EA006442B1 - Способ получения кристаллического моногидрата n-формимидоил-тиенамицина (моногидрата имипенема) - Google Patents
Способ получения кристаллического моногидрата n-формимидоил-тиенамицина (моногидрата имипенема) Download PDFInfo
- Publication number
- EA006442B1 EA006442B1 EA200300520A EA200300520A EA006442B1 EA 006442 B1 EA006442 B1 EA 006442B1 EA 200300520 A EA200300520 A EA 200300520A EA 200300520 A EA200300520 A EA 200300520A EA 006442 B1 EA006442 B1 EA 006442B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- group
- monohydrate
- alkyl
- imipenem
- Prior art date
Links
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- -1 n-formimidoyl thienamycin monohydrate Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N benzyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.N=COCC1=CC=CC=C1 LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWEHFBHUHPIKFI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-(2-methylpropyl)piperidine Chemical compound CC(C)CN1CCCCC1(C)C XWEHFBHUHPIKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZQAWHMCGZYKMH-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol Chemical compound NCCS.NCCS BZQAWHMCGZYKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- GFXKPZGNSSQMFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,7-dioxoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)CCCC=O GFXKPZGNSSQMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-oxohept-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CCCCC=O HZAVSJRAODFHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000718 methaneimidamido group Chemical group C(=N)N* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к экономически выгодному и подходящему для производства в промышленном масштабе способу получения кристаллического моногидрата N-формимидоилтиенамицина (моногидрата имипенема) формулы I
Description
Моногидрат имипенема, кристаллический моногидрат Ν-формимидоильного производного тиенамицина формулы I, первым из членов нового класса β-лактамных антибиотиков, содержащих циклическую систему карбапенема, стал доступным для клинического применения. Имипенем обладает чрезвычайно широким спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, что, в частности, является следствием его высокой устойчивости к действию β-лактамаз.
Имипенем был впервые получен методом лиофилизации, раскрытым в патенте И8 4,194,047. Аналогичный процесс кристаллизации вымораживанием или лиофилизации был описан М. Соппо11у е1. а1 в I. Рйагш. δοϊ, 85, 174-175 (1996). Однако большая часть полученного таким образом продукта часто оказывается аморфной и поэтому термодинамически неустойчивой. Кристаллическая форма моногидрата имипенема, полученная путем кристаллизации лиофилизованного образца, описана в патенте И8 4260543, и было неожиданно обнаружено, что она обладает большей устойчивостью по сравнению с лиофилизованной (аморфной) формой. При этом сообщалось о том, что путем изменения условий лиофилизации можно изменить степень кристалличности конечного продукта. Кристалличность представляет особый интерес при исследовании свойств лиофилизованного имипенема, поскольку кристаллический имипенем более термодинамически устойчив, чем аморфный или неупорядоченный имипенем. Способы получения кристаллического имипенема, известные из уровня техники, требуют использования специального оборудования, такого как сублимационная сушилка или лиофилизатор, и делают невыгодным производство в промышленном масштабе, а также не позволяют получить продукт с достаточной степенью кристалличности.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является предложение экономически выгодного и подходящего для производства в промышленном масштабе способа получения термически устойчивого кристаллического моногидрата имипенема высокой степени чистоты из водного раствора, полученного из реакционной смеси, без применения лиофилизации на какой-либо стадии.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического моногидрата Ν-формимидоилтиенамицина (моногидрата имипенема) формулы I, который включает (а) активацию кетоэфирного соединения формулы II
где р представляет собой водород или защитную группу, в присутствии подходящего вторичного амина, в подходящем Ν-замещенном лактаме или Ν,Ν-дизамещенном амиде в качестве растворителя, необязательно в сочетании с инертным органическим растворителем, с получением активированного кетоэфира формулы III
где Х представляет собой ОР(О)(ОК)2 или О8(О)2К и К представляет собой С1-6-алкил, С1-6-алкарил, арил или перфтор-С1-6-алкил. Термин алкил обозначает линейную или разветвленную цепь, которая при достижении достаточного размера может образовывать цикл. Предпочтительные линейные или разветвлен
- 1 006442 ные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет.-бутил. Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклопропилметил. Термин арил обозначает ароматическое кольцо, включая фенил, замещенный фенил и нафтил. Арильные группы могут быть замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила и галогенированной низшей алкильной группы, где алкил такой, как указано выше.
Защитная группа р может представлять собой любую легко удаляемую защитную группу карбоксила. Предпочтительно, р может быть выбрано из группы, состоящей из бензила, п-нитробензила и метоксиметила.
Подходящий вторичный амин выбирают из группы, состоящей из диизопропиламина, дициклогексиламина, 2,2,6,6-тетраметилэтилпиперидина (ТМР) и 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (ТМС).
Подходящий Ν-замещенный лактам выбирают из группы, состоящей из Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ), Ν-этилпирролидона (ΝΕΡ), Ν-метилпиперидинона и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро2(Н)пиримидинона (ΌΜΡΗ). Подходящий Ν,Ν-дизамещенный амид выбирают из группы, состоящей из диметилформамида (ΌΜΤ), диметилацетамида (ΌΜΑε), а необязательный инертный органический растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран. Реакцию проводят при температуре в интервале от -20 до -70°С. Соединение формулы II может быть получено при помощи методов, известных из уровня техники.
(Ь) Взаимодействие активированного кетоэфира формулы III ΐπ §йи с 2-аминоэтантиолом (цистеамином) или его солью в присутствии вторичного амина в Ν-замещенном лактаме или Ν,Ν-дизамещенном амиде при температуре в интервале от -80 до -40°С с получением эфира тиенамицина формулы IV
где р, Ν-замещенный лактам и Ν,Ν-дизамещенный амин такие, как указано выше.
(с) Взаимодействие эфира тиенамицина формулы IV ΐπ ч1и с гидрохлоридом бензилформимидата (С6Н5СН2ОСН=КН2 +С1-) в присутствии вторичного амина в Ν-замещенном лактаме или Ν,Νдизамещенном амиде с получением амидина эфира карбоновой кислоты (защищенного Ν-формимидоилтиенамицина) формулы V
где р, Ν-замещенный лактам и Ν,Ν-дизамещенный амид такие, как указано выше.
(е.1) Восстановление защищенного Ν-формимидоилтиенамицина формулы V с получением имипенема и очистка раствора, содержащего реакционную смесь при помощи дианионной хроматографии, с последующей кристаллизацией в присутствии подходящего спирта или кетона в качестве сорастворителя с получением кристаллического моногидрата Ν-формимидоилтиенамицина (моногидрата имипенема). Подходящий спирт и кетон могут быть выбраны из этанола, изопропанола, ацетона и метилизобутилкетона.
Подробное описание изобретения
В данном разделе приведен пример, иллюстрирующий осуществление способа по изобретению, с целью описания одного из предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Однако это не означает, что объем настоящего изобретения должен быть ограничен этим примером.
Пример 1 . Получение кристаллического моногидрата имипенема
Стадия I. Получение (5В,68)п-Нитробензил-3-(дифенилфосфоно)-6-[(1В)-1-гидроксиэтил]-1азабицикло [3.2.0]гепт-2-ен-7-он-2-карбоксилата
К раствору п-нитробензил-(5К.,68)п-нигробензил-6[( 1К.)-1 -гидроксиэтил]-1-азабицикло [3.2.0]гептан-3,7-дион-2-карбоксилата (20,0 г, 57 ммоль) в смеси тетрагидрофурана и 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро(2Н) пиримидинона (160 мл; 1:1 об./об.) при температуре от -25 до -30°С добавили диизопропиламин (7,0 г, 69 ммоль), а затем дифенилхлорфосфат (17,0 г, 63 ммоль). Смесь перемешивали в течение 40-45 мин при температуре от -10 до -15°С и использовали на следующей стадии без выделения фосфоенольного промежуточного соединения.
Стадия II. Получение (5К.,68)п-Нитробензил-3-[(2-аминоэтил)тио]-6-[(1К.)-1-гидроксиэтил]-1азабицикло [3.2.0]гепт-2-ен-7-он-2-карбоксилата
- 2 006442
Реакционную смесь со стадии I охладили до -75°С. При температуре от -75 до -50°С в течение 10 мин добавили раствор гидрохлорида цистеамина (2-аминоэтантиола) (7.2 г, 63 ммоль) в 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-(2Н)пиримидиноне (70 мл) и диизопропиламине (7,0 г, 69 ммоль). Полученную таким образом реакционную смесь затем перемешивали при температуре от -40 до -45°С в течение примерно 1 ч и использовали на следующей стадии без выделения продукта.
Стадия III. Получение (5К,6§)п-Нитробензил-3-[[2-[(иминометил)-амино]этил]тио]-6-[(1К)-1гидроксиэтил]-1 -азабицикло [3.2.0] гепт-2-ен-7 -он-2-карбоксилата
Реакционную смесь со стадии II охладили до -45°С, и добавили сначала диизопропиламин (8,7 г, 86 ммоль), а затем гидрохлорид бензилформимидата (12.8 г, 74.6 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре от -45 до -40°С в течение примерно 30 мин, а затем от -20 до -15°С в течение примерно 1 ч 30 мин. Добавили тетрагидрофуран (200 мл) при температуре от -20 до -15°С и отфильтровали из реакционной смеси соли диизопропиламина. Фильтрат содержал ΡΝΒ эфир Νформамидоил-тиенамицина.
Стадия IV. Получение [5В-[5а,6а(К*)]]-6-(1-гидроксиэтил)-3-[[2-[(иминометил)амино]этил]тио]-7оксо-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновой кислоты
Фильтрат со стадии III, содержащий ΡΝΒ-Ν-формимидоилтиенамицин, вылили в смесь воды (400 мл), Ν-метилморфолина (18 г) и изопропилового спирта (200 мл) при 0-5°С и рН, примерно равном 7,0. Затем реакционную смесь гидрировали при давлении водорода 3-4 кг при температуре 5-10°С. Реакционную смесь отфильтровали, экстрагировали хлористым метиленом (2 х 300 мл) и отделили водный слой. Водный слой концентрировали до 200 мл путем отгонки при пониженном давлении. Концентрированный раствор очистили при помощи дианионной хроматографии с использованием воды в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, объединили и концентрировали при пониженном давлении либо с использованием простой методики обратного осмоса через полупроницаемую мембрану до объема 50 мл. Затем концентрированный раствор охладили до 0-5°С и добавили к нему изопропиловый спирт (25 мл). После этого раствор перемешивали в течение 40-45 мин при той же самой температуре. Добавили еще одну порцию изопропилового спирта (25 мл) и продолжали перемешивание примерно в течение 1 ч при 0-5°С. Полученный кристаллический осадок отфильтровали, промыли изопропиловым спиртом и ацетоном (2х10 мл) и сушили с получением 4,0 г кристаллического Ν-формимидоилтиенамицина.
На рентгенограмме (фиг. 1) показаны пики, характерные для кристаллической формы моногидрата имипенема, аналогичные описанным в патенте И8 4,260,543; Чистота по ВЭЖХ = 99.23%.
Хотя настоящее изобретение было описано с точки зрения его предпочтительного варианта осуществления, специалисту в данной области будет понятно, что в объем настоящего изобретения следует включить также некоторые его очевидные модификации и эквиваленты.
Claims (11)
1. Способ получения кристаллического моногидрата Ν-формимидоилтиенамицина (имипенема) формулы I, включающий он
ФОРМУЛА I (а) активацию кетоэфирного соединения формулы I где р представляет собой водород или защитную группу, в присутствии подходящего вторичного амина, в подходящем Ν-замещенном лактаме или Ν,Ν-дизамещенном амиде в качестве растворителя, необязательно в сочетании с инертным органическим растворителем, с получением соединения формулы III
- 3 006442 где X представлят собой ОР(О)(ОЯ)2 или О8(О)2Я и Я представляет собой С1_6-алкил, С1_6-алкарил, арил или перфтор-С1-6-алкил; термин алкил обозначает линейную или разветвленную цепь, которая при достижении достаточного размера может образовывать цикл; предпочтительные линейные или разветвленные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет.-бутил;
предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклопропилметил; термин арил обозначает ароматическое кольцо, включая фенил, замещенный фенил и нафтил; арильные группы могут быть замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила и галогенированной низшей алкильной группы, где алкил такой, как указано выше, (Ь) взаимодействие активированного кетоэфира формулы III ίη δίΐιι с 2-аминоэтантиолом (цистеамином) или его солью в присутствии вторичного амина в Ν-замещенном лактаме или Ν,Ν-дизамещенном амиде с получением эфира тиенамицина формулы IV где р, Ν-замещенный лактам и Ν,Ν-дизамещенный амин такие, как указано выше, (с) взаимодействие эфира тиенамицина формулы IV ίη Ши с гидрохлоридом бензилформимидата (С6Н5СН2ОСН=ХН2'С.Т) в присутствии вторичного амина в Ν-замещенном лактаме или Ν,Νдизамещенном амиде с получением амидина эфира карбоновой кислоты (защищенного Ν-формимидоилтиенамицина) формулы V он формула ν где р, Ν-замещенный лактам и Ν,Ν-дизамещенный амин такие, как указано выше, (б) восстановление защищенного Ν-формимидоилтиенамицина формулы V с получением Νформимидоилтиенамицина (имипенема) в растворе и очистку раствора, содержащего реакционную смесь, при помощи дианионной хроматографии, с последующей кристаллизацией в присутствии подходящего спирта или кетона в качестве сорастворителя с получением кристаллического моногидрата Νформимидоилтиенамицина (моногидрата имипенема) формулы I высокой степени чистоты.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что защитную группу р выбирают из группы, состоящей из бензила, п-нитробензила и метоксиметила.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подходящий вторичный амин выбирают из группы, состоящей из диизопропиламина, дициклогексиламина, 2,2,6,6-тетраметилэтилпиперидина (ТМР) и 1,1,3,3тетраметилгуанидина (ТМС).
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что Ν-замещенный лактам или Ν,Ν-дизамещенный амид используют отдельно или в сочетании с инертным растворителем.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что Ν-замещенный лактам выбирают из группы, состоящей из Ν-метилпирролидона (ΝΜΡ), Ν-этилпирролидона (ΝΕΡ), Ν-метилпиперидона и 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро(2Н)-пиримидинона.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что подходящий Ν,Ν-дизамещенный амид выбирают из группы, состоящей из диметилформамида (ΌΜΕ) и диметилацетамида (ΌΜΆο).
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что инертный растворитель представляет собой теграгидрофуран.
- 4 006442
8. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют смесь 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-2(Н)пиримидинона и тетрагидрофурана.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что спирт выбирают из группы, состоящей из этанола и изопропилового спирта.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что кетон выбирают из группы, состоящей из ацетона и метилизобутилкетона.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что кристаллический моногидрат Ν-формимидоилтиенамицин выделяют путем фильтрации.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN983DE2000 IN191798B (ru) | 2000-11-03 | 2000-11-03 | |
| PCT/IB2001/002069 WO2002036594A1 (en) | 2000-11-03 | 2001-11-05 | Process for the preparation of crystalline n-formimidoyl thienamycin monohydrate (imipenem monohydrate) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300520A1 EA200300520A1 (ru) | 2003-10-30 |
| EA006442B1 true EA006442B1 (ru) | 2005-12-29 |
Family
ID=11097114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300520A EA006442B1 (ru) | 2000-11-03 | 2001-11-05 | Способ получения кристаллического моногидрата n-формимидоил-тиенамицина (моногидрата имипенема) |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7078534B2 (ru) |
| EP (1) | EP1334105B1 (ru) |
| JP (1) | JP2004525084A (ru) |
| KR (1) | KR20030059812A (ru) |
| CN (1) | CN100445284C (ru) |
| AT (1) | ATE322495T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002212591A1 (ru) |
| BG (1) | BG107852A (ru) |
| CA (1) | CA2427762C (ru) |
| DE (1) | DE60118593D1 (ru) |
| DK (1) | DK1334105T3 (ru) |
| EA (1) | EA006442B1 (ru) |
| EE (1) | EE200300206A (ru) |
| ES (1) | ES2261494T3 (ru) |
| IN (1) | IN191798B (ru) |
| MX (1) | MXPA03003916A (ru) |
| PT (1) | PT1334105E (ru) |
| WO (1) | WO2002036594A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200303338B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002094828A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of imipenem |
| US7241885B2 (en) * | 2001-05-18 | 2007-07-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the isolation of crystalline imipenem |
| NZ529625A (en) * | 2001-05-18 | 2006-02-24 | Ranbaxy Lab Ltd | Process for the preparation of amorphous cilastatin sodium |
| US20040198973A1 (en) * | 2001-08-13 | 2004-10-07 | Tsujii Masahiko | Process for preparation of carbapenem antibiotics |
| WO2003042215A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-05-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline imipenem |
| US6537985B1 (en) | 2001-11-30 | 2003-03-25 | Phoenix Scientific, Inc. | Antibiotic formulation and a method of making this formulation |
| MXPA06001115A (es) * | 2003-12-09 | 2006-04-11 | Choongwae Pharm Co | Un proceso nuevo para la preparacion de imipenem. |
| KR100848751B1 (ko) * | 2006-11-10 | 2008-07-25 | 제일약품주식회사 | 이미페넴의 제조방법 |
| KR100848752B1 (ko) * | 2006-11-10 | 2008-07-25 | 제일약품주식회사 | 티에나마이신 용매화합물 및 그의 제조방법 |
| WO2009047604A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| CN108623598A (zh) * | 2018-05-21 | 2018-10-09 | 重庆天地药业有限责任公司 | 一种亚胺培南中间体及亚胺培南的制备方法 |
| CN111413427A (zh) * | 2020-04-08 | 2020-07-14 | 苏州和合医学检验有限公司 | 超滤前处理高效液相色谱测定血浆中亚胺培南含量的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4194047A (en) * | 1975-11-21 | 1980-03-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-methylene derivatives of thienamycin |
| US4260543A (en) | 1978-07-03 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | Crystalline N-formimidoyl thienamycin |
| JP3048196B2 (ja) | 1991-06-20 | 2000-06-05 | 第一製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| EP0606336B1 (en) | 1991-10-01 | 1997-03-19 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Process for making antimicrobial quinolonyl lactams |
| FI104822B (fi) | 1992-09-09 | 2000-04-14 | Sankyo Co | Menetelmä karbapeneemi- ja peneemiyhdisteiden valmistamiseksi |
| US5245069A (en) * | 1992-10-27 | 1993-09-14 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of bis(aryl)-phosphorohalidates |
| US5872250A (en) | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
-
2000
- 2000-11-03 IN IN983DE2000 patent/IN191798B/en unknown
-
2001
- 2001-11-05 MX MXPA03003916A patent/MXPA03003916A/es active IP Right Grant
- 2001-11-05 DK DK01980805T patent/DK1334105T3/da active
- 2001-11-05 AT AT01980805T patent/ATE322495T1/de active
- 2001-11-05 EA EA200300520A patent/EA006442B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 DE DE60118593T patent/DE60118593D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 PT PT01980805T patent/PT1334105E/pt unknown
- 2001-11-05 CA CA002427762A patent/CA2427762C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 US US10/415,633 patent/US7078534B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 JP JP2002539352A patent/JP2004525084A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-05 KR KR10-2003-7006118A patent/KR20030059812A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-05 EE EEP200300206A patent/EE200300206A/xx unknown
- 2001-11-05 WO PCT/IB2001/002069 patent/WO2002036594A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-05 ES ES01980805T patent/ES2261494T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 CN CNB018207154A patent/CN100445284C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 EP EP01980805A patent/EP1334105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 AU AU2002212591A patent/AU2002212591A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-04-30 ZA ZA200303338A patent/ZA200303338B/en unknown
- 2003-05-27 BG BG107852A patent/BG107852A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002212591A1 (en) | 2002-05-15 |
| EE200300206A (et) | 2003-10-15 |
| EA200300520A1 (ru) | 2003-10-30 |
| WO2002036594A1 (en) | 2002-05-10 |
| CN1481384A (zh) | 2004-03-10 |
| CN100445284C (zh) | 2008-12-24 |
| BG107852A (bg) | 2004-01-30 |
| ATE322495T1 (de) | 2006-04-15 |
| US7078534B2 (en) | 2006-07-18 |
| CA2427762A1 (en) | 2002-05-10 |
| ZA200303338B (en) | 2004-03-09 |
| CA2427762C (en) | 2009-10-20 |
| MXPA03003916A (es) | 2004-01-29 |
| KR20030059812A (ko) | 2003-07-10 |
| DE60118593D1 (de) | 2006-05-18 |
| ES2261494T3 (es) | 2006-11-16 |
| DK1334105T3 (da) | 2006-08-14 |
| EP1334105A1 (en) | 2003-08-13 |
| PT1334105E (pt) | 2006-08-31 |
| JP2004525084A (ja) | 2004-08-19 |
| EP1334105B1 (en) | 2006-04-05 |
| IN191798B (ru) | 2004-01-03 |
| US20040054167A1 (en) | 2004-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2740508C (en) | Improved process for the preparation of carbapenem using carbapenem intermediates and recovery of carbapenem | |
| NZ566460A (en) | An improved process for the preparation of beta-lactam antibiotic | |
| EA006442B1 (ru) | Способ получения кристаллического моногидрата n-формимидоил-тиенамицина (моногидрата имипенема) | |
| US7332600B2 (en) | Process for the preparation of crystalline imipenem | |
| KR100628676B1 (ko) | 카바페넴 화합물의 제조방법 | |
| US7241885B2 (en) | Process for the isolation of crystalline imipenem | |
| EA007252B1 (ru) | Способ получения имипенема | |
| JP4500814B2 (ja) | イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）の新規な製造方法 | |
| CA2732619A1 (en) | Process for the preparation of carbapenem compounds | |
| KR101050976B1 (ko) | 카바페넴계 항생제의 합성 중간체의 산부가염 및 그의 제조방법 | |
| KR20080042460A (ko) | 티에나마이신 용매화합물 및 그의 제조방법 | |
| AU2002347451A1 (en) | Process for the preparation of crystalline imipenem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |