CN104844495A - 一种(2s,4s)-4-苯硫基-l-脯氨酸盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法。包括以下步骤：在甲醇和二氯亚砜反应混合液中加入L-羟脯氨酸，反应分离得白色的固体L-羟脯氨酸甲酯；将L-羟脯氨酸甲酯溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入碳酸氢钠固体和BOC酸酐后反应，分离得到无色的粘稠油状物BOC-L-羟脯氨酸甲酯；BOC-L-羟脯氨酸甲酯与二苯二硫醚以及三丁基膦在甲苯中混合，80℃-120℃反应4-5h得到N-BOC-(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯；反应液经过水解、重结晶得到(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸纯品。原料价格低廉，反应条件温和，选择性高；仪器设备要求较低，工艺操作简单，总收率高，产品纯度高，纯化方法简便；合成路线环保压力小，更适于适合于工业大生产。
Description
技术领域
本发明涉及氨基酸合成领域，具体涉及一种(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法。
背景技术
(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐是合成抗高血压药佐芬普利钙的关键中间体。抗高血压药佐芬普利钙为首个含巯基的第三代长效血管紧张素转化酶抑制剂，在体内转化为活性效应物佐芬普利拉发挥降压作用，主要用于轻至中度原发性高血压的治疗和急性心肌梗死24小时内有或无症状、血流动力学稳定并未接受溶栓治疗的患者。
佐芬普利钙通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮***达到降压的目的"它与血管紧张素转化酶牢固结合，使血管紧张素转化酶不再有能力与其它底物结合，从而阻断血管紧张素I转化为血管紧张素Ⅱ，使整体循环中和局部组织中的血管紧张素Ⅱ减少，血浆肾素活性增高，醛固酮降低；另外，它还可以抑制缓激肽(BK)降解，增强了缓激肽作用，局部血管缓激肽水平增高:激活***素***，刺激细胞膜磷脂降解，释放出花生四烯酸并进一步代谢为PGI2、PGE等，从而发挥强有力的扩血管效应，并能抑制血小板的聚集和黏附。
佐芬普利钙在治疗轻至中度原发性高血压方面具有重要的作用，且临床应用效果良好。但现有合成方法存在路线复杂、收率低、毒性大等不足。尤其是关键中间体“(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸”，由于合成工艺复杂，价格居高不下。因此，为了降低成本，减少步骤，提高产率，开发更为实用性的合成工艺也变的尤其迫切。
马文宁等在专利CN 101372472A，陈建明等在CN 101012192A中报道的(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐合成路线如下图所示：以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，经与甲醇酯化，对甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的产物再经碱水解成游离酸，盐酸脱乙酰基反应，进一步得到((2S，4S)式)-4-苯硫基-L-羟脯氨酸盐酸盐。
该合成路线第一步采用N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，对甲基苯磺酸催化，反应原料价格高，且催化剂价格贵，对环境危害较大，后处理复杂。第二步在吡啶溶剂中用对甲基苯磺酰氯磺化反应，工业上提高了成本，且反应不够绿色，污染环境。第三部采用苯硫酚取代N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰-L-羟脯氨酸甲酯，反应过程中采用乙醇钠，条件苛刻，工业上成本高昂。整个反应过程需要5步，且每步产品都需要处理，最终的产率低下，因此这种工艺可行性相当有限。
Rawson，D.等在专利WO 2004039367；CN 1711081A中提到，以L-羟脯氨酸为原料，经BOC酸酐保护氨基，再经与甲醇酯化，对甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的产物再经碱水解成游离酸，盐酸脱去BOC保护，进一步得到(2S，4S)-4-苯硫基-L-羟脯氨酸盐酸盐。
这种合成路线相对于马文宇的路线，原料上采用了未保护的L-羟脯氨酸降低了原料价格，同时在后续的反应过程中，降低了反应温度，使条件更温和。反应采用对环境危害小的试剂，更加有利于反应的后处理。但是在实际生产过程中，依然不能避免合成路线过长的缺点，这样的合成路线，使反应的总产率很低。因此，在实际的生产过程中依然有很大的局限性。
发明内容
本发明目的是针对上述现有技术提供一种原料价格低廉，反应条件温和，选择性高，仪器设备要求较低，工艺操作简单，总收率高，环保压力小，更适于适合于工业大生产的(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
一种(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
1)在甲醇和二氯亚砜反应混合液中加入L-羟脯氨酸，40-50℃条件下反应3-5小时，分离得白色的固体L-羟脯氨酸甲酯；
2)将L-羟脯氨酸甲酯溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入碳酸氢钠固体和BOC酸酐后升温到25-35℃反应16-20小时，分离得到无色的粘稠油状物BOC-L-羟脯氨酸甲酯；
3)BOC-L-羟脯氨酸甲酯与二苯二硫醚以及三丁基膦在甲苯中混合，80℃-120℃反应4-5h得到N-BOC-(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯；反应液经过水解得到(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸粗品，经重结晶得到(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸纯品。
按上述方案，步骤1)中二氯亚砜加入甲醇中的混合反应温度为0℃；L-羟脯氨酸的加入温度为25℃。
按上述方案，步骤1)中二氯亚砜在甲醇中的浓度为1.04M-1.12M；L-羟脯氨酸在二氯亚砜和甲醇的混合溶剂中的浓度为0.8-0.96M。
按上述方案，步骤2)中四氢呋喃与水的体积比为1:1；且L-羟脯氨酸甲酯、碳酸氢钠固体和BOC酸酐的加入温度为0℃。
按上述方案，步骤2)L-羟脯氨酸甲酯在四氢呋喃与水的混合溶剂中的浓度为1.4-1.6M；按摩尔比L-羟脯氨酸甲酯：碳酸氢钠：BOC酸酐＝1:(1.9-2.3):(0.9-1.3)。
按上述方案，步骤3)BOC-L-羟脯氨酸甲酯在甲苯中的浓度为1.52M-2.03M；按摩尔比BOC-L-羟脯氨酸甲酯：二苯二硫醚：三丁基膦＝1:3:3。
按上述方案，步骤3)所述反应液水解过程中加入6M的盐酸溶液，盐酸溶液与反应液体积比为(2-3):1，在110-120℃回流5小时。
本发明(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法按以下步骤操作：以L-羟脯氨酸为原料，与甲醇酯化，无需纯化处理，蒸馏除去溶剂即生成L-羟脯氨酸甲酯；L-羟脯氨酸甲酯再经BOC酸酐保护，无需纯化处理加乙酸乙酯萃取，蒸馏除去溶剂即生成BOC-L-羟脯氨酸甲酯，BOC-L-羟脯氨酸甲酯与二苯二硫醚及三丁基膦溶于甲苯中，反应液无需任何处理，直接加入2-3倍体积的6M盐酸溶液，110-120℃回流脱保护后(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐粗品，该反应液用乙酸乙酯萃取，蒸馏除去甲苯和乙酸乙酯混合溶剂，再用甲醇重结晶得到(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐产物。
本发明的的有益效果在于：
原料价格低廉，反应条件温和，选择性高；
仪器设备要求较低，工艺操作简单，总收率高，产品纯度高，纯化方法简便；
合成路线环保压力小，更适于适合于工业大生产。
附图说明
图1：实施例1所得产物红外吸收光谱图；
图2：实施例1所得产物高效液相色谱图；
图3：实施例1所得产物核磁共振氢谱图；
图4：实施例1所得产物核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1：
取20mL甲醇于50mL圆底烧瓶中，冰水浴冷却下，滴加4mL二氯亚砜(55.7mmol)，升温到室温搅拌反应0.5h，分批加入L-羟脯氨酸4g(30.5mmol)，室温反应2h升温至45℃反应约5h(TLC检测茚三酮显色至原料消失，展开溶剂CH2Cl2:MeOH＝2：1混合体积分数1％的乙酸)，将所得反应混合物L-羟脯氨酸甲酯减压蒸发，得到白色固体5.40g，将白色固体L-羟脯氨酸甲酯溶于四氢呋喃：水体积比为1:1的20mL混合溶剂中，冰水浴冷却下，加入碳酸氢钠固体5.48g(65.2mmol)，将BOC酸酐7.2g(33mmol)缓慢滴加入溶剂中，保持冰水浴反应0.5小时，升温到室温搅拌反应18h，此时溶液无色澄清并出现分层现象，分液上层有机层，水相用2M盐酸调PH至3，用乙酸乙酯30mL(3×10mL)萃取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色粘稠油状物7.4g(30.2mmol)，即为BOC-L-羟脯氨酸甲酯。将BOC-L-羟脯氨酸甲酯溶于20mL-30mL甲苯中，加入二苯二硫醚19.7g(90.4mmol)，缓慢滴加三丁基膦20ml(80.2mmol)，升温至90℃反应4h，溶液呈现淡黄色。向溶液中加入50mL-60mL的6M盐酸溶液，升温至110℃回流反应5h。减压蒸馏除去混合溶剂，得到橙黄色粘稠油状物。将油状物溶于40mL甲醇溶液中，蒸发结晶，得到白色针状结晶7.1g，即为(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐，总产率89％。高效液相测得产品纯度为98％。
图1为实施例1所得产物(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的红外吸收光谱图(IR光谱测试仪器：BrukerVECTOR-22，测试条件：KBr压片)。由图可得，在3341cm-1为仲胺-NH-峰，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
图2为实施例1所得产物(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的高效液相色谱图(J&K C185μm，4.6*150mm Column，柱温30℃，波长230nm，0.2％乙酸水溶液:甲醇＝60：40)。由图所得，在4.30min左右是主产物峰。由面积归一化法，可得该产品纯度高达98％。
图3为实施例1所得产物(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的核磁共振氢谱图(NMRVARIANMercury Plus500型测试条件：500MHz)。由图可得，该结构有多类化学环境不同的氢，1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.53–7.46(m，2H)，7.43–7.37(m，2H)，7.37–7.33(m，1H)，4.56(dd，J＝8.9，6.9Hz，1H)，4.15–4.05(m，1H)，3.76(dd，J＝12.2，7.0Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.2，5.8Hz，1H)，2.84(ddd，J＝13.9，8.9，7.0Hz，1H)，2.28–2.15(m，1H)ppm，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
图4为实施例1所得产物(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的核磁共振碳谱图(NMRVARIANMercury Plus500型测试条件：75MHz)。由图可得，该结构有多类化学环境不同的碳，核磁共振碳谱：13C NMR(75MHz，MeOD)δ169.4，132.8，132.0，129.1，127.8，58.8，50.7，43.5，34.4ppm，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
实施例2：
取125mL甲醇于250mL圆底烧瓶中，冰水浴冷却下，滴加25mL二氯亚砜(348.2mmol)，升温到室温搅拌反应0.5h，分批加入L-羟脯氨酸25g(190.7mmol)，室温反应2h升温至45℃反应约7h(TLC检测茚三酮显色至原料消失，展开溶剂CH2Cl2:MeOH＝2：1混合体积分数1％的乙酸)，将所得反应混合物L-羟脯氨酸甲酯减压蒸发，得到白色固体34.42g，将L-羟脯氨酸甲酯溶于四氢呋喃：水体积比为1:1的120mL混合溶剂中，冰水浴冷却下，加入碳酸氢钠固体34.25g(407.5mmol)，将BOC酸酐45g(206.25mmol)缓慢滴加入溶剂中，保持冰水浴反应0.5小时，升温到40℃搅拌反应18h，此时溶液无色澄清并出现分层现象，分液上层有机层，水相用4M盐酸调PH至3，用乙酸乙酯150mL(3×50mL)萃取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色粘稠油状47.92g(195.57mmol超过理论产率，有未除去的溶剂)，即为BOC-L-羟脯氨酸甲酯。将BOC-L-羟脯氨酸甲酯溶于120mL-130mL甲苯中，加入二苯二硫醚124g(569.02mmol)，缓慢滴加三丁基膦125ml(501.25mmol)，升温至90℃反应4h，溶液呈现淡黄色。向溶液中加入250mL-260mL的6M盐酸溶液，升温至110℃回流反应5h。减压蒸馏除去混合溶剂，得到橙黄色粘稠油状物。将油状物溶于200mL甲醇溶液中，蒸发结晶，得到白色针状结晶44.89g，即为(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐，总产率90％。
实施例3：
取250mL甲醇于500mL圆底烧瓶中，冰水浴冷却下，滴加50mL二氯亚砜(696.25mmol)，升温到室温搅拌反应0.5h，分批加入L-羟脯氨酸50g(381.25mmol)，室温反应2h升温至45℃反应过夜(TLC检测茚三酮显色至原料消失，展开溶剂CH2Cl2:MeOH＝2：1混合体积分数1％的乙酸)，将所得反应混合物L-羟脯氨酸甲酯减压蒸发，得到白色固体69.4g(有未蒸干的溶剂)，将白色固体L-羟脯氨酸甲酯溶于四氢呋喃：水体积比为1:1的250mL混合溶剂中，冰水浴冷却下，加入碳酸氢钠固体68.5g(815mmol)，将BOC酸酐90g(412.5mmol)缓慢滴加入溶剂中，保持冰水浴反应0.5小时，升温到45℃搅拌反应18h，此时溶液无色澄清并出现分层现象，分液上层有机层，水相用4M盐酸调PH至3，用乙酸乙酯300mL(3×100mL)萃取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色粘稠油状97.53g(398.03mmol含有除去的溶剂和杂质)，即为BOC-L-羟脯氨酸甲酯。将BOC-L-羟脯氨酸甲酯溶于250mL-300mL甲苯中，加入二苯二硫醚247g(1133.44mmol)，缓慢滴加三丁基膦250ml(1002.5mmol)，升温至90℃反应约7h，溶液呈现淡黄色。向溶液中加入400mL-500mL的6M盐酸溶液，升温至110℃回流反应6h。减压蒸馏除去混合溶剂，得到橙黄色粘稠油状物。将油状物溶于500mL甲醇溶液中，蒸发结晶，得到白色针状结晶91.31g，即为(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐，总产率91％。
Claims (7)
1.一种(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)在甲醇和二氯亚砜反应混合液中加入L-羟脯氨酸，40-50℃条件下反应3-5小时，分离得白色的固体L-羟脯氨酸甲酯；
2)将L-羟脯氨酸甲酯溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入碳酸氢钠固体和BOC酸酐后升温到25-35℃反应16-20小时，分离得到无色的粘稠油状物BOC-L-羟脯氨酸甲酯；
3)BOC-L-羟脯氨酸甲酯与二苯二硫醚以及三丁基膦在甲苯中混合，80℃-120℃反应4-5h得到N-BOC-(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯；反应液经过水解得到(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸粗品，经重结晶得到(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸纯品。
2.如权利要求1所述(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤1)中二氯亚砜加入甲醇中的混合反应温度为0℃；L-羟脯氨酸的加入温度为25℃。
3.如权利要求1所述(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤1)中二氯亚砜在甲醇中的浓度为1.04M-1.12M；L-羟脯氨在二氯亚砜和甲醇的混合溶剂中的浓度为0.8-0.96M。
4.如权利要求1所述(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤2)中四氢呋喃与水的体积比为1:1；且L-羟脯氨酸甲酯、碳酸氢钠固体和BOC酸酐的加入温度为0℃。
5.如权利要求1所述(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤2)L-羟脯氨酸甲酯在四氢呋喃与水的混合溶剂中的浓度为1.4-1.6M；按摩尔比L-羟脯氨酸甲酯：碳酸氢钠：BOC酸酐＝1:(1.9-2.3):(0.9-1.3)。
6.如权利要求1所述(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤3)BOC-L-羟脯氨酸甲酯在甲苯中的浓度为1.52M-2.03M；按摩尔比BOC-L-羟脯氨酸甲酯：二苯二硫醚：三丁基膦＝1:3:3。
7.如权利要求1所述(2S，4S)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤3)所述反应液水解过程中加入6M的盐酸溶液，盐酸溶液与反应液体积比为(2-3):1，在110-120℃回流5小时。
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| CN110143941A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-20 | 北京四环制药有限公司 | 一种巴罗萨韦玛波酯中间体的合成方法 |
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| CN110724138A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-01-24 | 山东邹平大展新材料有限公司 | 一种(2s)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法 |
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