EA009742B1 - Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение - Google Patents

Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA009742B1
EA009742B1 EA200600647A EA200600647A EA009742B1 EA 009742 B1 EA009742 B1 EA 009742B1 EA 200600647 A EA200600647 A EA 200600647A EA 200600647 A EA200600647 A EA 200600647A EA 009742 B1 EA009742 B1 EA 009742B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chlorophenyl
compound
trifluoroethyl
alkyl
dihydro
Prior art date
Application number
EA200600647A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600647A1 (ru
Inventor
Филип Альберт Карпино
Роберт Ли Дау
Дэвид Эндрю Гриффит
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200600647A1 publication Critical patent/EA200600647A1/ru
Publication of EA009742B1 publication Critical patent/EA009742B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Описаны соединения формулы (I). Показано, что соединения действуют как лиганды каннабиноидного рецептора и поэтому являются полезными при лечении заболеваний, связанных с медиированием каннабиноидного рецептора у животных

Description

Данное изобретение относится к соединениям бициклических пиразолила и имидазолила. Было обнаружено, что данные соединения являются лигандами каннабиноидного рецептора, в частности антагонистами рецептора СВ-1, и поэтому могут быть полезны при лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, модулированных антагонистами каннабиноидного рецептора.
Уровень техники
Ожирение является основной проблемой общественного здоровья из-за своего увеличивающегося распространения связанных с ним рисков для здоровья. Ожирение и избыточный вес обычно определяются индексом массы тела (ИМТ), который сопоставляют с общим содержанием жира в организме и оценивают относительный риск заболевания. ИМТ рассчитывают как вес в килограммах, деленный на высоту в квадратных метрах (кг/м2). Избыточный вес обычно определяют при ИМТ 25-29,9 кг/м2 и ожирение обычно определяют при ИМТ 30 кг/м2. См., например, Ναΐίοηαΐ Неай Ьиид, аиб В1ооб 1из1йи!е, С11шса1 Сшбе1шез ои !Не 1беи11йсабои, Еуа1иа1юи, аиб Тгеа1теи1 о£ Оусг\усщ1И аиб ОЬезйу ίη Аби1!з, ТНе Еу1беисе Керой, ^азЫидХои, ОС: и.8. Оерайтеи! о£ НеаНН аиб Нитаи 8егу1сез, ΝΙΗ риЬБсайои ио. 98-4083 (1998).
Увеличение количества людей с ожирением становится проблемой из-за значительных рисков для здоровья, связанных с ожирением, включая коронарную болезнь сердца, удары, повышенное кровяное давление, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемию, синдром ночного апноэ, остеоартрит, заболевание желчного пузыря, депрессию и определенные формы рака (например, эндометриальный, груди, простаты и толстой кишки).
Отрицательные для здоровья последствия ожирения сделали его второй из основных причин предотвратимой смерти в Соединенных Штатах и оказывают значительные экономическое и психосоциальное действие на общество. См. МсСНпНз М., Еоеде XV.Н. Ас!иа1 Саизез о£ Эеа1Н ш Не ИиНеб 8!а!ез, 1АМА, 270, 2207-12 (1993).
В настоящее время ожирение признается хроническим заболеванием, которое требует лечения для снижения связанных с ним рисков для здоровья. Хотя потеря веса является важным результатом лечения, одной из основных целей управления ожирением является улучшение сердечно-сосудистых и метаболических показателей для снижения связанных с ожирением заболеваемости и смертности. Было показано, что 5-10% потеря массы тела может значительно улучшить показатели метаболизма, такие как уровень глюкозы в крови, кровяное давление и концентрацию жиров. Следовательно, полагают, что 5-10% намеренное снижение массы тела может снизить заболеваемость и смертность.
Доступные в настоящее время предписанные лекарственные средства для управления ожирением обычно снижают вес, вызывая чувство насыщения или снижая абсорбцию жира из продуктов. Чувство насыщения достигается повышением синаптических уровней норэпинефрина, серотонина или обоих. Например, стимулирование подтипов рецептора серотонина 1В, ГО и 2С и 1- и 2-адренергических рецепторов снижает поглощение пищи путем регулирования чувства насыщения. См., Вгау С.А. ТНе №\у Ега о£ Эгид Тгеа1теи1. РНагтасо1одю Тгеа1теи1 о£ ОЬезйу: 8утрозшт ОуеМете, ОЬез Кез., 3 (зирр1. 4), 415з-7з (1995).
Адренергические агенты (например, диэтилпропион, бензфетамин, фендиметразин, мазиндол и фентермин) действуют посредством модулирования центральных рецепторов норэпинефрина и допамина через стимулирование выделения катехоламина. Более старые адренергические лекарства для снижения веса (например, амфетамин, метамфетамин и фенметразин), которые сильно затрагивают допаминовые пути, в настоящее время не рекомендуются к применению из-за риска их чрезмерного употребления. Фенфлурамин и дексфенфлурамин, которые оба являются серотонергическими агентами, которые применяют для регулирования аппетита, в настоящее время не доступны для применения.
В недавнее время антагонисты/обратные агонисты СВ-1 каннабиноидного рецептора были предложены как потенциальные препараты для подавления аппетита. См., например, Агиоие, М., е! а1. 8е1есйуе ШШЬйюи о£ 8исгозе аиб Е!Наио1 1и!аке Ьу 8К141716, аи Аи1адошз! о£ Сеи1га1 СаииаШиогб (СВ-1) Кесер1огз, РзусНорНагтасо1. 132, 104-106 (1997); Со1отЬо, С., е! а1. АрреШе 8ирргеззюи аиб Vе^дН! Ьозз айег !Не СаииаЬшохб Аи1адошз! 8К141716, ЫГе 8сг 63, РЕ113-РШ17 (1998); 81т1аиб, 1., е! а1. 8К141716, а СВ-1 СаииаЬшохб Кесер!ог Аи1адошз!, 8е1ес11уе1у Кебисез 8\усс1 Еооб 1и!аке ш Магтозе, ВеНау. РНагтасо1 9, 179-181 (1998); аиб СНарегои, Е., е! а1. 1иуо1уетеи! о£ Сеи!га1 СаииаЬшохб (СВ-1) Кесер!огз ш 1йе Ез!аЬ11зНтеи! о£ Р1асе Соибйюшид ш Ка!з, РзусНорНагтасо1оду. 135, 324-332 (1998). Обзор модуляторов каннабиноидных рецепторов СВ-1 и СВ-2 можно найти в Рей^ее, К.С., СаииаЫиогб Кесер!ог Ыдаибз: С11шса1 аиб №игорНагтасо1од1са1 Соиз1бега1юиз, Ке1еуаи! !о Еи!иге Эгид О1зсоуегу аиб Пеуе1ортеи!, Ехр. Орш. 1иуез!. Огидз. 9 (7), 1553-1571 (2000).
Хотя в настоящее время предпринимаются активные исследования, все еще существует необходимость в более эффективном и безопасном терапевтическом лечении для снижения или профилактики увеличения веса.
Кроме ожирения, также существует неудовлетворенная потребность в лечении алкогольной зависимости. Алкоголизм поражает приблизительно 10,9 млн мужчин и 4,4 млн женщин в Соединенных Штатах. Приблизительно 100000 смертей в год происходит из-за алкогольной зависимости. Риски для
- 1 009742 здоровья, связанные с алкоголизмом, включают ухудшенный контроль моторики и принятия решений, рак, заболевание печени, врожденные дефекты, заболевание сердца, взаимодействие медикамент/медикамент, панкреатит и межличностные проблемы. Исследования позволили предположить, что эндогенный каннабиноидный тонус играет критическую роль в контроле поглощения этанола. Было показано, что эндогенный антагонист рецептора СВ-1 8И-141716А блокирует произвольное поглощение этанола у крыс и мышей. См., Атопе, М., с1 а1. 8е1ес11уе ΙηΗίόίΙίοη о£ Бисгоке апб Е1йапо1 1и1аке Ьу 8И141716, ап Ап1адош81 о£ Сеп1га1 СаппаЬто1б (СВ-1) Иесер1ог8, РкусйорйагтасоР 132, 104-106 (1997). Обзор см. в Нипдипб, В.Ь. апб В.8. Вахасагфарра Аге Апабат1бе апб СаппаЬто1б Иесер1ога шуокеб ш Е1йапо1 То1егапсе? А Ие\зе\\· о£ 1йе Еу1бепсе, А1со1ю1 & А1со1ю115т. 35 (2), 126-133, 2000.
Существующие в настоящее время способы лечения алкогольной зависимости в основном неудовлетворительны из-за несоответствия или потенциальной гепатотоксичности; поэтому существует значительная неудовлетворенная потребность в более эффективных методах лечения алкогольной зависимости.
Сущность изобретения
В данном изобретении представлены соединения формулы
(О где А является азотом и В является углеродом или А является углеродом и В является азотом;
И0 является арилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, или гетероарилом, необязательно замещенным одним или более заместителями;
И1 является арилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, гетероарилом, замещенным одним или более заместителями, -СН=СН-И1а или -СН2СН2-И1а, где И1а является водородом или химической группой, выбранной из (С1-С8) алкила, 3-8-членного частично или полностью насыщенного карбоциклического кольца (колец), 3-6-членного частично или полностью замещенного гетероцикла, арила или гетероарила, где химическая группа необязательно замещена одним или более заместителями;
X является О, 8, 80, 8О2, -И(К2а)- или -С (И2Ь) (И2с)-, где И2а, И2Ь и И2с, каждый независимо, являются водородом, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкилом, замещенным галогеном или (С3-С5)ацилом (предпочтительно И2а является водородом, (С1-С4)алкилом или фторзамещенным (С1-С4)алкилом) и по крайней мере один из И2Ь и И2с является (С1-С4)алкилом или фторзамещенным (С1-С4) алкилом или оба И2Ь и И2с являются водородом);
И3а и И3Ь, каждый независимо, являются водородом, (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкилом, замещенным галогеном (предпочтительно И3а и И3Ь, каждый независимо, являются водородом, (С1-С4)алкилом или фторзамещенным (С1-С4)алкилом), или либо И3а, либо И3Ь вместе с И4 образует частично или полностью насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, и необязательно замещено одним или более заместителями;
И4 является химической группой, выбранной из группы, включающей (С1-С8)алкил, арил, гетероарил, арил(С1-С4)алкил, 3-8-членное частично или полностью насыщенное карбоциклическое кольцо (кольца), гетероарил(С1-С3)алкил, 5-6-членный лактон, 5-6-членный лактам и 3-8-членный частично или полностью насыщенный гетероцикл, где указанная химическая группа необязательно замещена одним или более заместителями, или И4 вместе либо с И3а, либо И3Ь образует частично или полностью насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы, и необязательно замещено одним или более заместителями;
их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства указанных соединений или указанных солей, или сольваты или гидраты указанных соединений, указанных солей или указанных пролекарств.
Предпочтительно И0 и И1, каждый независимо, является замещенным фенилом. Более предпочтительно И0 и И1, каждый независимо, является фенилом, замещенным от одного до трех заместителями, выбранными из группы, включающей галоген (предпочтительно хлор или фтор), (С3-С4)алкокси, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил, замещенный галогеном (предпочтительно, фторзамещенный алкил, более предпочтительно трифторметил) и циано.
Наиболее предпочтительно И0 является 2-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 2,4-дихлорфенилом, 2-фтор-4-хлорфенилом, 2-хлор-4-фторфенилом, 2-метилфенилом или 2,4-дифторфенилом и И1 является 4-хлорфенилом, 4-цианофенилом, 4-этилфенилом, 4-изопропилфенилом, 4-этоксифенилом, 4-изопропоксифенилом, 4-трифторметилфенилом или 4-фторфенилом.
Предпочтительно И4 является химической группой, выбранной из группы, включающей (С1-С8)алкил, арил(С1-С4)алкил, 3-8-членное частично или полностью насыщенное карбоциклическое кольцо (кольца) и 3-8-членный частично или полностью насыщенный гетероцикл, где указанная химиче
- 2 009742 ская группа необязательно замещена одним или более заместителями. Или К4 вместе либо с К3а, либо К31’ образует полностью или частично насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или более заместителями. Более предпочтительно К4 является (С1-С8)алкилом, (С1-С8)алкилом, замещенным галогеном (предпочтительно фторзамещенным (С1-С8)алкилом), циклопентилом, циклогексилом, пиперидин-1-илом, пирролидин-1илом или морфолин-1-илом.
В предпочтительном варианте данного изобретения представлено соединение формулы
(И) где А, В, X, К2а, К2Ь, К2с, К3а, К3Ь и К4 такие, как определены выше (предпочтительные группы также определены выше);
К0а, К01’. К1Ь и К1с, каждый независимо, являются галогеном, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкилом, замещенным галогеном или циано (предпочтительно К0а является хлором, фтором или метилом; К0Ь является хлором, фтором или водородом (т.е. т является 0); К1с является хлором, фтором, (С1-С4)алкилом, трифторметилом, (С1-С4)алкокси или циано и К1Ь является водородом (т.е. η равно 0));
η и т, каждый независимо, равен 0, 1 или 2;
их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства указанных соединений или указанных солей либо сольваты или гидраты указанных соединений, указанных солей или указанных пролекарств.
Предпочтительные соединения в соответствии с данным изобретением включают 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторбутил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-изопропил-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он;
1- (4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-5,6,7,7а,8,9-гексатидро-2Н-2,3,4а,9-тетраазациклопента[Г|азулен-4-он; 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-
е][1,4]диазепин-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло [4,3-е] [ 1,4]диазепин-8-он;
2- (2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-2,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-2,3,4а,10-тетраазабензо[Г]азулен-4-он;
3- (4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,6,6-триметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло [4,3-е] [ 1,4]диазепин-8-он;
2- (2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-9-метил-5,6,7,7а,8,9-гексатидро-2Н-2,3,4а,9-тетраазациклопента[Г]азулен-4-он;
3- (4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло [4,3-е] [ 1,4]диазепин-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-тиа-1,2,7-триазаазулен-6-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетратидро-2Н-4λ4-тиа-1,2,7триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,4-диоксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-4Х4-тиа-
1,2,7-триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-тиа-
1,2,7-триазаазулен-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-окса-1,3,7-триазаазулен-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-окса-1,3,7-триаза
- 3 009742 азулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-
1.2.7- триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,6,6-триметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Нимидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-тиа-1,3,7-триазаазулен-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-4-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-4Х4-тиа-1,3,7триазаазулен-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-4,4-диоксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-4Х4-тиа-
1.3.7- триазаазулен-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-тиа-
1,3,7-триазаазулен-8-он;
их фармацевтически приемлемые соли, или сольваты, или гидраты указанных соединений и указанных солей.
Некоторые из описанных здесь соединений включают по крайней мере один хиральный центр; следовательно, специалист в данной области техники поймет, что все стереоизомеры (например, энантиомеры и диастереоизомеры) соединений, указанных и описанных здесь, включены в объем данного изобретения. Кроме того, таутомерные формы соединений также включены в объем данного изобретения.
Соединения в соответствии с данным изобретением являются полезными лигандами каннабиноидного рецептора (в частности, антагонистами рецептора СВ-1). Следовательно, другой аспект данного изобретения включает фармацевтическую композицию, которая содержит (1) соединение в соответствии с данным изобретением и (2) фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. Предпочтительно, композиция включает терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением. Композиция также может содержать по крайней мере один дополнительный фармацевтический агент (описан здесь). Предпочтительные агенты включают частичные агонисты рецептора никотина, антагонисты опиоидов (например, налтрексон и налмефен), допаминергические агенты (например, апоморфин), агенты для лечения расстройства дефицита внимания (РДВ включает расстройство гиперактивности дефицита внимания (РГДВ)) (например, Κίΐαΐίη™. 81габега™, Соисейа™ и АббегаЛ™) и агенты для лечения ожирения (описаны ниже).
В еще одном варианте данного изобретения представлен способ лечения заболевания, состояния или расстройства, модулируемого антагонистами каннабиноидного рецептора (предпочтительно СВ-1 рецептора) у животных, который включает стадию введения животному, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением (или его фармацевтической композиции).
Заболевания, состояния и/или расстройства, модулируемые антагонистами каннабиноидного рецептора, включают расстройства питания (например, расстройства питания после праздников, анорексию и булимию), потерю или контроль веса (например, снижение калорийности или количества пищи, и/или подавление аппетита), ожирение, депрессию, атипичную депрессию, биполярный психоз, психозы, шизофрению, пагубные привычки поведения, подавление поведения, связанного с происшествием (например, избегание определенных мест, такое как подавление вызванного кокаином и морфином предпочтение определенного места), зависимость от химических веществ, расстройства привыкания, импульсивность, алкоголизм (например, алкогольную зависимость, привыкание и/или зависимость, включающие лечение трезвостью, снижение тяги и предотвращение рецидива применения алкоголя), табачную зависимость (например, привычка к курению, прекращение и/или зависимость, включающие лечение, направленное на снижение тяги и предотвращение рецидива табакокурения), слабоумие (включая потерю памяти, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, сосудистую деменцию, умеренное ухудшение познавательной способности, старческий упадок познавательной способности и умеренное расстройство нейропознавательной способности), половую дисфункцию у мужчин (например, неспособность к эрекции), приступы, эпилепсию, воспаление, желудочно-кишечные заболевания (например, дисфункцию моторики желудочно-кишечного тракта или пропульсию кишечника), расстройства дефицита внимания (РДВ/РГДВ), болезнь Паркинсона и диабет 2-го типа. В предпочтительном варианте способ применяют для лечения потери веса, ожирения, булимии, РДВ/РГДВ, слабоумия, алкоголизма и/или табачной зависимости.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в сочетании с другими фармацевтическим агентами. Предпочтительные фармацевтические агенты включают частичные агонисты рецептора никотина, антагонисты опиоидов (например, налтрексон (включая налтрексон депо), антабуз и
- 4 009742 налмефен), допаминергические агенты (например, апоморфин), агенты РДВ/РГДВ (например, метилфенидат гидрохлорид (например, ККаНи™ и Соисейа™), атомоксетин (например, ХгаИега™) и амфетамины (например, Аббега11™)) и агенты для лечения ожирения, такие как апо-В/МТР ингибиторы, Ιΐβ-гидрокси стероидной дегидрогеназы-1 (11β-Η8Ό тип 1) ингибиторы, пептид ΥΥ3-36 или их аналоги, агонисты М8Я-4, агонисты ССК-А, ингибиторы повторного поглощения моноамина, симпатомиметические агенты, агонисты β3 адренергического рецептора, агонисты рецептора допамина, аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, агонисты 5-НТ2с рецептора, антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона, лептин, аналоги лептина, агонисты рецептора лептина, антагонисты рецептора аланина, ингибиторы липазы, агонисты рецептора бомбезина, антагонисты рецептора нейропептида-Υ, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналоги, антагонисты рецептора глюкокортикоида, антагонисты рецептора орексина, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, мерцательные нейротрофические факторы, антагонисты человеческого белка, родственного агути, антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3 и агонисты рецептора нейромедина и и подобные.
Комбинаторная терапия может назначаться в виде:
(a) одной фармацевтической композиции, которая включает соединение в соответствии с данным изобретением, по крайней мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель; или (b) двух отдельных фармацевтических композиций, где (ί) первая композиция содержит соединение в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель и (ίί) вторая композиция включает по крайней мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный выше, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
Фармацевтические композиции могут вводиться одновременно или последовательно в любом порядке.
В еще одном аспекте данного изобретения представлен фармацевтический набор для потребительского применения для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых антагонистами каннабиноидного рецептора у животных. Набор включает в себя:
(a) подходящую стандартную лекарственную форму, содержащую соединение в соответствии с данным изобретением;
(b) инструкцию, в которой описан способ применения стандартной лекарственной формы для лечения заболеваний, связанных с модулированием каннабиноидного рецептора (предпочтительно СВ-1 рецептора).
В еще одном варианте данное изобретение относится к фармацевтическому набору, включающему:
(a) первую стандартную лекарственную форму, содержащую (ί) соединение в соответствии с данным изобретением и (ίί) фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель;
(b) вторую стандартную лекарственную форму, содержащую (ί) дополнительный фармацевтический агент, описанный выше, и (ίί) фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель;
(c) контейнер.
Определения
В данном описании термин алкил относится к углеводородному радикалу общей формулы СпН2п+1. Алкановый радикал может быть прямым или разветвленным. Например, термин (С1-С4)алкил относится к одновалентной прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, гексил,
2- метилпентил и подобные). Также алкильная часть (например, алкильная группа)алкокси, ацила (например, алканоила), алкиламино, диалкиламино и алкилтио имеет такое же определение, как представлено выше. Если есть указание необязательно замещен, алкановый радикал или алкильная группа может быть не замещена или замещена одним или более заместителями (обычно, от одного до трех заместителей, за исключением галогеновых заместителей, таких как перхлор- или перфторалкилы), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленных ниже в определении замещенный.
Алкил, замещенный галогеном относится к алкильной группе, замещенной одним или более атомами галогена (например, фторзамещенный алкил означает фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 1,1,1-трифторэтил,
2.2.2- трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,2,2,2-тетрафторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил,
1.1.1.2- тетрафторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, 1,1,1,2,2-пентафторэтил, перфторэтил и т.д.). Предпочтительными алкилами, замещенными галогеном, являются хлор- и фторзамещенные алкилы, более предпочтительно фторзамещенные алкилы. Если они замещены, алкановые радикалы или алкильные группы предпочтительно содержат фтор-заместители (как описано выше), или 1 или 2 заместителя независимо выбирают из (С1-С3)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С2-С3)алкенила, арила, гетероарила,
3- 6-членного гетероцикла, хлора, циано, гидрокси, (С1-С3)алкокси, арилокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, аминокарбоксилата (например, (С1-С3)алкил-О-С(О)-НН-),
- 5 009742 гидрокси(С2-Сз)алкиламино или кето (оксо) и более предпочтительно от 1 до 3 групп фтора, или 1 заместитель, выбранный из (С1-С3)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С6)арила, 6-членного гетероарила,
3-6-членного гетероцикла, (С1-С3)алкокси, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С2)алкиламино.
Термины частично или полностью насыщенное карбоциклическое кольцо (также обозначенное как частично или полностью насыщенный циклоалкил) относятся к не ароматическим кольцам, которые либо частично, либо полностью гидрированы и могут существовать как одинарные, бициклические или спиральные кольца. Если не указано иначе, карбоциклическое кольцо обычно является 3-8-членным кольцом. Например, частично или полностью насыщенные карбоциклические кольца (или циклоалкил) включают группы, такие как циклопропил, циклопропенил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, норборнил (бицикло[2.2.1]гептил), норборненил, бицикло[2.2.2]октил и подобные.
Если присутствует термин необязательно замещенный, частично насыщенная или полностью насыщенная циклоалкильная группа может быть не замещена или замещена одним или более заместителями (обычно, от одного до трех заместителей), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленной ниже в определении замещенный. Замещенное карбоциклическое кольцо также включает группы, в которых карбоциклическое кольцо сконденсировано до фенильного кольца (например, инданил). Карбоциклическая группа может быть присоединена к химическому объекту или группе через любой атом углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если она замещена, карбоциклическая группа предпочтительно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С3)алкила, (С2-С3)алкенила, (С1-С4)алкилиденила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, хлора, фтора, циано, гидрокси, (С1-С3)алкокси, арилокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино, аминокарбоксилата (например, (С1-С3)алкил-О-С(О)-НН-), гидрокси (С2-С3)алкиламино или кето (оксо), и более предпочтительно, 1 или 2 из заместителей, независимо выбранных из (С1-С2)алкила, 3-6-членного гетероцикла, фтора, (С1-С3)алкокси, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С2)алкиламино. Также любая циклоалкильная часть группы (например, циклоалкилалкил, циклоалкиламино и т. д.) имеет то же определение, которое представлено выше.
Термин частично насыщенное или полностью насыщенное гетероциклическое кольцо (также обозначенное как частично или полностью насыщенный гетероцикл) относится к не ароматическим кольцам, которые либо частично, либо полностью гидрированы и могут существовать в виде одинарного кольца, бициклического кольца или спирального кольца. Если не указано иначе, гетероциклическое кольцо обычно является 3-6-членным кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов (предпочтительно, 1 или 2 гетероатома), независимо выбранных из серы, кислорода и/или азота. Частично насыщенные или полностью насыщенные гетероциклические кольца включают группы, такие как эпокси, азиридинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, дигидропиридинил, пирролидинил, Ν-метилпирролидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 2Н-хроменил, оксазинил, морфолино, тиоморфолино, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил 1,1-диоксид, и подобные.
Если присутствует термин необязательно замещенный, частично насыщенная или полностью насыщенная гетероциклическая группа может быть не замещена или замещена одним или более заместителями (обычно, от 1 до 3 заместителей), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленной ниже в определении замещенный. Замещенное гетероциклическое кольцо также включает группы, в которых гетероциклическое кольцо сконденсировано до арильного или гетероарильного кольца (например, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидроиндолил, 2,3-дигидробензотиофенил, 2,3-дигидробензотиазолил и т.д.). Если она замещена, гетероциклическая группа предпочтительно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С3)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С2-С4)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, хлора, фтора, циано, гидрокси, (С1-С3)алкокси, арилокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С3)алкиламино, аминокарбоксилата (например, (С1-С3)алкил-О-С(О)-NН-) или кето (оксо), и более предпочтительно 1 или 2 из заместителей, независимо выбранных из (С1-С3)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С6)арила, 6-членного гетероарила,
3-6-членного гетероцикла или фтора. Гетероциклическая группа может быть присоединена к химическому объекту или группе через любой атом кольца в гетероциклической кольцевой системе. Также любая гетероциклическая часть группы (например, гетероциклзамещенный алкил, гетероцикл карбонил и т.д.) имеет то же определение, которое представлено выше.
Термин арил или ароматическое карбоциклическое кольцо относится к ароматическим группам, включающим одинарную (например, фенил) или сконденсированную кольцевую систему (например, нафталин, антрацен, фенантрен и т.д.). Типичной арильной группой является 6-10-членное ароматическое карбоциклическое кольцо (кольца).
Если присутствует термин необязательно замещенный, арильные группы могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями (обычно, не более трех заместителей), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленной ниже в определении замещенный. Замещенные алкильные группы включают цепочки ароматических групп (например, бифенил, терфенил, фенилнафталил и т. д.). Если они замещены, ароматические группы предпочтительно замещены 1 или 2 заместите
- 6 009742 лями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, (С2-Сз)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, брома, хлора, фтора, йода, циано, гидрокси, (С1-С4)алкокси, арилокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С3)алкиламино или аминокарбоксилата (например, (С1-С3)алкил-О-С(О)-ИН-), и более предпочтительно 1 или 2 из заместителей, независимо выбранных из (С1-С4)алкила, хлора, фтора, циано, гидрокси или (С1-С4)алкокси. Арильная группа может быть присоединена к химическому объекту или группе через любой атом углерода в ароматической кольцевой системе. Так же, любая арильная часть (например, ароматическая группа) ароила или ароилокси (например, (арил)-С(О)-О-) имеет то же определение, которое представлено выше.
Термин гетероарил или гетероароматическое кольцо относится к ароматическим группам, включающим, по крайней мере, один гетероатом (например, кислород, серу, азот или их сочетание в 5-10-членной ароматической кольцевой системе (например, пирролил, пиридил, пиразолил, индолил, индазолил, тиенил, фуранил, бензофуранил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, триазинил, пиримидил, пиразинил, тиазолил, пуринил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, бензотиофенил, бензоксазолил и т.д.). Гетероароматическая группа может состоять из одинарной или сконденсированной кольцевой системы. Типичным одинарным гетероарильным кольцом является 5-6-членное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и типичной сконденсированной гетероарильной кольцевой системой является 9-10-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота.
Если присутствует термин необязательно замещенный, гетероарильные группы могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями (обычно, не более 3 заместителей), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленной ниже в определении замещенный. Если они замещены, гетероароматические группы предпочтительно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила, (С2-С3)алкенила, арила, гетероарила, 3-6-членного гетероцикла, брома, хлора, фтора, йода, циано, гидрокси, (С1-С4)алкокси, арилокси, амино, (С1-С6)алкиламино, ди(С1-С3)алкиламино или аминокарбоксилата (например, (С1-С3)алкил-О-С(О)-ИН-), и более предпочтительно, 1 или 2 из заместителей, независимо выбранных из (С1-С4)алкила, хлора, фтора, циано, гидрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С2)алкиламино. Гетероарильная группа может быть присоединена к химическому объекту или группе через любой атом в ароматической кольцевой системе (например, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пирид-5-ил или пирид-6-ил). Также гетероарильная часть (например, гетероароматическая группа) гетероароила или гетероароилокси (например, (гетероарил)-С(О)-О-) имеет то же определение, которое представлено выше.
Термин ацил относится к водород-, алкил-, частично насыщенный или полностью насыщенный циклоалкил-, частично насыщенный или полностью насыщенный гетероцикл-, арил- и гетероарилзамещенным карбонильным группам. Например, ацил включает группы, такие как (С1-С6)алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутурил, валерил, капроил, трет-бутилацетил и т.д.), (С3-С6)циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.), гетероциклический карбонил (например, пирролидинилкарбонил, пирролид-2-он-5-карбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил и т.д.), ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, тиофенил-2-карбонил, тиофенил-3-карбонил, фуранил-2-карбонил, фуранил-3-карбонил, 1Н-пирролил-2-карбонил, 1Н-пирролил-3-карбонил, бензо [Ь]тиофенил-2-карбонил и т.д.) Кроме того, алкильная, циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части ацильной группы могут быть любыми из групп, описанных в соответствующих определениях выше. Если присутствует термин необязательно замещенный, ацильная группа может быть не замещена или замещена одним или более заместителями (обычно, от 1 до 3 заместителей), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленной ниже в определении замещенный, или алкильная, циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части ацильной группы могут быть замещены как описано выше в предпочтительном и более предпочтительном списке заместителей соответственно.
Термин замещенный представлен определенным образом и позволяет проводить одно или более замещение согласно общей практике в данной области техники. Однако специалисты в данной области техники обычно понимают, что заместители должны быть выбраны так, чтобы не оказывать неблагоприятного действия на фармакологические характеристики соединения, или не создавать неблагоприятных помех при применении лекарственного средства. Подходящие заместители в любой из определенных выше групп включают (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкилиденил, арил, гетероарил, 3-6-членный гетероцикл, галоген (например, хлор, бром, йод и фтор), циано, гидрокси, (С1-С6)алкокси, арилокси, сульфгидрил (меркапто), (С1-С6)алкилтио, арилтио, амино, моно- или ди(С1-С6)алкиламино, четвертичные аммониевые соли, амино(С1-С6)алкокси, аминокарбоксилат (например, (С1-С6)алкил-О-С(О)-ПН-), гидрокси(С2-С6)алкиламино, амино(С1-С6)алкилтио, цианоамино, нитро, (С1-С6)карбамил, кето (оксо), ацил, (С1-С6)алкил-СО2-, гликолил, глицил, гидразино, гуанил, сульфамил, сульфонил, сульфинил, тио(С1-С6)алкил-С(О)-, тио(С1-С6)алкил-СО2-, и их сочетания. Если применяются замещенные сочетания, такие как замещенный арил(С1-С6)алкил, либо арильная, либо алкильная груп
- 7 009742 па может быть замещена, или обе арильная и алкильная группы могут быть замещены одним или более заместителями (обычно от 1 до 3 заместителей, за исключением пергалогеновых замещений). Замещенные арилом или гетероарилом карбоциклические или гетероциклические группы могут быть сконденсированными кольцами (например, инданил, дигидробензофуранил, дигидроиндолил и т.д.).
Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения, представленного формулой (I) или (II) (включая его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли) с одной или более молекулой растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой те, которые обычно применяют в данной области техники, о которых известно, что они являются безвредными для пациента, например воду, этанол и подобные.
Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
Термин защитная группа или Рд относится к заместителю, который обычно применяется для блокирования или защиты определенной функциональной группы при реакции других функциональных групп соединения. Например, аминозащитная группа представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу соединения. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Также гидроксизащитная группа относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. Карбоксизащитная группа относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Известные карбоксизащитные группы включают -СН2СН28О2Рй, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил,
2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и подобные. Общее описание защитных групп дано в Т.^. Огееие, Рго1ссбус Огоирк ίη Огдашс 8уп111С515. Ло1т \УПеу & 8оп8, Ыете Уогк, 1991.
Фраза терапевтически эффективное количество означает количество соединения в соответствии с данным изобретением, которое:
(ί) лечит или предотвращает определенное заболевание, состояние или расстройство;
(ίί) ослабляет, улучшает или исключает один или более симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства, или (ш) предотвращает или задерживает появление одного или более симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь.
Термин животное относится к человеку (мужского или женского пола), домашним животным (например, собакам, кошкам и лошадям), скоту, животным в зоопарке, морским животным, птицам и другим подобным видам животных. Съедобные животные включают скот, такой как коровы, свиньи, овцы и домашнюю птицу.
Фраза фармацевтически приемлемый означает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически, и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или с получающим лечение млекопитающим.
Термины лечимый, лечить или лечение включают как превентивное, например профилактическое, так и паллиативное лечение.
Термины модулируемый каннабиноидным рецептором или модулирование каннабиноидного рецептора относятся к активации или деактивации каннабиноидного рецептора. Например, лиганд может действовать как агонист, частичный агонист, обратный агонист, антагонист или частичный антагонист.
Термин антагонист включает полные антагонисты и частичные антагонисты, а также обратные агонисты.
Термин СВ-1 рецептор относится к сопряженному с О-белком каннабиноидному рецептору 1 типа.
Термин соединения в соответствии с данным изобретением (если не указано иначе) относится к соединениям формул (I), (II), (Ι-А), (Ι-В), (Ι-С), (Ι-Ό), (Ι-Е), (Ι-Р), (Ι-О), (Ι-Н), (Ι-Ι), (Ι-Ι), (Ι-Κ), (Ι-Ь), (1-М), (Ι-Ν), (Ι-О), (Ι-Р) И (Ι-О). их пролекарствам, фармацевтически приемлемым солям соединений и/или пролекарств, и гидратам или сольватам соединений, солей и/или пролекарств, а также к стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и меченным изотопами соединениям. Все аморфные и кристаллические формы соединений также включены.
В данном описании структуры, изображенные в виде кругов в кольце, означают ароматичность. Например, представленная ниже химическая группа означает пиразольное кольцо, в котором А является азотом и В является углеродом и химическая группа означает имидазол, где А является углеродом и В является азотом
- 8 009742
Подробное описание изобретения
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть синтезированы методами синтеза, которые включают процессы, аналогичные хорошо известным в области химии, особенно в свете представленного здесь описания. Исходные материалы в основном доступны из коммерческих источников, таких как А1бпс11 Сйетюа1к (Мй^аикее, ^.1.) или их легко получить с применением методов, хорошо известных специалисту в данной области техники (например, получить способами, описанными в Ьои1к Р. Р1екег апб Магу Р1екег, КеадеШк Гог Огдашс 8уп11ек1к, ν. 1-19, \¥Пеу. Иете Уогк (1967-1999 еб.), ог ВебЧешк НапбЬисй бег огдашксйеп Сйеш1е, 4, АиГ1. еб. 8ргшдег-Уег1ад, Вег1ш, включая приложения (также доступны через он-лайновую базу данных Вебк1еш)).
Представленные в целях иллюстрации, схемы реакций, изображенные ниже, показывают потенциальные способы синтеза соединений в соответствии с данным изобретением, а также ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных стадий реакции представлено в разделе Примеры. Специалист в данной области техники поймет, что другие методы синтеза могут применяться для синтеза соединений в соответствии с данным изобретением. Хотя на схемах указаны и описаны определенные исходные материалы и реагенты, вместо них могут быть использованы другие исходные материалы и реагенты для получения множества производных и/или условий реакции. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть далее модифицированы в свете представленного описания с применением обычной химии, хорошо известной специалистам в данной области техники.
При получении соединений в соответствии с данным изобретением может быть необходима защита удаленных функциональных групп (например, первичного или вторичного амина) промежуточных соединений. Необходимость в такой защите в значительной степени зависит от природы удаленной функциональной группы и условий способа получения. Подходящие аминозащитные группы (ΝΗ-Рд) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Ртос). Необходимость такой защиты легко определяется специалистом в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применения дано в Т.^. Огеепе, Рго!ес!ке Огоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к. 1о1ш \¥Пеу & 8опк, Νονν Уогк, 1991.
На схеме 1 представлены общие методики, применяемые для получения соединений в соответствии с данным изобретением, в которых А является азотом, В является углеродом и X является О (например, соединений формулы (1-А)).
Схема 1
- 9 009742
Исходный сложный эфир пиразоло может быть получен методом, описанным в патенте США № 5624 941, который включен сюда в качестве ссылки. Промежуточное соединение брома (1а) может быть получено с применением обычных методик бромирования, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, сложный эфир пиразоло может быть обработан бромом в протонном растворителе (например, уксусной кислоте) при температуре от около 10 до около -10°С. Затем может быть введена виниловая группа обработкой промежуточного соединения брома (1а) трибутилвинилоловом и тетракистрифенилфосфином палладия в полярном растворителе (например, диметилформамиде (ДМФ)) при повышенной температуре. Виниловая группа затем может быть расщеплена окислением до соответствующего альдегида. Например, промежуточное соединение винила (1Ь) может быть обработано тетроксидом осмия в присутствии Ν-метилморфолин-Ы-оксида в водном растворителе (например, диоксане и воде) при комнатной температуре, с последующей обработкой периодатом натрия. Затем альдегидная группа может быть превращена в гидроксигруппу обработкой промежуточного соединения альдегида (1с) надкарбоновой кислотой (например, м-хлорпербензойной кислотой) в апротонном растворителе (например, дихлорметане) с последующей обработкой сильным основанием (например, триэтиламином) в протонном растворителе (например, метаноле). Соответствующая аллильная группа может быть сконденсирована с гидроксигрупой с получением желаемого промежуточного аллильного эфира (1е) с применением обычных средств. Например, промежуточное соединение гидрокси (16) может быть обработано сильным основанием (например, гидридом натрия) с последующим добавлением желаемого аллилбромида в полярном растворителе (например, диметилсульфоксиде (ДМСО)). Боковая олефиновая группа может быть расщеплена окислением до ее соответствующего альдегида с применением методик, аналогичных описанным выше для превращения промежуточного соединения винила (1Ь) в его соответствующий промежуточный альдегид (1с). Желаемая аминогруппа (-ΝΗΚ4) может быть введена обработкой промежуточного альдегида (1е) желаемым амином (Κ.4ΝΗ2) в присутствии триацетоксиборгидрида натрия (ЫаВН(ОАс)з) в протонном растворителе (например, уксусной кислоте и 1,2-дихлорэтане). Карбоксизащитная группа может быть удалена обработкой сложного эфира сильным основанием (например, гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид калия) в протонном растворителе (например, этаноле). Промежуточное соединение амино (111) затем может быть циклизировано до конечного продукта (Ι-А) обработкой 1-циклическим ангидридом 1-пропанфосфорной кислоты в присутствии основания (например, триэтиламина) в апротонном растворителе (1,2-дихлорэтане).
На схеме 2 представлен альтернативный синтез промежуточного соединения (16).
Промежуточное соединение кетоэфира (2а) может быть получено конденсацией хлорида желаемой кислоты с 2,2-диметил[1,3]диоксан-4,6-дионом в присутствии основания (например, пиридина) в апротонном растворителе (например, метиленхлориде) с последующим нагреванием при повышенной температуре в протонном растворителе (например, этаноле). Промежуточное соединение гидразоно (2Ь) затем получают обработкой кетоэфира (2а) желаемым амином в присутствии нитрата натрия в кислой среде (например, водной уксусной кислоте). Бромовая группа затем может быть введена с применением стандартных методик бромирования, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, промежуточное соединение (2Ь) может быть обработано бромидом меди (ΙΙ) в апротонном растворителе (например, этилацетате и хлороформе) при повышенной температуре. Циклизация промежуточного соединения бромо (2с) может быть проведена нагреванием в полярном растворителе (например, метаноле) в присутствии ацетата натрия (или триэтиламина).
На схеме 3 показана альтернативная методика синтеза соединений в соответствии с данным изобретением, в которых А является азотом, В является углеродом и X является О (например, соединения формулы (Ι-В)), начиная с промежуточного соединения (16).
- 10 009742
Промежуточное соединение амида (3 а) может быть получено из карбоксильного эфира (16) конденсацией желаемого соединения гидроксиамино с промежуточным соединением (1е) при повышенной температуре в апротонном растворителе (например, толуоле). Соединение формулы (Ι-В) может быть получено с применением стандартных реакций получения простого эфира, известных специалистам в данной области техники. Например, эфирная связь может быть получена с применением условий реакции Мицунобу (1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (ΑΌΌΡ) в присутствии трифенилфосфина). См. МйбипоЬи, О., 8уи1йе818, 1 (1981).
На схеме 4 изображены общие методики, применяемые для получения соединений в соответствии с данным изобретением, в которых А является азотом, В является углеродом и X является -С(К2Ь) (К20)-, где К2'1 и К2Ь такие, как описаны выше.
Схема 4
Аллильная группа промежуточного соединения (4а) может быть введена через катализируемое палладием (Рб(0)) сочетание промежуточного соединения бромо (1а) с желаемым органическим станнаном с применением методик, аналогичных тем, которые описаны в МаПогеИ С., е! а1. ίη Ра11а6шт еа1а1ухеб сгозз-соирйпд о! рйепо1 1пГ1а1е8 \\Й11 огдапоЧаппапез. А уетзаШе арргоасй 1от 1Не зуп111е8Й оГ щЬЩЦЦеб тезотсто! б1те1йу1 еШегз, ТеНайебгоп Ьей. 31 (16), 2357-2360 (1990). Например, промежуточное соединение (1а) может быть обработано желаемым органическим станнаном (например, аллил-8пВи3) в присутствии палладиевого катализатора (например, Р6(0)/фосфина (например, трифенилфосфина, 1,1'-бис-дифенилфосфиноферроцен (бррГ), 1,3-бис-дифенилфосфинопропан (бррр) или 1,2-бис-дифенилфосфиноэтан (брре))/хлорида лития) при кипячении с обратным холодильником в ДМФ. Карбоксизащитная группа может быть удалена с применением обычных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как обработка сильным щелочным основанием (например, гидроксидом натрия) в протонном растворителе (например, этаноле). Затем карбоксигруппа может быть сконденсирована с желаемым амином (Κ4ΝΗ2) с получением промежуточного соединения амида (4с). Например, промежуточное соединение карбоновой кислоты (4Ь) может быть обработано Κ4ΝΗ2 в
- 11 009742 присутствии 1-пропанфосфорной кислоты циклического ангидрида и основания (например, триэтиламина) в апротонном растворителе (например, 1,2-дихлорэтане). Винильная группа промежуточного соединения амида (4с) может быть гидрирована с применением обычных методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, промежуточное соединение амида (4с) может быть обработано 9-борбицикло[3.3.1]нонаном (9-ΒΒΝ) в апротонном растворителе (например, тетрагидро фуране (ТГФ)) с последующим добавлением перекиси водорода и водного гидроксида натрия.
Полученное промежуточное соединение гидрокси (46) может быть сульфонировано взаимодействием гидроксигруппы с алкил сульфонилхлоридом (например, В'8О2С1) в присутствии основания (например, триэтиламина) в апротонном растворителе (метиленхлориде). Промежуточное соединение сульфоната (4е) может быть циклизировано до конечного продукта (Ι-С) обработкой сильным основанием (например, гидридом натрия) в апротонном растворителе (например, ТГФ).
На схеме 5 изображены общие методики получения соединений в соответствии с данным изобретением, в которых А является азотом, В является углеродом и X является -Ν(Κ.2'')-. где К.2а такой, как опре делен выше.
Схема 5
(5п) (1-Е) 0-Щ)
Литиевая соль (5Ь) может быть получена обработкой метилкетона (5а) гексаметилдисилазидом лития при температуре около -78°С в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с последующим конденсированием с диэтилоксалатом, как описано в \УО 00/46209. Выделенную литиевую соль (5Ь) затем растворяют в кислоте, такой как уксусная кислота, и нитрозируют добавлением по каплям водного нитрита натрия при температуре около 0-10°С (Тейайебтои, 3, 209 (1958); Ви11. Сйеш. 8ое. 1ри. 52, 208 (1979)). Замещенный гидразин затем может быть добавлен непосредственно к реакционной смеси с получением
- 12 009742 промежуточного соединения (5с). Циклизирование (5с) осуществляют нагреванием промежуточного соединения (5с) и каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, в растворителе, таком как изопропанол, при температуре около 60°С с получением нитрозопиразола (56). Нитрозогруппа промежуточного соединения (56) может быть восстановлена обработкой (56) дитионитом натрия в смеси растворителей, таких как этилацетат и вода, с получением аминопиразола (5е), который может быть восстановительно алкилирован соответствующим образом защищенным аминоальдегидом (5Г) (таким как трет-бутил Н-(2-оксоэтил)карбамат, где К4=Н) и реагентом, таким как триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, с получением промежуточного соединения (5д) (см., например, ЕР 1329160). Альтернативно, амин (5е) может быть сопряжен с кислотой (5Н) в стандартных условиях с получением амида (51), который может быть восстановлен (например, ВН3) с получением амина (5д). Карбоксизащитная группа в (5д) может быть гидролизована сильным основанием (например, гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид калия) в полярном, протонном растворителе (например, этаноле), с получением промежуточного соединения (5|). Удаление аминозащитной группы с применением стандартных методов (например, трифторуксусная кислота или водная НС1 в этаноле для удаления группы Вос, гидрогенолиз для удаления группы СЬх) может дать производное соединение аминокислоты (5к), которое можно циклизировать в присутствии агента сочетания (например, ЕЭС или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-УУ№,№-тетраметилурония гексафторфосфата (ΗΑΤϋ)) с получением лактама (5т).
Альтернативно, снятие защиты с функциональной группы амино в (5д) с применением стандартных условий, с последующей обработкой основанием (например, этоксидом натрия) в спиртовом растворителе (например, этаноле) или с сильной кислотой, такой как полифосфорная кислота (РРА) может дать лактам (5т). Соединения формулы (Ι-О) могут быть получены из (5т) обработкой подходящим алкилирующим агентом (например, В4-Х, где X является уходящей группой) в присутствии сильного основания (например, гидрида натрия) в полярном растворителе (например, ДМФ, ТГФ). Соединения формулы (Ι-Е) могут быть получены из (Ι-Ό) депротонированием с основанием, таким как гидрид натрия или гексаметилдисилазид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, с последующим алкилированием В2а-Х. Обработка (Ι-Ό) соответствующим образом замещенным ацилхлоридом или ацилангидридом в присутствии третичного основания, такого как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в не полярном растворителе, таком как СН2С12 или бензол, может дать соединения формулы (Ι-Е) в которых В2а является (С1-С4)алкилкарбонилом. В определенных случаях может быть необходимо сначала защитить N-4 аминогруппу в промежуточном соединения (5т) трифторацетильной группой, которая может быть удалена в последующей реакции алкилирования с В4-Х. Группа В2а в (Ι-Е) также может быть введена на более ранних стадиях обработкой промежуточного соединения (5д) соответствующим образом замещенным ацилирующим агентом в присутствии основания (например, ΌΜΑΡ, пиридина) в не полярном растворителе (например, СН2С12). При необходимости, амидная группа в промежуточном соединения (5д) может быть селективно восстановлена в присутствии группы сложного эфира с применением ВН3 в полярном растворителе (например, ТГФ). Снятие защиты с (5д) и циклизирование, как описано выше, может дать соединения формулы (Ι-Е).
Характерные примеры соединений формулы (Ι-Ό), которые могут быть получены по методике, показанной на схеме 4, включают
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло [4,3-е] [ 1,4]диазепин-8-он.
Характерным примером соединения формулы (Ι-Е), которое может быть получено по методике, показанной на схеме Ιν, является 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,6,6-триметил-7-(2,2,2-трифторэтил)4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он.
На схеме 6 показаны вариации методики, показанной на схеме 5, в которых В4 заместитель уже присутствует в исходном альдегиде (6а) или кислоте (6с).
- 13 009742
Схема 6
(Ι-Γ)
Промежуточное соединение аминопиразола (5е) может быть обработано промежуточным соединением альдегида (6а) в присутствии кислого катализатора (например, уксусной кислоты) и восстанавливающего агента (например, ΝαΒΗΧ’Ν. №1ВН(ОЛс)3) в не полярном растворителе (например, 1,2-дихлорэтане) с получением промежуточного соединения (6Ь). Альтернативно, амин (5е) может быть ацилирован кислотой (6с) в стандартных условиях с получением амида (66), который затем может быть восстановлен (например, ВН3) с получением амина (6Ь). Удаление аминозащитной группы в стандартных условиях дает промежуточное соединение (6е), которое может быть превращено в лактам (Ι-Е), как описано выше.
Характерные примеры соединений формулы (Ι-Е), которые могут быть получены по методике, показанной на схеме 6, включают
2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-9-метил-5,6,7,7а,8,9-гексагидро-2Н-2,3,4а,9-тетраазациклопента[1]азулен-4-он;
2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-2,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-2,3,4а,10-тетраазабензо[1]азулен-4-он.
На схеме 7 изображена альтернативная методика получения соединений в соответствии с данным изобретением, в которых А является азотом, В является углеродом, К33 является водородом и К3Ь является водородом, и X является -Ν(Κ2α)-, где К2а такой, как определен выше.
Схема 7
(бе) (7а) (7Ь)
(1-Θ)
Промежуточное соединение (7а) может быть получено из амина (5е) с применением обычных методик восстановительного аминирования, хорошо известных специалисту в данной области техники. Промежуточное соединение (7а) также может быть получено ацилированием (5е) с последующим селективным восстановлением амина как описано выше. Амин затем может быть гомогенизирован до бромида
- 14 009742 (7Ь), например, алкилированием с 1,2-дибромэтаном в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия, в подходящем растворителе (например, ацетонитриле, ТГФ или ДМФ) при температуре от около 0-100°С с применением методики, такой как описана в Нс1сгоа1от С’йетМгу. 13, 63-71 (2002). Последующая обработка первичным амином дает промежуточное соединение вторичного амина (см. патент США 6207663), который может спонтанно циклизироваться до лактама (Ι-С). Альтернативно, сложный эфир может быть гидролизован до кислоты и затем сопряжен с амином с получением лактама (Ι-С) в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники. Характерным примером соединения формулы (Ι-С), которое может быть получено по методике, показанной на схеме 7, является 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он.
Соединения в соответствии с данным изобретением, в которых А является углеродом, В является азотом, К3'1 и К3Ь являются водородом и X является О могут быть получены как показано на схеме 8.
Схема 8
(8а) (8Ь) (8с) „а>
ον
(8д) (1-Н) (8ί)
Промежуточное соединение (8а) может быть подвергнуто взаимодействию с диалкиламиномалонатом (8Ь) с получением промежуточного соединения 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты а лкилового эфира (8с) с применением методик, аналогичных описанным в I. Не!. Сйет. 19, 193-200 (1982). Обработка (8с) аллибромидом в полярном растворителе (например, ТГФ) с применением мягкого основания (например, карбоната калия) может дать О-алкилированное промежуточное соединение (86). Олефиновая группа в (86) может быть дигидроксилирована с применением тетроксида осмия в присутствии Ы-метилморфолин-Ы-оксида в водном растворителе (например, диоксане и Н2О) и промежуточное соединение диола может быть расщеплено окислением с применением периодата натрия с получением промежуточного соединения (8е). Обработка альдегида (8е) соответствующим образом замещенным амином (К4ЫН2) в присутствии кислого катализатора (например, НОАс) и восстанавливающего агента (например, ЫаВН3СЫ, ЫаВН(ОАс)3) может дать промежуточное соединение (8!). Гидролиз карбоксизащитной группы в (8!) может дать промежуточное соединение (8д), которое может быть циклизировано в присутствии БОС или НАТИ, как описано выше, с получением соединения (Ι-Н). Промежуточное соединение (8!) может быть превращено непосредственно в (Ι-Н) в кислых (РРА) или основных (ЫаОЕ!/Е!ОН) условиях как описано выше.
В альтернативном синтезе соединений формулы (Ι-Н), в которых К3'1 и К3Ь могут быть заместителями, отличными от водорода, промежуточное соединение (8с) может быть подвергнуто взаимодействию с замещенным или незамещенным производным соединением β-галоэтиленамина, в котором аминогруппа подходящим образом замещена, и К4а является либо водородом, либо К4. С продукта стадии алкилирова- 15 009742 ния промежуточного соединения (81) может быть снята защита в стандартных условиях и оно может быть циклизировано в присутствии кислоты (например, РРА) или основания (например, (ΝαΟΕί/ΕίΟΗ)) с получением (Ι-Н), где К4а является К4. Если К4а является водородом, амид может быть алкилирован в стандартных условиях, как описано выше с получением (Ι-Н).
На схеме 9 изображен альтернативный способ получения промежуточного соединения (8с).
Промежуточное соединение (9а) может быть получено обработкой соответствующего амино, имеющего желаемую К1 группу, триметилалюминием в условиях инертной атмосферы с последующим конденсированием с соответствующим цианидом, имеющим желаемую К0 группу. Подходящие амины включают замещенные фениламины (например, 4-хлорфениламин,
4- фторфениламин, 4-бромфениламин, 4-йодфениламин, 4-цианофениламин и подобные), пиридин-2- иламин, пиридин-3-иламин, пиридин-4-иламин, замещенные пиридиниламины (например,
2-диметиламинопиридин-5-иламин, 2-метоксипиридин-5-иламин, 5-хлорпиридин-2-иламин,
5- метилпиридин-2-ил, 5-метоксипиридин-2-иламин, 3-хлорпиридин-4-иламин, 2-№морфолинилпиридин-
5-ил и подобные) и другие коммерчески доступные или легко синтезируемые замещенные или незамещенные арил- и гетероариламины. Подходящие цианосоединения включают замещенные бензонитрилы (например, 2-хлорбензонитрил, 2-фторбензонитрил, 2-метоксибензонитрил, 2-метилбензонитрил,
2,4-дихлорбензонитрил, 2,4-дифторбензонитрил, 2-хлор-4-фторбензонитрил, 2-хлор-4-метилбензонитрил, 2,4-диметоксибензонитрил, 2-метил-4-хлорбензонитрил и подобные), цианозамещенные пиридины (например, 4-циано-3-хлорпиридин) и другие коммерчески доступные или легко синтезируемые замещенные или не замещенные арил- или гетероарилнитрилы.
Промежуточное соединение (9а) затем может быть сконденсировано с эфиром 3-бром-2-оксопропионовой кислоты (где К является алкильной группой, такой как метил, этил, пропил, бензил и т. д.) с получением циклизированного эфира 4-гидрокси-4,5-дигидро-1Н-имидазола (9Ь) с применением методик, аналогичных описанным в КЬаииа, Ι.Κ., е1 а1., Е Меб. СЬет., 40, 1634 (1997). Например, промежуточное соединение амидина (8а) кипятят с обратным холодильником в полярном растворителе (например, изопропаноле) в присутствии мягкого основания (например, бикарбоната натрия). Обычно реакция (например, циклизирование с последующим дегидрированием) проходит до получения непосредственно желаемого промежуточного соединения сложного эфира имидазола (9с). В некоторых случаях может быть необходимым дегидрировать продукт конденсации карбинола (9Ь) с кислым катализатором (например, толуолсульфоновой кислотой в кипящем с обратным холодильником толуоле) с получением желаемого сложного эфира имидазола (9с).
- 16 009742
Сложный эфир имидазола (9с) может быть получен из промежуточного соединения 4-гидрокси-4,5дигидро (9Ь) с применением стандартных методик дегидрирования, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, промежуточное соединение (9Ь) может быть обработано моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты в кипящем с обратным холодильником толуоле. Альтернативно, промежуточное соединение (9Ь) может быть обработано метансульфонилхлоридом в присутствии основания (например, триэтиламина).
Промежуточное соединение (96, где Ь1 является галогеном) может быть синтезировано из сложного эфира имидазола (9с) с применением галогенирующего агента, такого как бром, Ν-бромсукцинимид, йод или Ν-йодсукцинимид в подходящем протонном растворителе, таком как ледяная уксусная кислота или трифторуксусная кислота, или в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, простой эфир или ТГФ, при температуре реакции от 35 до 100°С. Трансметаллирование (96) в применением алкиллитиевого основания, предпочтительно п-ВиЫ или трет-бутиллития, или алкильного реагента Гриньяра, такого как МеМдВг или Е1МдВг, в полярном апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, диоксан или ТГФ, при температуре реакции от -100 до -78°С, с последующей обработкой эквивалентом формила, такого как ДМФ, формилпиперидин или этилформиат, дает производное альдегида (9е). Альтернативно, (8е) может быть получено непосредственно из (9с) посредством:
(1) обработки РОС13 или РОВг3 в растворителе, таком как ДМФ, при температуре реакции от 35 до 100°С, с последующим гидролизом или (2) получения ίη δίΐιι нескольких эквивалентов реагента Вилсмайера (РОС13 или РОВг3 в ДМФ) в апротонном растворителе, таком как СН2С12 или дихлорэтан, с последующим гидролизом.
Промежуточное соединение альдегида (9е) может быть превращено в промежуточное соединение гидрокси (8с) методами, описанными на схеме 1 для превращения промежуточного соединения (1с) в промежуточное соединение (16).
Промежуточное соединение альдегида (9е) также может быть синтезировано общим методом, показанным на схеме 10.
Схема 10
<10а> (10Ь) (Юс)
(Эе) (1<М)
Промежуточное соединение (9а) может быть сконденсировано с производным алкилового эфира
3- бром-4-гидрокси-2-оксомасляной кислоты (10а) с подходящей защитной группой на
4- гидроксизаместителе, с получением циклизированного промежуточного соединения (10Ь), которое может быть дегидрировано, как описано выше, с получением промежуточного соединения имидазолила (10с). Защитная группа (Рд) на 5-гидроксиметильной группе промежуточного соединения (10с) может быть удалена стандартными методиками, хорошо известными специалистам в данной области техники. Затем промежуточное соединение (106) может быть превращено в (9е) с применением методик окисления, аналогичных тем, которые описаны в Тей. Ьей., 35, 939104 (1994) или Т Не!. С1ет., 39, 841-844 (1002). Например, производное 5-гидроксиметилимидазолила (96) может быть обработано оксалилхлоридом, ДМСО и основным третичным амином, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в галогенированном растворителе, таком как СН2С12 или СНС13. Альтернативно, промежуточное соединение (106) может быть окислено с применением МпО2 в полярном или не полярном растворителе, таком как МеОН, ацетон, диоксан, простой эфир, СН2С12 или СНС13.
Характерные примеры соединений формулы (Ι-Н), которые могут быть получены по методикам, показанным на схемах 8, 9 или 10, включают
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-окса-1,3,7-триазаазулен-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-окса-1,3,7-триаза- 17 009742 азулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса1,2,7-триазаазулен-8-он.
Соединения в соответствии с данным изобретением, в которых А является углеродом, В является азотом и X является Ν, могут быть получены как показано на схеме 11.
Промежуточное соединение (11а), полученное, как показано на схеме 9 для соединения (9ά, Ь=Вг), может быть обработано эквивалентом аммиака, таким как бис-(триметилсилил)амид лития, в присутствии каталитического количества Рй(бЬа)2 и фосфинового лиганда, такого как Р(1-Ви)3 в неполярном растворителе (например, толуоле) при температурах от 23 °С до температуры кипения с обратным холодильником, с получением промежуточного соединения (11Ь). Примеры подобных методик описаны Ьее с1 а1. в Огдашс Ьейегк, 3, 2729-273 (2001). Обработка (11Ь) соответствующим образом защищенным производным аминоальдегида (11с) (таким как трет-бутил №(2-оксоэтил)карбамат, если В4а=Н), где В4а является либо водородом, либо В4 и восстанавливающим агентом (например, триацетоксиборгидридом натрия или цианоборгидридом натрия) может дать промежуточное соединение (11е) (см., например, ЕР 1329160) как описано выше. Альтернативно, амин (11Ь) может быть ацилирован кислотой (11й) в стандартных условиях с получением амида, который может быть восстановлен (например, ВН3) с получением амина (11е) как описано выше. Гидролиз карбоксизащитной группы в (11е) водном К2СО3 в спиртовом растворителе или с щелочным основанием, таким как КОН в полярном растворителе (например, этаноле), может дать промежуточное соединение (1ΙΓ). Снятие защиты с аминогруппы в (11Г) с применением стандартных методик, может дать промежуточное соединение (11д), которое может претерпевать циклизирование, как описано выше, с получением лактама (Ι-Ι, В4а=Н) или соединения (1-1, В4а=В4). Альтернативно, аминозащитная группа в (11е) может быть удалена и продукт может быть обработан основанием (например, метоксидом натрия) в спиртовом растворителе (например, метаноле) или кислоте (например, РРА) с получением лактама (Ι-Ι, В4а=Н) или соединения (Ι-1, В4а=В4), как описано выше. Соединения формул (Ι-1) и (Ι-К) могут быть получены из (Ι-Ι), как описано для аналогов пиразолила (Ι-Ό) и (Ι-Е) на схемах 5-7.
- 18 009742
Соединения формулы (Ι-1) также могут быть получены из соединения (Ι-Ι) способом, показанным на схеме 12.
Схема 12
Взаимодействие промежуточного соединения (11а) с производным этилендиамина или соответствующим образом замещенного этилендиамина и оксидом меди в растворителе, таком как пиридин, в присутствии основания, такого как карбонат калия, может дать промежуточное соединение (12а), которое может претерпевать циклизирование в основных (№1ОМс/МсОН) или кислых (РРА) условиях с получением промежуточного соединения (1111, К4а=Н) или соединения (Ι-Ι, где К4а=К4). Альтернативно, сложный эфир (12а) может быть гидролизован с получением кислоты (11д). Способы, описанные на схеме 11 могут применяться для превращения промежуточного соединения (11д) и соединения (Ι-Ι) в соединения формулы (Ι-1).
Характерные примеры соединений формул (Ι-Ι), (Ι-1) или (Ι-К), которые могут быть получены по методикам, показанным на схемах 11 и 12, включают
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Нимидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,6,6-триметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Нимидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он.
На схеме 13 показано получение соединений формул (Ι-Ь), (Ι-М) и (Ι-Ν), в которых А является азотом, В является углеродом и X является 8, 8О и §О2.
- 19 009742
Схема 13
(,3е> (13й) (13с) ^ = К4
(13ί) (13д) (ΓΙ)
(Ι-Ν) (1-М)
Соединение (13а, см. Α^κκϋ^ν е! а1., 1. Огд. С1ет. И88К (Епд1. Тгапк1.), 23 (4), 798-792 (1987)) подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой в полярном апротонном растворителе (например, простом эфире или ТГФ) в присутствии аминового основания (например, триэтиламина) при температурах от 0 до 100°С с получением промежуточного соединения (13Ь). Конденсирование (13Ь) с замещенным производным гидразино (ΚΟΝΗΝΗ2) в присутствии кислого катализатора (например, серной кислоты, уксусной кислоты) в растворителе, таком как этанол, изопропанол или толуол, может дать промежуточное соединение пиразолила (13с). Удаление тиоацетилзащитной группы восстанавливающим агентом, таким как Ь1ВН4 в полярном растворителе, таком как ТГФ, при температурах от 0 до 80°С может дать производное алкилового эфира 4-меркапто-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (13б). Соединение (13б) может быть подвергнуто взаимодействию с соответствующим образом замещенным или не замещенным производным β-галоэтиленамина, где аминогруппа защищена подходящей группой (например, Рд) в присутствии мягкого основания (например, №2СО3, К2СО3). Снятие защиты с аминогруппы в стандартных условиях мажет дать соединения, такие как (13Г), которые могут быть циклизированы в присутствии кислоты (например, РРА) или основания (например, №ОМе/МеОН), как описано выше. Алкилирование (13д) с применением методик, аналогичных показанным на схеме IV, может дать соединения, такие как (Ι-Ь). Соединение (Ι-Ь) может быть превращено в соответствующий сульфоксид (1-М) или сульфон (Ι-Ν) с применением окисляющего агента, такого как м-хлорпербензойная кислота (тСРВА) или оксазиридин, где состояние окисления атома серы зависит от времени реакции.
Характерные примеры соединений формул (Ι-Ь), (Ι-М) и (Ι-Ν), которые могут быть получены по методикам, показанным на схеме 13, включают
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-тиа-1,2,7-триазаазулен-3-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-4Х4-тиа-1,2,7триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,4-диоксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-4Х4-тиа-
1,2,7-триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-тиа- 20 009742
1,2,7-триазаазулен-8-он.
На схеме 14 показано получение соединений формул (Ι-Ο), (Ι-Р) и (Ι-φ), где А является углеродом,
В является азотом и X является 8, 8Ο или 8Ο2.
Схема 14
(1-Р) (Ю)
Соединение (11а) может быть подвергнуто взаимодействию с производным цистеамина или замещенного 2-амино-пропан-1-тиола в растворителе, таком как ДМФ, в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ) с получением промежуточного соединения (14а), которое может быть циклизировано в кислых (например, полифосфорная кислота (РРА)) или основных (например, ЫаОМе/МеОН) условиях с получением промежуточного соединения (14Ь, К4а=Н) или соединения (Ι-Ο, К4а=К4). Алкилирование (14Ь) с применением методик, аналогичных тем, которые показаны на схеме 5, может дать соединения, такие как (Ι-Ο). Соединение (Ι-Ο) может быть превращено в соответствующий сульфоксид (Ι-Р) или сульфон (Ι-О) с применением окисляющего агента, как описано выше.
Характерные примеры соединений формул (Ι-Ο), (Ι-Р) и (Ι-φ), которые могут быть получены по методикам, показанным на схеме 14, включают
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-тиа-1,3,7триазаазулен-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-4-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-4Х4-тиа-1,3,7триазаазулен-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-4,4-диоксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-4Х4-тиа-
1.3.7- триазаазулен-8-он; и
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-тиа-
1.3.7- триазаазулен-8-он.
Соединения формулы (Ι-К), где А является углеродом, В является азотом и X является С(К2Ь)(К2с) могут быть получены как показано на схеме 15.
- 21 009742
Схема 15
Промежуточное соединение имидазолила (11а) может быть превращено в промежуточное соединение (15е) методами, аналогичными описанным на схеме 4. Обработка (15е) сильным основанием (например, гидридом натрия) в апротонном растворителе (например, ТГФ) может дать соединения формулы (Ι-Κ).
Характерные примеры соединений формулы (Ι-К), которые могут быть получены по методике, показанной на схеме 16, включают
2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-(2,2-дифторпропил)-1,6,7,8-тетрагидро-5Н-1,3,5-триазаазулен-4-он;
2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,6,7,8-тетрагидро-5Н-1,3,5-триазаазулен-4он;
2-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-8,8-диметил-5-(2,2,2-трифторэтил)-1,6,7,8-тетрагидро-5Н-1,3,5триазаазулен-4-он.
Обычные методы и/или методики разделения и очистки, известные специалистам в данной области техники, могут применяться для выделения соединений в соответствии с данным изобретением, а также их различных промежуточных соединений. Такие методики хорошо известны специалисту в данной области техники и могут включать, например, все типы хроматографии (жидкостная хроматография высокого давления (ЖХВД), хроматография на колонке с применением известных адсорбентов, таких как силикагель и тонкослойная хроматография), перекристаллизацию, и дифференциальные (например, жидкость-жидкость) методики экстрагирования.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть выделены и использованы как таковые или в виде их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и/или гидратов. Термин соли относится к неорганическим и органическим солям соединения в соответствии с данным изобретением. Эти соли могут быть получены ίη δίΐιι во время конечного выделения и очистки соединения, или отдельным взаимодействием соединения или пролекарства с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием и выделением полученной соли. Характерные соли включают гидробромид, гидрохлорид, гидройодид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмитат,
- 22 009742 памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафторфосфат, бензолсульфонат, тозилат, формиат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат, и подобные. Они могут включать катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и подобные, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и подобные. См., например, Вегде, е! а1., 1. Ркагт. 8ск, 66, 1-19 (1977).
Термин пролекарство означает соединение, которое превращается ш νίνο в соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват соединения. Превращение может осуществляться с помощью различных механизмов, таких как гидролиз в крови. Обсуждение применения пролекарств представлено в Т. ШдисЫ апб ^. 81е11а, Рго-бгидз аз Nονе1 Эекуегу ЗуЧепъ. νο1. 14 оГ !ке А.С.8. 8утрозшт 8епез, апб т ВюгеуегаЫе Сатегз ш Эгид Пе81дп, еб. Еб^агб В. Коске, Атепсап Ркагтасеибса1 Аззошабоп апб Регдатоп Ргезз, 1987.
Например, если соединение в соответствии с данным изобретением содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может содержать сложный эфир, образованный замещением атома водорода кислотной группы группой, такой как (С1-С8)алкил, (С2-С12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, включающий от 4 до 9 атомов углерода,
1-метил-1-(алканоилокси)этил, включающий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, включающий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, включающий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, включающий от 5 до 8 атомов углерода, №(алкоксикарбонил)аминометил, включающий от 3 до 9 атомов углерода, 1-Щ-(алкоксикарбонил)амино)этил, включающий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил,
4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-^№(С1-С2)алкиламино (С2-Сз)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил(С1-С2)алкил, ^№ди(С1-С2)алкилкарбамоил(С1-С2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2-С3)алкил.
Также, если соединение в соответствии с данным изобретением содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть получено замещением атома водорода спиртовой группы группой, такой как (С1-С6)алканоилоксиметил, 1-((С£-С6)алканоилокси) этил, 1-метил-1((С1-С6)алканоилокси) этил, (С1-С6)алкоксикарбонилоксиметил, №(С1-С6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-С6)алканоил, а-амино(С£-С4)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-ааминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из природных Ь-аминокислот, Р(О)(ОН)2, Р(О)(О(С1-С6)алкил)2 или гликозила (радикал, полученный удалением гидроксигруппы полуацетальной формы карбогидрата).
Если соединение в соответствии с данным изобретением содержит аминовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано замещением атома водорода в аминовой группе группой, такой как К-карбонил, КО-карбонил, ΝΚΚ'-карбонил, где К и К', каждый независимо, являются (С1-С10)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом, бензилом, или К-карбонил является природным α-аминоацилом или природным α-аминоацилом-природным α-аминоацилом, -С(ОН)С(О)ОУ', где Υ' является Н, (С1-С6)алкилом или бензилом, ^^Υ^Υι, где Υ0 является (С1-С4)алкилом и Υ£ является (С1-С6)алкилом, карбокси(С1-С6)алкилом, амино(С1-С4)алкилом или моно-Ν- или ди-^№(С1-С6)алкиламиноалкилом, -Ο(Υ2)Υ3, где Υ2 является Н или метилом и Υ3 является моно-№или ди-^№(С1-С6)алкиламино, морфолино, пиперидин-1-илом или пирролидин-1-илом.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут содержать асимметричный или хиральный центры и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью данного изобретения. Кроме того, данное изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение в соответствии с данным изобретением содержит двойную связь или сконденсированное кольцо, обе цис- и транс-формы, а также их смеси, включены в объем данного изобретения.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры на основе их физических химических различий методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены превращением энантиомерной смеси в диастереомерную смесь взаимодействием с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделением диастереоизомеров и превращением (например, гидролизом) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также некоторые соединения в соответствии с данным изобретением могут быть атропизомерами (например, замещенные биарилы) и считаться частью данного изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены с применением хиральной колонки ВЭЖХ.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в несольватированных и сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и
- 23 009742 подобные, подразумевается, что данное изобретение включает сольватированные и несольватированные формы.
Также возможно, что промежуточные соединения и соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем данного изобретения. Термин таутомер или таутомерная форма относится к структурным изомерам с различным потенциалом, которые взаимозаменяемы через низкопотенциальный барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращение через миграцию протона, такую как изомеризация кетоенол и имин-енамин. Характерным примером протонного таутомера является имидазольная группа, где протон может мигрировать между двумя атомами азота в кольце. Валентные таутомеры включают взаимопревращения реорганизацией некоторых из связывающих электронов.
Данное изобретение также включает изотопно-меченные соединения в соответствии с данным изобретением (включая промежуточные соединения), которые идентичны перечисленным здесь, но в которых фактически один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно имеющегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в промежуточные соединения или соединения в соответствии с данным изобретением, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 358, 18Г, 1231, 1251 и 36С1 соответственно.
Определенные изотопно-меченные соединения в соответствии с данным изобретением (например, меченные 3Н и 14С) применяются в исследованиях распределения соединения и/или субстрата ткани. Тритированные (например, 3Н) и углерод-14 (например, 14С) изотопы особенно предпочтительны из-за простоты их получения и определяемости. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (например, 2Н) может давать определенные терапевтические преимущества, получаемые благодаря большей метаболической стабильности (например, увеличенного периода полураспада ίη νίνο или сниженной дозировке) и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Испускающие позитроны изотопы, такие как 15О, 13Ν, 11С и 18Г применяются для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) для проверки размещения рецепторов субстрата. Изотопно-меченные соединения в соответствии с данным изобретением в основном могут быть получены следующими методиками, аналогичными тем, которые описаны на схемах и/или примерах, представленных здесь, замещением изотопно-меченным реагентом неизотопно-меченного реагента.
Соединения в соответствии с данным изобретением применяются для лечения заболеваний, состояний и расстройств, модулированных антагонистами каннабиноидного рецептора; поэтому другим аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
Типовую композицию получают смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением и носителя, разбавителя или наполнителя. Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области техники, и включают материалы, такие как углеводы, воски, растворимые в воде и/или разбухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и подобные. Определенный применяемый носитель, разбавитель или наполнитель зависит от средств и целей, для которых применятся соединение в соответствии с данным изобретением. Растворители обычно выбирают на основе растворителей, признаваемых специалистами в данной области техники как безопасные (ОКЛ8) для введения млекопитающим. В общем, безопасные растворители являются не токсичными водными растворителями, такими как вода и другие не токсичные растворители, растворимые или смешиваемые с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ400, ПЭГ300), и так далее, и их смеси. Композиции также могут содержать один или более буферы, стабилизирующие агенты, поверхностноактивные вещества, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, светонепроницаемые агенты, смазывающие агенты, добавки, способствующие переработке, красители, подсластители, ароматизаторы, вкусовые добавки и другие известные добавки для получения подходящего внешнего вида лекарственной формы (например, соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтической композиции) или вспомогательные добавки, применяемые при получении фармацевтического продукта (например, лекарственного средства).
Композиции могут быть получены с применением известных методик растворения и смешивания. Например, объемное лекарственное вещество (например, соединение в соответствии с данным изобретением или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом, образующим комплексы)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более наполнителя, описанного выше. Скорость растворения плохо растворимых в воде соединений может быть увеличена применением высушенной распылением дисперсии, такой как описана у ТаксисЫ. Н., с1 а1. ίη ЕпкапсстсгИ оГ 111с 6ί55θ1υΙίοη га1с оГ а роог1у теа1сг-8о1иЬ1с бгид (Ю1Ьи1апибс) Ьу а кргау-бгутд воксШ бсро^Ном тсбюб апб быгИсдгагих. 1. РЬагт. Рйагтасок 39, 769-773 (1987).
- 24 009742
Соединения в соответствии с данным изобретением обычно сформулированы в фармацевтические дозированные формы для получения легко контролируемых дозированных форм лекарственных средств и предоставления пациенту превосходного и легко управляемого продукта.
Фармацевтическая композиция (или препаративная форма) для введения может быть упакована различными способами в зависимости от способа введения лекарственного средства. Обычно устройство для распределения включает контейнер, содержащий помещенную в него фармацевтическую композицию в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как бутылки (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и подобные. Контейнер также может включать защищенный от неумелого обращения блок для предотвращения несанкционированного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер имеет этикетку, в которой описано содержимое контейнера. Этикетка также может включать соответствующие предостережения.
В данном изобретении далее представлен способ лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулированных антагонистами каннабиноидного рецептора, у животных, который включает введение животному при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель. Способ особенно полезен для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулированных антагонистами каннабиноидного рецептора (в частности, рецептора СВ-1).
Предварительные исследования показали, что следующие заболевания, состояния и/или расстройства модулируются антагонистами каннабиноидного рецептора: расстройства питания (например, расстройства питания после праздников, анорексия и булимия), потеря или контроль веса (например, снижение калорийности или количества пищи, и/или подавление аппетита), ожирение, депрессия, атипичная депрессия, биполярный психоз, психозы, шизофрения, пагубные привычки поведения, подавление поведения, связанного с происшествием (например, избегание определенных мест, такое как подавление вызванного кокаином и морфином предпочтение определенного места), зависимость от химических веществ, расстройства привыкания, импульсивность, алкоголизм (например, алкогольную зависимость, привыкание и/или зависимость, включающие лечение трезвостью, снижение тяги и предотвращение рецидива применения алкоголя), табачная зависимость (например, привычка к курению, прекращение и/или зависимость, включающие лечение, направленное на снижение тяги и предотвращение рецидива табакокурения), слабоумие (включая потерю памяти, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, сосудистую деменцию, умеренное ухудшение познавательной способности, старческий упадок познавательной способности и умеренное расстройство нейропознавательной способности), половая дисфункция у мужчин (например, неспособность к эрекции), приступы, эпилепсия, воспаление, желудочно-кишечные заболевания (например, дисфункцию моторики желудочно-кишечного тракта или пропульсию кишечника), расстройства дефицита внимания (РДВ/РГДВ), болезнь Паркинсона и диабет 2-го типа.
Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением, описанные здесь, полезны при лечении заболеваний, состояний или расстройств, которые модулируются антагонистами каннабиноидного рецептора. Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением (включая композиции и процессы, описанные здесь) могут применяться для получения лекарственных средств для терапевтического применения, описанного здесь.
Другие заболевания, состояния и/или расстройства, для которых могут быть эффективны антагонисты каннабиноидного рецептора, включают предменструальный синдром или синдром поздней лютеальной фазы, мигрени, панические расстройства, тревогу, посттравматический синдром, социальную фобию, ухудшение познавательной способности у не слабоумных пациентов, не амнестическое умеренное ухудшение познавательной способности, постоперационное падение познавательной способности, расстройства, связанные с импульсивным поведением (такие как разрушительные расстройства поведения (например, тревога/депрессия, улучшение исполнительной функции, тик, расстройство поведения и/или оппозиционное вызывающее расстройство), расстройства личности взрослого человека (например, пограничное расстройство личности и антисоциальное расстройство личности), заболевания, связанные с импульсивным поведением (например, злоупотребление химическим веществом, парафилия и нанесение увечий самому себе) и расстройства контроля импульсов (например, скачкообразные вспышки, клептомания, пиромания, патологическое пристрастие к азартным играм и трихотилломания)), навязчивое расстройство, хронический синдром усталости, половая дисфункция у мужчин (например, преждевременная эякуляция), половая дисфункция у женщин, расстройства сна (например, апноэ), аутизм, немота, нейродегенеративные расстройства двигательных функций, повреждение спинного мозга, повреждение центральной нервной системы (например, травма), удар, неродегенеративные заболевания или токсические или инфекционные заболевания ЦНС (например, энцефалит или менингит), сердечно-сосудистые заболевания (например, тромбоз) и диабет.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться пациенту в дозах от около 0,7 до около 7000 мг в день. Для обычного взрослого человека, имеющего вес тела около 70 кг, обычно дос- 25 009742 таточна доза от около 0,01 до около 100 мг на 1 кг массы тела. Однако некоторое изменение общего интервала доз может потребоваться в зависимости от возраста и веса лечимого пациента, предполагаемого способа введения, определенного вводимого соединения и подобного. Определение интервала дозировки для определенного пациента находится в компетенции специалиста в данной области техники, имеющего настоящее описание. Также отмечено, что соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для препаративных форм продолжительного выделения, контролируемого выделения и отложенного выделения, которые также хорошо известны специалисту в данной области техники.
Соединения в соответствии с данным изобретением также применяются в сочетании с другими фармацевтическими агентами для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, описанных здесь. Поэтому также представлены способы лечения, которые включают введение соединений в соответствии с данным изобретением в сочетании с другими фармацевтическими агентами. Подходящие фармацевтические агенты, которые могут применяться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают агенты против ожирения, такие как ингибиторы секреции аполипопротеина-В/белка переноса микросомного триглицерида (апо-В/МТР), ингибиторы Πβ-гидрокси стероидной дегидрогеназы-1 (11β-Η8Ό тип 1), пептид ΥΥ3-36 или его аналоги, агонисты МСК-4, агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы повторного поглощения моноамина (такие как сибутрамин), симпатомиметические агенты, агонисты адренергического рецептора β3, агонисты допамина (такие как бромокриптин), аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, агонисты рецептора 5НТ2с, антагонисты гормона, концентрирующего меланин, лептин (ОВ белок), аналоги лептина, агонисты рецептора лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, например, орлистат), анорексические агенты (такие как агонист бомбезина), антагонисты рецептора нейропептида-Υ, тиромиметические агенты, дегидроэпиандоростерон или его аналог, агонисты или антагонисты рецептора глюкокортикоида, антагонисты рецептора орексина, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, мерцательные нейротрофические факторы (такие как Ахокше™ от Кедепегоп Рйагтасеийсак, Шс., Тапу!о^п, ΝΥ и Ргос!ег & ОатЫе Сотрапу, Стаппай, ОН), родственные агути белки человека (АОКР), антагонисты рецептора грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора гистамина 3, агонисты рецептора нейромедина и и подобные. Другие агенты против ожирения, включая предпочтительные агенты, перечисленные ниже, хорошо известны или легко доступны в свете данного описания, специалисту в данной области техники.
Особенно предпочтительными являются агенты против ожирения, выбранные из группы, включающей орлистат, сибутрамин, бромокриптин, эфедрин, лептин, псевдоэфедрин и пептид ΥΥ3-36 или его аналоги. Предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением и сочетанную терапию проводят в сочетании с упражнениями и разумной диетой.
Характерные агенты против ожирения для применения в сочетаниях, фармацевтических композициях и способах в соответствии с данным изобретением могут быть получены методами, известными специалистам в данной области техники, например сибутрамин может быть получен, как описано в патенте США № 4929629; бромокриптин может быть получен, как описано в патентах США № 3752814 и 3752888; орлистат может быть получен, как описано в патентах США № 5274143; 5420305; 5540917 и 5643874; и РΥΥ3-36 (включая аналоги) может быть получен, как описано в публикациях США № 2002/0141985 и \УО 03/027637. Представленные выше источники включены сюда в качестве ссылок.
Другие подходящие фармацевтические агенты, которые могут вводиться в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают агенты, разработанные для лечения злоупотребления курением (например, частичные агонисты рецептора никотина, бипропион гидрохлорид (также известный под торговым наименованием 2уЬап™) и никотинозаместительные терапии). Агенты для лечения эректильной дисфункции (например, допаминергические агенты, такие как апоморфин), ЛОЭ/АЭНО агенты (например, Кйайп™, 8йайега™, Сопсейа™ и Аббега11™) и агенты для лечения алкоголизма, такие как антагонисты опиоида (например, налтрексон (также известный под торговым наименованием КеУ1а™) и налмефен), дисульфирам (также известный под торговым наименованием АпйЬике™) и акампрозат (также известный под торговым наименованием Сатрга1™)). Кроме того, также могут совместно вводиться агенты для снижения симптомов похмельного синдрома, такие как бензодиазепины, бета-блокаторы, клонидин, карбамазепин, прегабалин и габапенин (№игопйп™). Лечение алкоголизма предпочтительно проводится в сочетании с терапией поведения, включающей такие компоненты, как терапия улучшения мотивации, терапия познавательного поведения и направление в группы взаимопомощи, включая анонимных алкоголиков (АА).
Другие фармацевтические агенты, которые могут применяться, включают антигипертензивные агенты;
противовоспалительные агенты (например, ингибиторы СОХ-2); антидепрессанты (например, флуоксетин гидрохлорид (Ргохас™));
агенты, улучшающие познавательную способность (например, донепезил гидрохлорид (Апсер!™) и другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы);
нейропротективные агенты (например, мемантин);
- 26 009742 антипсихотические лекарственные средства (например, зипразидон (Сеобоп™), рисперидон (К18рег6а1™) и оланзапин (2ургеха™));
инсулин и аналоги инсулина (например, ЬукРго инсулин);
СЬР-1 (7-37) (инсулинотропин) и СЬР-1 (7-36)-ΝΗ2;
сульфонилмочевины и их аналоги;
хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, С1ур1хШе®, глимепирид, репаглинид, меглитинид;
бигуаниды: метформин, фенформин, буформин;
а2-антагонисты и имидазолины: мидаглизол, изаглидол, деридлидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан;
другие средства, усиливающие секрецию инсулина: линоглирид, А-4166;
глитазоны: циглитазон, Лс1о5® (пиоглитазон), энглитазон, троглитазон, дарглитазон, АуапФа® (ВКЕ49653);
ингибиторы окисления жирных кислот: кломоксир, этомоксир; ингибиторы α-глюкозидазы: акарбоза, миглитол, эмиглитат, воглибоза, МОЬ-25637, камиглибоза, МЭЬ-73945;
β-агонисты: ВКЬ 35135, ВКЬ 37344, К0 16-8714, ΙΟΙ Ό7114, СЬ 316243; ингибиторы фосфодиэстеразы: Ь-386398;
агенты, понижающие уровень жиров: бенфлуорекс: фенфлурамин;
ванадат и комплексы с ванадием (например, Νηβΐίνηη®) и комплексы с пероксованадием; антагонисты амилина; антагонисты глюкагона;
ингибиторы глюконеогенеза;
аналоги соматостатина;
антилиполитические агенты: никотиновая кислота, аципимокс, XVАС 994, прамлинтид (8утШп™), АС 2993, натеглинид, ингибиторы альдозы редуктазы (например, зополрестат), ингибиторы гликоген фосфорилазы, ингибиторы сорбит дегидрогеназы, ингибиторы ионообменника натрий-водород типа 1 (ΝΗΕ-1) и/или ингибиторы биосинтеза холестерина или ингибиторы абсорбции холестерина, особенно ингибитор НМС-СоА редуктазы (например, аторвастатин или его полукальциевая соль), или ингибитор НМС-СоА синтазы или НМС-СоА редуктазы или ингибитор экспрессии гена синтазы, ингибитор СЕТР, комплексон желчной кислоты, фибрат, ингибитор АСАТ, ингибитор сквален синтетазы, антиоксидант или ниацин.
Соединения в соответствии с данным изобретением также могут вводиться в сочетании с существующими в природе соединениями, которые действуют на понижение уровня холестерина в плазме. Такие природные соединения обычно называют нутрацевтиками, и они включают, например, желудочный экстракт, экстракты растений НооФа и ниацин.
Дозировка дополнительного фармацевтического агента также обычно зависит от множества факторов, включая состояние здоровья лечимого пациента, требуемую продолжительность лечения, природу и вид сопутствующей терапии, если таковая имеется, и частоту лечения и природу желаемого действия. В общем, доза для агента против ожирения составляет от около 0,001 до около 100 мг на 1 кг массы тела пациента в день, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг на 1 кг массы тела пациента в день. Однако некоторое изменение общего интервала доз может потребоваться в зависимости от возраста и веса лечимого пациента, предполагаемого способа введения, определенного вводимого соединения и подобного. Определение интервала дозировки для определенного пациента находится в компетенции специалиста в данной области техники, имеющего настоящее описание.
Согласно способам в соответствии с данным изобретением, соединение в соответствии с данным изобретением или сочетание соединения в соответствии с данным изобретением и по крайней мере одного дополнительного фармацевтического агента вводится пациенту при необходимости такого лечения, предпочтительно в виде фармацевтической композиции. В сочетанном варианте данного изобретения соединение в соответствии с данным изобретением и по крайней мере один дополнительный фармацевтический агент может вводиться либо раздельно, либо в виде фармацевтической композиции, содержащей оба. Обычно предпочтительно, чтобы такое введение было пероральным. Однако если лечимый пациент не может глотать, или пероральное введение каким-либо образом ухудшено или нежелательно, могут применяться парентеральный или чрескожный способы введения.
Согласно способам в соответствии с данным изобретением, если сочетание соединения в соответствии с данным изобретением и по крайней мере одного дополнительного фармацевтического агента вводят вместе, такое введение может быть последовательным по времени или одновременным, где обычно предпочтительным является одновременный способ. При последовательном введении соединение в соответствии с данным изобретением и дополнительный фармацевтический агент могут вводиться в любой последовательности. Обычно предпочтительно, чтобы такое введение было пероральным. Особенно предпочтительно, чтобы такое введение было пероральным и одновременным. Если соединение в соответствии с данным изобретением и дополнительный фармацевтический агент вводят последовательно, введение каждого может проводиться одинаковыми или разными способами.
- 27 009742
Согласно способам в соответствии с данным изобретением, соединение в соответствии с данным изобретением или сочетание соединения в соответствии с данным изобретением и по крайней мере одного дополнительного фармацевтического агента (далее обозначенное как сочетание) предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции. Следовательно, соединение в соответствии с данным изобретением или сочетание могут вводиться пациенту раздельно или вместе в любой удобной пероральной, ректальной, чрескожной, парентеральной (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), интрацистернальной, интравагинальной, внутрибрюшинной, внутрипузырной, местной (например, порошок, мазь или капли) или буккальной, или назальной дозированной форме.
Композиции, подходящие для парентеральных инъекций, обычно включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или не водные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры подходящих водных и не водных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и подобные), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Подходящая текучесть может достигаться, например, применением оболочки, такой как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в дисперсиях и применением поверхностно-активных веществ.
Эти композиции также могут включать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Профилактика загрязнения композиций микроорганизмами может осуществляться с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и подобных. Также может быть желательным включение изотонических агентов, например, сахаров, хлорида натрия и подобных. Пролонгированная абсорбция фармацевтических композиций для инъекций может быть достигнута с применением агентов, способных задерживать абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах соединение в соответствии с данным изобретением или сочетание смешивают по крайней мере с одним инертным обычным фармацевтическим наполнителем (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат или:
(a) наполнителями или увеличителями (например, крахмалами, лактозой, сахарозой, маннитом, кремниевой кислотой и подобными);
(b) связующими агентами (например, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатами, желатином, поливинилпирролидоном, сахарозой, аравийской камедью и подобными);
(c) гигроскопическими веществами (например, глицерином и подобными);
(б) разрыхляющими агентами (например, агар-агаром, карбонатом кальция, картофельным или тапиоковым крахмалом, альгиновой кислотой, определенными комплексными силикатами, карбонатом натрия и подобными);
(е) замедлителями раствора (например, парафином и подобными);
(ί) усилителями абсорбции (например, соединениями четвертичного аммония и подобными);
(д) смачивающими агентами (например, цетиловым спиртом, глицеринмоностеаратом и подобными);
(1) абсорбентами (например, каолином, бентонитом и подобными) и/или (ί) смазывающими веществами (например, тальком, стеаратом кальция, стеаратом магния, твердыми полиэтиленгликолями, лаурилсульфатом натрия и подобными).
В случае капсул и таблеток, дозированные формы также могут содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа также могут применяться как наполнители для мягких или твердых желатиновых капсул с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом, и подобных.
Твердые дозированные формы, такие как таблетки, драже, капсулы и гранулы, могут иметь оболочки и скорлупки, такие как энтеросолюбильные оболочки и другие, хорошо известные в данной области техники. Они также могут содержать заглушающие агенты, они также могут включать такие композиции, которые выделяют соединение в соответствии с данным изобретением и/или дополнительный фармацевтический агент с замедленной скоростью. Примеры композиций, которые могут применяться, включают полимерные вещества и воски. Лекарственное средство также может быть в микроинкапсулированной форме, если такая подходит, с одним или более указанными выше наполнителями.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к соединению в соответствии с данным изобретением или сочетанию жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло, конопляное масло и подобные), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгли- 28 009742 коли и сложные эфиры жирных кислот сорбита, или смеси этих веществ и подобные.
Кроме этих инертных разбавителей, композиция также может содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы.
Суспензии, в дополнение к соединению в соответствии с данным изобретением или сочетанию, могут также содержать суспендирующие агенты, такие как этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сорбитановые эфиры, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ и подобные.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно включают суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением или сочетания с подходящим не раздражающим наполнителем или носителем, таким как коксовое масло, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычной комнатной температуре, но становятся жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в заднем проходе или влагалище, выделяя активный компонент (компоненты).
Дозированные формы для местного введения соединений в соответствии с данным изобретением и сочетаний соединений в соответствии с данным изобретением с агентами против ожирения могут включать мази, порошки, спреи и ингаляторы. Лекарственные средства смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любым консервантом, буфером или пропеллянтом, которые могут потребоваться. Глазные композиции, глазные мази, порошки и растворы, также включены в объем данного изобретения.
В следующих параграфах описаны примерные композиции, дозировки и так далее, применяемые для животных, отличных от человека. Введение соединений в соответствии с данным изобретением и сочетаний соединений в соответствии с данным изобретением с агентами против ожирения может осуществляться перорально или не перорально (например, инъекцией).
Количество соединения в соответствии с данным изобретением или сочетания соединения в соответствии с данным изобретением с агентом против ожирения должно быть такого, чтобы получить эффективную дозу. Обычно суточная доза, вводимая перорально животному, составляет от около 0,01 до около 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,01 до около 300 мг/кг массы тела.
Следовательно, соединение в соответствии с данным изобретением (или сочетание) может даваться в питьевой воде таким образом, чтобы терапевтическая доза соединения поступала с суточной нормой воды. Соединение может быть непосредственно дозировано в питьевую воду, предпочтительно в виде жидкого растворимого в воде концентрата (такого как водный раствор или растворимая в воде соль).
Следовательно, соединение в соответствии с данным изобретением (или сочетание) также может добавляться непосредственно в корм как таковое или в виде добавки к животному корму, также называемой премиксом или концентратом. Премикс или концентрат соединения в носителе наиболее часто применяется для добавления агента в корм. Подходящими носителями являются жидкие или твердые носители, по желанию, такие как вода, различные виды муки, такие как люцерновая мука, соевая мука, хлопковая мука, льняная мука, кукурузная мука и мука из кукурузных початков, меласса, мочевина, костная мука и минеральные смеси, такие как обычно применяются для подкормки домашней птицы. Особенно эффективным носителем является сам соответствующий корм для животных; т.е. небольшая порция такого корма. Носитель способствует равномерному распределению соединения в конечном корме, с которым смешивается премикс. Предпочтительно, соединение тщательно смешивают в премикс и затем с кормом. В связи с этим соединение может быть диспергировано или растворено в подходящем масляном носителе, таком как соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло и подобные, или в летучем органическом растворителе и затем смешано с носителем. Должно быть понятно, что пропорции соединения в концентрате могут быть различными, так как количество соединения в конечном корме может контролироваться примешиванием соответствующей части премикса к корму для получения желаемого уровня соединения.
Высокоэффективные концентраты могут быть смешаны производителями корма с протеиновым носителем, таким как соевая мука и другие виды муки, как описано выше, с получением концентрированных добавок, которые подходят для кормления животного. В таких случаях, животным позволяют принимать обычное питание. Альтернативно, концентрированные добавки могут быть добавлены непосредственно в корм с получением диетически сбалансированного готового корма, содержащего терапевтически эффективную дозу соединения в соответствии с данным изобретением. Смеси тщательно смешивают стандартными методами, такими как применением блендера с двойной оболочкой, для обеспечения гомогенности.
Если добавка применяется как заправка к корму, она, похоже, помогает обеспечить однородность распределения соединения на поверхности корма.
Питьевую воду и корм, эффективные для увеличения нарастания постного мяса и для улучшения соотношения постного мяса к жиру, обычно получают смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением с достаточным количеством животного корма с получением от около 10-3 до около
500 ч/млн соединения в корме или воде.
- 29 009742
Предпочтительный лекарственный корм для свиней, скота, овец и коз обычно содержит от около до около 400 г соединения в соответствии с данным изобретением (или сочетания) на 1 т корма, оптимальное количество для этих животных обычно составляет от около 50 до около 300 г на 1 т корма.
Предпочтительный корм для домашней птицы и домашних животных обычно содержит от около 1 до около 400 г, предпочтительно от около 10 до около 400 г соединения в соответствии с данным изобретением (или сочетания) на 1 т корма.
Для парентерального введения животным соединения в соответствии с данным изобретением (или сочетания) могут быть приготовлены в виде пасты или пилюль и вводиться в виде имплантата, обычно под кожу головы или уха животного, что предположительно увеличивает нарастание постного мяса и улучшает соотношение постного мяса к жиру.
В общем, парентерально введение включает инъекции достаточного количества соединения в соответствии с данным изобретением (или сочетания) с введением животному лекарственного средства в количестве от около 0,01 до около 20 мг/кг массы тела/день. Предпочтительная доза для домашней птицы, свиней, скота, овец, коз и домашних животных составляет от около 0,05 до около 10 мг/кг массы тела/день.
Пасты могут быть получены диспергированием лекарственного средства в фармацевтически приемлемом масле, таком как арахисовое масло, конопляное масло, кукурузное масло или подобные.
Пилюли, содержащие эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением, фармацевтической композиции или сочетания, могут быть получены смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением или сочетания с разбавителем, таким как карбовоск, карнуба воск, и подобные, и смазывающий агент, такой как стеарат магния или кальция, может быть добавлен для улучшения процесса получения пилюль.
Конечно, понятно, что более одной пилюли может вводиться животному для получения желаемого уровня дозировки, которая обеспечит увеличение нарастания постного мяса и улучшение соотношения постного мяса к жиру. Более того, имплантаты могут вводиться периодически во время периода лечения животного для поддержания соответствующего уровня лекарственного средства в теле животного.
Данное изобретение имеет ряд преимуществ с точки зрения ветеринарии. Для владельца животного или ветеринара, который хочет увеличить худобу и/или убрать нежелательный жир у домашних животных, данное изобретение предоставляет средства, с помощью которых это может быть достигнуто. Для владельцев домашней птицы, скота и свиней применение способа в соответствии с данным изобретением позволяет получить более худых животных, которые будут иметь более высокую продажную цену в мясной промышленности.
Варианты данного изобретения иллюстрированы представленными ниже примерами. Однако должно быть понятно, что варианты данного изобретения не ограничены определенными деталями этих примеров, так как другие их варианты известны или очевидны в свете данного описания специалисту в данной области техники.
Примеры
Если не указано иначе, исходные материалы обычно доступны из коммерческих источников, таких как А16пс11 Сйетюа1к Со. (М1Шаикее, ν.Ι.), Ьапсак1ег БупШемк, Ιικ. (\νίη61ιαιη. Ν.Η.), Асгок Огдатск (Ба1г1а^и, Ν.Ι), МауЬп6де Скетка1 Сотрапу, Ы6. (Соги^аП, Епд1ап6), Тудег 8с1еп11Пс (РгтсеШ^п, N.1.) и АкР^епеса Ркагтасеийсак (Ьоп6оп, Епд1ап6).
Общие методики эксперимента
ЯМР спектр записывают на Vа^^аη Иш1у™ 400 (от νηπ^ι Шс., Ра1о А11о, СА) при комнатной температуре при 400 МГ ц для протона. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (δ) по отношению к остаточному растворителю в качестве внутренней ссылки. Виды пиков обозначены следующим образом:
С - синглет;
д - дублет;
т - триплет;
кв - квартет;
м - мультиплет;
шс - широкий синглет;
2с - два синглета.
Масс-спектр химической ионизации при атмосферном давлении (АДХИ) получают на Пкопк™ Р1аЯогт ΙΙ Брес1готе1ег (газ-носитель: ацетонитрил: от Мюготакк Ь16, Мапсйек1ег, ИК). Масс-спектр химической ионизации (ХИ) получают на инструменте Нете1тей-Раскаг6™ 5989 (ионизация аммонием, РВМБ: от Не\\'1е11-Раскаг6 Сотрапу, Ра1о А1Ш, СА). Масс-спектр ионизации распыление (МС) получают на инструменте ^а1егк™ ΖΜΌ (газ-носитель:ацетонитрил: от ^а!егк Согр., М11Гог6, МА). Если описана интенсивность хлор- или бромсодержащих ионов, получают ожидаемое соотношение интенсивности (приблизительно 3:1 для С1/ С1-содержащих ионов и 1:1 для 9Вг/ Вг-содержащих ионов) и дана интенсивность только для иона низшей массы. В некоторых случаях даны только характерные 1Н ЯМР пики. МС пики представлены во всех примерах. Оптические вращения определяют на поляриметре
- 30 009742
Регк1пЕ1тег™ 241 (от Регк1пЕ1тег 1пс., ^е11е§1еу, М.А.) с применением линии натрия Ό (λ=589 нм) при указанной температуре и записывают следующим образом: [а]с 1етр, концентрация (с=д/100 мг) и растворитель.
Хроматографию на колонке проводят либо на силикагеле Васкег™ (40 мкм; 1Т. Васкег, РЫШркЬигд, N1), либо на силикагеле 8Шса Се1 50 (ЕМ 8с1епс姙, С1ЬЬ8!о^п, Ν.1) в стеклянных колонках или колонках Накк 40 Вю!аде™ (18С, 1пс., 81е11оп. СТ) при низком давлении азота.
Исходные материалы 1,5-дизамещенного 1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты эфира получают с применением методик, аналогичных тем, которые описаны в патенте США № 5624941 (пример № 1) для получения метил 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата.
В следующем разделе представлены характерные примеры полезных промежуточных соединений, которые могут применяться в синтезе соединений в соответствии с данным изобретением.
Промежуточные соединения
Получение промежуточного соединения 4-бром-5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-
Бром (15 мл, 294 ммоль), добавляют одной порцией к охлажденному (баня лед/вода) перемешиваемому раствору 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (26,6 г, 73,6 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл). Через 45 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме, твердые вещества суспендируют в диэтиловом эфире (100 мл), фильтруют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1-1а) в виде светло-желтого твердого вещества, 29,6 г.
Получение промежуточного соединения 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-винил-1Н-пиразол-3-
Раствор 4-бром-5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (1-1а, 5,2 г, 11,9 ммоль), трибутилвинилолова (7,0 мл, 23,8 ммоль) и тетракистрифенилфосфин палладия (0,7 г, 0,6 ммоль) в ДМФ (12 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 18 ч. Темный раствор охлаждают, разделяют между этиловым эфиром/водой, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме с получением полутвердого вещества. Полутвердое вещество перемешивают с циклогексаном (35 мл) и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (1-1Ь) в виде белого твердого вещества, 3,0 г.
Получение промежуточного соединения 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-формил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты этилового эфира (1-1с)
Раствор 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-винил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (1-1Ь, 2,9 г, 7,5 ммоль), тетроксида осмия (8 мг, 0,08 ммоль) и Ν-метилморфолин-Ы-оксида (1,1 г,
8,2 ммоль) в диоксане (24 мл)/воде (6 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ч, затем добавляют периодат натрия (16 г, 75 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 3,5 ч.
Густую суспензию разбавляют этилацетатом (100 мл), фильтруют и твердые вещества промывают 2х этилацетатом. Объединенные фильтраты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме с получением твердой массы. Твердые вещества суспендируют в
- 31 009742 гексане (30 мл), охлаждают, фильтруют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1-1с) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества, 2,2 г.
Получение промежуточного соединения 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиразол-
К перемешиваемому раствору 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-формил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты этилового эфира (1-1с 2,2 г, 5,6 ммоль) в дихлорметане (22 мл) добавляют м-хлорпербензойную кислоту (2,9 г (чистота 50%), 8,4 ммоль) и полученную суспензию перемешивают в течение 6 ч. Смесь разбавляют в этиловом эфире, промывают полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме с получением желтого твердого вещества, 3,5 г. К суспензии этого материала в метаноле (20 мл) добавляют триэтиламин (1 мл) с получением раствора. Через 45 мин реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением желтого твердого вещества. Этот продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (инструмент СотЫПаЧг 120 г колонка с силикагелем, 5-25% градиент этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1-16) в виде желтого твердого вещества, 1,5 г.
Далее описаны альтернативные методики получения промежуточного соединения 5-(4-хлорфенил)1-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (1-16).
Получение промежуточного соединения 4-(4-хлорфенил)-3-оксомасляной кислоты этилового эфира (1-2а)
((-2а)
К охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору 2,2-диметил-1,3-доксан-4,6-диона (78,5 г, 0,54 моль) в дихлорметане (200 мл) добавляют пиридин (105 мл) по каплям в течение 30-минутного периода. По каплям добавляют раствор 4-хлорфенилацетилхлорида (100 г, 0,53 моль) в дихлорметане (150 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С, затем охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают в течение еще 2 ч. Реакционную смесь выливают в 2н. хлористо-водородную кислоту (водн.)/лед, слои разделяют и водный слой промывают дихлорметаном (2x150 мл). Объединенные органические слои промывают 2н. хлористо-водородной кислотой (водн.) (2x150 мл), насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества.
Полученный выше продукт перемешивают в этаноле (1 л), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток подвергают фракционной перегонке в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1-1а) в виде прозрачного масла, 108 г.
Получение промежуточного соединения 4-(4-хлорфенил)-2[(2-хлорфенил)гидразоно]-3-
Раствор нитрита натрия (3,4 г, 50,4 ммоль) в воде (15 мл) добавляют по каплям в течение 1 ч к охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору 2-хлоранилина (6,4 г, 50,4 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл)/воде (7 мл). Затем по каплям добавляют раствор 4-(4-хлорфенил)-3-оксомасляной кислоты этилового эфира (10 г, 42 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) в течение 30-минутного периода с получением
- 32 009742 оранжевой суспензии (20 мл воды добавляют для способствования перемешиванию). Через 1 ч смесь фильтруют, твердые вещества промывают водой и сушат на воздухе. Твердые вещества суспендируют в этаноле (75 мл) в течение 30 мин, фильтруют, твердые вещества промывают метанолом и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1-2Ь) в виде оранжевого твердого вещества, 11,0 г.
Получение промежуточного соединения 4-бром-4-(4-хлорфенил)-2[(2-хлорфенил)гидразоно]-3-
Перемешиваемую суспензию 4-(4-хлорфенил)-2[(2-хлорфенил)гидразоно]-3-оксомасляной кислоты этилового эфира (1-2Ь 10,0 г, 26 ммоль) и бромида меди(11) (13,4 г, 59,8 ммоль) в этилацетате (100 мл)/хлороформе (100 мл) нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через диатомовую землю, промывая хлороформом. Фильтрат разбавляют дихлорметаном, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (На28О4) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1-2с) в виде красного масла, 12,1 г.
Получение промежуточного соединения 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиразол3-карбоновой кислоты этилового эфира (Ι-1ά).
Смесь 4-бром-4-(4-хлорфенил)-2[(2-хлорфенил)гидразоно]-3-оксомасляной кислоты этилового эфира (12,1 г, 26 ммоль) и ацетата натрия (10,8 г, 130 ммоль) в метаноле (100 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, концентрируют в вакууме и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (На28О4) и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества. Суспензию этого продукта в циклогексане нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения (Ι-1ά) в виде желтого твердого вещества (Ι-1ά), 6,5 г.
Получение промежуточного соединения 4-аллилокси-5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил-1Н-пиразол3-карбоновой кислоты этилового эфира ^-1е)
К суспензии гидрида натрия (39 мг 60% в масле) в ДМСО (2,4 мл) добавляют 5-(4-хлорфенил)-1-(2хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир (Ι-1ά, 330 мг, 0,8 ммоль), и смесь перемешивают в течение 45 мин. Добавляют аллилбромид (0,1 мл, 1,2 ммоль), и перемешивание продолжают в течение 4,5 ч. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают водой (2х), насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения ^-1е) в виде оранжевого масла, 340 мг. Этот продукт применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение промежуточного соединения 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-(2-оксоэтокси)-1Н-
- 33 009742
Раствор 4-аллилокси-5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира Ц-1е, 337 мг, 0,8 ммоль), тетроксида осмия (53 мкл 0,15М раствора в воде) и №метилморфолин-№ оксида (120 мг, 0,9 ммоль) в диоксане (2,4 мл)/воде (0,6 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем добавляют периодат натрия (1,7 г, 8,1 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 3,5 ч. Густую суспензию разбавляют этилацетатом (100 мл), фильтруют и твердые вещества промывают 2х этилацетатом. Объединенные фильтраты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме с получением масла. Хроматографией на колонке с силикагелем (25% этилацетат/гексан) дает указанное в заголовке соединение (Ι-1 Г) в виде бесцветной пены, 130 мг.
Получение промежуточного соединения 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-[2-(2,2,2трифторэтиламино)этокси]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (Ι-1§)
Раствор 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-(2-оксоэтокси)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (Ι-1Γ, 40 мг, 0,1 ммоль), 2,2,2-трифторэтиламина (14 мг, 0,14 ммоль), триацетоксиборгидрида натрия (30 мг, 0,14 ммоль) и уксусной кислоты (6 мкл, 0,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл) перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом/насыщенным водным бикарбонатом натрия, органический слой сушат (№28О4) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (Ι-1§). Это масло применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение промежуточного соединения 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-[2-(2,2,2трифторэтиламино)этокси]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (Ι-1Π)
Раствор 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-[2-(2,2,2-трифторэтиламино)этокси]-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты этилового эфира (Ι-1§, 48 мг, 0,1 ммоль) и 6н. водного КОН (0,1 мл) в этаноле (1 мл) нагревают до температуры 50°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают, подкисляют концентрированной водной хлористо-водородной кислотой, и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества. Это твердое вещество суспендируют в этаноле, фильтруют и оставшуюся массу промывают дополнительной порцией (2х) этанола. Объединенные фильтраты концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (Ι-111). которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение промежуточного соединения 2,2-дифтор-пропионовой кислоты этилового эфира (Ь3а)
(Диэтиламино)серы трифторид (125 г, 780 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому, охлажденному (0°С) этилпирувату (71 мл, 650 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры окру- 34 009742 жающей среды в течение ночи, затем гасят медленным вливанием в лед/воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (Nа28Ο4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло подвергают фракционной перегонке при давлении окружающей среды (110-115°С) с получением указанного в заголовке соединения (Б3а) в виде бесцветного масла,
55,6 г.
Получение промежуточного соединения 2,2-дифтор-Ы-(2-гидроксиэтил)пропионамида ^-3Ь)
2,2-Дифтор-пропионовой кислоты этиловый эфир (Б3а 10,1 г, 70 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемому, охлажденному (0°С) этаноламину (4,4 мл, 70 ммоль) и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Концентрация полученной смеси в вакууме дает указанное в заголовке соединения ^-3Ь) в виде твердого вещества, 11,2 г.
Получение промежуточного соединения 2-(2,2-дифтор-пропиламино)этанола ^-3с)
К перемешиваемому раствору алюмогидрида лития (5,5 г, 146 ммоль) в диэтиловом эфире (85 мл) добавляют по каплям раствор 2,2-дифтор-Ы-(2-гидрокиэтил)пропионамида (11,2 г, 73 ммоль) в диэтиловом эфире (55 мл) при такой скорости, чтобы поддерживать мягкое кипения с обратным холодильником. Через 1,5 ч реакционную смесь гасят декагидратом сульфата натрия, разбавляют этилацетатом и перемешивают в течение 18 ч. Смесь фильтруют с помощью диатомовой земли, промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют в вакууме и подвергают фракционной перегонке (11 торр, собирая дистиллированные фракции при температуре 75-88°С) с получением указанного в заголовке соединения (1-3с) в виде бесцветного масла, 4,5 г.
Получение промежуточного соединения 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиразол3-карбоновой кислоты (2,2-дифторпропил)-(2-гидроксиэтил)амида (Ι-36)
СНгСР2СН3
Перемешиваемую смесь 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира ^-3с 15 г, 40 ммоль) и 2-(2,2-дифторпропиламино)этанола (16,5 г, 120 ммоль) нагревают до температуры 125°С в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают 1н. водным НС1, насыщенным раствором соли, сушат (Nа28Ο4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (20-40% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (Ι-36) в виде масла, 10 г.
Получение промежуточного соединения 4-амино-1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты этилового эфира (Ι-4;·ι)
К раствору ЫЫ(ТМ8)2 (1,0 М в ТГФ, 100 мл, 100 ммоль) в 400 мл диэтилового эфира при температуре -78°С в атмосфере азота по каплям добавляют 1-(4-хлорфенил)этанон (14,3 мл, 110 ммоль) в 80 мл простого эфира через капельную воронку. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 40 мин. Одной порцией добавляют диэтиловый эфир щавелевой кислоты (14,3 мл, 105 ммоль) через шприц. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Бледный белый осадок собирают фильтрацией. Твердое вещество сушат в
- 35 009742 вакууме с получением литиевой соли 4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноевой кислоты этилового эфира (24,0 г, 92%).
Часть продукта с предыдущей стадии (10 г, 38,37 ммоль) растворяют в 400 мл уксусной кислоты. Затем раствор охлаждают до температуры 10°С с помощью бани лед-вода, по каплям добавляют концентрированный водный раствор нитрита натрия (2,86 г, 40,29 ммоль), сохраняя температуру от 10 до 15°С. Реакционную смесь перемешивают еще 45 мин и порциями добавляют 2-хлорфенилгидразин НС1 соль (8,5 г, 46,04 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в 600 мл льда-холодной воды. Осаждается желтое твердое вещество, которое собирают через 2 ч, промывают водой и сушат с получением неочищенного 4-(4-хлорфенил)-2-[(2хлорфенил)гидразоно]-3-нитрозо-4-оксомасляной кислоты этилового эфира, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Желтое твердое вещество, полученное на предыдущей стадии, повторно растворяют в ί-РгОН и добавляют 1 мл концентрированной Н28О4. Реакционную смесь нагревают до температуры 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в лед-№1НСО3 (насыщенный водный). Осадок собирают фильтрацией и сушат с получением 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-нитрозо-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира. Его применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Продукт, полученный на предыдущей стадии, растворяют в 200 мл этилацетата и 200 мл воды. Добавляют дитионит натрия до тех пор, пока исчезновение 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-нитрозо-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира не подтвердится ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50). Затем органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме. Получают красное твердое вещество, которое очищают фильтрацией через слой (двуокись кремния, этилацетата/гексан, 50/50) с получением 4-амино-1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (Е4а), 21,86 г, 76%.
МС: 376,1 (М+1)+.
Получение промежуточного соединения 4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтиламино)-1-(2хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира ^-4Ь)
К раствору 4-амино-1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (Ι-4, 1,88 г, 5 ммоль) и (2-оксоэтил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1590 мг, 10 ммоль) в 1,2-диэлорэтане (60 мл) при комнатной температуре добавляют ледяную уксусную кислоту (858 мкл, 15 ммоль) и NаВН(ОΑс)3 (2540 мг, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 23 ч, затем добавляют еще (2-оксоэтил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (500 мг, 3,14 ммоль) и NаВН(ОΑс)3 (1000 мг, 4,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, гасят 1н. №1ОН и разбавляют СН2С12. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические фазы промывают 0,5М водной лимонной кислотой, 1н. №1ОН и насыщенным водным №С1, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают на колонке Вю!аде 40+М, применяя СН2С12/МеОН (100:1) с получением желаемого продукта ^-4Ь), 900 мг.
+Е8 МС (М+1) 519,5.
- 36 009742
Получение промежуточного соединения 4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтиламино)-1-(2хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1-4с)
К раствору 4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтиламино)-1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (1-4Ь, 900 мг) в этаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляют 1н. КОН (25 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют насыщенным водным №1С1 и подкисляют до рН 3 3н. НС1. Затем водный раствор экстрагируют Е!ОАс (2х) и объединенные органические экстракты сушат и концентрируют в вакууме с получением продукта 1-4с в виде аморфного стекла (879 мг).
+Е8 МС (М+1) 491,5.
Получение промежуточного соединения 4-(2-аминоэтиламино)-1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-
Раствор 4-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтиламино)-1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол3-карбоновой кислоты (1-4с, 879 мг) в 2:1 конц. НС1/Е!ОН (12 мл) выстаивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением желаемого продукта (1-4б).
+Е8 МС (М+1) 391,4.
Получение промежуточного соединения 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-
Диизопропилэтиламин (209 мкл, 1,2 ммоль) медленно через шприц добавляют к раствору 4-(2-аминоэтиламино)-1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1-4б, 228 мг, 0,53 ммоль) и НАТи (456 мг, 1,2 ммоль) в безводном ДМФ (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч, разбавляют насыщенным водным №1С1 и экстрагируют Е!ОАс (2х). Объединенный экстракты Е!ОАс промывают 0,5М лимонной кислотой, 1М К2СО3 и насыщенным водным №С1, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в СН2С12, и органический растворитель декантируют, этот процесс повторяют дважды. Объединенные органические растворы концентрируют в вакууме, и остаток очищают на хроматотроне с применением 4 мм тарелок и градиента растворителя от 100% Е!ОАс до 10:1 Е!ОАс/МеОН с получением (1-4е) в виде бесцветного твердого вещества (82 мг).
+Е8 МС (М+1) 373,4.
- 37 009742
Получение 3-(4-хлорфенил)-2- (2-хлорфенил)-4-трифторацетил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3е][1,4]диазепин-8-она (Ι-4Γ)
С1
С1 (Ι-4Γ)
К раствору 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8она (1-4е, 49 мг, 0,13 ммоль) и ΝΕΐ3 (21 мкл, 0,15 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,5 мл) при температуре 0°С медленно добавляют трифлевый ангидрид (20 мкл, 0,144 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Аликвота, взятая для анализа АДХИ массспектрометрии, показала присутствие только исходного продукта. Добавляют еще ΝΕΐ3 (31 мг) и трифлевый ангидрид (50 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют насыщенным водным №С1. Органический слой отделяют и водный слой дважды экстрагируют СН2С12. Объединенные органические экстракты промывают 0,5М лимонной кислотой, 1М К2СО3 и насыщенным водным №С1, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают через хроматотрон с применением 1 мм тарелок и 100% ЕЮАс в качестве растворителя, с получением (Ι-4Γ, 45 мг).
+Е8 МС (М+1) 469,2.
Получение (Ь)-4-[(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-илметил)амино]-1-(2-хлорфенил)-5-(4хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (Г5а) у^'ЫВос
ΗΝ ΟΟ,Εί
С1 ('-5а)
Ледяную уксусную кислоту (57 мкл, 1 ммоль) и NаΒН(ΟАс)3 (318 мг, 1,5 ммоль) добавляют к раствору 4-амино-1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (376 мг, 1 ммоль) и (Ь)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (Ν-Вос-Ь-пролинал, 239 мг, 1,2 ммоль) при комнатной температуре в 1,2-дихлорэтане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч и гасят 1М №ЮН (0,5 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенный органический раствор промывают насыщенным водным №С1, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на хроматотроне с применением 4 мм тарелок и градиента растворителя от 100% СН2С12 до 20:1 СН2С12/МеОН с получением желаемого продукта (Г5а) в виде бесцветного белого масла (207 мг).
+Е8 МС (М+1) 559,5.
Получение 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-[(пирролидин-2-илметил)амино]-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты ^-5Ь)
ΗΝ__*Ьо2Н
СГ
Раствор (1-5Ь) (Ь)-4-[(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-илметил)амино]-1-(2-хлорфенил)-5-(4хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этилового эфира (Г5а, 207 мг, 0,37 ммоль) в 2:1 ЕЮН/1н. КОН (6 мл) перемешивают при температуре 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкисляют концентрированной НС1 (~2 мл), перемешивают в течение 4 ч и
- 38 009742 концентрируют в вакууме с получением 1-5Ь в виде белого твердого вещества.
+Е8 МС (М+1) 431,4.
Получение 4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноевой кислоты этилового эфира литиевой соли (1-6а) о ои
(-6а)
К трет-бутилметиловому эфиру (350 мл) добавляют 149 мл бис-(триметилсилил)амида лития (1,0М в тетрагидрофуране, 149 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждают до температуры -75°С. Добавляют 1-(4-хлорфенил)этанон (23,28 г, 150,6 ммоль) в виде раствора в 23 мл третбутилметилового эфира в течение 3 мин, сохраняя внутреннюю температуру менее -70°С. Реакционный раствор выстаивают в течение 1 ч при температуре -75°С, затем добавляют чистый диэтилоксалат (22,0 г, 150 ммоль) в течение 5 мин, сохраняя внутреннюю температуру менее -70°С. Прозрачный темный реакционный раствор нагревают до комнатной температуры в течение 4 ч.
Примечание: продукт начинает осаждаться при температуре -3°С.
Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, затем выделяют осажденный продукт фильтрацией. Фильтровальную лепешку промывают 100 мл трет-бутилметилового эфира при комнатной температуре и затем сушат при температуре 60°С и 10 мм в течение 1 ч с получением 4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноевой кислоты этилового эфира литиевой соли (1-6а) (36,72 г, 94%) в виде порошкообразного желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,80 (д, 1,94Н, 1=8,7 Гц), 7,66 (д, 0,06Н, 1=8,7 Гц), 7,43 (д, 1,94Н, 1=8,7Гц), 7,31 (д, 0,06Н, 1=8,3 Гц), 6,37 (с, 0,97Н), 5,22 (с, 0,03Н), 4,10 (кв, 1,94Н, 1=7,05 Гц), 4,00 (кв, 0,06Н, 1=7,05 Гц), 1,20 (т, 2,91 Н, 1=7,05 Гц), 1,15 (т, 0,09Н, 1=7,05 Гц).
Показана 97:3 смесь геометрических изомеров.
Масс-спектр (Е81): М+1 = 255,2 (масса нейтрального соединения).
Получение 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1-6Ь)
(1-6Ь)
4-(4-Хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноевой кислоты этилового эфира литиевую соль (1-6а) (30,26 г, 116 ммоль) суспендируют в 242 мл этанола. Порциями добавляют 2-хлорфенилгидразин гидрохлорид (20,88 г, 116 ммоль) в виде твердого вещества в течение 45 мин, сохраняя внутреннюю температуру между 30-40°С.
Примечание: реакционная смесь образует суспензию цветом от желтого до темно-оранжевого.
Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, сохраняя внутреннюю температуру между 2535°С. Добавляют водный раствор гидроксида калия (148 мл 1,8М раствора, 266 ммоль) в течение 20 мин, сохраняя внутреннюю температуру между 20-30°С. Реакционную смесь выстаивают в течение 2,5 ч.
Примечание: в течение 30 мин после добавления раствора гидроксида калия реакционная смесь становится практически прозрачной, очень темно-оранжевого, ржавого цвета.
Добавляют водную хлористо-водородную кислоту (85 мл 3,9М раствора, 331 ммоль) в течение 15 мин, сохраняя внутреннюю температуру между 20-30°С.
Примечание: продукт осаждается во время добавления хлористо-водородной кислоты.
Осажденный продукт гранулируют в течение 16 ч при комнатной температуре. Неочищенный продукт выделяют фильтрацией, и фильтровальную лепешку промывают 150 мл воды.
Примечание: фильтровальная лепешка имеет желтовато-оранжевый цвет.
После сушки на воздухе в течение 30 мин фильтровальную лепешку суспендируют в 480 мл метанола. Эту суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником с получением прозрачного темно-оранжевого раствора (все твердые вещества в растворе в течение 1 ч после достижения температуры кипения с обратным холодильником), который выстаивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. Раствор охлаждают в течение 4 ч до комнатной температуры, во время чего из раствора осаждается продукт. Реакционную смесь выстаивают при комнатной температуре в течение 10 ч, охлаждают до температуры 0°С и перемешивают в течение 1,5 ч. Осадок собирают фильтрацией, промывают полученную фильтровальную лепешку 150 мл охлажденным на льду метанолом, и сушат при температуре 60°С и 1 мм в течение 3 ч, что дает 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н- 39 009742 пиразол-3-карбоновую кислоту ^-6Ь), 29,28 г, 76%, в виде беловатого твердого вещества. 'Н-ЯМР (СЭ3СЫ): δ 7,58-7,45 (м, 4Н), 7,31 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,21 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,10 (с, 1Н). Масс-спектр (Ε8Ι): М+1=333,2.
Получение 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (!-6с)
О
(1-6с)
1-(2-Хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту ^-6Ь, 628,1 г, 1,88 моль) растворяют в тетрагидрофуране (11 л) с получением прозрачного светло-оранжевого раствора. Этот раствор охлаждают до температуры -78°С и добавляют гексиллитий (2,0М раствор в гексане, 2,07 л, 4,14 моль) в течение 2 ч, сохраняя внутреннюю температуру менее -70°С. Примечание: во время добавления первого эквивалента гексиллития реакционный раствор остается прозрачным оранжевым, во время добавления второго эквивалента гексиллития реакционный раствор становится коричневым и затем очень темнозеленым. Реакционную смесь выстаивают в течение 20 мин при температуре -74°С, затем нагревают до температуры -50°С в течение 30 мин и выстаивают в течение 1 ч при этой температуре. Реакционную смесь охлаждают до температуре менее -70°С, добавляют чистый триметилборат (238 г, 2,01 моль) в течение 3 мин, сохраняя температуру менее -68°С. Затем реакционный раствор нагревают до комнатной температуры в течение 3 ч. Примечание: реакционный раствор остается очень темно-зеленым до достижения комнатной температуры, затем он становится прозрачным темно-оранжевым. К неочищенному реакционному раствору добавляют водный гидроксид натрия (750 мл 3,0М, 2,25 моль) в течение 5 мин, сохраняя внутреннюю температуру 10-15°С. Затем добавляют концентрированную водную перекись водорода (253 г, 30 мас.%, 2,01 моль) в течение 30 мин, сохраняя внутреннюю температуру между 10-20°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3,5 ч. Добавляют воду (3 л) с последующим добавлением концентрированной водной хлористо-водородной кислоты (545 мл, 12,1М, 6,59 моль) в течение 15 мин, сохраняя температуру 20-30°С.
Примечание: рН неочищенного реакционного раствора составляет ~2,5.
Тетрагидрофуран и водный слой разделяют, и водный слой экстрагируют 4 л трет-бутилметилового эфира. Слои тетрагидрофурана и трет-бутилметилового эфира объединяют, промывают 4 л насыщенного раствора соли и сушат над 2,5 кг Ыа28О4. Неочищенный раствор концентрируют в вакууме до густого оранжевого масла, содержащего некоторое количество мелкодисперсных твердых веществ. Затем неочищенное оранжевое масло добавляют к 5 л метанола, что вызывает кристаллизацию ярко-желтого осадка из раствора. Осажденный продукт гранулируют в течение 20 ч при комнатной температуре с последующим охлаждением до температуры 0°С и перемешиванием в течение 1 ч. Неочищенный продукт выделяют фильтрацией, и полученную фильтровальную лепешку промывают 1 л ледяного метанола. Фильтровальную лепешку сушат на воздухе в течение 18 ч. Неочищенный продукт (390 г) суспендируют в 2,1 л 2-пропанола с последующим нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником с получением прозрачного желтого/оранжевого раствора. Раствор выстаивают в течение 1 ч, затем охлаждают в течение 5 ч до температуры 3°С и перемешивают в течение 1 ч. Перекристаллизованный продукт выделяют фильтрацией, и полученную фильтровальную лепешку промывают 900 мл ледяного 2пропанола с последующей сушкой на воздухе в течение 18 ч. Продукт сушат в печи в течение 18 ч при температуре 60°С и 10 мм с получением 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты (Ь6с), 282,9 г, 43%, в виде беловатого твердого вещества.
'Н-ЯМР (С1ТСХ): δ 7,55-7,44 (м, 4Н), 7,31 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,20 (д, 2Н, 1=8,7 Гц).
Масс-спектр (Ε8Ι): М+1=349,2.
Получение 4-ацетокси-1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (Ι-66)
(1-66)
1-(2-Хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (Ь6с, 572,0 г, 1,64 моль) объединяют с 8 л метиленхлорида с получением беловатой суспензии. Добавляют
- 40 009742
Ν,Ν-диизопропилэтиламин (427,9 г, 3,29 моль) в течение 15 мин, сохраняя температуру между 20-25°С. Получают прозрачный желтый раствор. Добавляют уксусный ангидрид (334,5 г, 3,24 моль) в течение 5 мин, сохраняя температуру между 20-25°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенный реакционный раствор дважды промывают 4-лыми порциями 0,5М лимонной кислоты и один раз 4 л насыщенного раствора соли. Неочищенный раствор концентрируют в вакууме до общего объема 1 л. Эту молочную суспензию добавляют к 4 л гексана, что вызывает немедленное осаждение желаемого продукта. Твердые вещества гранулируют в течение 30 мин и затем собирают фильтрацией. Фильтровальную лепешку промывают 3 л гексана и затем сушат на воздухе в течение 16 ч. Выделенный продукт затем далее сушат при температуре 60°С и 8 мм в течение 2 ч. 4-Ацетокси-1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (Ι-6ά), 601,6 г, 94%, выделяют в виде порошкообразного беловатого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СБ2С12): δ 7,50 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,47-7,37 (м, 3Н), 7,28 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 7,12 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 2,26 (с, 3Н).
Масс-спектр (Ε8Ι): М+1=391,2.
Получение уксусной кислоты 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-[(2,2-дифторпропил)-(2гидроксиэтил)карбамоил]-1Н-пиразол-4-илового эфира (!-6е)
4-Ацетокси-1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (Ι-6ά, 581,0 г, 1,48 моль) растворяют в 10 л метиленхлорида с получением бледно-желтого, слегка замутненного раствора. Раствор фильтруют через Се1Ие® с получением прозрачного зеленого раствора. Добавляют
2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (296,8 г, 1,64 моль) одной порцией в виде твердого вещества при комнатной температуре с получением непрозрачной суспензии (добавление является слегка эндотермическим). Добавляют 4-метилморфолин (182,9 г, 1,80 моль) в течение 15 мин, сохраняя температуру между 18-22°С (реакционная смесь становится желтого цвета). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляют чистый 2-(2,2-дифторпропиламино)этанол (228,3 г, 1,64 моль) в течение 10 мин, сохраняя температуру между 20-25°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч, затем дважды промывают 6-лыми порциями 10% лимонной кислоты и один раз 5 л насыщенного раствора соли. Раствор неочищенного продукта концентрируют в вакууме до густого оранжевого масла, затем повторно растворяют в 4 л изопропилового эфира. После удаления 1 л дистиллятов начинает выпадать осадок. К суспензии неочищенного продукта добавляют 1,5 л изопропилового эфира и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Осажденные твердые вещества собирают фильтрацией, и полученную фильтровальную лепешку промывают 2 л изопропилового эфира комнатной температуры, затем сушат на воздухе в течение 16 ч. Уксусной кислоты 1-(2-хлорфенил)-5-(4хлорфенил)-3-[(2,2-дифторпропил)-(2-гидроксиэтил)карбамоил]-1Н-пиразол-4-иловый эфир (Ь6е), 603,0 г, 78%, выделяют в виде гранулированного беловатого твердого вещества.
1Н-ЯМР (СБ2С12): δ 7,50-7,31 (м, 4Н), 7,28 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,14 (д, 2Н, 1=8,7 Гц), 4,41-3,41 (м, различные ротамеры, 7Н), 2,21 (с, 3Н), 1,65 (т, 3Н, 1НР=19,5 Гц).
Масс-спектр (Ε8Ι): М+1=512,2.
Получение уксусной кислоты 3-[(2-хлорэтил)-(2,2-дифторпропил)карбамоил]-1-(2-хлорфенил)-5-(4хлорфенил)-1Н-пиразол-4-илового эфира (Ι-6Γ)
(Ι-6ί)
Метод А.
Уксусную кислоту 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-[(2,2-дифторпропил)-(2-гидроксиэтил)карбамоил]-1Н-пиразол-4-иловый эфир (Ь6е, 580,6 г, 1,12 моль) растворяют в 10 л метиленхлорида с получением прозрачного бледно-желтого раствора. После охлаждения до температуры 0°С добавляют чис- 41 009742 тый метансульфонилхлорид (142,2 г, 1,21 моль) в течение 5 мин, затем добавляют чистый Ν,Ν-диизопропилэтиламин (167,9 г, 1,29 моль) в течение 25 мин, сохраняя температуру менее 5°С. После перемешивания в течение 20 мин при температуре <5°С, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 14 ч. Неочищенный реакционный раствор дважды промывают 4,5-литровыми порциями 10% лимонной кислоты и один раз 4 л насыщенного раствора соли. Раствор неочищенного продукта концентрируют в вакууме с получением неочищенного твердого вещества, затем добавляют 2 л метанола с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Около половины неочищенного твердого вещества растворяется и затем кристаллизуется из метанола. Этот продукт собирают фильтрацией, и полученную фильтровальную лепешку промывают 300 мл метанола комнатной температуры. Эту первую партию продукта сушат при температуре 50°С и 10 мм в течение 2 ч с получением 245,2 г, 41,2% указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество, которое не растворилось и не кристаллизовалось из метанола, повторно растворяют в 1 л метиленхлорида, затем концентрируют до вязкого коричневатого масла. Маточный раствор метанола, оставшийся от первой партии, концентрируют до общего объема 800 мл и затем объединяют с вязким коричневатым маслом. Смесь нагревают на водяной бане с температурой 40°С до получения прозрачного раствора, затем полученный раствор охлаждают до температуры 0°С и перемешивают в течение 30 мин, что вызывает осаждение продукта. Осадок собирают фильтрацией, и полученную фильтровальную лепешку промывают 200 мл ледяного метанола с последующей сушкой на воздухе в течение 16 ч. Вторую партию продукта (290,0 г, 48,8%) выделяют в виде беловатого твердого вещества. Общий выход первой и второй партий уксусной кислоты
3-[(2-хлорэтил)-(2,2-дифторпропил)карбамоил]-1 -(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-илового эфира (Ι-6Γ) составляет 536,1 г (90%).
Метод В.
1-(2-Хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту Ц-6Ь, 90,8 г, 260 ммоль) растворяют в 1,7 л метиленхлорида с получением беловатой суспензии. Добавляют 4-метилморфолин (58,5 г, 576 ммоль) с получением прозрачного желтого раствора, с последующим добавлением ацетилхлорида (22,6 г, 284 ммоль) в течение 10 мин, сохраняя температуру между 20-30°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до температуры 0°С. Добавляют чистый 2-(2,2-дифторпропиламино)этанол (39,8 г, 286 ммоль) в течение 1 мин с последующим добавлением 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазина (49,0 г, 271 ммоль) порциями, в виде твердого вещества в течение 1 мин. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение 5 ч, затем перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Неочищенный реакционный раствор дважды промывают 900 мл порциями 0,5М лимонной кислоты и один раз 900 мл насыщенного раствора соли. Остаточную воду удаляют азеотропной перегонкой через два цикла концентрации метиленхлорида и последующего добавления большего количества метиленхлорида. Объем конечного неочищенного раствора метиленхлорида составляет 1,2 л. Этот раствор охлаждают до температуры -2°С с последующим добавлением чистого метансульфонилхлорида (36,0 г, 311 ммоль) и затем чистого Ν,
Ν-диизопропилэтиламина (42,1 г, 324 ммоль) в течение 10 мин, сохраняя температуру реакции менее 10°С. Реакционный раствор нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч, затем перемешивают в течение 20 ч, затем дважды промывают раствор метиленхлорида 800 мл порциями 0,5М лимонной кислоты и один раз 800 мл насыщенного раствора соли. Насыщенный продуктом слой метиленхлорида является прозрачным и имеет темно-оранжевый цвет (общий объем ~1,3 л). Неочищенный раствор концентрируют в вакууме до 300 мл, затем добавляют 1 л метанола. Полученный раствор концентрируют в вакууме на водяной бане с температурой 30°С, удаляя 900 мл дистиллятов. Добавляют еще 800 мл метанола с последующей конечной концентрацией в вакууме (водяная баня с температурой 30°С) с удалением 700 мл дистиллятов. Конечный общий объем составляет ~500 мл. Насыщенный продуктом концентрированный раствор выстаивают при комнатной температуре в течение 1 ч (раствор сначала мутный, темнооранжевый, затем через ~15 мин выпадает осадок). Смесь охлаждают до температуры -10°С и перемешивают в течение 1 ч, сохраняя температуру менее 0°С. Осажденные твердые вещества собирают фильтрацией, и полученную фильтровальную лепешку промывают 50 мл ледяного метанола с последующей сушкой на воздухе в течение 15 ч. Выделенные твердые вещества далее сушат при температуре 60°С и 1 мм в течение 2 ч (потеря при сушке составляет только 0,4 г) с получением уксусной кислоты
3-[(2-хлорэтил)-(2,2-дифторпропил)карбамоил]-1 -(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-илового эфира (Ι-6Γ, 104,0 г, 75%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СО2С12): δ 7,49-7,47 (м, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,28 (д, 2Н, ротамеры, 1=8,7 Гц), 7,14 (д, 2Н, ротамеры, 1=8,7 Гц), 4,46 (т, 0,72Н, 1 не определяется), 4,14 (т, 1,28Н, 1 не определяется), 3,97 (т, 1,28Н, 1НР=13,0 Гц), 3,87 (т, 0,72Н, 1=6,4 Гц), 2,22 (с, 1,08Н), 2,20 (с, 1,92Н), 1,62 (т, 3Н, ротамеры, 1НР=19,5 Гц).
Два основных ротамера присутствуют в соотношении ~1,7:1.
Масс-спектр (Ε8Ι): М+1=530,2.
Получение 1 -(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты (2-хлорэтил)-(2,2-дифторпропил)амида (Ι-6§)
- 42 009742
Уксусную кислоту 3-[(2-хлорэтил)-(2,2-дифторпропил)карбамоил]-1-(2-хлорфенил)-5-(4хлорфенил)-1Н-пиразол-4-иловый эфир (Ι-6£, 3,55 г, 6,69 ммоль) растворяют в 90 мл метанола при нагревании при температуре 40° с получением прозрачного бесцветного раствора. Полученный раствор охлаждают до температуры 0°С (прозрачный бесцветный раствор) с последующим добавление К2СО3 (1,02 г, 7,31 ммоль) одной порцией в виде твердого вещества (реакционная смесь превращается из бесцветной в желтую). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С с последующим добавлением концентрированной хлористо-водородной кислоты (1,2 мл 12,1М, 14,5 ммоль).
Примечание: при нейтрализации реакционная смесь становится бесцветной и прозрачной, затем продукт начинает выпадать в осадок.
Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем добавляют 45 мл воды и перемешивают в течение 2,5 ч.
Осажденные твердые вещества собирают фильтрацией, и полученную фильтровальную лепешку промывают 50 мл 2:1 метанолом:водой комнатной температуры. Собранные твердые вещества сушат при температуре 50°С и 10 мм в течение 1 ч с получением 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты (2-хлорэтил)-(2,2-дифторпропил)амида (1-6д, 2,86 г, 87%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СО2С12): δ 9,67 (с, 0,52 Н), 9,57 (с, 0,48 Н), 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,39-7,31 (м, 2Н), 7,24 (д, 2Н, ротамеры, 1=8,7 Гц), 7,17 (д, 2Н, ротамеры, 1=8,7 Гц), 4,75 (т, 0,52 Н, 1НР=13 Гц), 4,47 (т, 0,48 Н, 1=6 Гц), 4,08 (т, 0,48 Н, 1НР=13 Гц), 3,94 (т, 0,52 Н, 1=6 Гц), 3,84-3,79 (м, 2Н), 1,66 (т, 1,44Н, 1НР=19,3 Гц), 1,59 (т, 1,56Н, 1НР=19,1 Гц).
Два основных ротамера присутствуют в соотношении ~1,07:1.
Масс-спектр (Ε8Ι): М+1=488,2.
Пример 1. Получение 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4окса-1,2,7 -триазаазулен-8-она (1А-1)
Раствор 5-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-4-[2-(2,2,2-трифторэтиламино)этокси]-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты гидрохлорида (Ι-111. 45 мг, 0,1 ммоль), триэтиламина (0,05 мл) и {-циклического ангидрида пропанфосфорной кислоты (0,1 мл, 0,14 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,6 мл) перемешивают в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляют в этиловом эфире, промывают 1н. водной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1А-1) в виде белого твердого вещества, 35 мг.
Ή ЯМР в (м, д,): δ 7,52 (д, 1Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 7,23 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 4,47 (шир.с, 2Н),
4,29 (шир.с, 2Н), 3,91 (шир.с, 2Н).
МС (ЬСМ8) тЖ456,3 (М+1).
Соединения, перечисленные ниже, получают по методикам, аналогичным описанной выше для синтеза соединения 1А-1 и показанным на схеме 1, с применением соответствующих исходных материалов, которые коммерчески доступны или получены по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники.
- 43 009742
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-изопропил-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он (1А-2):
111//,416,4 (М+1).
3-(4-хлорфенил)-7-изопропил-2-о-толил-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он (1А-3): ™/ζ=396,4 (М+1).
3-(4-хлорфенил)-2-о-толил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он (1А-4):
™/ζ=436,2 (М+1).
Пример 2. Получение 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-
4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-она (2А-1)
2А-1
К перемешиваемому раствору 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2,2-дифторпропил)-(2-гидроксиэтил)амида (Ι-36, 10 г, 21 ммоль), трифенилфосфина (8,4 г, 31,5 ммоль) в толуоле (210 мл) добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (8,0 г, 31,5 ммоль). Через 18 ч добавляют 20% этилацетат: гексан (210 мл), смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, и полученное масло подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (20-70% этилацетат:гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2А-1) в виде твердого вещества, 7,8 г.
Ή ЯМР в СЭС13, (м. д.): δ 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 3Н), 7,24-7,21 (м, 2Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 4,45 (шир.с, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 3,90 (шир.с, 2Н), 1,69 (т, 3Н).
МС (ЬСМ8) ™/ζ=452,2 (М+1).
Органический элементарный анализ рассчитан для: С: 55,77%; Н: 3,79%; Ν: 9,29%.
Найдено: С: 55,69%; Н: 3,52%; Ν: 9,13%.
Соединения, перечисленные ниже, получают по методикам, аналогичным описанной выше для синтеза соединения (А-1)и показанным на схеме 3, с применением соответствующих исходных материалов, которые коммерчески доступны или получены по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники.
- 44 009742
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторбутил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазазуленон (2А-2):
111// 466,1 (М+1).
3-(4-хлорфенил)-7-(2,2-дифторбутил)-2-о-толил-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он (2А-3):
т//=446,2 (М+1).
Пример 3. Получение 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразоло [4,3-е][1,4] диазепин-8-она (3 А-1)
Раствор 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-трифторацетил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3е][1,4]диазепин-8-она (Ι-4£, 47 мг, 0,10 ммоль) и ЫаН (5 мг, 60% дисперсия, 0,12 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν2, затем по каплям добавляют трифторметансульфоновой кислоты 2,2,2-трифторэтиловый эфир (22 мкл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, гасят насыщенным водным ЫаС1 и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным ЫаНСО3 и насыщенным водным ЫаС1, сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают на хроматотроне с применением 1 мм тарелок и градиента растворителя от 1:1 гексан/ЕЮАс до 100% ЕЮАс до 9:1 ЕЮАс/МеОН с получением (3А-1) в виде аморфного стекла (6 мг):
+Е8 МС (М+1) 455,4;
'Н ЯМР (СО2С12): δ 7,50-7,37 (м, 4Н), 7,32 (д 2Н, 1=8,3 Гц), 7,18 (д, 2Н, 1=8,3 Гц), 4,29 (кв, 2Н, 1=8,8 Гц), 3,84-3,79 (м, 2Н), 3,60-3,55 (м, 2Н).
Пример 4. Получение 1-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-5,6,7,7а,8,9-гексагидро-2Н-2,3,4а,9-
Диизопропилэтиламин (250 мкл, 2 ммоль) добавляют к смеси 1-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-4[(пирролидин-2-илметил)амино]-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1-5Ь, 160 мг, 0,37 ммоль) и НАТИ (380 мг, 1 ммоль) в ДМФ (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, гасят насыщенным водным ЫаС1 и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают 0,5М лимонной кислотой, 1М К2СО3 и насыщенным водным ЫаС1, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в СН2С12, и растворитель фильтруют, процесс повторяют еще раз с ЕЮАс. Объединенные органические растворы концентрируют в вакууме, и остаток очищают
- 45 009742 хроматографией с применением 4 мм тарелок и градиента растворителя от 10:1 Е!ОАс/МеОН до 5:1
Е!ОАс/МеОН с получение (4А-1) в виде белого твердого вещества (46 мг):
+Е8 МС (М+1) 413,4;
'|| ЯМР (СОзОО): δ 7,58 (шир.с, 1Н), 7,52-7,44 (м, 3Н), 7,34 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,22 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 3,93-3,82 (м, 2Н), 3,64-3,50 (м, 2Н), 3,10-2,99 (м, 1Н), 2,38-2,29 (м, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,95-1,74 (м,2Н).
Ниже представлен альтернативный метод получения соединений в соответствии с данным изобретением, в которых А является азотом, В является углеродом и X является О.
Пример 5. Получение 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-
4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-она (1-5 А)
(1-5А)
Уксусную кислоту 3-[(2-хлорэтил)-(2,2-дифторпропил)карбамоил]-1-(2-хлорфенил)-5-(4хлорфенил)-1Н-пиразол-4-иловый эфир (1-6д, 513,0 г, 0,97 моль) суспендируют в 9,7 л этанола (с получением беловатой суспензии). Порциями добавляют карбонат цезия (348,0 г, 1,07 моль) в виде твердого вещества в течение 2 мин, сохраняя внутреннюю температуру между 21-27°С.
Примечание: при добавлении Сз2СО3 реакционная смесь становится бледно-желтой (суспензия).
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, затем неочищенную реакционную смесь фильтруют через Се11!е® для удаления нерастворимых твердых веществ, с получением прозрачного темно-желтого фильтрата. Фильтровальную лепешку Се11!е® промывают 2 л этанола. Раствор неочищенного продукта концентрируют в вакууме с получением желтого твердого вещества. Это твердое вещество повторно растворяют в 7 л метиленхлорида, и полученную смесь один раз промывают 5 л полунасыщенного водного N^01 и один раз 4 л насыщенного раствора соли. Насыщенный продуктом слой метиленхлорида концентрируют в вакууме до общего объема 2,5 л.
Примечание: слой метиленхлорида является прозрачным и темно-красноватым.
Насыщенный продуктом раствор метиленхлорида обрабатывают 105 г Эагсо с последующим перемешиванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения Эагсо отфильтровывают, пропуская раствор через Се11!е®.
Примечание: неочищенный раствор продукта является прозрачным и темно-оранжевым.
Неочищенный фильтрат продукта концентрируют в вакууме до общего объема 1,1 л. Насыщенный продуктом раствор метиленхлорида добавляют в течение 20 мин к 5 л циклогексана, сохраняя температуру реактора 50-60°С.
Примечание: на середине добавления раствора метиленхлорида из раствора начинает выпадать осадок.
После завершения добавления растворитель метиленхлорид удаляют при атмосферном давлении (3,55 л дистиллятов собирают при одновременном добавлении 2 л циклогексана к кипящему с обратным холодильником раствору) из реакционной смеси нагреванием до температуры 79°С (внутренняя температура реактора) в течение 2,5 ч. Как только внутренняя температура достигнет температуры кипения циклогексана, весь метиленхлорид будет замещен.
Примечание: реакционная смесь приобретает очень темно-розовый/пурпурный цвет с суспендированными белыми твердыми веществами.
Реакционную смесь выстаивают при температуре 79°С в течение 10 мин, затем охлаждают до температуры 50°С и выстаивают в течение 13 ч с последующим охлаждением до температуры 30°С и выстаиванием в течение 4 ч. Осажденный продукт собирают фильтрацией, и полученную фильтровальную лепешку промывают 3 л циклогексана при комнатной температуре с последующей сушкой на воздухе в течение 3,5 ч. Выделенные твердые вещества далее сушат при температуре 50°С и 2 мм в течение 15 ч (потеря при сушке составляет всего 0,2 г) с получением 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2дифторпропил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-она (1-5А, 321,3 г, 73%) в виде беловатого твердого вещества.
Перекристаллизация 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4окса-1,2,7-триазаазулен-8-она (1-5 А).
3-(4-Хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он 1-5А (5,00 г, 11,1 ммоль) растворяют в 20 мл метиленхлорида с получением прозрачного оранжевого раствора. Добавляют Эагсо КВВ (0,5 г) с последующим нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником и перемешиванием в течение 1 ч. После охлаждения Эагсо КВВ отфильтровывают, пропуская раствор через Се11!е® с получением прозрачного светло-желтого фильтрата.
- 46 009742
Фильтровальную лепешку СеШе® промывают 10 мл метиленхлорида. Элюент концентрируют в вакууме с получением общего объема раствора ~20 мл. Затем концентрированный раствор метиленхлорида разбавляют 150 мл 2-пропанола с получением прозрачного бледно-желтого раствора. Из полученного раствора удаляют метиленхлорид атмосферной перегонкой 71 мл дистиллятов, в то время как раствор нагревают от комнатной температуры до температуры 82°С (температура кипения 2-пропанола). Затем раствор охлаждают в течение 3 ч от температуры 82°С до комнатной температуры. Примечание: раствор становится мутным при температуре около 34°С, затем выпадает осадок. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 62 ч, затем охлаждают до температуры 0°С, перемешивают в течение 2,5 ч и собирают осадок фильтрацией. Полученную фильтровальную лепешку промывают 80 мл ледяного 2-пропанола, затем сушат на воздухе в течение 1 ч. Перекристаллизованный 3-(4-хлорфенил)-2-(2хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он (1-5А, 4,03 г, 81%) выделяют в виде чистого белого кристаллического твердого вещества.
!Н-ЯМР (СИ2С12): δ 7,49-7,46 (м, 1Н), 7,45-7,37 (м, 3Н), 7,24 (д, 2Н, ротамеры, 1=9,1 Гц), 7,16 (д, 2Н, ротамеры, 1=8,7 Гц), 4,44 (дд, 2Н, 1= 5,2 Гц, 1,9 Гц), 3,98 (т, 2Н, 1НЕ= 13 Гц), 3,87 (т, 2Н, 1=3,7 Гц), 1,67 (т, 3Н, 1не=19,1 Гц).
Масс-спектр (Ε8Ι): М+1=452,2.
В добавление к соединениям, описанным выше в примерах 1-5, следующие соединения могут быть получены способами и методиками, в общем описанными на схеме 4:
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазазулен-8-он;
2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-3-(4-этилфенил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазазулен-8-он и
2-(2-хлорфенил)-3-(4-этилфенил)-7-изопропил-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он.
Фармакологическое тестирование
Применение соединений в соответствии с данным изобретением на практике данного изобретения может быть подтверждено активностью, полученной по крайней мере в одном из представленных ниже протоколов. В представленных ниже протоколах применяются следующие сокращения:
АБС - альбумин бычьей сыворотки;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ЭДТК - этилендиаминтетрауксусная кислота;
ФРФБ - физиологический раствор с фосфатным буфером;
ЭГТК - этиленгликоль-бис-ф-аминоэтиловый эфир)^^№,№-тетрауксусная кислота;
ГДФ - гуанозиндифосфат;
пк - подкожно;
по - перорально;
вб - внутрибрюшинно;
ицв - интрацеребровентрикулярно;
вв - внутривенно;
[3Н]8К141716А - радиомеченный И-(пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4метил-1Н-пиразол-3-карбоксамид гидрохлорид от АтегкБат Вюкшепсек, Р18са1а^ау, N1;
[3Н]СР-55940 - радиомеченный 5-(1,1-диметилгептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенол от ΝΕΝ ЫГе 8аепсе РгобисК Войоп, МА;
АМ251 - №(пиперидин-010-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-йодфенил)-4-метил-1Н-пиразол-3карбоксамид от Тоспк™, ЕШкуШе, МО.
Соединения, имеющие активность менее 20 нМ, обычно тестируют в СВ-1 СТРу [358] анализе связывания и СВ-2 анализе связывания, описанных ниже в разделе Анализ биологического связывания. Выбранные соединения затем тестируют ш у1уо с применением одного или более функционального анализа, описанного в разделе Биологический функциональный анализ. Эффект связывания СВ-1 0,5-250 нМ получают для примеров 1-5.
Биологические анализы ш νίΙΐΌ.
Биоаналитические системы для определения свойств связывания СВ-1 и СВ-2 и фармакологической активности лигандов каннабиноидного рецептора описаны Кодег С. РегЦгее в РБагтасо1о§у оГ СаппаЫпоИ КесерФг Ыдапбк Сштеп! Ме6юта1 СНетЩгу. 6, 635-664 (1999) и в VО 92/02640 (заявка США № 07/564 075, поданная 8 августа 1990 г., включены сюда в качестве ссылки).
Следующие анализы были разработаны для определения соединений, которые ингибируют связывание [3Н]8К141716А (селективно меченного СВ-1 лиганда) и [3Н] 5-(1,1-диметилгептил)-2-[5-гидрокси2-(3-гидроксипропил)циклогексил] фенола; радиомеченного СВ-1/СВ-2 лиганда) с их соответствующими рецепторами.
Протокол связывания СВ-1 рецептора крысы.
Мозги Ре1Егеехе (от Ре1 Егеехе Вю1одюа18, Кодегк, Агкапкак) режут и помещают в буфер для препаратов тканей (5 мМ Трис НС1, рН 7,4 и 2 мМ ЭДТК), обрабатывают на политроне при высокой скорости
- 47 009742 и хранят на льду в течение 15 мин. Гомогенат центрифугируют при 1000/д в течение 5 мин при температуре 4°С. Надосадочную жидкость выделяют и центрифугируют при 100000/С в течение 1 ч при температуре 4°С. Лепешку затем повторно суспендируют в 25 мл ТМЕ (25 нМ Трис, рН 7,4,5 мМ МдС12 и мМ ЭДТК) на мозг. Проводят белковый анализ и 200 мкл ткани, составляющие 20 мкг, добавляют в анализ.
Тестируемое соединение разбавляют в лекарственном буфере (0,5% АБС, 10% ДМСО и ТМЕ) и затем 25 мкл добавляют в полипропиленовый планшет с глубокими ячейками. [3Н]8К141716А разбавляют в лигандном буфере (0,5% АБС плюс ТМЕ) и 25 мкл добавляют в планшет. АБС белковый анализ применяют для определения подходящей концентрации ткани, и затем 200 мкл ткани мозга крысы с соответствующей концентрацией добавляют в планшет. Планшеты закрывают и помещают в инкубатор при температуре 20°С на 60 мин. В конце инкубационного периода 250 мкл остановочного буфера (5% АБС плюс ТМЕ) добавляют в реакционный планшет. Затем планшеты собирают с помощью 8кайоп в СЕ/В фильтры, предварительно пропитанные АБС (5 мг/мл) плюс ТМЕ. Каждый фильтр промывают дважды. Фильтры сушат в течение ночи. Утром фильтры считывают на счетчике \Уа11ас Вс1ар1а1с™ (от Рсгк1пЕ1тсг Ь1Гс Заспсск™, Войоп, МА).
Протокол связывания СВ-1 рецептора человека.
Клетки почек эмбриона человека 293 (НЕК 293), трансфицированные кДНК СВ-1 рецептора (от Όγ. ЭсЬга Кспба11, Ишусгайу оГ СоппссОсШ) высевают в гомогенизационный буфер (10 мМ ЭДТК, 10 мМ ЭГТК, 10 мМ бикарбоната N8, ингибиторы протеазы; рН 7,4) и гомогенизируют на Эоипсс Нотодсшхсг. Гомогенат центрифугируют при 1000/д в течение 5 мин при температуре 4°С. Надосадочную жидкость выделяют и центрифугируют при 25000/С в течение 20 мин при температуре 4°С. Лепешку затем повторно суспендируют в 10 мл гомогенизационного буфера и повторно центрифугируют при 25000/С в течение 20 мин при температуре 4°С. Конечную лепешку повторно суспендируют в 1 мл ТМЕ (25 нМ Трис буфер (рН 7,4), содержащем 5 мМ МдС12 и 1 мМ ЭДТК). Проводят белковый анализ, и 200 мкл ткани, составляющие 20 мкг, добавляют в анализ.
Тестируемое соединение разбавляют в лекарственном буфере (0,5% АБС, 10% ДМСО и ТМЕ) и затем 25 мкл добавляют в полипропиленовый планшет с глубокими ячейками. [3Н]8К141716А разбавляют в лигандном буфере (0,5% АБС плюс ТМЕ) и 25 мкл добавляют в планшет. Планшеты закрывают и помещают в инкубатор при температуре 30°С на 60 мин. В конце инкубационного периода 250 мкл остановочного буфера (5% АБС плюс ТМЕ) добавляют в реакционный планшет. Затем планшеты собирают с помощью 8ка1гоп в СЕ/В фильтры, предварительно пропитанные АБС (5 мг/мл) плюс ТМЕ. Каждый фильтр промывают дважды. Фильтры сушат в течение ночи. Утром фильтры считывают на счетчике \Уа11ас Вс1ар1а1с™ (от Рсгк1пЕ1тсг ЕГс Заспссз™, ВоЦоп, МА).
Протокол связывания СВ-2 рецептора.
Клетки яичников китайского хомяка К1, трансфицированные кДНК СВ-2 (от Όγ. ОсЬга Кспба11, Ишусгайу оГ Соппссйси!) высевают в буфер для препаратов тканей (5 мМ Трис НС1 буфер (рН 7,4), содержащий 2 мМ ЭДТК), обрабатывают на полоне при высокой скорости и хранят на льду в течение 15 мин. Гомогенат центрифугируют при 1000/д в течение 5 мин при температуре 4°С. Надосадочную жидкость выделяют и центрифугируют при 100000/ С в течение 1 ч при температуре 4°С. Лепешку затем повторно суспендируют в 25 мл ТМЕ (25 нМ Трис буфер (рН 7,4), содержащем 5 мМ МдС12 и 1 мМ ЭДТК) на мозг. Проводят белковый анализ и 200 мкл ткани, составляющие 20 мкг, добавляют в анализ.
Тестируемое соединение разбавляют в лекарственном буфере (0,5% АБС, 10% ДМСО и 80,5% ТМЕ), и затем 25 мкл добавляют в полипропиленовый планшет с глубокими ячейками. [3Н] 5-(1,1-диметилгептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенол разбавляют в лигандном буфере (0,5% АБС и 99,5% ТМЕ) и 25 мкл добавляют в каждую ячейку планшета в концентрации 1 нМ. АБС белковый анализ применяют для определения подходящей концентрации ткани, и затем 200 мкл ткани с соответствующей концентрацией добавляют в планшет. Планшеты закрывают и помещают в инкубатор при температуре 30°С на 60 мин. В конце инкубационного периода 250 мкл остановочного буфера (5% АБС плюс ТМЕ) добавляют в реакционный планшет. Затем планшеты собирают с помощью 8ка1гоп в СЕ/В фильтры, предварительно пропитанные АБС (5 мг/мл) плюс ТМЕ. Каждый фильтр промывают дважды. Фильтры сушат в течение ночи. Утром фильтры считывают на счетчике \Уа11ас Вс1ар1а1с™.
Анализ связывания СВ-1 СТРу [358].
Мембраны получают из СНО-К1 клеток, стабильно трансфицированных кДНК человеческого рецептора СВ-1. Мембраны получают из клеток как описано у Ва§8 с! а1. ίη 1бсп11Г1са11оп апб сйагасЮпхайоп оГ потс1 ютаЮДаОп ап1одоп151, Мо1сси1аг Рагтасо1оду, 50, 709-715 (1996). Анализ связывания СТРу [358] проводят с применением 96-ячеечного планшета Е1а5ЙР1а1с™ сдвоенного формата с применением 100 рМ СТу [358] и 10 мкг мембран на ячейку в буфере для исследования, содержащем 50 мМ Трис НС1, рН 7,4, 3 мМ МдС12, рН 7,4, 10 мМ МдС12, 20 мМ ЭГТК, 100 мМ №С1, 30 мкМ ГДФ, 0,1% альбумина бычьей сыворотки и следующие ингибиторы протеазы: 100 мкг/мл бацитрацина, 100 мкг/мл бензамидина, 5 мкг/мл апротинина, 5 мкг/мл лейпептина. Смесь для анализа инкубируют при повышающихся
- 48 009742 концентрациях антагониста (от 10-10 до 10-5 М) в течение 10 мин и проверяют иммунность к каннабиноидному антагонисту 5-(1,1-диметилгептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенолу (10 мкМ). Анализ проводят при температуре 30°С в течение 1 ч. Затем Р1акйР1а!ек™ центрифугируют при
2000хд в течение 10 мин. Стимулирования связывания ОТ Ру [358] затем оценивают с применением \¥а11ас МюгоЬе!а. Значения ЕС50 получают с применением Рпкт™ от Огарйраб.
Обратный агонизм измеряют при отсутствии агониста.
Протокол функционального анализа СВ-1 на основе РЫРК.
Клетки СНО-К1, со-трансфицированные кДНК человеческого СВ-1 рецептора (от Όγ. ЭеЬга Кепба11, ипкегкбу оГ Соппесйси!) и смешанный О-белок О16 применяют в этом анализе. Клетки выращивают 48 ч заблаговременно в концентрации 12500 клеток на ячейку в 384-ячеечных черных прозрачных аналитических планшетах с коллагеновым покрытием. Клетки инкубируют в течение 1 ч с 4 мкМ Р1ио-4 АМ (Мо1еси1аг РгоЬек) в ЭМЕМ (О1Ьсо), содержащей 2,5 мМ пробеницида и плуроновую кислоту (0,04%). Затем планшеты 3 раза промывают физиологическим раствором с буфером НЕРЕ8 (содержащим пробеницид; 2,5 мМ) для удаления избытка красителя. Через 20 мин планшеты отдельно добавляют в РЫРК и уровни флуоресценции постоянно отслеживают в течение 80 с. Добавление соединения осуществляют одновременно во все 384 ячейки через 20 с от базы. Анализ проводят трижды и строят кривые на 6 точках концентрация-реакция. Соединения антагонисты далее проверяют на иммунность с 3 мкМ ΧΥΙΝ 55212-2 (агонист). Данные анализируют с помощью Огарй Раб Рпкт.
Определение обратных агонистов.
Представленный ниже протокол анализа циклической АМФ с применением цельных клеток используют для определения активности обратного агониста.
Клетки выращивают в 96-ячеечном планшете при плотности выращивания 10000-14000 клеток на ячейку в концентрации 100 мкл на ячейку. Планшеты инкубируют в течение 24 ч в инкубаторе при температуре 37°С. Среду удаляют и сыворотку, не содержащую среду (100 мкл), добавляют. Затем планшеты инкубируют в течение 18 ч при температуре 37°С.
Не содержащую сыворотку среду, содержащую 1 мМ ГВМХ, добавляют в каждую ячейку с последующим добавлением 10 мкл тестируемого соединения (1:10 исходный раствор (25 мМ соединения в ДМСО) в 50% ДМСО/ФРФБ), разбавленного 10х в ФРФБ с 0,1% АБС. После инкубирования в течение 20 мин при температуре 37°С добавляют 2 мкМ Рогкко1ш и затем инкубируют в течение еще 20 мин при температуре 37°С. Среду удаляют, добавляют 100 мкл 0,01н. НС1 и инкубируют в течение 20 мин при комнатной температуре. Лизат клеток (75 мкл) вместе с 25 мкл буфера для исследований (поставляется в наборе для анализа цАМФ Р1акйР1а!е™ от ΝΞΝ ЫГе 8аепсе Ргобис!к, Вок!оп, МА) помещают в Р1акйр1а!е. Добавляют цАМФ стандарты и цАМФ изотопный индикатор, согласно протоколу, прилагаемому к набору. Затем планшет инкубируют в течение 18 ч при температуре 4°С. Содержимое ячеек отсасывают и считывают на сцинтилляционном счетчике.
Биологические анализы ш νί\Ό.
Было показано, что каннабиноидные агонисты, такие как Д9-тетрагидроканнабинол (Д9-ТГК) и
5-(1,1-диметилгептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенол, влияют на четыре характерных линии поведения у мышей, вместе известные как Те!габ. Описание этих линий поведения дано в: 81111111, Р.В. е! а1. Ιιι Тйе рйагтасо1одюа1 ас!М!у оГ апапбат1бе, а раЕИКе епбодепоик саппаЬто1б, т тюе.
I. Рйгтас)1. Ехр. Тйег., 270(1), 219-227 (1994) апб ^йеу, I., е! а1. ш Окспттабте кбти1ик еГГес!к оГ апапбат1бе ш га!к, Еиг. I. Рйагадй, 276(1-2), 49-54 (1995). Устранение этой активности в анализах двигательной активности, каталепсии, гипотермии и горячей пластинки, описанных ниже, представляет собой скрининг для 1п νί\Ό активности антагонистов СВ-1.
Все данные представлены в процентах устранения по сравнению с чистым агонистом, с применением следующей формулы:
(5-(1,1-диметилгептил)-2-[5 -гидрокси-2-(3 -гидроксипропил)циклогексил] фенол/агонистноситель/агонист)/(носитель/носитель носитель/агонист).
Отрицательные значения указывают на потенцирование активности агониста или активности неантагониста. Положительные значения показывают устраняющее действие для данного конкретного теста.
Двигательная активность.
Самцов мышей ΙΟΚ (п=6, 17-19 г, Сйаг1ек КЕег ЬаЬога!опек, Ьс., ^11ттд!оп, МА) предварительно обрабатывают тестируемым соединением (пк, по, вб или вцв). Через 15 мин мышей проверяют на иммунность к 5-(1,1-диметилгептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенолу (пк).
Через 25 мин после инъекции агониста мышей помещают в прозрачные акриловые клетки (431,8x20,9x20,3 см), содержащие чистые древесные стружки. Объектам позволяют исследовать окружающее пространство в течение около 5 мин, и активность записывают инфракрасными детекторами движения (от Сои1Ьоигп ЫкйитеШк™, А11еп!о^п, РА), которые помещают на верх клеток. Данные собирают в компьютер и выражают как единицы движения.
Каталепсия.
Самцов мышей ΙΟΚ (п=6, 17-19 г при поступлении) предварительно обрабатывают тестируемым со- 49 009742 единением (пк, по, вб или вцв). Через 15 мин мышей проверяют на иммунность к 5-(1,1-диметилгептил)-
2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенолу (пк). Через 15 мин после инъекции мышей помещают в 6,5 см стальное кольцо, присоединенное к основанию кольца на высоте около 12 дюймов. Кольцо устанавливают в горизонтальное положение и мышей подвешивают в щели кольца за передние и задние лапы по периметру. Период времени, в течение которого мышь остается полностью неподвижной (за исключением дыхательных движений), записывают в течение 3 мин.
Данные представлены как процент обездвиживания. Параметр рассчитывают делением количества секунд, в течение которых мышь оставалась неподвижной, на общее время периода наблюдения и умножают результат на 100. Затем рассчитывают процент инверсии от агониста.
Гипотермия.
Самцов мышей Ιί,'Κ (п=5, 17-19 г при поступлении) предварительно обрабатывают тестируемым соединением (пк, по, вб или вцв). Через 15 мин мышей проверяют на иммунность к 5-(1,1-диметилгептил)2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенолу (пк). Через 65 мин после инъекции агониста измеряют ректальную температуру тела. Это осуществляют введением маленького щупа термостата, приблизительно 2-2,5 см, в прямую кишку. Температуры записывают в десятых долях градуса.
Горячая пластинка.
Самцов мышей Ιί,'Κ (п=7, 17-19 г при поступлении) предварительно обрабатывают тестируемым соединением (пк, по, вб или вцв). Через 15 мин мышей проверяют на иммунность к 5-(1,1-диметилгептил)2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенолу (пк). Через 45 мин каждую мышь тестируют на инверсию аналгезии с применением стандартного измерителя горячей пластинки (Со1итЬик Шкйитепк). Горячая пластинка имеет размер 10x10x0,75 с окружающей прозрачной акриловой стенкой. Задержку в тряске, облизывании или резких движениях лапами или в прыжке с платформы записывают в десятых долях секунды. Таймер активируется экспериментатором и каждый тест имеет 40-секундный перерыв. Данные представлены как процент инверсии от вызванной агонистом аналгезии.
Поглощение пищи.
Представленное ниже исследование используют для оценки эффективности тестируемых соединений в ингибировании поглощения пищи у крыс 8ргадие-Оает1еу после голодания в течение ночи.
Самцов крыс 8ргадие-Оа^1еу получают от СЬаг1ек К!уег ЬаЬога!опе8, Ечс. (^11ттд1оп, МА). Крыс отдельно размещают и кормят порошковым кормом. Крыс содержат при 12-часовом цикле свет/темнота, и они получают пищу и воду в неограниченных количествах. Животных собирают в виварии в течение одной недели перед проведением тестирования. Тестирование проводят во время светлого периода цикла.
Для проведения тестирования эффективности поглощения пищи крыс переносят в отдельные тестовые клетки без кормления в вечер перед тестированием и держат голодными в течение ночи. После голодания в течение ночи крысам утром вводят дозу носителя или тестируемого соединения. Вводят дозу известного антагониста (3 мг/кг) в качестве положительного контроля, и контрольная группа получает только носитель (без соединения). Тестируемые соединения вводят в дозах от 0,1 до 100 мг/кг, в зависимости от соединения. Стандартный носитель представляет собой 0,5% (мас./об.) метилцеллюлозу в воде, и стандартным способом введения является пероральное введение. Однако различные носители и способы введения применяются для облегчения введения различных соединений, при необходимости. Пищу дают крысам через 30 мин после введения дозы и запускают автоматизированную систему по приему пищи Охутах (Со1итЬи8 ИЩгитепК Со1итЬи8, ОЫо). Поглощение пищи отдельными крысами записывают непрерывно в течение 10-минутных интервалов в течение 2 ч. При необходимости, поглощение пищи записывают вручную, применяя электронные весы; пищу взвешивают каждые 30 мин после подачи пищи вплоть до 4 ч после подачи пищи. Эффективность соединения определяют сравнением схемы поглощения пищи у крыс, получивших соединение, и у крыс, получивших носитель и стандартный положительный контроль.
Поглощение алкоголя.
Представленный ниже протокол позволяет оценить воздействие на поглощение алкоголя у зависимых от алкоголя (Р) самок крыс (выращенных в Шб1апа Ьшуегкбу) с продолжительной историей алкоголизма. Подробное описание Р крыс дано в Ь1, Т.-Κ., е! а1. ЧпФапа 8е1есбоп кЛЮек оп а1соНо1 ге1а!еб ЬеНауюгк 1п Оеуе1ортеп1 оГ Ашта1 Мобе1к ак РЬагтасодепебс Тоо1к (ебк МсС1еат С.Е., ОеИг1сН К.А. апб Εηνίπ У.О.), КекеагсН МоподгарЬ 6, 171-192 (1981), МААА, АОАМНА, КоскуШе, М.Э.; Ьитепд, Ь., е! а1. №\ν кЧатк оГ га!к \νίΐ1ι а1соНо1 ргеГегепсе апб попргеГегепсе. А1соНо1 Апб А1беНубе Ме1аЬоНхтд 8у81етк. 3, Асабетк Ргекк, №\ν Υо^к, 537-544 (1977) апб Ьитепд, Ь., е! а1. ЭгЕГегеп! кепккуйкк !о еШапо1 ш а1соЬо1-ргеГетпд апб -попргеГетпд гак, РЬагтасо1. ВюсНет ВеЬау., 16, 125-130 (1982).
Самкам крыс предоставляют 2-часовой доступ к спирту (10% об./об. и вода, выбор 2 бутылки) ежедневно при наступлении темного цикла. Крыс содержат при обратном цикле для облегчения взаимодействия с экспериментатором. Сначала животных распределяют на четыре группы, приравненные к поглощению алкоголя:
группа 1 - носитель (п=8);
группа 2 - положительный контроль (например, 5,6 мг/кг АМ251; п = 8);
группа 3 - низкая доза тестируемого соединения (п=8);
- 50 009742 группа 4 - высокая доза тестируемого соединения (п=8).
Тестируемые соединения обычно примешивают в носитель 30% (мас./об.) β-циклодекстрин в дистиллированной воде в объеме 1-2 мл/кг. Инъекции носителя осуществляют всем группам в первые два дня эксперимента. Затем следуют 2 дня инъекций лекарственного средства (соответствующим группам) и последний день инъекций носителя. В дни инъекций лекарственного средства лекарственные средства вводят подкожно за 30 мин до 2-часового доступа к алкоголю. Поглощение алкоголя всеми животными измеряют во время периода тестирования и проводят сравнение между животными, получившими лекарственное средство и носитель, для определения воздействия соединений на поглощение алкоголя.
Дополнительные исследования поглощения алкоголя проводят с применением самок мышей С57В1/6 (Сйаг1ек И1уег). Несколько исследований показали, что этот вид мышей легко поглощает алкоголь при отсутствии или незначительном манипулировании (М1ббаидй е1 а1. Е111апо1 Сопкитрбоп Ьу С57ВЬ/6 М1се: 1пЛиепсе о£ Сепбег апб Ргосебига1 УапаЫек А1со1ю1. 17 (3), 175-183, 1999; Ье е! а1. А1со1о1 Сопкитрбоп Ьу С57ВЬ/6, ВАЬА/с, и ЭВА/2 Мюе т а Ытйеб Ассекк Рагаб1дт Рйагтасо1оду Вюс11ет1к1гу апб Вейауюг, 47, 375-378, 1994).
Для целей данного изобретения при поступлении (17-19 г) мышей отдельно размещают и предоставляют им неограниченный доступ к порошковому корму для крыс, воде и 10% (мас./об.) раствору спирта. Через 2-3 недели неограниченного доступа воду ограничивают до 20 ч и спирт ограничивают до только 2-часового доступа ежедневно. Период доступа включает 2 последних часа темноты светового цикла.
Как только стабилизируется питьевое поведение, начинают тестирование. Мышь считается стабилизированной при среднем поглощении алкоголя в течение 3 дней в размере ±20% от общего для 3 дней. В 1-й день тестирования все мыши получают инъекции носителя (пк или вб). Через 30-120 мин после инъекции предоставляет доступ к воде и спирту. Рассчитывают поглощение спирта в этот день (г/кг) и распределяют группы (п = 7-10) таким образом, чтобы все группы имели неопределенное поглощение алкоголя. На 2- и 3-й день мышам делают инъекции носителя или лекарственного средства и следуют протоколу, описанному для 1-го дня. На 4-й день мышей промывают и инъекции не делают. Данные анализируют с применением повторяемых измерений АЯОУА. Изменение в потреблении воды или спирта сравнивают с носителем для каждого дня тестирования. Положительные результаты расценивают как соединение, способное значительно снижать потребление алкоголя, не оказывая влияние на потребление воды.
Потребление кислорода.
Методы.
Общее потребление кислорода телом измеряют с применением непрямого калориметра (Охутах от Со1итЬик 1пк1гитеп1к. Со1итЬик, ОЫо) у самцов крыс Бргадие Оа\\'1еу (если применяется другой вид крыс или самки, это должно быть отмечено). Крыс (300-380 г масса тела) помещают в камеры калориметра, и камеры помещают в мониторы активности. Эти исследования проводят во время светлого цикла. До измерения потребления кислорода крыс кормят стандартным кормом без ограничения. Во время измерения потребления кислорода пища недоступна. Основное преддозировочное потребление кислорода и амбулаторную активность измеряют каждые 10 мин в течение от 2 до 3,5 ч. В конце основного преддозировочного периода камеры открывают и животным вводят однократную дозу соединения (обычная дозировка составляет от 0,001 до 10 мг/кг) посредством перорального гаважа (или другим способом введения, как указано, например пк, вб, вв). Лекарственные средства готовят в метилцеллюлозе, воде или другом указанном носителе (примеры включают ПЭГ400, 30% β-циклодекстрин и пропиленгликоль). Потребление кислорода и амбулаторную активность измеряют каждые 10 мин в течение еще 1-6 ч после дозирования.
Программное обеспечение для калориметра Охутах позволяет рассчитать потребление кислорода (мл/кг/ч) на основе потока воздуха через камеры и различие в содержании кислорода на входе и выходе. Мониторы активности имеют 15 инфракрасных лучей, расположенных на расстоянии 1 дюйма от каждой оси, амбулаторную активность записывают когда два параллельных луча прерываются, и результаты записывают в виде чисел.
Потребление кислорода в состоянии покоя, перед и после дозирования, рассчитывают усреднением 10-минутных значений потребления О2, исключая периоды повышенной амбулаторной активности (число амбулаторной активности >100) и исключая первые 5 значений преддозировочного периода и первое значение постдозировочного периода. Изменение потребления кислорода записывают как процент и рассчитывают делением потребления кислорода в состоянии покоя после дозирования на потребление кислорода перед дозированиемх100. Эксперименты обычно проводят с группами крыс п=4-6, и результаты показывают как средние значения ± стандартное отклонение.
Трактовка.
Повышение потребления кислорода >10% считается положительным результатом. Исторически, крысы, получившие носитель, не показывают изменение в потреблении кислорода по сравнению с периодом перед дозированием.
- 51 009742

Claims (14)

1. Соединение формулы (Ι) где А является азотом;
В является углеродом;
К0 является фенилом, замещенным от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, (С1-С4)алкил;
К1 является фенилом, замещенным заместителем, независимо выбранным из группы, включающей галоген, циано, (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил, замещенный галогеном;
X является О, 8, 8Ο, 8Ο2, -Ν(Κ2)- или -С (К2Ь) (К2с)-, где К2а является водородом, (С1-С4)алкилом или (С1-С4)алкилом, замещенным галогеном, и по крайней мере один из К2Ь и К2с является (С1-С4)алкилом или (С1-С4)алкилом, замещенным галогеном, или оба К2Ь и К2с являются водородами;
К3а и К3Ь, каждый независимо, являются водородом, (С1-С4)алкилом или (С1-С4)алкилом, замещен ным галогеном;
К4 является (С1-С8)алкилом, (С1-С8)алкилом, замещенным галогеном, (С3-С8)циклоалкилом, насыщенным 5-6-членным азотсодержащим гетероциклическим кольцом, где гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный атом кислорода;
его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения, указанной соли.
2. Соединение по п.1, в котором X является О; его фармацевтически приемлемая соль или сольват или гидрат указанного соединения или указанной соли.
3. Соединение по п.1, в котором X является -С(К2Ь) (К2с)-; его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения либо указанной соли.
4. Соединение по п.1, в котором X является -Ы(К2а)-; его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения либо указанной соли.
5. Соединение по п.1, в котором X является 8, 8Ο или 8Ο2; его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения либо указанной соли.
6. Соединение по п.1, в котором К3а и К3Ь, каждый независимо, являются водородом, (С1-С4)алкилом или фторзамещенным (С1-С4)алкилом; его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения либо указанной соли.
7. Соединение по п.1, в котором К4 является (С1-С8)алкилом, фторзамещенным (С1-С8)алкилом, циклопентилом, циклогексилом, пиперидин-1-илом, пирролидин-1-илом или морфолин-1-илом; его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения либо указанной соли.
8. Соединение по п.1, в котором
К0 является 2-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 2,4-дихлорфенилом, 2-фтор-4-хлорфенилом, 2-хлор-4фторфенилом, 2-метилфенилом или 2,4-дифторфенилом и
К1 является 4-хлорфенилом, 4-цианофенилом, 4-этилфенилом, 4-изопропилфенилом,
4-этоксифенилом, 4-изопропоксифенилом, 4-трифторметилфенилом или 4-фторфенилом;
его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат указанного соединения либо указанной соли.
9. Соединение, выбранное из группы, включающей
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторбутил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-изопропил-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-е][1,4]диазепин-8-он;
1- (4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-5,6,7,7а,8,9-гексагидро-2Н-2,3,4а,9-тетраазациклопента[1]азулен-
4-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3е][1,4]диазепин-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло [4,3-е] [ 1,4]диазепин-8-он;
2- (2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-2,5,6,7,8,8а,9,10-октагидро-2,3,4а,10-тетра-азабензо[1]азулен-4-он;
- 52 009742
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,6,6-триметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло [4,3-е] [ 1,4]диазепин-8-он;
2- (2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-9-метил-5,6,7,7а,8,9-гексагидро-2Н-2,3,4а,9-тетраазациклопента[£]азулен-4-он;
3- (4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло [4,3-е] [ 1,4]диазепин-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-тиа-1,2,7-триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-4Х,4-тиа-
1.2.7- триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,4-диоксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-4Х4-тиа-
1.2.7- триазаазулен-8-он и
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-тиа-
1.2.7- триазаазулен-8-он;
или сольват, или гидрат указанного соединения.
10. Соединение, которым является 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-он.
11. Соединение, выбранное из группы, включающей
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-окса-1,3,7-триазаазулен-8-он;
2- (2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-окса-1,3,7-триазаазулен-8-он;
3- (4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-
1.2.7- триазаазулен-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-е][1,4]диазепин-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Нимидазо [4,5-е][1,4] диазепин-8-он;
3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-4,6,6-триметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Нимидазо [4,5-е][1,4] диазепин-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-тиа-1,3,7-триазаазулен-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-4-оксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-4Х4-тиа-1,3,7триазаазулен-8-он;
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-4,4-диоксо-7-(2,2,2-трифторэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-4Х4-тиа-
1.3.7- триазаазулен-8-он и
2-(2-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-4-тиа-
1.3.7- триазаазулен-8-он;
или сольват, или гидрат указанного соединения.
12. Фармацевтическая композиция, включающая:
(1) соединение по любому из предшествующих пунктов, его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, или гидрат указанного соединения либо указанной соли, и (2) фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, и (3) необязательно по крайней мере один дополнительный фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей частичный агонист рецептора никотина, антагонист опиоида, допаминергический агент, агент для лечения расстройства дефицита внимания, ингибитор апо-В/МТР, ингибитор Πβ-гидрокси стероидной дегидрогеназы-1, пептид ΥΥ3-36 или его аналог, агонист МСЯ-4, агонист ССКА, ингибитор повторного поглощения моноамина, симпатомиметический агент, агонист адренергического рецептора β3, агонист допамина, аналог рецептора меланоцитстимулирующего гормона, агонист рецептора 5-НТ2с, антагонист гормона, концентрирующего меланин, лептин, аналог лептина, агонист рецептора лептина, антагонист галанина, ингибитор липазы, агонист бомбезина, антагонист рецептора нейропептида-Υ, тиромиметический агент, дегидроэпиандростерон или его аналог, антагонист рецептора глюкокортикоида, антагонист рецептора орексина, агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1, мерцательный нейротрофический фактор, антагонист родственного агути белка человека, антагонист рецептора грелина, антагонист или обратный агонист рецептора гистамина 3 и агонист рецептора нейромедина и.
13. Способ лечения заболевания, состояния или расстройства, которое модулируется антагонистом рецептора каннабиоида у животных, включающий стадию введения животному, при необходимости, такого лечения, терапевтически эффективного количества 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2дифторпропил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса-1,2,7-триазаазулен-8-она, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, или гидрата указанного соединения либо указанной соли.
- 53 009742
14. Применение 3-(4-хлорфенил)-2-(2-хлорфенил)-7-(2,2-дифторпропил)-6,7-дигидро-2Н,5Н-4-окса1,2,7-триазаазулен-8-она для получения лекарственного средства для лечения заболевания, состояния или расстройства, которое модулируется антагонистом рецептора каннабиоида.
EA200600647A 2003-11-07 2004-10-25 Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение EA009742B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51828003P 2003-11-07 2003-11-07
PCT/IB2004/003522 WO2005044822A1 (en) 2003-11-07 2004-10-25 Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600647A1 EA200600647A1 (ru) 2006-10-27
EA009742B1 true EA009742B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=34572986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600647A EA009742B1 (ru) 2003-11-07 2004-10-25 Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7151097B2 (ru)
EP (1) EP1682554A1 (ru)
JP (2) JP4056549B2 (ru)
KR (1) KR20060086396A (ru)
CN (1) CN1886407A (ru)
AP (1) AP2006003601A0 (ru)
AR (1) AR046831A1 (ru)
AU (1) AU2004286909A1 (ru)
BR (1) BRPI0416299A (ru)
CA (1) CA2544752A1 (ru)
CR (1) CR8387A (ru)
DO (1) DOP2004001024A (ru)
EA (1) EA009742B1 (ru)
EC (1) ECSP066549A (ru)
GT (1) GT200400226A (ru)
HR (1) HRP20060166A2 (ru)
IL (1) IL175283A0 (ru)
IS (1) IS8426A (ru)
MA (1) MA28151A1 (ru)
MX (1) MXPA06005023A (ru)
NL (1) NL1027434C2 (ru)
NO (1) NO20062618L (ru)
OA (1) OA13280A (ru)
PA (1) PA8616801A1 (ru)
PE (1) PE20050576A1 (ru)
TN (1) TNSN06129A1 (ru)
TW (2) TWI280245B (ru)
WO (1) WO2005044822A1 (ru)
ZA (1) ZA200603594B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10138275A1 (de) * 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Beseitigung der Anhedonie
EP1603585A2 (en) * 2003-03-14 2005-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel human g-protein coupled receptor variant of hm74, hgprbmy74
US7151097B2 (en) * 2003-11-07 2006-12-19 Pfizer Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
CA2581747A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Pfizer Products Inc. Process for preparing bicyclic pyrazolyl compounds
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
JP2008536909A (ja) * 2005-04-20 2008-09-11 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドとしてのアシルアミノ二環複素芳香族化合物
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US7872006B2 (en) 2005-10-21 2011-01-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazole compounds having cannabinoid receptor (CB1) antagonizing activity
WO2007060525A2 (en) 2005-11-28 2007-05-31 Pfizer Products Inc. Process for preparing bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds
AP2008004602A0 (en) * 2006-02-23 2008-10-31 Pfizer Ltd Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
EP2018863B9 (en) 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
WO2008048648A2 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Acadia Pharmaceuticals Inc. Cb1-modulating compounds and their use
CN101583593A (zh) 2006-11-13 2009-11-18 辉瑞产品公司 二芳基、二吡啶基和芳基-吡啶基衍生物及其用途
WO2009032754A2 (en) * 2007-08-31 2009-03-12 Kalypsys, Inc. Heterocyclodiazepine cannabinoid receptor modulators for treatment of disease
SG176464A1 (en) 2008-05-09 2011-12-29 Agency Science Tech & Res Diagnosis and treatment of kawasaki disease
ES2421920T3 (es) * 2008-08-06 2013-09-06 Pfizer Ltd Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de MC4
US9549006B2 (en) * 2013-07-31 2017-01-17 Cisco Technology, Inc. Self-adaptive sample period for content sharing in communication sessions
EP3066085B1 (en) * 2013-11-08 2020-05-13 Incyte Holdings Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
US11504416B2 (en) 2018-09-04 2022-11-22 Paw Power, Inc. Formulation with cannabinoids
WO2020060761A2 (en) 2018-09-04 2020-03-26 Skodda Anja Pet food formulation with cannabinoids
WO2021029308A1 (ja) * 2019-08-09 2021-02-18 日本農薬株式会社 オキサゼピノン誘導体及び該誘導体を含有する農園芸用殺虫剤並びにその使用方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003020217A2 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
WO2003080609A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Pyrazolopyrimidines derivatives
WO2004094429A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004094421A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004098520A2 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005504100A (ja) 2001-09-24 2005-02-10 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 肥満の治療のための１，５，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の製造法および使用
WO2004035566A1 (en) 2002-10-18 2004-04-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
BRPI0410289A (pt) 2003-05-07 2006-05-16 Pfizer Prod Inc ligantes do receptor de canabinóides e suas utilizações
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20050026983A1 (en) 2003-07-30 2005-02-03 Pfizer Inc Imidazole compounds and uses thereof
US7151097B2 (en) * 2003-11-07 2006-12-19 Pfizer Inc. Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
CA2581747A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Pfizer Products Inc. Process for preparing bicyclic pyrazolyl compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003020217A2 (en) * 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
WO2003080609A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Pyrazolopyrimidines derivatives
WO2004094429A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004094421A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004098520A2 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GLUSHKOV, R.G. ET AL.: "Study of lactams. XXX. Reaction of 2,3-dioxo-4-(N,N-dimethylaminomethylene)hexahydroazepine with hydrazine and its derivatives". KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, (9), 1248-51 CODEN: KGSSAQ; ISSN: 0453-8234, 1978, XP009043032, see compound IV *
PERTWEE G.R.: "Cannabinoid receptor Ligands: clinical and neuropharmacological considerations relevant to future drug discovery and development". CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, CURRENT DRUGS, LONDON, GB, vol. 9, no. 7, 2000, pages 1553-1571, XP009024282, ISSN: 0967-8298, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
US7151097B2 (en) 2006-12-19
ECSP066549A (es) 2006-10-17
TW200526669A (en) 2005-08-16
KR20060086396A (ko) 2006-07-31
IS8426A (is) 2006-04-21
GT200400226A (es) 2005-09-06
CN1886407A (zh) 2006-12-27
TW200716135A (en) 2007-05-01
NL1027434A1 (nl) 2005-05-10
TWI280245B (en) 2007-05-01
OA13280A (en) 2007-01-31
JP2007302685A (ja) 2007-11-22
AU2004286909A1 (en) 2005-05-19
PA8616801A1 (es) 2006-05-16
HRP20060166A2 (en) 2006-10-31
US20070027133A1 (en) 2007-02-01
AP2006003601A0 (en) 2006-04-30
JP2007510707A (ja) 2007-04-26
DOP2004001024A (es) 2005-05-14
ZA200603594B (en) 2007-09-26
BRPI0416299A (pt) 2007-01-23
MXPA06005023A (es) 2006-07-06
MA28151A1 (fr) 2006-09-01
IL175283A0 (en) 2006-09-05
NO20062618L (no) 2006-08-07
JP4056549B2 (ja) 2008-03-05
US20050101592A1 (en) 2005-05-12
TNSN06129A1 (fr) 2007-11-15
WO2005044822A1 (en) 2005-05-19
AR046831A1 (es) 2005-12-28
EP1682554A1 (en) 2006-07-26
CR8387A (es) 2007-05-30
PE20050576A1 (es) 2005-09-14
EA200600647A1 (ru) 2006-10-27
CA2544752A1 (en) 2005-05-19
NL1027434C2 (nl) 2007-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009742B1 (ru) Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение
US7247628B2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP3911285B2 (ja) カンナビノイド受容体リガンドおよびその使用
NL1026029C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
ES2309517T3 (es) Ligandos de receptores de cannabinoides y sus usos.
US7232823B2 (en) Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
NL1026030C2 (nl) Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.
JP4018736B2 (ja) カンナビノイド受容体リガンドとしてのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体
KR100674560B1 (ko) 퓨린 화합물 및 그의 카나비노이드 수용체 리간드로서의용도
JP2006517220A (ja) カンナビノイド受容体リガンド及びその使用
MXPA05004115A (es) Ligandos del receptor cannabionoide y usos de los mismos.
US20050026983A1 (en) Imidazole compounds and uses thereof
WO2005061507A1 (en) Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005049615A1 (en) Pyrazolo`1,5-a!`1,3,5! triazin -4-one derivatives as cb1 receptor antagonists
WO2005061506A1 (en) Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005061505A1 (en) Bicyclic imidazolyl pyrimidin-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2005061504A1 (en) Bicyclic pyridazinone cannabinoid receptor ligands and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU