EA009977B1 - Flat system for using in the oral cavity - Google Patents
Flat system for using in the oral cavity Download PDFInfo
- Publication number
- EA009977B1 EA009977B1 EA200601409A EA200601409A EA009977B1 EA 009977 B1 EA009977 B1 EA 009977B1 EA 200601409 A EA200601409 A EA 200601409A EA 200601409 A EA200601409 A EA 200601409A EA 009977 B1 EA009977 B1 EA 009977B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- intermediate layer
- water
- planar
- planar system
- layer
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к плоскостной системе для применения в полости рта и к способу ее изготовления. Подобная система состоит из по меньшей мере одного верхнего и по меньшей мере одного нижнего водорастворимых покровных слоев. Между верхним и нижним покровными слоями предусмотрен по меньшей мере один промежуточный слой, который имеет меньшую по сравнению с покровными слоями площадь, поскольку не доходит до краев плоскостной системы.The present invention relates to a planar system for use in the oral cavity and to a method for its manufacture. A similar system consists of at least one upper and at least one lower water-soluble coating layer. Between the upper and lower cover layers, at least one intermediate layer is provided, which has a smaller area compared to the cover layers, since it does not reach the edges of the planar system.
Уровень техникиState of the art
Плоскостные формы для применения в полости рта известны из уровня техники. При этом речь обычно идет о водорастворимых полимерных пленках, которые быстро распадаются во рту в результате растворения слюной. В полимерной пленке могут содержаться предназначенные для ухода за полостью рта или зубами дезодорирующие, дезинфицирующие или освежающие компоненты, которые проявляют свое действие преимущественно в полости рта или носоглотке.Plane forms for use in the oral cavity are known in the art. In this case, we are usually talking about water-soluble polymer films that quickly disintegrate in the mouth as a result of dissolution by saliva. The polymer film may contain deodorizing, disinfecting or refreshing components intended for the care of the oral cavity or teeth, which manifest their action mainly in the oral cavity or nasopharynx.
В качестве примера продуктов подобного типа можно назвать Есйрке Р1а§й фирмы \Угщ1еу или БкЮппс Роскс1Рак§ фирмы РПхег.As an example of products of this type, Esyrke Р1а§й of the company \ Ugsh1eu or BkUpps Rosks1Rak§ of the company RPheg can be called.
В плоскостных формах помимо косметических компонентов могут также содержаться фармацевтические действующие вещества, и в настоящее время подобные продукты находятся в стадии разработки.In planar forms, in addition to cosmetic components, pharmaceutical active ingredients may also be present, and similar products are currently under development.
Соответствующий уровень техники отражен, например, в ΌΕ 2432925, ΌΕ 19956486 А1, ΌΕ 19652257 А1, ΌΕ 19652188, ΌΕ 10107659 и νθ 03/011259 А1.The relevant state of the art is reflected, for example, in ΌΕ 2432925, ΌΕ 19956486 A1, ΌΕ 19652257 A1, ΌΕ 19652188, ΌΕ 10107659 and νθ 03/011259 A1.
Преимущество фармацевтических продуктов указанного выше типа состоит в возможности их приема без воды, в возможности отказаться от необходимости их проглатывания, вызывающего у многих людей неприятные ощущения, а также в многочисленных возможностях обеспечить проявление действующим веществом своей эффективности непосредственно в полости рта или опосредованно через полость рта, например вследствие его поступления в кровоток через слизистую оболочку.The advantage of pharmaceutical products of the type indicated above is that they can be taken without water, that they can be dispensed with, which cause unpleasant sensations in many people, and also with numerous opportunities to ensure that the active substance shows its effectiveness directly in the oral cavity or indirectly through the oral cavity, for example, due to its entry into the bloodstream through the mucous membrane.
Известные из уровня техники плоскостные лекарственные формы обладают следующими недостатками.Known in the art, planar dosage forms have the following disadvantages.
Водорастворимые полимерные пленки обычно получают из водного раствора при температурах, обычно превышающих 100°С, и при относительно продолжительной сушке, поскольку удаление воды из-за ее более высокой по сравнению с органическими растворителями теплоемкости является исключительно энергоемким процессом. Подобные технологические условия могут оказаться не приемлемыми для легколетучих или термически нестабильных действующих веществ, которые легко могут быть подвержены химическому разложению в водном растворе при высоких температурах.Water-soluble polymer films are usually obtained from an aqueous solution at temperatures typically above 100 ° C, and with relatively long drying, since the removal of water due to its higher heat capacity in comparison with organic solvents is an extremely energy-intensive process. Such technological conditions may not be acceptable for volatile or thermally unstable active substances, which can easily be subject to chemical decomposition in an aqueous solution at high temperatures.
Действующее вещество в содержащих их плоскостных лекарственных формах обычно распределено по всей их площади. Однако при изготовлении лекарственных форм с отличной от прямоугольной или квадратной геометрической формой после их раскроя образуются содержащие действующее вещество отходы.The active substance in the planar dosage forms containing them is usually distributed over their entire area. However, in the manufacture of dosage forms with a different geometric shape than rectangular or square, after their cutting, waste containing the active substance is formed.
Увеличение концентрации действующего вещества в водорастворимых полимерах приводит к ухудшению их пленкообразующих свойств (например, повышению хрупкости), соответственно, к снижению способности пленок к наполнению или насыщению действующими веществами вследствие этого эффекта.An increase in the concentration of the active substance in water-soluble polymers leads to a deterioration in their film-forming properties (for example, an increase in brittleness), respectively, to a decrease in the ability of films to be filled or saturated with active substances due to this effect.
Для изготовления водорастворимых пленок используют обладающие исключительно высокой гидрофильностью полимеры, которые из-за своей природы обладают незначительной способностью растворять часто применяемые в фармацевтике липофильные действующие вещества, такие, например, как стероидные гормоны. Этим обусловлена низкая способность пленок к наполнению или насыщению липофильными действующими веществами, которое в этом случае возможно лишь при использовании действующих веществ в виде суспензии кристаллов или многофазных систем, например эмульсий.For the manufacture of water-soluble films using extremely hydrophilic polymers, which due to their nature have little ability to dissolve lipophilic active substances often used in pharmaceuticals, such as, for example, steroid hormones. This is due to the low ability of films to fill or saturate with lipophilic active substances, which in this case is possible only when using the active substances in the form of a suspension of crystals or multiphase systems, for example emulsions.
Водорастворимые полимерные пленки обычно состоят из полимеров, в цепи которых содержится большое количество гидроксильных или карбоксильных функциональных групп. Подобные полимеры с высоким содержанием функциональных групп способны к многочисленным химическим взаимодействиям с фармацевтическими действующими веществами, со стабильностью которых по этой причине легко могут возникнуть соответствующие проблемы.Water-soluble polymer films usually consist of polymers in the chain of which contains a large number of hydroxyl or carboxyl functional groups. Such polymers with a high content of functional groups are capable of numerous chemical interactions with pharmaceutical active substances, with the stability of which, for this reason, corresponding problems can easily arise.
Водорастворимые полимерные пленки для возможности их переработки обычно должны обладать определенной остаточной влажностью, которая придает им достаточную гибкость, соответственно, препятствует их переходу в хрупкое состояние. Однако согласно накопленному опыту остаточное содержание воды в полимерных пленках, в свою очередь, отрицательно сказывается на химической стабильности действующих веществ в лекарственных средствах.Water-soluble polymer films for the possibility of their processing should usually have a certain residual moisture content, which gives them sufficient flexibility, respectively, prevents their transition to a brittle state. However, according to the accumulated experience, the residual water content in polymer films, in turn, negatively affects the chemical stability of the active substances in drugs.
Описание изобретенияDescription of the invention
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача устранить описанные выше недостатки, присущие традиционным плоскостным фармацевтическим продуктам, предназначенным для применения в полости рта.Based on the foregoing, the present invention was based on the task of eliminating the disadvantages described above inherent in traditional planar pharmaceutical products intended for use in the oral cavity.
Указанная задача решается согласно изобретению с помощью предлагаемой в нем плоскостной системы для применения в полости рта, состоящей из по меньшей мере одного верхнего и по меньшей мере одного нижнего водорастворимых покровных слоев, между которыми предусмотрен по меньшей мере один промежуточный слой. Этот промежуточный слой не доходит до краев плоскостной системы и имеет поэтому меньшую по сравнению с ее покровными слоями площадь.This problem is solved according to the invention using the proposed planar system for use in the oral cavity, consisting of at least one upper and at least one lower water-soluble coating layer, between which at least one intermediate layer is provided. This intermediate layer does not reach the edges of the planar system and therefore has a smaller area compared to its casing layers.
- 1 009977- 1 009977
Верхний и нижний покровные слои на краевом участке предлагаемой в изобретении плоскостной системы могут быть соединены друг с другом термосвариванием.The upper and lower coating layers at the edge portion of the planar system according to the invention can be thermally welded to each other.
Ширина сварного шва может составлять при этом от 0,3 до 3 мм, предпочтительно от 0,5 до 2 мм, особенно предпочтительно от 0,75 до 1,5 мм.The width of the weld may be from 0.3 to 3 mm, preferably from 0.5 to 2 mm, particularly preferably from 0.75 to 1.5 mm.
Общая толщина предлагаемой в изобретении плоскостной системы в ее наиболее толстом месте может составлять от 50 до 500 мкм, предпочтительно от 100 до 300 мкм, особенно предпочтительно от 150 до 250 мкм.The total thickness of the inventive planar system at its thickest point can be from 50 to 500 microns, preferably from 100 to 300 microns, particularly preferably from 150 to 250 microns.
Промежуточный слой предлагаемой в изобретении плоскостной системы может быть водорастворимым и иметь температуру плавления в интервале от 30 до 120°С, предпочтительно от 50 до 100°С, особенно предпочтительно от 60 до 90°С.The intermediate layer of the planar system according to the invention can be water soluble and have a melting point in the range from 30 to 120 ° C, preferably from 50 to 100 ° C, particularly preferably from 60 to 90 ° C.
Промежуточный слой можно также выполнять водонерастворимым.The intermediate layer can also be water-insoluble.
В предпочтительных вариантах выполнения предлагаемой в изобретении плоскостной системы промежуточный слой представлен в твердой форме, плавящейся при температуре в интервале от 30 до 45°С, предпочтительно от 32 до 40°С, особенно предпочтительно от 35 до 38°С.In preferred embodiments of the inventive planar system, the intermediate layer is in solid form, melting at a temperature in the range of 30 to 45 ° C., preferably 32 to 40 ° C., particularly preferably 35 to 38 ° C.
Промежуточный слой может состоять из основы, используемой для изготовления ректальных суппозиториев, предпочтительно из одного или нескольких отвержденных жиров (Аберк 8о11би5) согласно монографии европейской фармакопеи.The intermediate layer may consist of a base used for the manufacture of rectal suppositories, preferably one or more hardened fats (Aberk 8-11b5) according to the monograph of the European Pharmacopoeia.
Промежуточный слой может также представлять собой масляный раствор, суспензию или эмульсию.The intermediate layer may also be an oil solution, suspension or emulsion.
Согласно изобретению промежуточный слой может быть разделен в плоскостной слоистой структуре на отдельные сегменты за счет термосварного соединения между собой ее верхнего и нижнего покровных слоев в этой зоне.According to the invention, the intermediate layer can be divided into separate segments in a planar layered structure due to the heat-sealing connection between its upper and lower coating layers in this zone.
Промежуточный слой может также содержать по меньшей мере одно фармацевтическое действующее вещество в растворенном или нерастворенном виде.The intermediate layer may also contain at least one pharmaceutical active substance in dissolved or undissolved form.
Помимо этого растворимость фармацевтического действующего вещества в промежуточном слое может по меньшей мере в 10 раз, предпочтительно в 10-100 раз, превышать растворимость покровных слоев.In addition, the solubility of the pharmaceutical active substance in the intermediate layer may be at least 10 times, preferably 10-100 times, higher than the solubility of the coating layers.
В изобретении предлагается также способ изготовления плоскостной системы, заключающийся в том, что на первой стадии на водорастворимый полимерный слой наносят тонкий промежуточный слой из липофильного фармацевтического состава, который затем покрывают вторым водорастворимым полимерным слоем, после чего на следующей стадии верхний и нижний полимерные слои на отдельных участках соединяют между собой термосвариванием, при котором промежуточный слой под действием оказываемого на него в местах термосваривания механического давления вытесняется из промежутка между верхним и нижним полимерными слоями и в результате разделяется на отдельные части, полностью заключенные или капсулированные в соединенные между собой термосвариванием покровные слои.The invention also provides a method of manufacturing a planar system, the first step being to apply a thin intermediate layer of a lipophilic pharmaceutical composition to the water-soluble polymer layer, which is then coated with a second water-soluble polymer layer, after which the upper and lower polymer layers are separated on a separate stage. sections are interconnected by heat sealing, in which the intermediate layer under the influence of mechanical pressure exerted on it in places of heat sealing squeezed from the gap between the upper and lower polymer layers and as a result is divided into separate parts, completely enclosed or encapsulated in heat-sealing coating layers.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа остаточную влажность водорастворимых полимерных пленок можно отрегулировать на величину, улучшающую их термосвариваемость, предпочтительно на величину в пределах от 1 до 10 мас.%, особенно предпочтительно от 2 до 5 мас.%.When implementing the method of the invention, the residual moisture of the water-soluble polymer films can be adjusted to a value that improves their heat sealability, preferably by a value in the range from 1 to 10 wt.%, Particularly preferably from 2 to 5 wt.%.
Помимо этого при осуществлении предлагаемого в изобретении способа остаточную влажность водорастворимых полимерных пленок можно после изготовления имеющих уплощенную форму (плоских) капсул уменьшить путем сушки.In addition, when implementing the method of the invention, the residual moisture of water-soluble polymer films can be reduced after drying by making flattened (flat) capsules by drying.
Придать водорастворимым полимерным пленкам способность к термосвариванию при осуществлении предлагаемого в изобретении способа можно также с помощью пластифицирующих добавок, выбираемых из группы гидрофильных жидкостей, предпочтительно из группы многоатомных спиртов с 3-6 атомами углерода (С3-С6), особенно предпочтительно из группы, включающей глицерин, 1,2-пропиленгликоль, 1,3-пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, гексиленгликоль и дипропиленгликоль.To give the water-soluble polymer films the ability to heat seal during the implementation of the proposed invention, the method can also be using plasticizing agents selected from the group of hydrophilic liquids, preferably from the group of polyhydric alcohols with 3-6 carbon atoms (C 3 -C 6 ), particularly preferably from the group including glycerin, 1,2-propylene glycol, 1,3-propylene glycol, 1,3-butanediol, hexylene glycol and dipropylene glycol.
Предлагаемая в изобретении плоскостная система может содержать один или два стероидных гормона для гормональной заместительной терапии или для гормональной контрацепции. В качестве таких стероидных гормонов могут использоваться левоноргестрел, гестоден, диеногест, дезогестрел, 3-кетодезогострел, норелгестромин, дроспиренон, эстрадиол, этинилэстрадиол, эстрадиолвалерат, тестостерон, тестостеронундеканоат, тестостеронэнантат, 7а-метил-19-нортестостерон или его фторсодержащие производные.The planar system of the invention may contain one or two steroid hormones for hormone replacement therapy or for hormonal contraception. As such steroid hormones, levonorgestrel, gestodene, dienogest, desogestrel, 3-ketodesogostrel, norelgestromin, drospirenone, estradiol, ethinyl estradiol, estradiolvalerate, testosterone, testosterone-enestosterone, 19-testosterone-enestosterone can be used.
Действующее вещество, содержащееся в предлагаемой в изобретении плоскостной системе, можно выбирать из группы органических нитратов (используемых для лечения стенокардии), среди которых, прежде всего, следует назвать тринитрат глицерина, или из группы противорвотных средств, прежде всего, из группы антагонистов 5-НТ3-рецептора, особенно предпочтительно из группы, включающей ондансетрон, гранистрон, рамосетрон, алосетрон и их фармацевтически приемлемые соли.The active substance contained in the planar system proposed in the invention can be selected from the group of organic nitrates (used to treat angina pectoris), among which, first of all, glycerol trinitrate should be mentioned, or from the group of antiemetics, primarily from the group of 5-HT antagonists 3 receptors, particularly preferably from the group consisting of ondansetron, granistron, ramosetron, alosetron and their pharmaceutically acceptable salts.
В качестве действующего вещества предлагаемая в изобретении плоскостная система может также содержать никотин или его фармацевтически приемлемую соль.As an active ingredient, the planar system of the invention may also contain nicotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
При применении органических нитратов, равно как и никотина, существует необходимость в максимально быстром введении действующего вещества в организм, для чего оно должно начинать поступать в систему кровообращения уже через слизистую оболочку рта.When using organic nitrates, as well as nicotine, there is a need for the fastest possible introduction of the active substance into the body, for which it should begin to enter the circulatory system through the mucous membrane of the mouth.
Предлагаемая в изобретении плоскостная система может также содержать действующие вещества для лечения старческих заболеваний, прежде всего болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и различThe inventive planar system may also contain active ingredients for the treatment of senile diseases, especially Alzheimer's disease, Parkinson’s disease and various
- 2 009977 ных форм деменции, а также действующие вещества для лечения тяжелых психических заболеваний, таких как шизофрения или различные формы психоза. Особенность терапевтического лечения страдающих подобными заболеваниями людей отчасти состоит в их пониженной способности или недостаточной готовности к проглатыванию того или иного лекарственного препарата, в связи с чем предпочтительным оказывается введение содержащегося в нем действующего вещества в организм через полость рта.- 2,009,977 forms of dementia, as well as active substances for the treatment of severe mental illnesses, such as schizophrenia or various forms of psychosis. The peculiarity of the therapeutic treatment of people suffering from such diseases partially lies in their reduced ability or lack of readiness to swallow a particular drug, and therefore it is preferable to introduce the active substance contained in it into the body through the oral cavity.
Положенную в основу настоящего изобретения задачу неожиданно удалось решить с помощью плоскостной системы с многослойной структурой, в которой функция водорастворимой полимерной пленки и функция носителя действующего вещества реализуются независимо друг от друга в разных слоях и в которой содержащий действующее вещество слой выполнен при этом в виде промежуточного слоя, который из-за его отсутствия по краям плоскостной системы имеет меньшую по сравнению с ее общей площадью площадь.The underlying problem of the present invention was unexpectedly solved using a planar system with a multilayer structure in which the function of the water-soluble polymer film and the function of the carrier of the active substance are realized independently in different layers and in which the layer containing the active substance is made in the form of an intermediate layer which, due to its absence at the edges of the planar system, has a smaller area compared to its total area.
Помимо этого при создании изобретения неожиданно было установлено, что водорастворимые полимерные пленки можно соединять между собой термосвариванием. Сказанное неожиданно относится даже к тем системам, в которых между такими слоями из водорастворимых полимеров перед их термосвариванием находится липофильный масляный или воскоподобный промежуточный слой.In addition, when creating the invention, it was unexpectedly found that water-soluble polymer films can be joined together by heat sealing. The above unexpectedly applies even to those systems in which a lipophilic oil or wax-like intermediate layer is located between such layers of water-soluble polymers before their heat sealing.
Предлагаемое в изобретении решение позволяет заделывать промежуточный слой в оболочку из гидрофильных водорастворимых полимерных пленок с получением своего рода капсулы очень уплощенной формы.The solution proposed in the invention allows the intermediate layer to be embedded in a shell of hydrophilic water-soluble polymer films to obtain a kind of capsule of a very flattened shape.
Промежуточный слой может состоять из жидкой, полутвердой или твердой воскоподобной композиции. При применении плоскостной системы в полости рта сначала растворяется ее оболочка из водорастворимых полимерных пленок. После этого распадается промежуточный слой в результате его расплавления и/или растворения слюной.The intermediate layer may consist of a liquid, semi-solid or solid wax-like composition. When using a planar system in the oral cavity, its shell from water-soluble polymer films is first dissolved. After that, the intermediate layer disintegrates as a result of its melting and / or dissolution by saliva.
При распаде промежуточного слоя в результате его расплавления в качестве основы промежуточного слоя предпочтительно использовать материал, который плавится при типичных для полости рта температурах, составляющих от 32 до 37°С. Благодаря этому промежуточный слой сенсорно практически не ощутим во рту, а создает в нем гораздо более приятные ощущения, чем остающийся твердым промежуточный слой. Помимо этого расплавление липофильного слоя облегчает, соответственно, ускоряет высвобождение из него действующего вещества. При применении воскоподобных промежуточных слоев они во избежание их расплавления при хранении лекарственного средства не должны плавиться при температуре ниже 30°С.When the intermediate layer decomposes as a result of its melting, it is preferable to use a material that melts at temperatures typical of the oral cavity, ranging from 32 to 37 ° C, as a basis for the intermediate layer. Due to this, the intermediate layer is sensory almost not noticeable in the mouth, but creates a much more pleasant feeling in it than the remaining solid intermediate layer. In addition, the melting of the lipophilic layer facilitates, respectively, accelerates the release of the active substance from it. When using wax-like intermediate layers, they must not melt at a temperature below 30 ° C to avoid melting during storage of the drug.
Для изготовления наружных водорастворимых покровных слоев пригодны водорастворимые полимеры из группы поливиниловых спиртов со степенью гидролиза от 75 до 99% (например, типа Μο\νίοΓ'). поливинилпирролидон, гидрофильные производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилпропилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, пуллулан, мальтоза, гидрофильные производные крахмала, такие как карбоксиметилкрахмал, альгинаты или желатин, а также другие известные из уровня техники полимеры.For the manufacture of external water-soluble coating layers, water-soluble polymers from the group of polyvinyl alcohols with a degree of hydrolysis from 75 to 99% (for example, type типаο \ νίοΓ ') are suitable. polyvinylpyrrolidone, hydrophilic cellulose derivatives such as hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl propyl cellulose or carboxymethyl cellulose, pullulan, maltose, hydrophilic starch derivatives such as carboxymethyl starch, alginates or gelatin, as well as other polymers known in the art.
К составу, соответственно, технологической переработке промежуточного слоя предъявляются три следующих основных требования:The composition, respectively, the technological processing of the intermediate layer has the following three basic requirements:
1. Промежуточный слой должен быстро растворяться во рту в результате расплавления и/или растворения слюной;1. The intermediate layer should quickly dissolve in the mouth as a result of melting and / or dissolution by saliva;
2. Промежуточный слой, поскольку в предпочтительном варианте его наносят непосредственно на водорастворимый полимерный слой, не должен требовать применения для этого никаких растворителей, способных растворять служащий подложкой для нанесения этого промежуточного слоя полимерный слой;2. The intermediate layer, since in the preferred embodiment it is applied directly to the water-soluble polymer layer, should not require the use of any solvents capable of dissolving the polymer layer serving as a substrate for applying this intermediate layer;
3. Промежуточный слой должен обладать термопластической формуемостью для возможности его вытеснения в пространство между покровными слоями при их термосваривании.3. The intermediate layer must have thermoplastic formability for the possibility of its displacement into the space between the coating layers during their heat sealing.
По своему составу липофильный промежуточный слой в предпочтительном варианте должен представлять собой воскоподобный, легкоплавкий материал. В этом отношении следует сослаться на технологию изготовления ректальных свечей (суппозиториев) или вагинальных свечей. Материалы с широким интервалом возможных температур плавления, которые могут использоваться в подобном промежуточном слое в качестве его легкоплавкой основы, можно выбирать, например, из группы отвержденных жиров марок 8ой15аи® и ХУйеркоГ'. Материалы, пригодные для использования в качестве основы промежуточного слоя, описаны также в монографии Отвержденный жир (Аберк 8о11би5) европейской фармакопеи.In its composition, the lipophilic intermediate layer should preferably be a wax-like, fusible material. In this regard, reference should be made to the manufacturing technology of rectal suppositories (suppositories) or vaginal suppositories. Materials with a wide range of possible melting points, which can be used in such an intermediate layer as its low-melting base, can be selected, for example, from the group of hardened fats of grades 8oy15ai® and HuyerkoG '. Materials suitable for use as the base for the intermediate layer are also described in the monograph Solidified Fat (Aberk 8o11bi5) of the European Pharmacopoeia.
В другом варианте в качестве промежуточного слоя могут использоваться масляные вязкие растворы. Их основой могут служить используемые в фармацевтике масла и липофильные жидкости, которые предпочтительно должны обладать практически нейтральным вкусом, например насыщенные триглицериды (например, миглиол 812), изопропилмиристат или изопропилпальмитат. Для повышения вязкости этих масляных растворов к ним можно добавлять загустители. В качестве таких загустителей предпочтительно использовать (но не ограничиваясь только ими) полимеры из группы полиакрилатов (например, Еибгадй® Е 100 или Р1а51о1б® В), поливинилпирролидон (КоШбои® 25, 30, 90 или УА 64), поливинилацетат (например, КоШбои® 8Е), полиэтиленгликоль или липофильные производные целлюлозы (например, этилцеллюлозу или ацетобутират целлюлозы).In another embodiment, oily viscous solutions may be used as an intermediate layer. They can be based on pharmaceutical oils and lipophilic liquids, which should preferably have an almost neutral taste, for example, saturated triglycerides (for example, migliol 812), isopropyl myristate or isopropyl palmitate. To increase the viscosity of these oil solutions, thickeners can be added to them. As such thickeners, it is preferable to use (but not limited to) polymers from the group of polyacrylates (for example, Eibgyad® E 100 or P1a51o1b® B), polyvinylpyrrolidone (KoShboyi 25, 30, 90 or UA 64), polyvinyl acetate (for example KoShboyey® 8E), polyethylene glycol or lipophilic cellulose derivatives (e.g. ethyl cellulose or cellulose acetate butyrate).
- 3 009977- 3 009977
В качестве полимерного компонента промежуточного слоя можно, например, использовать (но не ограничиваясь только ими) поливинилпирролидон (ПВП) или его сополимеры, например КоШбои® 25, 30, 90 или УЛ 64, а также полиэтиленгликоли (макроголы) с молекулярной массой более 2000 Да.As the polymer component of the intermediate layer, for example, you can use (but not limited to) polyvinylpyrrolidone (PVP) or its copolymers, for example KoShboyi® 25, 30, 90 or UL 64, as well as polyethylene glycols (macrogols) with a molecular weight of more than 2000 Yes .
В состав промежуточного слоя при необходимости можно вводить добавки из группы, включающей (но не ограничиваясь только ими) пластификаторы, поверхностно-активные вещества, гидротропные солюбилизаторы, активаторы всасывания, смазки, антиоксиданты, свето- и УФ-стабилизаторы, пигменты, красители, улучшители вкуса (корригенты), органические и неорганические наполнители, а также ароматические вещества.In the intermediate layer, if necessary, you can enter additives from the group including (but not limited to) plasticizers, surfactants, hydrotropic solubilizers, absorption activators, lubricants, antioxidants, light and UV stabilizers, pigments, dyes, flavor enhancers (flavoring agents), organic and inorganic fillers, as well as aromatic substances.
При этом особое значение по указанным ниже причинам придается гидротропным солюбилизаторам и активаторам всасывания.In this case, of particular importance for the following reasons is given to hydrotropic solubilizers and absorption activators.
Предлагаемые в изобретении плоскостные системы в виде плоских капсул, с одной стороны, имеют незначительный внутренний объем, ограничивающий их вместимость для действующих веществ. С другой стороны, более предпочтительным может оказаться полное или преобладающее поглощение содержащихся в плоских капсулах действующих веществ уже во рту через слизистую оболочку, чем их всасывание в желудочно-кишечном тракте, происходящее лишь после проглатывания соответствующего препарата. Поэтому промежуточный слой должен иметь такой состав, при котором он обладает предельно высокой способностью растворять соответствующее действующее вещество, для повышения которой можно использовать гидротропные солюбилизаторы. Такие гидротропные солюбилизаторы следует при этом выбирать с таким расчетом, чтобы они не нарушали целостность водорастворимых покровных слоев вследствие их поверхностного или полного растворения, соответственно, сильного размягчения. Для применения в качестве подобных гидротропных солюбилизаторов пригодны, например, эфиры насыщенных жирных кислот с длиной цепи от 6 до 18 атомов углерода и 1-3-атомных алифатических спиртов с 2-4 атомами углерода (например, этилолеат, пропиленгликольмонолаурат, глицеринмонолаурат), простые эфиры алифатических спиртов с 6-18 атомами углерода и полиэтиленгликоля (например, продукты марки ВВП®), эфиры жирных кислот с 6-18 атомами углерода и полиэтиленгликоля (например, продукты марки ΜΥΚ6®), эфиры алифатических спиртов с 6-18 атомами углерода и карбоновых кислот с 2-3 атомами углерода (например, лауриллактат или лаурилацетат), эфиры жирных кислот и сорбитана (например, продукты марки 8ΡΑΝ®), эфиры жирных кислот, сорбитана и простых эфиров полиэтиленгликоля (например, продукты марки ΤΨΕΕΝ®), эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат или ацетилтрибутилцитрат), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Тгаи8си1о1®), пропиленкарбонат, солкетал, гликофурол, триацетин и циклодекстрины.Proposed in the invention of the planar system in the form of flat capsules, on the one hand, have a small internal volume, limiting their capacity for active substances. On the other hand, complete or predominant absorption of the active substances contained in flat capsules already in the mouth through the mucous membrane may be preferable to their absorption in the gastrointestinal tract, which occurs only after ingestion of the corresponding drug. Therefore, the intermediate layer should have a composition in which it has an extremely high ability to dissolve the corresponding active substance, to increase which hydrotropic solubilizers can be used. Such hydrotropic solubilizers should be chosen so that they do not violate the integrity of the water-soluble coating layers due to their surface or complete dissolution, respectively, of strong softening. Suitable hydrotropic solubilizers for use are, for example, saturated fatty acid esters with a chain length of 6 to 18 carbon atoms and 1-3 atomic aliphatic alcohols with 2-4 carbon atoms (e.g. ethyl oleate, propylene glycol monolaurate, glycerol monolaurate), ethers aliphatic alcohols with 6-18 carbon atoms and polyethylene glycol (for example, GDP® products), fatty acid esters with 6-18 carbon atoms and polyethylene glycol (for example, ΜΥΚ6® products), aliphatic alcohol esters with 6-18 carbon atoms and carb acids with 2-3 carbon atoms (e.g. lauryl lactate or lauryl acetate), fatty acid and sorbitan esters (e.g. 8ΡΑΝ® products), fatty acid esters, sorbitan and polyethylene glycol ethers (e.g. ΤΨΕΕΝ® products), citric esters acids (e.g. triethyl citrate or acetyl tributyl citrate), diethylene glycol monoethyl ether (Tgai8si1o1®), propylene carbonate, solketal, glycofurol, triacetin and cyclodextrins.
Состав промежуточного слоя и покровных слоев предпочтительно выбирать с таким расчетом, чтобы растворимость действующего вещества в промежуточном слое значительно превышала растворимость действующего вещества в покровных слоях. Соблюдение этого условия позволяет снизить вероятность разложения действующего вещества в результате протекания возможных нежелательных химических реакций с его участием после его миграции в покровные слои.The composition of the intermediate layer and the coating layers is preferably chosen so that the solubility of the active substance in the intermediate layer is significantly higher than the solubility of the active substance in the coating layers. Compliance with this condition can reduce the likelihood of decomposition of the active substance as a result of the occurrence of possible undesirable chemical reactions with its participation after its migration into the coating layers.
При изготовлении предлагаемых в изобретении плоскостных систем сначала изготавливают водорастворимую полимерную пленку путем ее нанесения из раствора на подложку, имеющую вид полосы, с последующей сушкой. В другом варианте водорастворимую полимерную пленку можно также изготавливать методом ее нанесения на подложку из расплава без использования растворителей. При этом удельная масса полимерного слоя (т.е. масса, отнесенная к единице площади) составляет от 25 до 200 г/м2, предпочтительно от 40 до 150 г/м2, особенно предпочтительно от 60 до 100 г/м2.In the manufacture of planar systems according to the invention, a water-soluble polymer film is first made by applying it from a solution to a strip-like substrate, followed by drying. In another embodiment, a water-soluble polymer film can also be produced by applying it to a substrate from a melt without using solvents. In this case, the specific gravity of the polymer layer (i.e., the mass per unit area) is from 25 to 200 g / m 2 , preferably from 40 to 150 g / m 2 , particularly preferably from 60 to 100 g / m 2 .
На полученный таким путем полуфабрикат (полимерную пленку на подложке, например на бумаге с отталкивающим покрытием) со стороны, на которой расположена водорастворимая полимерная пленка, наносят промежуточный слой. При этом речь идет предпочтительно о липофильной жидкости средней вязкости или расплавленной липофильной массе. Липофильную жидкость, соответственно, расплавленную липофильную массу можно наносить, например, с помощью щелевого мундштука, агрегата с раклей или валками для нанесения покрытий либо фильеры с раклей для нанесения пленок методом полива.An intermediate layer is applied to the semi-finished product obtained (a polymer film on a substrate, for example, on paper with a repellent coating) from the side on which the water-soluble polymer film is located. This is preferably a medium viscosity lipophilic liquid or a molten lipophilic mass. The lipophilic liquid, respectively, the molten lipophilic mass can be applied, for example, using a slotted mouthpiece, an aggregate with a squeegee or rolls for coating, or a die with a squeegee for applying films by irrigation.
Удельная масса полученного таким путем промежуточного слоя составляет от 25 до 300 г/м2, предпочтительно от 30 до 200 г/м2, особенно предпочтительно от 40 до 150 г/м2.The specific gravity of the intermediate layer obtained in this way is from 25 to 300 g / m 2 , preferably from 30 to 200 g / m 2 , particularly preferably from 40 to 150 g / m 2 .
Промежуточный слой во избежание его выдавливания на последующих технологических стадиях наружу за края плоскостной системы в предпочтительном варианте наносят на нижележащий полимерный слой не до его краев, а с отступом от них, оставляя не покрытый краевой участок шириной по меньшей мере от 0,5 до 5 см.The intermediate layer, in order to prevent it from being squeezed out at subsequent technological stages outside the edges of the planar system, is preferably applied to the underlying polymer layer not to its edges, but indented from them, leaving an uncoated edge portion of at least 0.5 to 5 cm wide .
Открытую поверхность промежуточного слоя после того, как он вновь затвердеет при остывании или охлаждении, покрывают вторым водорастворимым полимерным слоем, состав и метод нанесения которого обычно аналогичны составу и методу нанесения первого, самого нижнего полимерного слоя. Однако второй водорастворимый полимерный слой перед его нанесением на промежуточный слой предпочтительно сначала отделять от его подложки и уже в виде отдельного слоя наслаивать на промежуточный слой.The open surface of the intermediate layer after it hardens again after cooling or cooling is covered with a second water-soluble polymer layer, the composition and method of application of which are usually similar to the composition and method of applying the first, lowest polymer layer. However, it is preferable to first separate the second water-soluble polymer layer before applying it to the intermediate layer from its substrate and lay it in a separate layer on the intermediate layer.
На второй стадии многослойный материал, состоящий из подложки, находящегося на ней первогоIn the second stage, a multilayer material consisting of a substrate located on it first
- 4 009977 водорастворимого полимерного слоя, липофильного промежуточного слоя и второго водорастворимого полимерного слоя, с использованием соответствующего термосварочного инструмента, подводимого со стороны самого верхнего открытого слоя и тем самым с наиболее удаленной от имеющий вид полосы подложки стороны, подвергают термосвариванию. При этом находящийся между водорастворимыми полимерными пленками промежуточный слой в некоторых случаях сначала расплавляется, а затем под действием механического давления, прикладываемого к обеим соединяемым между собой термосвариванием частям, вытесняется в сторону из мест их соединения до тех пор, пока обе водорастворимые полимерные пленки не образуют в этих местах прочное термосварное соединение друг с другом.- 4 009977 a water-soluble polymer layer, a lipophilic intermediate layer and a second water-soluble polymer layer, are heat-sealed using the appropriate heat-sealing tool supplied from the side of the uppermost open layer and thereby from the side farthest from the strip of the substrate substrate. In this case, the intermediate layer located between the water-soluble polymer films is first melted, and then under the action of mechanical pressure applied to both parts interconnected by heat sealing, it is displaced to the side from their joints until both water-soluble polymer films form These places have a strong heat-sealing connection to each other.
Для придания водорастворимым полимерным пленкам способности к термосвариванию может оказаться предпочтительным сохранять в них некоторую остаточную влажность либо предварительно увлажнять их для придания им определенной влажности.In order to impart heat sealability to the water-soluble polymer films, it may be preferable to retain some residual moisture therein or to pre-moisten them to give them a certain moisture content.
Способность водорастворимых полимерных пленок к термосвариванию можно также повысить с помощью пластифицирующих добавок, выбираемых из группы гидрофильных жидкостей, предпочтительно из группы многоатомных спиртов с 3-6 атомами углерода (С3-С6), особенно предпочтительно из группы, включающей глицерин, 1,2-пропиленгликоль, 1,3-пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, гексиленгликоль и дипропиленгликоль.The heat-sealing ability of water-soluble polymer films can also be improved with plasticizing agents selected from the group of hydrophilic liquids, preferably from the group of polyhydric alcohols with 3-6 carbon atoms (C 3 -C 6 ), particularly preferably from the group comprising glycerol, 1,2 propylene glycol, 1,3-propylene glycol, 1,3-butanediol, hexylene glycol and dipropylene glycol.
В тех случаях, когда для придания водорастворимым полимерным пленкам способности к термосвариванию требуется наличие у них определенной остаточной влажности, может возникнуть необходимость в сушке готового продукта, соответственно, в уменьшении его остаточной влажности до более низкого уровня, чем тот, который требовался для термосваривания, с целью, например, повысить химическую стабильность готового продукта при хранении.In cases where to give water-soluble polymer films the ability to heat seal, they require a certain residual moisture content, it may be necessary to dry the finished product, respectively, to reduce its residual moisture to a lower level than that required for heat sealing, with the goal, for example, to increase the chemical stability of the finished product during storage.
Для изготовления дозированных форм, содержащих действующее вещество в дозе на один прием, верхний и нижний полимерные слои необходимо соединять между собой термосвариванием вдоль заданных контурных линий таким образом, чтобы в ограниченных ими пределах между верхним и нижним полимерными слоями полностью оказывалась заключено определяемое их ограниченной такими контурами площадью количество липофильного промежуточного слоя, соответствующее разовой дозе. Поскольку на этой стадии в случае содержащего фармацевтическое действующее вещество промежуточного слоя изготавливаются дозированные лекарственные формы, содержащие действующее вещество в дозе на один примем, используемый для этого термосварочный инструмент для соблюдения фармацевтически требуемой точности дозировки должен быть изготовлен с соответствующей точностью, допускающей отклонение его размеров от номинальных в ту или иную сторону не более чем на 5%.For the manufacture of dosage forms containing the active substance in a dose in one go, the upper and lower polymer layers must be joined together by heat sealing along predetermined contour lines so that within the limited limits between the upper and lower polymer layers completely enclosed determined by their limited such contours area the amount of lipophilic intermediate layer corresponding to a single dose. Since at this stage, in the case of an intermediate layer containing a pharmaceutical active substance, dosage forms are prepared containing the active substance in a dose of one dose, the heat-sealing tool used for this to comply with the pharmaceutically required dosage accuracy must be manufactured with the appropriate accuracy, allowing its size to deviate from the nominal in one direction or another no more than 5%.
Во избежание приложения к водорастворимым полимерным пленкам, которые обычно являются скорее хрупкими, чем пластичными, слишком высоких усилий сдвига кромки по контуру рабочих поверхностей термосварочных инструментов предпочтительно скруглять.To avoid applying to water-soluble polymer films, which are usually more brittle than ductile, too high shear forces of the edge along the contour of the working surfaces of heat-sealing tools are preferably rounded.
На завершающей стадии готовые плоскостные системы механическим резанием или рубкой разделяют вдоль термосварных швов на отдельные разовые дозированные формы или группы разовых дозированных форм.At the final stage, the finished planar systems are mechanically cut or chopped along heat-welded seams into separate single dosage forms or groups of single dosage forms.
Ширина остающихся термосваренных краевых участков плоскостной слоистой системы, на которых отсутствует промежуточный слой, т.е., по существу, ширина термосварного шва должна быть минимально возможной, поскольку на этих участках образованные водорастворимыми полимерными пленками верхний и нижний покровные слои плоскостной системы совместно образуют особо толстую зону, от которой следует ожидать наиболее низкой скорости ее растворения во рту и отрицательного влияния на создаваемое во рту ощущение. Поэтому ширина термосварного шва должна составлять от 0,3 до 3 мм, предпочтительно от 0,5 до 2 мм, особенно предпочтительно от 0,75 до 1,5 мм.The width of the remaining heat-welded edge sections of the planar layered system, on which there is no intermediate layer, i.e., essentially, the width of the heat-welded seam should be as small as possible, since in these sections the upper and lower coating layers of the planar system together form a particularly thick the zone from which one should expect the lowest rate of its dissolution in the mouth and a negative effect on the sensation created in the mouth. Therefore, the width of the heat seal should be from 0.3 to 3 mm, preferably from 0.5 to 2 mm, particularly preferably from 0.75 to 1.5 mm.
Описание чертежейDescription of drawings
На фиг. А1 в разрезе схематично показана плоскостная система. Между ее верхним 1 и нижним 2 покровными слоями заключен внутренний промежуточный слой 3. При этом оба показанных на фиг. А1 наружных покровных слоя имеют изогнутую форму и образуют по плоской полости, тогда как в показанной на фиг. А2 плоскостной системе подобная полость под размещение промежуточного слоя имеется только у одного из двух ее покровных слоев. Покровные слои 1 и 2 могут обладать одинаковыми или различными свойствами. На фиг. А3 показана плоскостная система с двумя отдельными отсеками 3 и 4, образованными за счет использования дополнительного покровного слоя 5.In FIG. A1 is a sectional view schematically showing a planar system. Between its upper 1 and lower 2 cover layers, an inner intermediate layer 3 is enclosed. In this case, both shown in FIG. A1 of the outer integumentary layer has a curved shape and form a flat cavity, whereas in the one shown in FIG. A2 planar system, a similar cavity for the placement of the intermediate layer is available only in one of its two integumentary layers. The coating layers 1 and 2 may have the same or different properties. In FIG. A3 shows a planar system with two separate compartments 3 and 4 formed by using an additional cover layer 5.
На фиг. В показан полученный на стадии термосваривания плоскостной промежуточный продукт, в плоскостной слоистой структуре которого промежуточный слой может быть разделен в продольном и поперечном направлениях на несколько отделенных друг от друга содержащих действующее вещество частей (сегментов), которые на последующих технологических стадиях отделяют резанием или рубкой с получением отдельных конечных продуктов.In FIG. C shows the planar intermediate product obtained at the heat sealing stage, in the planar layered structure of which the intermediate layer can be divided in the longitudinal and transverse directions into several parts (segments) containing the active substance that are separated from each other, which are separated by cutting or chopping in subsequent technological stages to obtain individual end products.
На фиг. С1-С5 в виде в плане показано несколько вариантов выполнения предлагаемой в изобретении плоскостной системы со слоистой структурой. Эти чертежи служат, в основном, в качестве иллюстрации возможной геометрической формы, которую можно придавать плоскостной системе со слоистой структурой. Плоскостные системы показанной на фиг. С2 и С3 формы обладают лучшей визуальной привлекательностью для потребителя, тогда как выполнение плоскостных систем показанной на фиг. С1,In FIG. C1-C5 in a plan view shows several embodiments of a planar system with a layered structure according to the invention. These drawings serve mainly as an illustration of a possible geometric shape that can be imparted to a planar system with a layered structure. The planar systems of FIG. C2 and C3 forms have better visual appeal to the consumer, while the implementation of planar systems shown in FIG. C1
- 5 009977- 5 009977
С4 и С5 формы позволяет повысить коэффициент использования плоскостного промежуточного продукта при образовании меньшего количества отходов, под которыми, однако, подразумеваются отходы, не содержащие действующего вещества. Помимо этого на фиг. С5 проиллюстрирована возможность придания содержащему действующее вещество внутреннему промежуточному слою контура, форма которого, в отличие от показанной на фиг. С4 плоскостной системы, не обязательно должна повторять форму наружного контура самого плоскостного продукта.C4 and C5 forms allows you to increase the utilization rate of the flat intermediate product in the formation of less waste, which, however, means waste that does not contain the active substance. In addition, in FIG. C5 illustrates the possibility of imparting to the active substance-containing inner intermediate layer a contour whose shape, in contrast to that shown in FIG. C4 of the planar system does not have to repeat the shape of the outer contour of the planar product itself.
На фиг. Ό в качестве примера показан плоскостной продукт с несколькими содержащими действующее вещество сегментами 3. Такой продукт представляет собой продукт, который содержит действующее вещество в нескольких разовых дозах и от которого по отдельности можно отделять содержащие разовую дозу действующего вещества сегменты.In FIG. Ό as an example, a planar product with several segments containing the active substance is shown 3. This product is a product that contains the active substance in several single doses and from which segments containing a single dose of the active substance can be separately separated.
На фиг. Е1-Е4 проиллюстрирована стадия термосваривания покровных слоев плоскостной системы при ее изготовлении предлагаемым в изобретении способом. Многослойный материал, состоящий из расположенных на имеющий вид полосы подложке 6 верхнего 1 и нижнего 2 покровных слоев и находящегося между ними внутреннего промежуточного слоя 3, на позиции термосваривания прижимают термосварочным и одновременно рельефно-формовочным инструментом 7 с профилированной рабочей поверхностью к поверхности неподвижной плиты 8, нагревая либо только термосварочный инструмент, либо одновременно и термосварочный инструмент 7, и неподвижную плиту 8.In FIG. E1-E4 illustrates the stage of heat sealing of the coating layers of a planar system in its manufacture by the method proposed in the invention. A multilayer material, consisting of a top 1 and a lower 2 cover layers located on a strip-like substrate 6 and an inner intermediate layer 3 located between them, is pressed by a heat-welding and simultaneously molding tool 7 with a profiled working surface to the surface of the fixed plate 8 at the heat sealing position, heating either only a heat-sealing tool, or at the same time a heat-sealing tool 7, and a fixed plate 8.
На этой стадии можно также использовать неподвижную плиту с плоской полостью и благодаря этому формовать предлагаемую в изобретении плоскостную систему, которая в поперечном сечении имеет приблизительно симметричную форму. Получаемая в результате выполнения подобной операции термосваривания плоскостная система схематично показана на фиг. Е3. Рабочая поверхность термосварочного инструмента 7 в обозначенных на фиг. Е4 стрелками местах выполнена со скругленными кромками, что позволяет уменьшить возникающие в покровном слое 1 в результате его пластической деформации механические напряжения и тем самым снизить опасность образования трещин в термосварном шве или нарушения его герметичности. По этим же причинам в случае показанного на фиг. Е3 двухстороннего формообразования целесообразно скруглять и соответствующие кромки рабочей поверхности неподвижной плиты.At this stage, it is also possible to use a fixed plate with a flat cavity and thereby form the inventive planar system, which in cross section has an approximately symmetrical shape. The planar system resulting from a similar heat sealing operation is shown schematically in FIG. E3. The working surface of the heat-sealing tool 7 in those indicated in FIG. E4 arrowheads are made with rounded edges, which reduces mechanical stresses arising in the coating layer 1 as a result of its plastic deformation and thereby reduce the risk of cracking in the heat-welded joint or a violation of its tightness. For the same reasons, in the case shown in FIG. E3 double-sided shaping, it is advisable to round off the corresponding edges of the working surface of the fixed plate.
Проиллюстрированную на фиг. Е1-Е4 стадию термосваривания в термосварочном штампе с плоской станиной осуществляют в периодическом режиме, в котором полосу многослойного материала останавливают на время выполнения этой операции. Вместе с тем подобную стадию термосваривания можно осуществлять и на ротационных установках с соответствующим образом профилированными термосварочными, соответственно, рельефно-формовочными валками при непрерывном перемещении полосы многослойного материала.Illustrated in FIG. E1-E4 stage heat sealing in a heat seal stamp with a flat bed is carried out in periodic mode, in which the strip of multilayer material is stopped for the duration of this operation. At the same time, a similar stage of heat sealing can be carried out on rotary plants with correspondingly profiled heat-sealing, respectively, relief-forming rolls with continuous movement of the strip of multilayer material.
Для расфасовки предлагаемых в изобретении плоскостных систем в первичные упаковки можно использовать методы, описанные в публикациях ΌΕ 19800682, ΌΕ 10008165, ΌΕ 10144287, ΌΕ 10102818, ΌΕ 10159746 А1 и ΌΕ 10143120 А1, а также в указанных в них литературных источниках, относящихся к уровню техники.For packaging proposed in the invention of planar systems in primary packaging, you can use the methods described in publications ΌΕ 19800682, ΌΕ 10008165, ΌΕ 10144287, ΌΕ 10102818, ΌΕ 10159746 A1 and ΌΕ 10143120 A1, as well as in the literature therein related to the prior art .
Примеры осуществления изобретенияExamples of carrying out the invention
Пример 1. Трехслойная плоская капсула с воскоподобным полутвердым промежуточным слоем.Example 1. A three-layer flat capsule with a wax-like semi-solid intermediate layer.
Промежуточный слой: полутвердый.Intermediate layer: semi-solid.
Материалы: пластинки Εοΐίρκο™ со вкусом перечной мяты размером 3x2 см (фирма \Угщ1су): отвержденный жир ЗоПйап 100 (фирма 8а§о1): термостатируемая водяная баня:Materials: Εοΐίρκο ™ plates with taste of peppermint 3x2 cm in size (company \ UGSCH1SU): cured fat ZoPyap 100 (company 8aGo1): thermostatic water bath:
химический стакан:beaker:
одноразовые пастеризованные пипетки: цанговый термосварочный инструмент.disposable pasteurized pipettes: collet heat-sealing tool.
Изготовление плоскостной системы с липофильным промежуточным слоемThe manufacture of a planar system with a lipophilic intermediate layer
Отвержденный жир 8ой1§ап 100 нагревают на водяной бане до образования прозрачного расплава. Затем расплавленный жир 8ой1§ап 100 с помощью пастеризованной пипетки наносят равномерным слоем на всю поверхность пластинки Εοΐίρδο™ со вкусом перечной мяты (размером 3x2 см). После застывания отвержденного жира липофильный слой с точным совмещением по периметру покрывают другой такой же пластинкой Εοΐίρδο™ со вкусом перечной мяты (размером 3x2 см). Затем весь этот трехслойный промежуточный продукт с помощью нагретого примерно до 160°С цангового термосварочного инструмента подвергают в течение примерно 5 с термосвариванию по краям со всех четырех сторон.The cured grease of 8O1§ap 100 is heated in a water bath until a clear melt forms. Then, the molten fat 8oy1§ap 100 is applied with a pasteurized pipette evenly over the entire surface of the Εοΐίρδο ™ plate with the taste of peppermint (3x2 cm in size). After hardening of the hardened fat, the lipophilic layer with exact alignment along the perimeter is covered with another peppermint flavored Εοΐίρδο ™ plate (3x2 cm in size). Then, all this three-layer intermediate product is heated by heat-sealing collet tool up to about 160 ° C for about 5 s along the edges from all four sides.
Пример 2. Пятислойная плоская капсула с двумя полутвердыми промежуточными слоями.Example 2. A five-layer flat capsule with two semi-solid intermediate layers.
Отвержденный жир 8ой1§ап 100 нагревают на водяной бане до образования прозрачного расплава. Затем расплавленный жир 8ойщап 100 с помощью пастеризованной пипетки наносят равномерным слоем на всю поверхность пластинки Εοΐίρδο™ со вкусом перечной мяты (размером 3x2 см). После застывания отвержденного жира липофильный слой с точным совмещением по периметру покрывают другой такой же пластинкой Εοΐίρδο™ со вкусом перечной мяты (размером 3x2 см). Далее наносят второй слой отвержденного жира, который после застывания также покрывают с точным совмещением по периметруThe cured grease of 8O1§ap 100 is heated in a water bath until a clear melt forms. Then, the molten fat of 8 oops 100 using a pasteurized pipette is applied evenly on the entire surface of the Εοΐίρδο ™ plate with the taste of peppermint (3x2 cm in size). After hardening of the hardened fat, the lipophilic layer with exact alignment along the perimeter is covered with another peppermint flavored Εοΐίρδο ™ plate (3x2 cm in size). Then a second layer of hardened fat is applied, which, after hardening, is also coated with exact alignment along the perimeter.
- 6 009977 еще одной такой же пластинкой ЕеНрзе™ со вкусом перечной мяты (размером 3x2 см). Затем весь этот пятислойный промежуточный продукт с помощью нагретого примерно до 160°С цангового термосварочного инструмента подвергают в течение примерно 8 с термосвариванию по краям со всех четырех сторон.- 6 009977 with the same EgNrze ™ plate with the taste of peppermint (3x2 cm in size). Then, all this five-layer intermediate product is heated using heat-resistant collet tool to about 160 ° C for about 8 s and is heat-sealed at the edges on all four sides.
Пример 3. Трехслойная плоская капсула с масляным промежуточным слоем.Example 3. A three-layer flat capsule with an oil intermediate layer.
Материалы: пластинки Еейрзе™ со вкусом перечной мяты размером 3x2 см (фирма №гщ1еу): вязкотекучий парафин;Materials: Eeyrze ™ plates with the taste of peppermint 3x2 cm in size (company No. gsc1eu): viscous flowing paraffin;
одноразовые пастеризованные пипетки:disposable pasteurized pipettes:
цанговый термосварочный инструмент.collet heat welding tool.
Изготовление плоскостной системыFlat system manufacturing
Вязкотекучий парафин с помощью пастеризованной пипетки наносят равномерным слоем на всю поверхность пластинки Еейрзе™ со вкусом перечной мяты (размером 3x2 см). Затем липофильный слой с точным совмещением по периметру покрывают другой такой же пластинкой ЕеНрзе™ со вкусом перечной мяты (размером 3x2 см). В завершение весь этот трехслойный промежуточный продукт с помощью нагретого примерно до 160°С цангового термосварочного инструмента подвергают в течение примерно 5 с термосвариванию по краям со всех четырех сторон.Viscous flowing paraffin is applied with a pasteurized pipette evenly over the entire surface of the Eyerze ™ plate with the taste of peppermint (3x2 cm in size). Then, the lipophilic layer with exact alignment along the perimeter is covered with another same plate of HerNrze ™ with the taste of peppermint (3x2 cm in size). In conclusion, all this three-layer intermediate product is heated to approximately 160 ° C with a collet heat-sealing tool for about 5 seconds and is heat-sealed at the edges on all four sides.
Используемые в примерах 1-3 расчеты и их результатыThe calculations used in examples 1-3 and their results
Для определения удельной массы (УМ) (массы, отнесенной к единице площади) изготовленные многослойные продукты по отдельности взвешивают и определяют площадь каждого из них. Определяют массу десяти пластинок Еейрзе™ со вкусом перечной мяты (размером 3x2 см) и вычисляют среднее значение массы. Определяют соответствующие размеры и вычисляют площадь.To determine the specific gravity (UM) (mass per unit area), the manufactured multilayer products are individually weighed and the area of each of them is determined. The mass of ten plates of Eyerze ™ with the taste of peppermint (size 3x2 cm) is determined and the average mass value is calculated. Determine the appropriate size and calculate the area.
В приведенных ниже расчетных формулах учтен пересчет единиц измерения.The calculation formulas below take into account the conversion of units.
ПластинкиRecords
УМ„ =^-х!0,UM „= ^ - x! 0,
А где УМп обозначает удельную массу, г/м2, тп обозначает массу (среднее значение), мг,And where UM p denotes specific gravity, g / m 2 , t p denotes mass (average value), mg,
А обозначает площадь, см2.And denotes the area, cm 2 .
Плоская капсулаFlat capsule
УМПЕ =1^x10,UM PE = 1 ^ x10,
А где УМпк обозначает удельную массу, г/м2, тпк обозначает массу, мг.And where UM pc denotes specific gravity, g / m 2 , t pc denotes mass, mg.
Липофильный промежуточный слойLipophilic intermediate layer
УМ=УМПК-УМП UM = UM PC- UM P
В приведенных выше примерах удельная масса пластинок ЕеНрзе™ со вкусом перечной мяты составила от 45 до 55 г/м2.In the above examples, the specific gravity of EgNrze ™ flakes with peppermint flavor ranged from 45 to 55 g / m 2 .
В примере 1 удельная масса слоя отвержденного жира 8ой18аи составила 132 г/м2.In example 1, the specific gravity of the layer of solidified fat 8oy18ai and amounted to 132 g / m 2 .
В примере 3 удельная масса масляного слоя составила 80 г/м2.In example 3, the specific gravity of the oil layer was 80 g / m 2 .
Claims (15)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54139604P | 2004-02-03 | 2004-02-03 | |
| DE102004017030A DE102004017030A1 (en) | 2004-04-02 | 2004-04-02 | Flat system for use in the oral cavity, e.g. for transmucosal drug delivery, comprises an intermediate, active agent-containing layer sealed between two covering layers of higher surface area |
| PCT/EP2005/001076 WO2005074882A2 (en) | 2004-02-03 | 2005-02-03 | Flat system for using in the oral cavity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200601409A1 EA200601409A1 (en) | 2007-02-27 |
| EA009977B1 true EA009977B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=40848898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200601409A EA009977B1 (en) | 2004-02-03 | 2005-02-03 | Flat system for using in the oral cavity |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CR (1) | CR8534A (en) |
| EA (1) | EA009977B1 (en) |
| IL (1) | IL177194A0 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2656387A1 (en) * | 1975-12-15 | 1977-06-30 | Hoffmann La Roche | SOLID UNIVERSAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM AS A DOSAGE FORM OF A DRUG, AND PROCESS AND SYSTEM FOR THEIR MANUFACTURING |
| WO2000001372A2 (en) * | 1998-07-02 | 2000-01-13 | Reckitt & Colman Products Limited | Chewable oral unit dosage |
-
2005
- 2005-02-03 EA EA200601409A patent/EA009977B1/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-25 CR CR8534A patent/CR8534A/en not_active Application Discontinuation
- 2006-08-01 IL IL177194A patent/IL177194A0/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2656387A1 (en) * | 1975-12-15 | 1977-06-30 | Hoffmann La Roche | SOLID UNIVERSAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM AS A DOSAGE FORM OF A DRUG, AND PROCESS AND SYSTEM FOR THEIR MANUFACTURING |
| WO2000001372A2 (en) * | 1998-07-02 | 2000-01-13 | Reckitt & Colman Products Limited | Chewable oral unit dosage |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CR8534A (en) | 2007-06-06 |
| EA200601409A1 (en) | 2007-02-27 |
| IL177194A0 (en) | 2006-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2460519C2 (en) | Biodegradable plaster | |
| JP5717946B2 (en) | Foam wafer containing polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer | |
| JP5551361B2 (en) | A rapidly disintegrating oral disintegrating film for neuroleptics | |
| JP2009531453A (en) | Stabilized composition comprising an alkali labile drug | |
| JP2009518405A (en) | Topical film composition for active substance delivery | |
| JP2013216681A (en) | Dual controlled release matrix system based on lipophilic vehicle as capsule filling material | |
| CA2348843A1 (en) | A capsule based drug delivery system | |
| JP2007520517A (en) | Flat system for use in the oral cavity | |
| JP2015528504A (en) | Anti-pain and anti-nausea and / or anti-emetic combination composition | |
| JP2003521287A (en) | Improvements in and related to delivery capsules | |
| JP5379499B2 (en) | Swallow package and edible film assembly | |
| US20080241216A1 (en) | Preparation Containing Active and/or Auxiliary Substances, With Controllable Release of Said Substances, As Well As Its Use and Manufacture | |
| TW200413026A (en) | Multilayered transmucosal therapeutic system | |
| JP2010158173A (en) | Edible film, edible film composition, and method for producing edible film laminated body | |
| CA2524937A1 (en) | Transmucosal form of administration with reduced mucosal irritation | |
| CN115038451A (en) | Multimodal compositions and methods of treatment | |
| JP5209274B2 (en) | Swallowing assist film, swallowing assist hollow film joined body, and continuous production method thereof | |
| EA009977B1 (en) | Flat system for using in the oral cavity | |
| JP2011025581A (en) | Edible laminated film and method for producing the same | |
| Repka et al. | Buccal drug delivery | |
| MXPA06008827A (en) | Flat system for using in the oral cavity | |
| ZA200607349B (en) | Flat system for using in the oral cavity | |
| CA3051159C (en) | Structured orodispersible films | |
| Suresh et al. | Oral film technology: a perspective on translational research and clinical studies | |
| Nadanasabapathi et al. | Oral films-A comprehensive review |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |