EA006384B1 - Композиция фентанила для интраназального введения - Google Patents

Abstract

Лечение острой боли достаточной дозой при интраназальном введении фентанила обеспечивает время наступления действия, сравнимое со временем при внутривенном введении, и значительно более быстрое наступление действия, чем при интраназальном введении фентанила методом "титрования". Интраназальное введение достаточного количества фентанила для облегчения боли приводит к более низким максимальным концентрациям в плазме по сравнению с концентрациями при внутривенном введении и обеспечивает меньшую степень нежелательных побочных эффектов, таких как респираторная депрессия, тошнота и рвота. Раскрыты также композиции для использования и способ использования.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для использования для лечения острой боли, такой как внезапная острая боль, путем не приводящего к повреждениям введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, причем указанная композиция такова, что, по крайней мере, 70 мкг фентанила вводится в единичной дозе. Способ включает введение терапевтической дозы, достаточной для лечения острой боли, причем время начала действия сравнимо со временем при внутривенном введении. Лечение обычно включает интраназальное введение относительно концентрированной композиции фентанилцитрата. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическому набору, который включает терапевтическую дозу фентанила для интраназального введения для лечения острой боли вместе с системой доставки анальгетика для непрерывного лечения хронической боли.

Предпосылки создания изобретения

Фентанил является эффективным наркотическим анальгетиком, фармакологическое действие которого аналогично действию морфина. Фентанил в 50-100 раз эффективнее морфина в расчете на вес соединения. Фентанил является агонистом ти-рецепторов, воздействуя на рецепторы, расположенные в головном мозге, спинном мозге и других тканях. Опоиды обладают как анальгезирующим, так и седативным действием. Агонисты опиатов по-видимому предотвращают выделение бета-эндорфина, возможно изменяя у пациента ощущаемый уровень боли и тревоги, хотя ощущение боли все еще остается ощутимым (1).

Парентеральное введение фентанила показано для анестезии, для снятия послеоперационной боли и в качестве препарата для премедикации. Введение фентанила чрескожно используют для снятия хронической боли у пациентов, которым требуются опоиды. Пастилки/леденцы фентанила (Ота1е1®) показаны для создания транквилизирующего и анальгезирующего действия перед хирургическими операциями у детей и взрослых пациентов. Пероральное введение фентанила (АсОс| ®) через слизистую оболочку показано для лечения острой боли при раковых заболеваниях у взрослых пациентов со злокачественными опухолями, которые уже получают опоидную терапию, и которые к ней толерантны, так как испытывают постоянную боль, связанную с раковым заболеванием. Фентанил Ота1е1® показан только для использования в больничных условиях, в качестве анестезирующего агента для премедикации перед операцией в помещении операционной, или для обеспечения расслабления перед диагностической или терапевтической процедурами в других, сопровождающихся анестезией, ситуациях в больнице.

При введении обычных доз большинство обычных побочных эффектов, вызываемых морфином и другими опоидными анальгетиками, представляют тошноту, рвоту, запор, и частичное нарушение сознания. Толерантность обычно развивается при длительном использовании. Может оказаться затрудненным мочеиспускание, а также возможны спазмы мочеточников или желчные спазмы; может также возникнуть антидиуретический эффект. Могут также обнаружиться сухость во рту, потливость, жидкий стул, головокружение, брадикардия, усиление пульса, ортостатическая гипертония, гипотермия, беспокойство, изменения настроения, галлюцинации и миоз. Эти эффекты чаще проявляются у амбулаторных пациентов, нежели у тех, кто находится в покое в кровати, и у тех, у которых нет сильных болей. У некоторых пациентов наблюдается повышенное внутричерепное давление. Имеются сообщения, что после высоких доз наблюдается ригидность мышц. Эйфорическая активность морфина и аналогичных соединений привела к злоупотреблениям этими препаратами.

Сообщается, что в отличие от морфина фентанил не вызывает значительного выделения гистаминов. После внутривенного введения может наблюдаться кратковременная гипотония. При введении больших доз может наблюдаться ригидность мышц, и может потребоваться введение релаксантов мускулатуры; необходима осторожность для пациентов с тяжелой псевдопаралитической миастенией.

Было показано (4-7), что фентанил при внутривенном введении в дозах 0,027 мг каждые 5 мин, при необходимости, эффективен для снятия послеоперационной боли и боли при раковых заболеваниях. В этом исследовании лекарственное средство вводили небольшими разбавленными дозами небольших количеств агента с заранее определенными пятиминутными интервалами.

Осуществляли интраназальное введение низких концентраций и малых доз фентанила. Концентрации и дозы устанавливали небольшими из-за риска респираторной депрессии, связанной с большими дозами. Единственным способом, который позволяет избежать риска возникновения побочных эффектов, считают адаптированное к требованиям титрование (4-7). Поэтому повторно вводят композицию, содержащую примерно 50 мкг/мл фентанила.

Результаты экспериментов на животных (на кроликах) продемонстрировали быструю абсорбцию при интраназальном введении композиции. Поэтому способ интраназального введения оказался подходящим для использования для пациентов, которым требуется быстрое облегчение острой боли. Основными преимуществами применения интраназального введения композиции являются простота для самостоятельного введения, что поддерживает концепцию экономичности лечения и самостоятельной заботы о себе. Кроме того, удается избежать первого акта метаболизма при прохождении через печень и желудочно-кишечный тракт.

При внутривенном введении (ВВ) показаны дозы от 50 до 150 мкг/кг для анестезии при операциях на сердце, тогда как дозы от 50 до 100 мкг ВМ (внутримышечно) эффективны в качестве премедикации и

- 1 006384 при дополнительном введении при местной анестезии.

Непрерывное внутривенное вливание 1,5 мкг/кг/ч фентанила в течение 24 ч было эффективно при осуществлении послеоперационного обезболивания без заметной респираторной депрессии у пациентов, подвергнувшихся гистеректомии.

Интервал доз при введении чрескожно составляет от 25 до 100 мкг/ч. В качестве начальной дозы рекомендуется не превышать 25 мкг/ч (1).

Фентанилцитрат для перорального введения через слизистую выпускается как фентанил Ога1е!® и Ас11С|®. Фентанил в пастилках/леденцах (фентанил Ога1е!®) в дозах от 5 до 15 мкг/кг (максимум 400 мкг) показан для того, чтобы вызвать анксиолиз и анальгезию перед операциями у пациентов-детей. Для взрослых дозы фентанила Ога1е!® составляют 5 мкг/кг, причем максимальной дозой является 400 мкг. Дозы Ас6с.|''® для толерантных к опоидам пациентов при острой боли при раковых заболеваниях составляют от 200 до 1600 мкг. Начальная доза Асйс|''®· для взрослых составляет 200 мкг. Начиная с введения этой начальной дозы, за пациентом следует внимательно наблюдать и не менять дозу до тех пор, пока пациент не получит такую дозу, которая обеспечит соответствующее обезболивание, используя одну единичную дозу Ас6с.|''® для снятия приступа боли при раковом заболевании.

Введение 3 мл фентанилцитрата 500 мкг/мл (318 мг/мл фентанилового основания) распылением оказалось эффективным для обеспечения послеоперационного обезболивания для 1 0 пациентов, которые подверглись различным хирургическим процедурам. Однако длительность обезболивания менялась значительно: от 5 до 90 мин. Такой способ введения неэффективен и трудоемок, и поэтому обычно не рекомендуется (1 ).

Фентанил обеспечивает обезболивание почти сразу после внутривенного введения, тогда как при введении пастилкой/леденцом и при пероральном введении через слизистую оболочку обезболивание заметно через 1 5 мин.

Фентанил претерпевает превращения в печени и выделяется в мочу, главным образом в виде метаболитов (менее 7% в неизменном виде) . Время полураспада фентанила составляет от 2 до 4 ч. Распределение времени полураспада фентанила порядка 1 0 мин у взрослых и детей (1 ).

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к новой композиции, способной доставлять эффективную дозу эквивалентов фентанила при введении через слизистую оболочку. Внутривенное введение фентанила имеет ряд практических недостатков по сравнению с введением через слизистую оболочку, и, кроме того, приводит к пиковым концентрациям в плазме, которые связаны с опасными побочными эффектами, такими, как респираторная депрессия. Однако внутривенное введение отличается одним основным преимуществом по сравнению с существующими в настоящее время способами введения фентанила через слизистую оболочку, перорально или через легкие, которое состоит в том, что при внутривенном введении действие препарата начинается гораздо раньше. Существующие в настоящее время композиции для введения через слизистую оболочку требуют, чтобы страдающий от боли пациент вводил несколько единичных доз способом титрования, при котором пациент сам вводит столько единичных доз, сколько необходимо для достижения облегчения боли, что часто требует 4-6 введений. Следствием такого способа титрования является относительно длительный промежуток времени до наступления действия, причем в это время пациент продолжает испытывать боль, часто острую боль. Авторы настоящего изобретения разработали композицию, которая обеспечивает введение через слизистую оболочку эффективной дозы эквивалента фентанила для облегчения боли, причем время наступления действия сравнимо со временем при внутривенном введении, что заметно уже после одного введения указанной композиции.

Поэтому первый аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей фентанил или его соли, в подходящем растворителе, в концентрации, эквивалентной от около 0,4 до 75 мг/мл фентанила.

Как было указано выше, композиция настоящего изобретения доставляется как единичная доза, концентрация которой достаточна для обеспечения быстрого наступления действия, и позволяет избежать доставки агента способом титрования. Таким образом, единичная доза также представляет важный аспект настоящего изобретения, так как она за одну или две операции по доставке должна обеспечить достаточные количества агента. Так, второй аспект настоящего изобретение относится к единичной дозе, включающей фентанил или его соли, в подходящем растворителе, с концентрацией, эквивалентной от около 0,4 до 75 мг/мл фентанила.

Использование композиции, включающей фентанил или его соли, для приготовления лекарственного средства для лечения боли у млекопитающих, где концентрация фентанила в указанном лекарственном средстве составляет от около 0,4 до 75 мг/мл, и где лекарственное средство приготовлено для введения через слизистую оболочку, составляет следующий аспект настоящего изобретения.

Другими словами, данное количество агента является важным признаком лекарственного средства, причем использование композиции, включающей фентанил или его соли, для приготовления лекарственного средства для лечения боли у млекопитающих, где введение указанного лекарственного средства включает введение одной или более единичных доз, каждая из которых включает по крайней мере около мкг фентанила, где указанная единичная доза приготовлена для введения через слизистую оболочку,

- 2 006384 представляет следующий важный аспект настоящего изобретения. Как очевидно из вышеуказанного, лекарственное средство приготавливают для доставки единичных доз, содержащих достаточные количества агента. Таким образом, использование композиции, включающей фентанил или его соли, для приготовления лекарственного средства для лечения боли у млекопитающих, где указанное лекарственное средство приготовлено для введения через слизистую оболочку единичной дозы, где указанная единичная доза включает количество, эквивалентное по крайней мере около 70 мкг фентанила, является важным аспектом настоящего изобретения.

Композиция предназначена для лечения боли. Важный аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, облегчения или уменьшения боли у индивидуума, включающий введение фармацевтической композиции, включающей фентанил или его соли в единичной дозе, эквивалентной, по крайней мере, 70 мкг фентанила. Если определять иначе, этот аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, облегчения или уменьшения боли у индивидуума, включающему введение фармацевтической композиции, включающей фентанил или его соли, где указанная композиция содержит эквивалент концентрации от около 0,4 до 75 мг/мл фентанила.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли в циркуляторную систему (сердечно-сосудистую и лимфатическую систему) индивидуума, нуждающегося в облегчении острой боли, включающему введение терапевтической дозы, содержащей от 70 до 2000 мкг фентанила в фармацевтическом носителе для доставки фентанила через слизистую оболочку в мембраны слизистой оболочки индивидуума.

Лечение боли с использованием композиции, единичных доз или способов настоящего изобретения можно совместить с другими методиками, чтобы такое лечение составило часть многокомпонентной стратегии лечения боли. В такой стратегии можно, например, использовать известные методики лечения хронической боли и способ лечения боли во время острых приступов боли. Поэтому следующий аспект настоящего изобретения относится к набору, включающему 1) композицию, созданную для доставки единичной дозы, содержащей от 70 до 2000 мкг фентанила или его фармацевтически приемлемых солей для непрерывного лечения боли в носителе для введения через слизистую оболочку для лечения острой боли; и ίί) анальгетик для непрерывного лечения боли.

Подробное описание настоящего изобретения

Термин фентанил относится к фентанилу или его фармацевтически приемлемой соли. Термин эквивалентный около... фентанила относится к конкретному объему, концентрации или количеству свободного основания фентанила, обеспечиваемому объемом, концентрацией или количеством золи фентанила. Так, конкретное количество относится к количеству фентанила, в форме свободного основания, но не к количеству соли фентанила, независимо от того, что в композиции используют соль. В наиболее предпочтительном варианте настоящего изобретения композиция, способы и использование настоящего изобретения включают использование фентанилцитрата.

Термин приготовленный означает выбор эксципиентов, наполнителей, носителей, консервантов, стабилизирующих агентов и т. д. при приготовлении лекарственного средства с использованием указанной композиции. Термин приготовленный, кроме того, относится к выбору устройства для введения композиции, или к выбору контейнера для введения композиции, или для хранения композиции.

Термин единичная доза относится к композиции, вводимой посредством одной манипуляции по доставке лекарственного средства. В таком варианте, где композиция приготовлена для доставки через слизистую оболочку носа, единичной дозой является объем композиции, или количество агента, вводимого при однократной доставке. Доставкой является манипуляция, которая обеспечивает доставку единичной дозы. В этом варианте доставкой является введение в полость носа единичной дозы с помощью системы доставки, такой, как пульверизатор для интраназального введения, или другие средства, известные специалистам. Подходящие устройства коммерчески доступны от, например, РГс1ГГсг аиб Уа1о18.

Термины доза и терапевтическая доза относятся к общему количеству агента или объему композиции, вводимому в результате введения единичной дозы во время лечения. Лечение означает введение композиции во время единичного приступа боли, причем указанный приступ длится до облегчения боли.

Термин время до наступления действия означает момент, когда пациент начинает испытывать ослабление боли, обычно в результате достаточных концентраций фентанила в плазме. Достаточные концентрации фентанила в плазме для достижения анальгезии меняются от пациента к пациенту и от характера и природы испытываемой боли. Действие в выражении время наступления действия означает ослабление боли.

Термин длительность действия относится к промежутку времени, в течение которого пациент испытывает облегчение от боли.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает фентанил или его соли, в подходящем растворителе в концентрации, эквивалентной от около 0,4 до 75 мг/мл фентанила. Удобно, чтобы композиция была приготовлена в форме для введения через слизистую оболочку, обычно для доставки фентанила через слизистую оболочку носа.

Композиция настоящего изобретения обычно содержит эквивалент концентрации от около 0,5 до 20

- 3 006384 мг/мл фентанила, предпочтительно от 0,6 до 15 мг/мл, от 0,7 до 12 мг/мл, более предпочтительно от 0,75 до 10 мг/мл фентанила, наиболее предпочтительно от 0,75 до 8 мг/мл. Концентрации подходящих композиций имеют эквивалент концентраций около по крайней мере 0,5 мг/мл фентанила, например 0,7 мг/мл, например 0,75 мг/мл, например, около 1 мг/мл, около 1,5, около 2, около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 5,5, около 6, около 6,5, около 7, около 7,5 и около 8 мг/мл.

Как было указано, композицию вводят в виде единичной дозы, где введение включает введение одной или более из единичных доз от около 10 до 500 мкл, например от 10 до 200 мкл, предпочтительно от около 50 до 150 мкл. В том варианте, где введение осуществляют через слизистую оболочку носа, каждая вводимая доза соответствует объему, который обеспечивает шприц или пульверизатор, в зависимости от устройства, которое используют для введения композиции, и единичной дозы.

В том случае, когда вводимое интраназально количество композиции превышает около 200 мкл, может возникнуть риск потери композиции на гортани, или потери композиции через ноздри. Соответственно, форма композиции для интраназального введения не должна, предпочтительно, превышать 200 мкл. Соответственно, предпочтительные объемы в соответствии с настоящим изобретением включают объемы, выбранные из 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350 и 400 мкл, где этот объем можно предпочтительно вводить через обе ноздри.

В предпочтительном варианте указанную композицию приготавливают в форме для интраназальной доставки единичной дозы, содержащей эквивалент по крайней мере около 70 мкг фентанила, например 80, 90 или 100 мкг, например 125, 150, 200, 250 или 300 мкг, например 350, 400, 450, 500 мкг, например 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 или 950 мкг, например 1000, 1050, 1100, 1250 или 1300 мкг, например 1350, 1400, 1450, 1500 мкг, например 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900 или 1950 мкг, например единичной дозы, эквивалентной до 2000 мкг фентанила.

Альтернативно композицию приготавливают в форме для доставки через слизистую оболочку эквивалента единичной дозы от около 70 до 2000 мкг фентанила, например от 70 до 1800 мкг, предпочтительно от 70 до 1500 мкг, например от 70 до 1200 мкг, наиболее предпочтительно от 70 до 1000 мкг, более предпочтительно от 70 до 500 мкг, наиболее предпочтительно эквивалента от 75 до 300 мкг фентанила.

Настоящее изобретение также относится к способу введения фентанила или его фармацевтически приемлемой соли в циркуляторную систему индивидуума, нуждающегося в облегчении острой боли. Терапевтическая доза такова, чтобы быть достаточной для лечения острой боли в узком интервале времени наступления действия. Для того, чтобы создать в плазме концентрацию, достаточную для лечения острой боли, терапевтическая доза обычно находится в интервале значений, достаточных для лечения острой боли, терапевтическая доза обычно находится в интервале от, по крайней мере, 70 мкг и вплоть до 2000 мкг фентанила. Для введения фентанила в циркуляторную систему за приемлемое время и, не прибегая к введению фентанила путем инъекций, фентанил вводят в мембраны слизистой оболочки пациента в фармацевтическом носителе, предназначенном для введения фентанила через слизистую оболочку.

Достаточная для снятия боли доза может меняться от пациента к пациенту, а также у отдельного пациента. Для лечения относительно умеренной острой боли терапевтическая доза может включать, по крайней мере, 70 мкг фентанила, предпочтительно, по крайней мере, 100 мкг фентанила, более предпочтительно по крайней мере 150 мкг фентанила, например 200 мкг фентанила. Для лечения более сильной острой боли терапевтическая доза включает по крайней мере 250 мкг фентанила, предпочтительно по крайней мере 300 мкг фентанила, более предпочтительно по крайней мере 400 мкг фентанила, например 500 мкг фентанила. В тех случаях, когда пациент испытывает очень сильную острую боль, или если у пациента выработана толерантность к фентанилу, могут понадобиться более высокие дозы фентанила, вводимые в соответствии с настоящим изобретением. Такие высокие дозы включают терапевтическую дозу, включающую 600 мкг фентанила, предпочтительно по крайней мере 800 мкг фентанила, более предпочтительно по крайней мере 1000 мкг фентанила, например по крайней мере 1200 мкг фентанила. Могут понадобиться даже более высокие дозы, например, лечебные дозы в 1300 мкг фентанила, предпочтительно по крайней мере 1400 мкг фентанила, более предпочтительно по крайней мере 1500 мкг фентанила, например 1 600 мкг фентанила. Такие высокие дозы лечения могут понадобиться пациентам, которые получают регулярное лечение в виде опоидных анальгетиков, и считают, что небольшому числу пациентов могут понадобиться дозы, включающие от 1800 до 2000 мкг фентанила.

Как было указано, композиции настоящего изобретения для введения через слизистую оболочку содержат более эффективные концентрации, чем известные специалистам композиции. Так, эффективные для облегчения боли терапевтические дозы обычно достигаются при введении, обеспечивающем доставку не более двух единичных доз. В предпочтительном варианте композицию приготавливают в такой форме, чтобы не более двух единичных доз содержали терапевтическую дозу. Такая композиция, хотя и является более эффективной, значительно снижает риск возникновения побочных эффектов, например риск респираторной депрессии, как будет представлено в примерах.

Композиция предназначена для лечения, облегчения или уменьшения острой или непереносимой боли, например, острой боли в таких случаях, как приступ стенокардии, боль при коликах или приступах

- 4 006384 холецистита, при травмах, послеоперационная боль, зубная боль, ото£ас1а1 боль, симпатический болевой синдром, боль при панкреатите, боль при инфаркте миокарда, боль в спине, боль, связанная с раковым заболеванием, боль во время или после смены перевязки, или предоперационная анестезия.

Важным аспектом настоящего изобретения является то, что облегчение боли всегда достигается очень быстро после введения фентанила. Соответственно, облегчение острой боли должно достигаться очень быстро после первого введения единичной дозы или терапевтической дозы, так чтобы время наступления действия композиции после введения было менее 10 мин, например менее 9 мин, предпочтительно менее 8 мин.

Помимо очень короткого промежутка времени до наступления действия композиции, очень важным преимуществом настоящего изобретения является то, что облегчение боли длится по крайней мере 30 мин. Таким образом, введение композиции поддерживает действие композиции в течение промежутка времени по крайней мере 30 мин. Хотя в некоторых случаях предпочтительно, чтобы время действия сохранялось в течение по крайней мере 1 ч или по крайней мере 1,5 ч после введения терапевтической дозы, и такой приступ острой боли обычно длится только в течение короткого промежутка времени, часто бывает предпочтительно, чтобы длительность действия составляла по крайней мере 30 мин и длилось не более 90 мин, предпочтительно составляла по крайней мере 30 мин и длилось не более 60 мин.

Это является следующим преимуществом изобретения. Композиция способна обеспечить быстрое наступление действия, при этом обеспечивая достаточную продолжительность действия, но без ненужного увеличения длительности действия.

Композиция обладает эффектом псевдо замедленного выделения по сравнению с действием композиции при внутривенном введении, при котором эффект наступает очень быстро, но длится недолго. При внутривенном введении возникает высокая пиковая концентрация фентанила в плазме. Внутривенное введении фентанила приводит к пиковой концентрации в плазме, которая прямо пропорциональна количеству введенного фентанила, т.е. к высокому С_макс. Напротив, введение композиции через нос путем титрования, как предложено 81пеЬе1 (ссылки 4-7), приводит к более медленному наступлению действия и вовсе не обязательно к длительному действию.

Композиция, после введения, обычно характеризуется биодоступностью не менее 75% от введенного внутривенно количества, предпочтительно не менее 80% от введенного внутривенно количества, более предпочтительно не менее 90% от введенного внутривенно количества. Как известно специалистам, биодоступность можно определить по ее ЛИС.

Способ настоящего изобретения включает введение единичных доз, содержащих от около 70 до 2000 мкг фентанила, причем указанное введение предпочтительно обеспечивает отношение С_макс,_нос/С_макс,_вв, которое уменьшается при увеличении единичных доз, поставляющих эквивалентные количества фентанила, в интервале терапевтических доз от около 70 до 2000 мкг.

В следующем аспекте композиция, единичная доза, применение и способ настоящего изобретения отличаются тем, что обеспечивают эффект лечения острой боли, который определяется описанным здесь способом. Один из способов регистрации боли по способу настоящего изобретения включает определение времени наступления ослабления боли. Непосредственно перед введением композиции фиксируют время, например, включая секундомер. Когда пациент определенно почувствует заметное ослабление боли, время фиксируют, останавливая секундомер. Композиция настоящего изобретения после введения обеспечивает уменьшение оценки боли в интервале от 2 до 7, например 2, 3, 4, 5, 6 и 7, предпочтительно, например, 3, 4, 5 и 6, при определении с помощью РШ (разница в интенсивности боли) после введения не более двух единичных доз, предпочтительно после введения одной единичной дозы.

Если по крайней мере 50% субъектов, которым вводят терапевтическую дозу, чувствуют результат в течение 15 мин после введения, это рассматривается как успех. Аналогично, длительность действия можно измерить как разницу между наступлением действия и моментом времени, когда субъект заявляет, что действие закончилось, или моментом времени, когда субъект принимает облегчающее боль лекарственное средство, в зависимости от того, что происходит раньше. Длительность облегчения боли в течение по крайней мере получаса, испытываемую по крайней мере 50% субъектов, рассматривают как успех.

Другой мерой является интенсивность боли (Р1), которую оценивают по 11-балльной цифровой шкале (0 = отсутствие боли, 10 = непереносимая боль). Р1₁ соответствует интенсивности боли в момент времени Т₁. Р1₁ определяют в один или более из следующих моментов времени (Т₁): до введения лекарственного средства (базовая линия), в момент времени заметного ослабления боли, каждые 15 мин после введения лекарственного средства в течение первых 2 ч и каждые 30 мин в течение следующих 2 ч. 40% уменьшения среднего значения Р1 в течение 15 мин после введения лекарственного средства рассматривается как успех. Естественно можно выбрать и другие моменты времени и временные интервалы.

Р1₀ представляет интенсивность, соответствующую базовой линии (в соответствии с указанной выше шкалой оценок) перед введением лекарственного средства (время Т₀). Разность в интенсивности боли (РШ) представляет Р1₀ в сравнении с интенсивностью боли в моменты времени после введения лекарственного средства (РЦ). Среднее РШ=2, полученное через 15 мин после введения, рассматривают как успех.

- 5 006384

Другим способом измерения служит площадь под кривой ΡΙΌ или сумма различий интенсивностей боли (8ΡΙΌ), причем ΡΙ измеряют в моменты времени, указанные выше. Средняя 4-часовая 8ΡΙΌ, равная

3, рассматривается как успех.

Один из способов относится к шкале интенсивности боли, как здесь раскрыто, где ослабление боли определяют как разность интенсивностей боли (ΡΙΌ) по крайней мере 30%, например по крайней мере 40% в расчете на оценку боли, полученную вблизи времени введения И₀, и оценку боли, полученную в момент времени ΡΙί после введения. Время после введения можно выбрать из одного или более из следующих моментов времени: 3, 5, 7, 10, 15, 20 и 30 мин после введения. Эти моменты времени используют, если целью определения является оценка немедленного эффекта от введения лекарственного средства. Если же необходимо определить длительность действия, ослабление боли определяют как разность интенсивностей боли (ΡΙΌ) на основании оценки непосредственно перед введением лекарственного средства Р1₀ и в момент времени ΡΙ₁ после введения, причем время после введения выбирают из моментов времени: 45, 60, 75, 90 и 120 мин после введения. Одним из вариантов является определение эффекта, начиная с определенного момента времени после введения лекарственного средства, до более позднего момента времени, и в этом случае необходимый временной интервал выбирают индивидуально.

Оценку облегчения боли можно получить в соответствии с раскрытым здесь способом, или по шкале 1 -1 00%, где 1 00% соответствует боли, которую пациент определяет как непереносимую и 0% соответствует полному отсутствию боли. Предпочтительно, чтобы оценка составляла по крайней мере 30% от начала до достижения максимального анальгезирующего эффекта.

Другим определением является, как указано выше, разность суммарных интенсивностей боли (8ΡΙΌ), определенная в расчете на оценку, полученную непосредственно перед введением лекарственного средства Р1₀, и моментом времени ΡΙ₁ после введения, причем время после введения выбирают из любых моментов времени, которые включают моменты, указанные выше. В предпочтительном варианте разность суммарных интенсивностей боли определяют по крайней мере из 2 значений, полученных в промежутке времени длительностью по крайней мере 30 мин, предпочтительно по крайней мере в течение 45 мин, предпочтительно по крайней мере в течение 60 мин, например в течение 90 мин. Кроме того, разницу суммарных интенсивностей боли можно определить по крайней мере из 5 значений, например по крайней мере из 7 значений, предпочтительно по крайней мере из 1 0 значений, например из 11, 1 2 или 1 3 значений.

Пиковые концентрации в плазме, достигаемые при внутривенном введении фентанила, связаны с побочными эффектами, например, респираторной депрессией. Как представлено на фиг. 6а-6й. пиковые концентрации в плазме для настоящего изобретения достаточны для достижения нужного эффекта (причем они достигаются быстро и длятся достаточно долго). Так, настоящее изобретение относится к композиции, где указанное введение не более чем двух единичных доз обеспечивает пиковую концентрацию в плазме не менее 5%, и не более 75% пиковой концентрации в плазме, достигаемой при внутривенном введении указанной единичной дозы (указанных единичных доз) в интервале терапевтических доз от около 70 до 2000 мкг, предпочтительно при пиковой концентрации в плазме не менее чем 30% и не более чем 75% от пиковой концентрации в плазме, достигаемой при внутривенном введении указанной единичной дозы (указанных единичных доз), в интервале терапевтических доз от около 70 до 2000 мкг.

Интересным аспектом настоящего изобретения является то, что повторное введение единичных доз не приводит к повышению пиковых уровней в плазме. При внутривенном введении повторное введение продолжает повышать концентрации в плазме до нежелательно высоких уровней. Напротив, что весьма выгодно, вероятно за счет псевдо замедленного выделения при таком типе введения повторное введение через слизистую оболочку единичной дозы не продолжает повышать концентрацию в плазме. Так, в интересном варианте настоящего изобретения его способ таков, что введение лекарственного средства приводит к такому отношению С_макс,_нос/С_макс,_вв, которое уменьшается при увеличении единичных доз, по сравнению с равными количествами фентанила, вводимыми обоими способами введения (через нос по сравнению с внутривенным) в терапевтическом интервале доз от около 70 до 2000 мкг.

Абсорбция фентанила из мембран слизистой оболочки происходит очень быстро, приводя к хорошей доступности лекарственного средства. Однако в соответствии с настоящим изобретением предпочтительны мембраны слизистой оболочки носа. Помимо удобства такого способа введения для пациента, поверхность органов обоняния находится в тесной близости к мозгу. Тем не менее, терапевтическую дозу можно также вводить в мембраны слизистой оболочки, выбранные из одной или более из мембран слизистой оболочки щек, мембран слизистой оболочки респираторного тракта, например, мембран слизистой оболочки трахеи и/или мембран слизистой оболочки легких. В еще одном аспекте настоящего изобретения терапевтическую дозу можно вводить в более чем один из участков в той же процедуре, или пациент может выбрать способ введения по своему выбору. Острую ночную боль можно лечить, вводя лекарственное средство за щеку, если интраназальное введение вызывает раздражение носа.

Композиция предпочтительно включает фентанил в виде его соли - фентанилцитрата.

Фентанилцитрат легко растворим в воде, соответственно, подходящий носитель для введения через слизистую оболочку включает воду, например, содержание воды в носителе составляет около 95%-100%.

Композиция обычно включает растворитель, выбранный из группы, включающей изотонический

- 6 006384 физиологический раствор, воду, полиэтиленгликоль, или их комбинации.

Однако использование носителя, включающего подходящий полимер, предпочтительно фармацевтического носителя, включающего н-этиленгликоль (РЕО), может быть предпочтительным благодаря лучшей распыляемости жидкости, содержащей полимер. РЕО является предпочтительно одним из относительно низкомолекулярных соединений, включая этиленгликоль, представленный формулой Н (ОСН₂СН₂) _РОН, где р представляет целое число от 1 до 14. Такие РЕО включают РЕО 200, РЕО 300 и РЕО 400. Наиболее предпочтительны РЕО 200 и 300.

Другие предпочтительные полимеры, используемые в качестве фармацевтических носителей для введения фентанила через слизистую оболочку, включают одно или более из веществ, выбранных из нгликофуролов, и представленных формулой I

где η предпочтительно представляет целое число от 1 до 8 и более предпочтительно 1 или 2; или их смеси. Количество н-этиленгликоля и/или н-гликофурола, содержащееся в носителе, может составлять от 0,5 до 100% вес/вес. Благоприятное действие полимера включает повышение стабильности фентанила. Однако предпочтительно, чтобы количество н-этиленгликоля и/или н-гликофурола, содержащееся в носителе, было не более 30% вес/вес, например не более 25% вес/вес, предпочтительно не более 15% вес/вес, например не более 10% вес/вес, например не более 5% вес/вес. В композициях с высокими концентрациями фентанила предпочтительны самые низкие концентрации полимера.

Фармацевтические носители настоящего изобретения включают также носители, в которых количество н-этиленгликоля и/или н-гликофурола в носителе составляет не более чем около 100% вес/вес, предпочтительно не более 80% вес/вес, например не более 50% вес/вес. В композициях с низкими концентрациями фентанила предпочтительны наиболее высокие концентрации полимера.

Повышенная стабильность фентанила в носителе, достигаемая за счет присутствия в носителе нэтиленгликоля и/или н-гликофурола, связана с уменьшением воздействия радиации на фентанил в носителе. Считают, что присутствие полимера повышает устойчивость к стрессу под действием света и возможно также температурному стрессу, на 1-2,5% в неделю или около 2-10% в течение одного месяца.

Следующим и очень важным результатом настоящего изобретения является эффект, связанный с уменьшением адсорбции фентанила на поверхностях устройств, которые используют для доставки и/или аппаратуры, используемой для приготовления композиций. Если сравнивать носитель, содержащий нэтиленгликоль и/или н-гликофурол и не содержащий полимерного соединения, и/или сравнивать с соответствующим носителем, в котором н-этиленгликоль и/или н-гликофурол заменен водой, оказывается, что носитель, содержащий н-этиленгликоль и/или н-гликофурол обеспечивает более высокую степень содержания активного вещества. Различие в потерях может составлять 1-20% в зависимости от конкретного устройства.

Единичная доза настоящего изобретения включает фентанил или его соли в подходящем растворителе в концентрации, эквивалентной от около 0,4 до 75 мг/мл фентанила. Определенная иначе, единичная доза составляет от около 10 до 500 мл, например от около 10 до 200 мл, предпочтительно от около 50 до 150 мл композиции настоящего изобретения. Единичную дозу вводят пациенту, и количество фентанила, вводимое индивидууму, является важной отличительной особенностью настоящего изобретения.

Единичную дозу предпочтительно приготавливают для введения через слизистую оболочку, причем предпочтительное введение через слизистую оболочку включает доставку фентанила через слизистую оболочку носа.

Как было указано, единичная доза включает достаточное количество агента, чтобы после введения композиции уменьшение оценки боли было в интервале от 2 до 7, например 2, 3, 4, 5, 6 и 7, предпочтительно например 3, 4, 5 и 6, при определении с помощью РГО, после введения не более двух единичных доз, предпочтительно после введения одной единичной дозы.

Способ настоящего изобретения относится к лечению, облегчению или уменьшению острой или непереносимой боли, например, острой боли в таких случаях, как приступ стенокардии, боль при коликах или приступах холецистита, при травмах, послеоперационная боль, зубная боль, огоГас1а1 боль, симпатический болевой синдром, боль при панкреатите, боль при инфаркте миокарда, боль в спине, боль, связанная с раковым заболеванием, боль во время или после смены перевязки, или к предоперационной анестезии.

Определенный иначе способ настоящего изобретения включает введение фентанила или его фармацевтически приемлемой соли в циркуляторую систему индивидуума, нуждающегося в облегчении острой боли, где указанное введение включает введение терапевтической дозы, состоящей из не более чем 2 единичных доз, каждая из которых содержит от 70 мкг до 2000 мкг фентанила в фармацевтически приемлемом носителе для введения фентанила через слизистую оболочку в мембраны слизистой оболочки индивидуума.

- 7 006384

Как было указано выше, важные аспекты настоящего изобретения связаны с использованием композиции, содержащей фентанил или его соли, для приготовления лекарственного средства для лечения боли у млекопитающих, где введение указанного лекарственного средства включает доставку одной или более единичных доз, каждая из которых эквивалентна, по крайней мере, около 70 мкг фентанила, где указанная единичная доза приготовлена для введения через слизистую оболочку, и к способу лечения, облегчения или уменьшения боли у индивидуума, включающему введение фармацевтической композиции, включающей фентанил или его соли, в единичной дозэ, эквивалентной по крайней мере 70 мкг фентанила.

Определенное иначе, настоящее изобретение относится к использованию композиции, содержащей фентанил или его соли, для приготовления лекарственного средства для лечения боли у млекопитающих, где указанное лекарственное средство приготовлено для введения через слизистую оболочку единичной дозы, где указанная единичная доза включает количество, эквивалентное по крайней мере 70 мкг фентанила.

Аналогично, дальнейшими важными аспектами настоящего изобретения являются использование композиции, включающей фентанил или его соли, для приготовления лекарственного средства для лечения боли у млекопитающих, где указанное лекарственное средство содержит эквивалент концентрации фентанила от около 0,4 до 75 мг/мл, где лекарственное средство приготовлено для введения через слизистую оболочку, и способ лечения, облегчения или уменьшения боли у индивидуума, включающий введение фармацевтической композиции, включающей фентанил или его соли, где указанная композиция содержит эквивалент концентрации фентанила от около 0,4 до 75 мг/мл.

Высокие пиковые концентрации в плазме связаны с серьезными побочными эффектами, связанными с опоидной анальгезией. Таким образом, целью настоящего изобретения является создание композиции, где введение не более двух единичных доз обеспечивает пиковую концентрацию в плазме не менее чем 5% и не более чем 75% от пиковой концентрации в плазме, достигаемой при внутривенном введении указанной единичной дозы (единичных доз) в интервале терапевтических доз от около 70 до 2000 мкг, предпочтительно пиковую концентрацию в плазме не менее чем 30% и не более чем 75% от пиковой концентрации в плазме, достигаемой при внутривенном введении указанной единичной дозы (единичных доз) в интервале терапевтических доз от около 70 до 2000 мкг.

Важной отличительной особенностью настоящего изобретения является то, что уровни анальгезии достигаются не за счет титрования композиции, но за счет введения только одной или самое большее двух единичных доз. Так, в предпочтительном варианте введение не более двух единичных доз обеспечивает пиковые концентрации в плазме не менее чем 5% и не более чем 75% от пиковых концентраций в плазме, достигаемых при внутривенном введении указанной дозовой единицы (единиц), при терапевтических дозах в интервале от около 70 до 2000 мкг. В более предпочтительном варианте введение не более двух единичных доз обеспечивает пиковые концентрации в плазме не менее чем 30% и не более чем 75% от пиковых концентраций в плазме, достигаемых при внутривенном введении указанной дозовой единицы (единиц), в интервале терапевтических концентраций от около 70 до 2000 мкг.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к важности снижения пиковых концентраций в плазме фентанила без снижения необходимого анальгезирующего эффекта. Как было указано ранее, важной отличительной особенностью настоящего изобретения является обеспечение полной анальгезирующей дозы, достаточной для облегчения боли, за счет введения одной или самое большее двух единичных доз, а не титрование - поэтапное введение повторяющихся более низких доз. Способ настоящего изобретения обеспечивает более высокие концентрации в плазме и более быстрое обезболивание. Однако в случае очень острой боли предполагается, что терапевтическая доза может потребовать более двух введений единичных доз настоящего изобретения; причем единичные дозы включают по крайней мере 70 мкг фентанила. Такие повторные введения не требуют того, чтобы пациент пережидал какой-либо длительный промежуток времени, или не дожидался наступления эффекта до повторного самостоятельного введения. Деление терапевтической дозы необходимо, главным образом, для того, чтобы уменьшить пиковую концентрацию, не уменьшая терапевтической дозы. В другом варианте единичные дозы можно затем выполнить в соответствии с нуждами конкретного пациента, с тем, чтобы они включали более высокие дозы фентанила. В любом варианте высокие пиковые концентрации в плазме в действительности не образуются за счет характеристик псевдо медленного и замедленного выделения при введении через слизистую оболочку, что видно на фиг. 1, и фиг. 1А-4С.

Соответственно, в подходящем варианте вводимую терапевтическую дозу можно разделить так, чтобы вводить не более 4 единичных доз на протяжении не более 15 мин, причем при каждом введении вводится по крайней мере 70 мкг фентанила, предпочтительно не более 3, обычно не более 2, например 2 или 1 . В варианте, где введение терапевтической дозы включает введение более 2 единичных доз, последнюю вводимую дозу можно вводить в момент времени, когда действие первой отдельной дозы уменьшается до такого уровня, что максимальный, достигнутый за счет терапевтической дозы анальгезирующий эффект существенно снижается. Для максимального анальгезирующего эффекта, соответствующего данной терапевтической дозе фентанила, разделенную терапевтическую дозу вводят не более чем за 5 мин, предпочтительно за 3 или 2 мин. Независимо от количества минут, в течение которых осу- 8 006384 ществляют введение терапевтической дозы настоящего изобретения, достигается важная отличительная особенность - снижение максимальной пиковой концентрации в плазме и быстрое наступление действия.

Соответственно, в одном варианте способ настоящего изобретения относится к схеме лечения, где разделенная терапевтическая доза после введения этой терапевтической дозы в виде отдельных дозовых единиц обеспечивает пиковую концентрацию в плазме, которая существенно ниже, чем пиковая концентрация в плазме после введения этой терапевтической дозы, введенной в виде разовой дозы.

В интересном аспекте настоящего изобретения повторное введение единичных доз не приводит к повышению пиковых уровней в плазме. При внутривенном введении повторное введение продолжает повышать концентрации в плазме до нежелательно высоких уровней. Напротив, и это выгодно, снова вероятно из-за псевдо замедленного выделения такого способа введения, повторное введение через слизистую оболочку единичной дозы не продолжает повышать концентрацию в плазме. Таким образом, в интересном варианте настоящего изобретения, способ таков, что введение лекарственного средства приводит к отношению С_макс,_нос/С_макс,_вв, которое уменьшается при увеличении дозовых единиц по сравнению с равными количествами фентанила, вводимыми обоими способами (через нос по сравнению с внутривенным), в интервале терапевтических доз от около 70 до 2000 мкг.

Что касается интраназального введения, то весьма удобно разделить терапевтическую дозу на одну или несколько доз для каждой ноздри. Соответственно, один из аспектов настоящего изобретения относится к терапевтической дозе, которая разделена на не более чем 3-4 индивидуальные дозовые единичные части, предпочтительно на 2 или 1 индивидуальные дозовые единичные части.

Подходящей формой введения композиции, включающей фентанил, является растворенный, диспергированный или суспендированный фентанил в объеме единичной дозы 50-400 мкл, с помощью которой фентанил можно ввести в мембраны слизистой оболочки носа в виде части объема единичной дозы 25-200 мкл в каждую ноздрю. Примеры подходящих композиций раскрыты в примерах, и включают носитель, где терапевтическая доза фентанила представляет раствор 10 мг/мл в носителе, содержащем 5% РЕС.

Предпочтительным способом настоящего изобретения для введения через слизистую оболочку является способ интраназального введения, когда можно достичь биодоступности по крайней мере 50%, например по крайней мере 60% и предпочтительно около 70%. Так, композиция предпочтительно характеризуется биодоступностью не менее 75% от введенной внутривенно, предпочтительно не менее 80% от введенной внутривенно, более предпочтительно не менее 90% от введенной внутривенно.

Как было указано, способ настоящего изобретения относится к такому введению фентанила, при котором обеспечиваются его высокие концентрации в плазме. Однако предпочтительно избегать пиковых концентраций в плазме на уровнях, соответствующих тем, которые достигаются при внутривенном введении. Так, в предпочтительном варианте способ таков, что введение не более двух единичных доз обеспечивает пиковые концентрации в плазме не менее чем 5% и не более чем 75% от пиковых концентраций в плазме, достигаемых при внутривенном введении указанной единичной дозы (доз), в интервале терапевтических доз от около 70 до 2000 мкг, предпочтительно пиковых концентраций в плазме не менее чем 30% и не более чем 75% от пиковых концентраций в плазме, достигаемых при внутривенном введении указанной единичной дозы (доз), в интервале терапевтических доз от около 70 до 2000 мкг.

Схема лечения в соответствии с настоящим изобретением актуальна для пациентов, страдающих от острой боли, например, послеоперационной боли, боли после несчастных случаев и боли при переломах. Схема лечения в соответствии с настоящим изобретением особенно актуальна для пациентов, страдающих от боли при переломах, несмотря на соответствующее непрерывное лечение анальгетиками, в частности, в тех случаях, когда пациент продолжает принимать анальгетики, вводимые практически по регулярной схеме. Такая схема регулярного приема может быть любой удобной схемой и может включать фентанил или другие анальгетики. В одном из вариантов анальгетиком, принимаемым практически регулярно по схеме, является опоид или аналог опоида, или его фармацевтически приемлемая соль, включая фентанил. Анальгетик, например фентанил, по практически регулярной схеме можно вводить перорально, чрескожно, или с помощью устройства для пролонгированного действия, или другими удобными способами, известными специалистам.

В одном из очень интересных аспектов настоящего изобретения практически регулярная схема включает введение фентанила или его фармацевтически приемлемой соли с помощью пластыря для введения чрескожно.

Один важный аспект настоящего изобретения состоит в снабжении пациента инструментом для оптимизации лечения острой боли независимо от лечения анальгетиками, которому он подвергается. Путем введения полной терапевтической дозы можно создать у индивидуального пациента относительную концентрацию фентанила в плазме, соответствующую интенсивности боли этого конкретного пациента. Если пациент испытывает непереносимую боль или планирует совершить действия, которые вызовут боль, соответствующую терапевтическую дозу можно ввести заранее, или, по крайней мере, перед усилением боли и в случае необходимости создать основу. Другие пациенты могут знать терапевтическую дозу, которой достаточно, и разделить ее, как было указано выше, если необходимо избежать побочных эффектов, связанных с высокими концентрациями в плазме препарата, вводимого в виде разовой дозы.

- 9 006384

Соответственно, один из аспектов настоящего изобретения относится к способу лечения острой боли, где пациент регулярно определяет интенсивность боли, используя шкалу оценок, и после того, как оценка боли превышает определенное ранее значение, вводит терапевтическую дозу фентанила, необходимую для индивидуального пациента и соответствующую интенсивности боли. Другими словами, терапевтическую дозу можно индивидуально коррелировать в соответствии с относительной интенсивностью боли, определяемой самим пациентом.

Использование фентанила в соответствии с настоящим изобретением включает препаративные формы, в которых терапевтическую дозу фентанила вводят в мембраны слизистой оболочки в виде растворов, дисперсий, эмульсий, суспензий, биоадгезивных и небиоадгезивных гелей, порошков, микросфер, биоадгезивных и небиоадгезивных пластырей или в других формах, пригодных для введения через слизистую оболочку и хорошо известных специалистам, включая пастилки и леденцы.

Фентанил вводят, главным образом, используя устройства, пригодные для доставки жидких, полужидких и полутвердых или порошкообразных препаративных форм в мембраны рассматриваемой слизистой оболочки, и включают использование устройств для введения капель, спреев, аэрозолей, устройств для вдувания, ингаляторов и пластырей.

Далее настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтическую дозу, содержащую от 70 до 2000 мкг фентанила, или его фармацевтически приемлемой соли, в фармацевтически приемлемом носителе, полный объем которого составляет 1-2000 мкл, или полный вес составляет 1-2000 мкг, для использования при лечении острой боли. Предпочтительно, чтобы фентанилом был фентанилцитрат в носителе, выбранном из воды, н-этиленгликоля (РЕС), н-гликофурола и их смесей. Предпочтительно, чтобы этиленгликоль был представлен формулой Н(ОСН₂СН₂)_рОН, где р представляет целое число от 1 до 14, и включает РЕС, выбранный из РЕС 200, РЕС 300 и РЕС 400. Наиболее предпочтительны РЕС 300 и 200. Н-гликофуролы представлены приведенной здесь формулой I, где η представляет целое число от 1 до 8, предпочтительно, если η равно 1 и 2.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает композицию, в которой количество н-этиленгликоля и/или н-гликофурола, содержащееся в носителе, составляет от 0,1 до 100% вес/вес.

Носители и эксципиенты, пригодные для введения через слизистую оболочку, включают соли желчных кислот, такие как гликохолат, таурохолат и деоксихолат; циклодекстрины; хитозан; полисахариды; лектины, такие как Ксорсгзюоп сзсЫспШш агглутинин, агглутинин зародышей пшеницы и агглутинин крапивы двудомной; бактериальные заболевания; производные фусидовой кислоты; натрийтауродигидрофусидат (8ΤΌΗΕ); фосфолипиды; лизофосфатидилхолин (ЬРС); дидеканоил-Ь-фосфатидилхолин (ООРС); растительные масла, такие как кокосовое масло, арахисовое масло и миндальное масло; бензиловый спирт; бацитрацин; натрийгиалуронат; гиалуроновую кислоту; полиакриловую кислоту и ее производные; метилцеллюлозу; микрокристаллическую целлюлозу (МСС); карбоксиметилцеллюлозу; этил(гидроксиэтил)целлюлозу (ЕНЕС); гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС); пластоид Ь50; полоксмеры; пропиленгликоли и жирные кислоты.

Лечение боли с использованием композиций, единичных доз или способов настоящего изобретения можно совместить с другими способами, создавая часть многокомпонентной схемы лечения. В такой схеме можно, например, использовать способы лечения хронической боли и способ настоящего изобретения лечения во время приступов острой боли. Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения относится к набору, включающему ί) композицию, созданную для доставки единичной дозы, содержащей от 70 до 2000 мкг фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, для непрерывного лечения боли в носителе для введения через слизистую оболочку для лечения острой боли; и и) анальгетик для непрерывного лечения боли.

В предпочтительном наборе анальгетиком для непрерывного лечения боли является фентанил или его фармацевтически приемлемая соль в форме, пригодной для введения через слизистую оболочку, например, в виде пластыря.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к использованию терапевтической дозы фентанила или его фармацевтически приемлемой соли, содержащей от 70 до 2000 мкг фентанила в фармацевтическом носителе для введения через слизистую оболочку, для приготовления лекарственного средства для лечения острой боли у нуждающегося в этом пациента, путем введения указанной терапевтической дозы в мембраны слизистой оболочки пациента.

Для лечения боли пациенту можно, кроме того, вводить анальгетик. Анальгетиками могут быть любые, известные специалистам, например, анальгетики, выбранные из группы соединений, включающих золото, например, ауротиомалат натрия; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ΝδΆΙΌδ) например напроксен, диклофенак, флурбипрофен, и кеторолак опоидные анальгетики, например, кодеин, декстропропоксифен, дигидрокодеин, морфин, диаморфин, гидроморфин, метадон, петидин, оксикодон, леворфанол, фентанил и алфентанил, производные пара-аминофенола, например парацетомол; и салицилатов, например аспирина. В предпочтительном варианте анальгетиком является фентанил или его соли.

Из примеров можно видеть, что композиция фентанила настоящего изобретения, приготовленная для интраназального введения, обладает весьма сходными анальгетическими характеристиками с компо- 10 006384 зициями для внутривенного введения в отношении интенсивности боли, разницы в интенсивностях боли и суммы разностей в интенсивностях боли. Результаты показывают, что полное обезболивание, достигаемое при использовании этих двух форм композиций, не отличается. Эти наблюдения и выгоды использования способа интраназального введения делают фентанил наиболее многообещающим новым способом лечения боли либо при использовании его одного, либо в качестве дополнительной терапии при боли.

Что касается времени наступления действия при обеспечении обезболивания острой боли, важно, чтобы это действие наступало быстро. Из примеров и фиг. 5 можно видеть, что среднее время наступления действия в представленных испытаниях составляло 1 мин при внутривенном введении и 7 мин при интраназальном введении. В реальных жизненных ситуациях необходимо время для подготовки и осуществления внутривенного введения сестрой или доктором, тогда как интраназальное введение пациенты могут осуществить самостоятельно, сразу после осознания необходимости обезболивания. Таким образом, самое быстрое облегчение боли может быть достигнуто после самостоятельного интраназального введения фентанила.

Что касается длительности действия, то обнаружено, что длительность эффекта обезболивания составляет 49 мин после внутривенного введения и 56 мин после интраназального введения композиции настоящего изобретения. Длительность обезболивания после введения одной внутривенной дозы (вплоть до 100 мкг), как было обнаружено, составляет 30-60 мин (16). После внутримышечного введения длительность может составлять 1-2 ч (16). В последней публикации сообщается о снятии непереносимой боли (ВТР) у пациентов хосписа, которое в 72% ВТР эпизодов (непереносимой боли) длилось менее 30 мин (1 6).

Хотя использование концентраций фентанила в плазме крови может быть клинически полезным, уровни фентанила в плазме не отражают чувствительность пациента к фентанилу, и поэтому их не следует использовать в качестве единственной детерминанты эффективности или токсичности. Величина С_макс,_наз. у группы исследованных повышалась от 0,7 нг/мл для 75 мкг до 1,7 нг/мл для 200 мкг фентанила. Известно, что у не принимающих опоиды пациентов обезболивание ощущается в интервале концентраций фентанила в плазме от 0,2 до 1,2 нг/мл (16), что подтверждает, что в этом исследовании достигнуты терапевтические обезболивающие концентрации фентанила в плазме. Более низкие значения С_макс,_наз могут привести к более благоприятному профилю побочных эффектов для интраназального введения фентанила в отношении побочных эффектов, связанных с концентрациями фентанила в плазме.

Следует отметить, что среднее Т_макс (время, необходимое для достижения максимальных концентраций в плазме) у исследовательской группы с использованием композиции настоящего изобретения, составило 12,8 мин при интраназальном введении, и 6,0 мин при внутривенном введении. Однако как следует из иллюстративных примеров табл. 1, даже при 75 мкг уровни обезболивания от 0,2 до 1,2 нг/мл (на основании (1 6)) достигаются в течение 3 мин. Однако как было указано, среднее время наступления обезболивания составляет 7 мин после интраназального введения.

Краткое описание таблиц и рисунков

В табл. 1 представлено сравнение концентраций в плазме для иллюстративных пациентов, получавших лечение 75 мкг фентанила при интраназальном введении, и пациентов, получавших лечение 75 мкг фентанила при внутривенном введении. Полученные данные представлены на фиг. 1А, 1В и 1С.

В табл. 2 представлено сравнение концентраций в плазме для иллюстративных пациентов, получавших лечение 100 мкг фентанила при интраназальном введении, и пациентов, получавших лечение 100 мкг фентанила при внутривенном введении. Полученные данные представлены на фиг. 2А, 2В, 2С и 2Ό.

В табл. 3 представлено сравнение концентраций в плазме для иллюстративных пациентов, получавших лечение 150 мкг фентанила при интраназальном введении, и пациентов, получавших лечение 150 мкг фентанила при внутривенном введении. Полученные данные представлены на фиг. 3 А, 3В и 3С.

В табл. 4 представлено сравнение концентраций в плазме для иллюстративных пациентов, получавших лечение 200 мкг фентанила при интраназальном введении, и пациентов, получавших лечение 200 мкг фентанила при внутривенном введении. Полученные данные представлены на фиг. 4А, 4В и 4С.

В табл. 5 сравниваются оценки интенсивности боли (ΡΙ) и оценки разницы в интенсивностях боли (ΡΙΌ) при интраназальном введении и при внутривенном введении в дозе 75 мкг фентанила для отдельных пациентов. Величины ΡΙΌ представлены на фиг. 6а.

В табл. 6 сравниваются оценки интенсивности боли (ΡΙ) и оценки разницы в интенсивностях боли (ΡΙΌ) при интраназальном введении и при внутривенном введении в дозе 100 мкг фентанила для отдельных пациентов. Величины ΡΙΌ представлены на фиг. 6Ь.

В табл. 7 сравниваются оценки интенсивности боли (ΡΙ) и оценки разницы в интенсивностях боли (ΡΙΌ) при интраназальном введении и при внутривенном введении в дозе 150 мкг фентанила для отдельных пациентов. Величины ΡΙΌ представлены на фиг. 6с.

В табл. 8 сравниваются оценки интенсивности боли (ΡΙ) и оценки разницы в интенсивностях боли (ΡΙΌ) при интраназальном введении и при внутривенном введении в дозе 200 мкг фентанила для отдельных пациентов. Величины ΡΙΌ представлены на фиг. 66.

Фиг. 1 иллюстрирует разницу в профилях плазмы с течением времени для трех сравниваемых мето

- 11 006384 дов и композиций. При внутривенном введении наблюдается резкий пик, обеспечивающий быстрое наступление действия. Однако при этом уровни содержания в плазме также быстро снижаются. Высокие пиковые концентрации в плазме связаны с вредными побочными эффектами при таком лечении. Напротив, способ лечения титрованием, описанный в (4-6), обеспечивает пиковые концентрации после некоторого промежутка времени, который некоторые испытывающие боль пациенты считают слишком длительным. Время наступления действия гораздо длительнее, чем при внутривенном введении, или в способе настоящего изобретения. Композиция и способ настоящего изобретения ооеспечивают относительно быстрое наступление действия и пиковые концентрации в плазме, а также отличаются пролонгированным действием, о чем свидетельствует слабый наклон кривой вниз по сравнению с крутым спуском кривой, соответствующей внутривенному введению.

На фиг. 1А, 1В и 1С приведено сравнение концентраций в плазме иллюстративных пациентов, претерпевших лечение 75 мкг фентанила при интраназальном введении, с теми, кому было внутривенно введено 75 мкг фентанила. Высокие концентрации в плазме достигаются относительно быстро при интраназальном введении, и отличаются более длительным действием. Пиковые концентрации в плазме оказываются ниже, чем при внутривенном введении.

На фиг. 2А, 2В и 2С приведено сравнение концентраций в плазме иллюстративных пациентов, претерпевших лечение 100 мкг фентанила при интраназальном введении, с теми, кому было внутривенно введено 100 мкг фентанила. Высокие концентрации в плазме достигаются относительно быстро при интраназальном введении, и отличаются более длительным действием. Пиковые концентрации в плазме оказываются ниже, чем при внутривенном введении.

На фиг. 3А, 3В и 3С приведено сравнение концентраций в плазме иллюстративных пациентов, получавших лечение 150 мкг фентанила при интраназальном введении, с теми, кому было внутривенно введено 150 мкг фентанила. Высокие концентрации в плазме достигаются относительно быстро при интраназальном введении и отличаются более длительным действием. Пиковые концентрации в плазме оказываются ниже, чем при внутривенном введении.

На фиг. 4А, 4В и 4С приведено сравнение концентраций в плазме иллюстративных пациентов, претерпевших лечение 200 мкг фентанила при интраназальном введении, с теми, кому было внутривенно введено 200 мкг фентанила. Еысокие концентрации в плазме достигаются относительно быстро при интраназальном введении и отличаются более длительным действием. Пиковые концентрации в плазме оказываются ниже, чем при внутривенном введении.

Фиг. 5 представляет график, иллюстрирующий среднее время наступления действия для различных доз фентанила при интраназальном введении и при внутривенном введении.

Фиг. 6А, 6В, 6С и 6Ό представляют РШ профили для отдельных пациентов при интраназальном введении 75, 100, 150 и 200 мкг фентанила, соответственно, по сравнению с такими же дозами при внутривенном введении.

На фиг. 7 представлен характер обезболивания непереносимой боли при пероральном + интраназальном введении терапевтической дозы, он представляет типичный уровень боли, испытываемой пациентом в течение дня. Он также представляет перекрывание облегчения боли за счет контролируемого выделения морфина, вводимого дважды в день, и быстрого действия морфина при интраназальном введении. Как видно на фиг. 7, очевидно, что действие морфина при интраназальном введении слишком медленно, чтобы преодолеть быстро возникающую непереносимую боль.

На фиг. 8 представлено облегчение от боли, достигаемое в результате введения композиции фентанила для интраназального введения, наряду с контролируемым выделением морфина. Морфин определяет базовую линию боли (хроническая боль), тогда как быстрое наступление действия введенного через нос фентанила обеспечивает более качественное ослабление боли во время приступов непереносимой боли.

Примеры

Пример 1 . Препаративная форма для интраназального введения композиции.

Пример 1.0

I фентанил	0,75-15 мг
II хлорид натрия	0-9 мг
III динатрийэдетат	0-4 мг
Дигидратдинатрий вторичного фосфата	0-1 5 мг
Дигидратнатрий первичного фосфата	0-1 5 мг
IV очищенная или стерильная вода	До 1 мл

Фентанил может быть включен в композицию в виде соли, соответствующим образом доведенной по весу для достижения нужной концентрации фентанила. Другие, регулирующие тоничность агенты, можно использовать вместо хлорида натрия или в комбинации с хлоридом натрия, например, декстрозу, глицерин, сорбит, маннит, нитрат калия и декагидрат сульфата натрия, или их смеси. рН можно довести до нужного уровня, используя кислоты и основания, например, хлористоводородную кислоту и гидроксид натрия. Другие буферирующие соли, отличные от фосфатов, можно использовать отдельно или в комбинации: лимонную кислоту, цитратные соли и соли калия.

- 12 006384

Достаточную микробиологическую консервацию можно обеспечить, добавляя бензалконийхлорид, эдетат натрия, динатрийэдетат, бензиловый спирт, парабены или их комбинации.

Приготовление

Твердые ингредиенты растворяют один за другим или все одновременно в воде. Затем композицией заполняют соответствующие многодозовые или однодозовые назальные устройства для спреев, которые могут быть снабжены электронной или механической системой регистрации и/или затворов.

Пример 1.1. Композиция фентанила для интраназального введения, раствор 0,75 мг/мл (75 мкг/дозу).

I фентанилцитрат

II хлорид натрия

III дигидратдинатрий вторичного фосфата

Дигидратнатрий первичного фосфата

IV стерильная вода

Пример 1.2. Композиция фентанила для интраназального введения, раствор 2 мг/мл (200 мкг/дозу).

I фентанилцитрат

II хлорид натрия

III дигидратдинатрий вторичного фосфата

Дигидратнатрий первичного фосфата

IV стерильная вода

Пример 1.3. Композиция фентанила для интраназального введения, раствор 4 мг/мл (400 мкг/дозу).

I фентанилцитрат

II хлорид натрия

III дигидратдинатрий вторичного фосфата

Дигидратнатрий первичного фосфата

IV стерильная вода

Пример 1.4. Композиция фентанила для интраназального введения, раствор 8 мг/мл (800 мкг/дозу).

I фентанилцитрат

II хлорид натрия

III дигидратдинатрий вторичного фосфата

Дигидратнатрий первичного фосфата

IV стерильная вода

Пример 1.5. Композиция фентанила для интраназального введения, раствор 10 мг/мл (1000 мкг/дозу).

I фентанилцитрат

II дигидратдинатрий вторичного фосфата

Дигидратнатрий первичного фосфата

IV стерильная вода

Пример 2. Форма для интраназального введения фентанила и композиции.

Пример 2.0. Композиция.

I фентанил

II хлорид натрия

III динатрийэдетат

Дигидратдинатрий вторичного фосфата Дигидратнатрий первичного фосфата

IV полиэтиленгликоль

V очищенная или стерильная вода

Фентанил может быть включен в композицию в виде соли, весу для достижения нужной концентрации фентанила. Другие, регулирующие тоничность агенты, можно использовать вместо или в комбинации с хлоридом натрия, например, декстрозу, глицерин, сорбит, маннит, нитрат калия и декагидрат сульфата натрия, или их смеси. рН можно довести до нужного уровня, используя кислоты и основания, например, хлористоводородную кислоту и гидроксид натрия. Другие буферирующие соли, отличные от фосфатов, можно использовать отдельно или в комбинации: лимон , 1 8 мг

7,47 мг мг мг

До 1 мл

3,14 мг

7,37 мг мг мг До 1 мл

6,28 мг

7,21 мг мг мг До 1 мл

12,56 мг

6,89 мг мг мг

До 1 мл

15,70 мг мг мг

До 1 мл

0,75-15	мг
0-9	мг
0-4	мг
0-4	мг
0-4	мг
1-300	мг
До 1	мл

соответствующим образом доведен по ную кислоту, цитратные соли и соли калия.

Для ингибирования или уменьшения адсорбции фентанила на полимерных материалах, используемых в устройствах для интраназального введения спреев, можно добавлять и другие, отличные от полиэтиленгликолей, эксципиенты. Примерами таких агентов служат спирт, гликофурол, полоксамеры, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полисорбаты, пропиленгликольциклодекстрины, фосфолипиды и желчные кислоты.

Достаточной микробиологической консервации можно достичь, добавляя бензалконийхлорид, эдетат натрия, динатрийэдетат, бензиловый спирт, парабены или их комбинации.

Приготовление

Твердые ингредиенты растворяют один за другим в смеси IV и V. Затем композициями заполняют соответствующие устройства для интраназального введения одной дозы или нескольких доз, которые

- 13 006384 могут быть снабжены электронной или механической системой регистрации и/или герметизации.

Пример 2.1. Композиция для интраназального введения фентанила, раствор 0,75 мг/мл (75 мкг/дозу) с 0,1% РЕС.

I фентанилцитрат

II хлорид натрия

III дигидратдинатрий вторичного фосфата Дигидратнатрий первичного фосфата

IV полиэтиленгликоль

1,18 мг

7,34 мг мг мг мг

V очищенная или стерильная вода До 1 мл

Пример 2.2. Композиция для интраназального введения фентанила, раствор 0,75 мг/мл (75 мкг/дозу) с 5% РЕС.

I фентанилцитрат	1,18 мг
II хлорид натрия	2,5 мг
III дигидратдинатрий вторичного фосфата	2 мг
Дигидратнатрий первичного фосфата	2 мг
IV полиэтиленгликоль	50 мг
V очищенная или стерильная вода	До 1 мл

Пример 2.3. Композиция для интраназального введения фентанила, раствор 0,75 мг/мл (75 мкг/дозу) с 10% РЕС.

I фентанилцитрат

II хлорид натрия

III дигидратдинатрий вторичного фосфата

Дигидратнатрий первичного фосфата

IV полиэтиленгликоль

1,18 мг мг мг мг

100 мг

V очищенная или стерильная вода До 1 мл

Пример 2.4. Композиция для интраназального введения фентанила, раствор 0,75 мг/мл (75 мкг/дозу) с 30% РЕС.

I фентанилцитрат	1,18 мг
II дигидратдинатрий вторичного фосфата	2 мг
III дигидратнатрий первичного фосфата	2 мг
IV полиэтиленгликоль	300 мг
V очищенная или стерильная вода	До 1 мл

Пример 2.5. Композиция для интраназального введения фентанила, раствор 10 мг/мл (1000 мкг/дозу) с 5% РЕС.

I фентанилцитрат	15,7 мг
II хлорид натрия	0,23 мг
III дигидратдинатрий вторичного фосфата	2 мг
Дигидратнатрий первичного фосфата	2 мг
IV полиэтиленгликоль	50 мг
V очищенная или стерильная вода	До 1 мл

Пример 3. Абсорбция фентанила кроликами при интраназальном введении. Композиции

Для внутривенного введения

I для интраназального введения

II для интраназального введения

III для интраназального введения

250 мкг фентанилцитрата/мл в 0,9% физиологическом растворе 4 мг фентанилцитрата/мл в 0,9% физиологическом растворе мг фентанилцитрата/мл в 5% РЕС 300 мг фентанилцитрата/мл в 30% РЕС 300

Схема исследования

Вышеуказанные композиции вводят новозеландским белым кроликам (п=7) по перекрестной схеме. Животным вводят внутривенно дозу в объеме 400 мкл (эквивалентно 100 мкг фентанилцитрата), инъекцию осуществляют в маргинальную ушную вену. Интраназальное введение осуществляют, используя пипетку, доставляющую объем 25 мкл (эквивалентно 100 мкг фентанилцитрата) в одну ноздрю. Образцы крови объемом 500 мкл отбирают через определенные интервалы времени вплоть до 60 мин. Затем образцы центрифугируют и плазму выделяют и замораживают. Затем определяют содержание фентанила в образцах плазмы, используя радиоиммуноанализ.

Расчеты

Для всех композиций определяют площади под кривой концентрация в плазме - время от 0 до 60 минут (АИС). Для каждой из композиций для интраназального введения биодоступность рассчитывают, используя уравнение 1 .

- 14 006384

Уравнение 1 .

Аи ^Синтраназ.

Биодоступность =--------------------- 100%.

АиСв_В

Время, за которое достигаются пиковые концентрации в плазме (1_макс) определяют, изучая визуально кривые концентрация плазмы - время.

Результаты

Определяют характеристики зависимости средней концентрации в плазме от времени для композиций для внутривенного введения и для композиций для интраназального введения, все полученные фармакокинетические результаты представлены в таблице далее.

Профили зависимости средней концентрации в плазме от времени для 100 мкг фентанилцитрата, введенного внутривенно и интраназально, определяют для композиции в 0,9% физиологическом растворе, 5% РЕ6 300 и 30% РЕ6 300 (п=7).

В приведенной ниже таблице представлены биодоступность (Е) и время для пиковых концентраций в плазме (1_макс ) для интраназального введения трех различных композиций фентанила (п=7) .

Интервал	Композиция I	Композиция II	Композиция III
Г (%)	45-80	53-90	43-80
Тцакс (минуты)	2-5	2-5	2-5

Пример 4. Протокол клинических испытаний в соответствии с настоящим изобретением.

Пилотное перекрестное исследование для оценки переносимости, фармакокинетического профиля, а также времени наступления, длительности и степени облегчения боли для двух различных композиций фентанила у пациентов с послеоперационной болью после операции в полости рта.

Фаза испытаний. Фаза II (терапевтическое исследование).

Объективно.

Целями этого исследования являются установление переносимости, фармакокинетического профиля, времени наступления, длительности и степени облегчения боли при интраназальном введении фентанила по сравнению с внутривенным введением в четырех различных дозах.

Схема испытаний.

Это исследование проводили как контролируемое, дважды слепое, дважды холостое, в двух направлениях перекрестное исследование. Пациентов произвольно отнесли к 4 различным уровням доз (полученным для 2 различных композиций) сбалансированным образом.

Испытуемые.

Пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 40 лет, с нормальным весом. Показания: хирургическое удаление обоих мандибулярных третьих коренных зубов.

Оценки.

Определение базового уровня интенсивности боли.

Оценка базовой боли должна составлять по крайней мере 5 по 11-балльной шкале (ΝΚ8), чтобы пациент был включен в испытания.

Фармакокинетическая оценка.

Образцы крови отбирают в моменты времени 0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180 мин после введения испытываемого лекарственного средства.

Фармакокинетические оценки делают на основании результатов анализа концентраций фентанила в образцах крови.

Интенсивность боли.

Интенсивность боли оценивают по 11-балльной цифровой шкале (ΝΚ8). Оцениваются разность интенсивностей и суммарная разность интенсивностей.

Наступление и длительность эффекта обезболивания.

Определяют наступление, длительность и время приема облегчающего лекарственного средства для получения доказательств о стабильности фентанила как терапевтического средства для прекращения непереносимой боли.

Общее впечатление.

После каждого периода определяют общее впечатление.

Переносимость тестируемых лекарственных средств.

Определяют переносимость при интраназальном введении, ί.'Ν8 эффекты, влияние на психическое состояние и периферическое насыщение кислородом.

Тестируемое лекарственное средство.

Доза 75 мкг фентанила (вдувание) и доза 100 мкг фентанила (вдувание) для интраназального введения.

Вводят четыре уровня доз: 75 мкг, 100 мкг, 150 мкг (75 мкг х 2, с пятиминутными интервалами между дозами), 200 мкг (1 00 мкг х 2, с пятиминутными интервалами между дозами).

- 15 006384

Сравнение.

Внутривенное введение 75 мкг фентанила и внутривенное введение 100 мкг фентанила.

Внутривенно вводят четыре уровня доз фентанила: 75 мкг, 100 мкг, 150 мкг (75 мкг х 2, с пятиминутными интервалами между дозами), 200 мкг (1 00 мкг х 2, с пятиминутными интервалами между дозами).

Плацебо.

Для достоверности слепого опыта используют изотонический буферированный физиологический раствор для интраназального введения и стерильную воду для внутривенного введения.

Процедуры осмотра при испытаниях

	День включения/исключения	Первый операционный день	Первый контрольный визит	Второй операционный день	Второй контрольный визит
Согласие на основании информации	X
Критерии включения/исключения	X	X	X	X	X
Определение физического состояния	X
Прошлые и сопутствующие заболевания	X	X	X	X	X
Образец мочи для проверки на наркотическую зависимость		X		X
Образец мочи для проверки на беременность		X		X
Образцы крови для фармакокинетического анализа		X		X
Сведения о боли		X		X
Насыщение кислородом		X		X
Переносимость		X		X
Вредные эффекты		X		X

Список сокращений и определений терминов, используемых при заполнении протокола АЕ: Противопоказания

СКЕ: Форма отчета

8АЕ: Серьезные противопоказания

ССР: Хорошая клиническая практика

ΙΤΤ: Намерение подвергнуться испытанию

РР: Предварительный протокол

МК8: Цифровая шкала оценок

ΙΜΑΕΤ: Фентанил

С1: Доверительный интервал

ΡΙ: Интенсивность боли

ΡΙΌ: Разность интенсивностей боли

8РГО: Сумма разностей интенсивностей боли

АИС: Площадь под кривой

С_макс: Пиковая концентрация в плазме

Т_макс: Время достижения пиковой концентрации в плазме

к.: Константа скорости выведения

- 16 006384

МКТ: Среднее время пребывания

НУЭ: Половина времени длительности эффекта

Т>75% с_макс' Длительность концентрации в плазме выше 75% от С_макс

В настоящее время фентанил вводят в форме композиций, приготовленных для внутривенного, внутримышечного введения, введения чрескожно или за щеку. Рассматриваемое исследование предпринято для исследования аспектов фармакокинетики, переносимости и облегчения боли при интраназальном введении фентанила. Введение фентанила через нос не столь болезненно и обеспечивает быстрое облегчение боли.

Термин “непереносимая боль” обычно относится к временному обострению боли, которое наблюдается на фоне стабильной в других отношениях боли у пациентов, которые получают хроническое обезболивающее лечение, например, лечение опоидами. Золотым стандартом для лечения приступов непереносимой боли в течение многих десятилетий были дополнительные, при необходимости, дозы кратко действующего морфина в форме для перорального введения. Так как характер боли при раковых заболеваниях меняется, необходима подборка уровня доз хронических длительно действующих опоидов в соответствии с соответствующим необходимости уровнем морфина и интенсивностью и длительностью приступов боли.

Профиль обезболивания таблеток чистого морфина, используемого при необходимости, включает наступление обезболивания в течение 1/2-1 ч, пиковый эффект после 1/2-2 ч и длительность эффекта в течение 4-6 ч. Оптимизация лечения при непереносимой боли должна сфокусироваться на проблеме очень быстрого наступления действия, эффективности и универсальности облегчения боли при достаточно коротком времени действия, чтобы лишь перекрыть время приступа непереносимой боли, и тем самым, свести к минимуму побочные эффекты.

Профиль обезболивания при пероральном при необходимости лечении непереносимой боли иллюстрируется изображением на фиг. 7, где типичный уровень боли у пациента в течение дня проиллюстрирован вместе с иллюстрацией контрольного лечения боли, разделенной на перекрывание длительно действующего с регулируемым выделением морфина, вводимого дважды в день, и быстро действующего при необходимости морфина. Как видно на фиг. 7, очевидно, что действие морфина, вводимого при необходимости, слишком медленно, чтобы перекрыть быстро наступающий приступ острой боли.

В последнее время все большую популярность приобретают трансдермальные композиции фентанила в виде композиций в пластырях (Пигодеас®), благодаря простоте использования и тому, что они имеют тенденцию к лучшей переносимости. Использование фентанила в качестве основного, длительно действующего терапевтического средства для раковых пациентов требует использования того же типа средств в композициях, созданных для снятия приступов непереносимой боли.

В результате использования композиций фентанила в формах для интраназального введения, что проиллюстрировано на фиг. 8, достигаются многие особенности для достижения успешного лечения непереносимой боли: происходит очень быстрое наступление действия - около 5 мин - гибкость, благодаря возможности введения разделенных доз, что обеспечивает достаточную дозу для обезболивания, отражающую необходимость как в отношении интенсивности, так и длительности.

Разработка композиции фентанила для интраназального введения нацелена, во-первых, на лечение раковых пациентов. Это пилотное исследование для подтверждения концепции распространяется на раковых пациентов, независимо от того, что в данном конкретном случае оно относится к исследованию пациентов, нуждающихся в обезболивающей терапии, связанной с болью после операции в полости рта. Модель хирургического удаления третьего коренного зуба имеет то преимущество, что является моделью одинаковой боли, обусловленной одинаковостью пациентов, процедур, травм после операции, и поэтому предсказуемым и стабильным уровнем боли, без каких либо мешающих второстепенных помех, определяемых многими факторами, которые обычно влияют на боль, и независимо от состояния здоровья раковых пациентов.

Схема доз, используемая в этом исследовании, основана прежде всего на рекомендациях для вв/вм введения фентанила при послеоперационной боли: 50-100 мкг, повторно для достижения нужного уровня обезболивания и, во-вторых, на опубликованных результатах фармакокинетики при интраназальном введении фентанила с биодоступностью при интраназальном введении 71 % по сравнению с внутривенным введением фентанила (9). Кроме того, был использован опыт лечения острой боли амбулаторной службы анестезиологов ЪаедеатЬЫапсеп'. где фентанил более 5 лет был выбран лекарственным средством для лечения пациентов в дозах, начиная со 100 мкг внутривенно, и повтором с 5-10 минутными интервалами до достижения нужного эффекта. При таком способе пациенту вводили дозы вплоть до 400 мкг для облегчения очень сильной боли. Переносимость такого режима была ретроспективно проверена по больничным записям, в которых зафиксирована безопасность использования (1 0).

Переносимость, наступление действия и длительность действия оценивают, подбирая соответствующую дозу, начиная с низкой дозы 75 мкг и средней дозы 1 00 мкг. Исследование более высоких уровней доз проводят, повторяя дозу с интервалом 5 мин, тем самым получая необходимое быстрое наступление действия, и, кроме того, достаточную длительность действия (подходит для прекращения приступов непереносимой боли в течение 1 /2-1 ч), но при этом избегая слишком высоких пиковых концентра

- 17 006384 ций в плазме.

Перекрестную схему используют для получения результатов по биодоступности. Терапевтические дозы составляют: 75 мкг разовая доза, 75 мкг двойная доза, 100 мкг разовая доза и 100 мкг двойная доза.

Так как фентанил является наркотическим анальгетическим лекарственным средством, пациентов, а не здоровых добровольцев, выбрали в качестве испытуемых.

Цели

Цели настоящего исследования состояли в определении переносимости, фармакокинетического профиля, наступления, длительности и степени облегчения боли при интраназальном введении фентанила по сравнению с внутривенным введением для четырех различных доз.

Схема тестирования

Это исследование проводилось как контролируемое, дважды слепое, дважды холостое, дважды пересекающееся исследование. Пациентам произвольно вводили 4 различные уровня доз и 2 композиции сбалансированным образом.

Послеоперационные процедуры

Пациентов просили не покидать помещения. Если пациент не испытывал боль с интенсивностью, соответствующей по крайней мере 5 в 11-балльной шкале ΝΚ8 в течение 4 ч, этот пациент не включался в эксперимент. В перекрестном исследовании, когда пациент получает ту же дозу, но в другой форме композиции в каждый из двух периодов, пациенты служат как его/ее самоконтроль - в этом случае обеспечивая хорошие расчеты результатов биодоступности и фармакокинетики, и сравнимые оценки боли. Исследование было дважды слепым для получения объективных оценок боли.

Методы и оценки / Определения

Пациенты, которые испытывали боль, соответствующую оценке интенсивности, по крайней мере, 5 по 11-балльной ΝΚ8 в течение 4 ч, получали тестируемое лекарственное средство (и при необходимости облегчающее лекарственное средство). Этих пациентов просили оставаться в отделении еще в течение 4 ч из соображений безопасности и для того, чтобы наблюдать наступление и длительность облегчения боли, и для заполнения опросной части СКЕ относительно действия тестируемого лекарственного средства. Регистрацию интенсивности боли, переносимости тестируемого лекарственного средства и насыщение кислородом осуществляли в следующие моменты времени:

перед введением тестируемого лекарственного средства (время=0) каждые 15 мин после введения тестируемого лекарственного средства в течение первых 2 ч каждые 30 мин в течение последних 2 ч пребывания в отделении.

Одновременно отбирали образцы крови для фармакокинетических исследований через (0, 1, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 25, 40, 60, 90, 120, 180) мин после введения тестируемого лекарственного средства.

Обзор послеоперационного отбора образцов и записей:

Пациентов снабдили 2 секундомерами. Оба секундомера включают в соответствии с введением тес

- 18 006384 тируемого лекарственного средства. Один секундомер останавливают тогда, когда пациент убеждается в действии тестируемого лекарственного средства, а второй секундомер останавливают, когда у пациента боль возобновляется. Возобновление боли определяют как ослабление боли более не заметно. Если пациенты принимали облегчающее лекарственное средство до остановки второго секундомера, тогда время, прошедшее до приема облегчающего лекарственного средства определяют как время окончания действия. Времена наступления действия и окончания действия регистрируют в СКЕ. Время для введения тестируемого лекарственного средства регистрируют в СКЕ. Если тестируемое лекарственное средство не приводит к достаточному облегчению боли, пациенту разрешают принять облегчающее боль лекарственное средство (1Ьите!т®, Ыусотеб Эаптагк) 600 мг, 10 штук в упаковке). Пациента просят подождать по крайней мере один час до приема дополнительного лекарственного средства, если это возможно. Пациенту позволяют взять с собой домой облегчающее боль лекарственное средство, и просят вернуть оставшиеся облегчающие боль лекарственные средства или пустую упаковку при контрольном посещении. В конце периода наблюдения пациент оценивает общее впечатление от лечения.

Опросная часть занимает время от приема тестируемого лекарственного средства и последующие 4 часа. Пока пациент находится в отделении, регистрируются неприятные ощущения, если они имеют место.

Первое контрольное посещение.

Спустя неделю после операции пациент возвращается для контрольного посещения. Пациент сообщает сам или после непосредственного опроса о приеме облегчающего и сопутствующего лекарственных средств, а также о неприятных последствиях, если они имели место, и это регистрируется в СКЕ.

Второй операционный день.

Спустя, по крайней мере, неделю после контрольного посещения, осуществляют вторую операцию. Повторяют процедуру первого оперативного дня.

Послеоперационные процедуры.

Повторяют процедуры первого операционного для, за исключением того, что пациентам вводят тестируемое лекарственное средство, если им необходимо облегчить боль, а также, если интенсивность боли у них не достигает оценки 5 по 11-балльной шкале ΝΚ8.

Второе контрольное посещение.

Спустя неделю после второй операции пациент возвращается для контрольного посещения. Процедуры идентичны процедурам при первом контрольном посещении.

Введение и дозировка.

Тестируемое лекарственное средство следует вводить в том случае, если пациент испытывает умеренную или сильную боль после операции в полости рта (интенсивность боли 5 или выше по 11балльной шкале ΝΚ8). Пациент получает обе композиции для осуществления дважды слепой схемы эксперимента. Поэтому для каждого пациента осуществляют два интраназальных введения - по одному в каждую ноздрю - с интервалом 5 мин. Одновременно пациенту вводят две внутривенные инъекции по 2,0 мл с интервалом пять минут. По крайней мере, первая доза тестируемого лекарственного средства будет, в зависимости от случайности эксперимента, либо фентанилом, введенным интраназально, либо фентанилом, введенным внутривенно. Введение интраназально или внутривенно плацебо используют как вторую дозу для двух групп с самыми низкими дозами.

Интенсивность боли для базовой линии.

Ощущение боли для базовой линии должно быть по крайней мере 5 по 11-балльной цифровой шкале (ΝΚ8), чтобы включить пациента в испытания.

Вопрос: Пожалуйста, отметьте интенсивность боли по 11-балльной шкале, где 0 соответствует отсутствию боли, а 10 соответствует непереносимой боли.

Исследователь или сестра отмечает в СКЕ время и дату введения лекарственного средства. Фармакокинетические исследования.

Отбирают образцы крови максимально 4 мл в указанные выше конкретные моменты времени (всего 14 образцов, что соответствует максимальному объему 56 мл). Образцы центрифугируют при охлаждении до 5°С, плазму выделяют, и хранят при -20°С. Образцы плазмы переносят одной партией в лабораторию, соответствующим образом упакованными. Подробности лабораторных процедур описаны в протоколе лабораторного анализа. Рассчитывают фармакокинетические параметры.

Наступление анальгезирующего эффекта.

Время наступления эффекта (первый секундомер).

Длительность анальгезирующего эффекта.

Прекращение анальгезирующего действия (второй секундомер) фиксируют в СКЕ, и длительность действия определяют как продолжительность интервала с момента наступления действия до момента прекращения действия лекарственного средства. Однако, если пациенту требуется облегчающее лекарственное средство до прекращения действия, длительность определяют как время с момента наступления действия до времени приема облегчающего лекарственного средства.

Интенсивность боли (ΝΚ8).

Интенсивность боли оценивают по 11-балльной ΝΚ8 шкале. Записи ведут каждые 15 мин в течение

- 19 006384 первых 2 ч, и после этого каждые 30 мин в течение последних 2 ч пребывания в отделении.

Р1₁ является оценкой интенсивности боли в момент времени Т₁ (опускают значения, которые установлены как описано в разделе внесение поправок в оценки).

Разность интенсивностей боли (ΝΚ8)

Р1₀ является оценкой базовой линии интенсивности боли (в момент времени Т₀).

РШ₁ является разностью оценок интенсивности боли в момент времени Т₁.

ΡΙΌ₁=ΡΙο-ΡΙ₁.

Сумма разностей интенсивностей боли, 8РШ, 4 ч

СРГО₁ является накопленной (в установленное время) суммой ΡΙΌ вплоть до момента времени Т₁. СРШ₁=РШ₁* (Т1-Т0).

СРГО₂=СРГО1+РГО₂* (Т₂-Т₁).

СРГО^СРГОм+РГО* (Т_ш-Т_1-1).

8РГО=СРГО₁ для ί=Ν.

Общее впечатление (5-балльная шкала, 4 ч).

Спустя четыре часа после введения тестируемого лекарственного средства, или в момент времени приема облегчающего лекарственного средства, пациента спрашивают о его/ее общем впечатлении относительно тестируемого лекарственного средства. Оценку дают в 5-балльной шкале УКБ, как указано далее.

Вопрос: Что вы думаете о тестируемом лекарственном средстве?

Возможные ответы: плохо (0); удовлетворительно^); хорошо (2); очень хорошо (3) и превосходно (4) заносят СВР8.

Переносимость тестируемого лекарственного средства, см. далее.

Неблагоприятные факторы, см. далее.

Внесение поправок в оценки.

Длительность обезболивания:

что касается длительности действия, то точка наблюдения для пациентов, которые продолжают испытывать значимый эффект к концу периода наблюдения, не принимается во внимание.

Интенсивность боли и облегчение боли.

Пациенты, которые были исключены из-за отсутствия эффекта, или те, кто принимал облегчающее боль лекарственное средство между 1 и 4 ч после тестируемого лекарственного средства, дают оценку интенсивности боли непосредственно перед исключением и/или приемом облегчающего боль лекарственного средства, или определения значения для базовой линии, в зависимости от того, что хуже. Оценка прекращения боли регистрируется как 0.

Эта процедура может недооценить эффект лекарственных средств, но имитирует клинический курс. Если не проводится никакого лечения, болезненные ощущения пациентов обычно остаются постоянными или усиливаются, и пациенты не испытывают никакого облегчения.

Время приема облегчающего боль лекарственного средства.

Пациентов, которым не требуется приема облегчающего боль лекарственного средства в течение 4 ч после введения тестируемого лекарственного средства, считают исключенными. Отсутствующие результаты в разделе общее впечатление пропускают, и поэтому не включают в расчеты.

Сопутствующие заболевания относятся к любым заболеваниям, которые имеют место на начало испытаний и продолжаются неизменными. Сопутствующее лекарственное средство относится к любому лекарственному средству, отличному от тестируемого продукта, которое принимают во время тестирования, включая периоды отбора и проведения испытаний. Во время операции используют местную анестезию (3% Сйапе81-Ос1а-рге881и^к, ЛЧга). Тестируемым лекарственным средством является фентанил для интраназального введения, когда две дозы различной эффективности фентанила для интраназального введения используют в четырех различных группах испытуемых.

750 мкг/мл (в виде фентанилцитрата) в устройстве для разовой дозы для интраназального введения производства РГеШег, обеспечивающем введение одной утвержденной дозы 100 мкл, соответствующей дозе 75 мкг фентанила на дозу. Νγсотеб РБагта осуществляет производство растворов фентанила и заполненных устройств.

мг/мл (в виде фентанилцитрата) в устройстве для разовой дозы для интраназального введения производства РГеШег, обеспечивающем введение одной утвержденной дозы 100 мкл, соответствующей дозе 100 мкг фентанила на дозу. Νγсотеб РБагта осуществляет производство растворов фентанила и заполненных устройств.

Сравнительное лечение, фентанил внутривенно.

Количество, соответствующее активности одной дозы фентанила, используют для сравнительной дважды слепой композиции, предназначенной для внутривенного введения.

Раствор фентанила для инъекций 50 мкг/мл (в виде фентанилцитрата), На1б1б®, ампулы по 2 мл, производства 1аи88еи-С11ад. Этот раствор разбавляют стерильной водой, Жсотеб РБагта, для получения раствора объемом 2 мл для всех единичных инъекций, что означает, что группе 1 00 мкг введут дозу чистого На1б1б®, а группе 75 мкг введут 1,5 мл На1б1б®, разбавленного 0,5 мл стерильной воды до объема 2

- 20 006384 мл для инъекций.

Лечение плацебо.

Чтобы достичь слепого метода, осуществляют дважды холостой метод. Устройство для интраназального введения, изготовляемое РГеШег, заполненное изотоническим буферированным физиологическим раствором, используют Е качестве холостого устройства. Устройство заполняют Ыусотеб РНагта. Аналогично стерильную воду Ыусотеб РНагта используют для имитирующего слепого варианта в качестве второй дозы внутривенного введения в двух из пяти группах испытуемых.

Тестируемое лекарственное средство.

Для того, чтобы проверить срок хранения в условиях испытаний, устройство для интраназального введения для каждой дозовой концентрации и 1 0 ампул тестируемого лекарственного средства хранят вместе с тестируемым лекарственным средством в помещении, где проводят исследования, и их анализируют сотрудники Мсотеб после окончания исследований. Температура хранения должна быть ниже 25°С.

Случайный характер и слепой метод.

Запечатанный код со случайными номерами, содержащий информацию о лечении для конкретного субъекта, вручается каждому из испытуемых. Пациентов произвольно разбивают на примерно равные группы, соблюдая одинаковое соотношение между способами лечения (интраназально и внутривенно), а также между дозовыми группами (75 мкг, 100 мкг, 150 мкг и 200 мкг).

Исследование проводят дважды слепым методом, то есть, слепым для пациента, штата и, кроме того, для лабораторного штата, осуществляющего анализ фентанила, сотрудников, обрабатывающих результаты, и статистиков до завершения анализов. Поскольку пациенты и штат не осведомлены о лечении, схема должна быть идентичной для всех пациентов. Это достигается за счет дважды холостой слепой методики для композиций для интраназального введения и для внутривенного контроля, а также благодаря желанию использовать проверенные и имеющиеся в продаже композиции для внутривенного введения. Результаты слепого дважды холостого метода можно суммировать следующим образом:

Дозовая группа	Назальный период* г 1 доза	Назальный период*, 2 доза	Вв период, 1 доза	Вв период, 2 доза
75 мкг	Фентанил, в нос, плацебо вв	Плацебо в нос, плацебо вв	Фентанил вв. плацебо в нос	Плацебо вв. плацебо в нос
100 мкг	Фентанил в нос, плацебо вв	Плацебо в нос, плацебо вв.	Фентанил вв, плацебо в нос	Плацебо вв. плацебо в нос
150 мкг	Фентанил в нос, плацебо вв	Фентанил в нос, плацебо вв	Фентанил вв, плацебо в нос	Фентанил вв, плацебо в нос
200 мкг	Фентанил в нос, плацебо ВВ	Фентанил в нос, плацебо вв	Фентанил вв, плацебо в нос	Фентанил вв, плацебо в нос

* Термины “назальный период” и “вв период” используют для иллюстрации, и они не отражают порядок лечения для пациентов, это зависит только от рандомизации.

Все препараты для внутривенного введения приготавливают одинаковым образом: 1,5 мл всегда берут из 1 ампулы, и 0,5 мл всегда берут из 2 ампулы. Различные дозы получают следующим образом:

Дозовая группа	Время 0, доза, Ампула 1	Время 0, доза, Ампула 2	Время 5 мин, доза, Ампула 1	Время 5 мин, доза, Ампула 2
7 5 мкг	На1б1с1®	Стерильная вода	Стерильная вода	Стерильная вода
100 мкг	На1б1б®	На1с11с1®	Стерильная вода	Стерильная вода
150 мкг	Ηδίάίά®	Стерильная вода	На1с1:.с1®	Стерильная вода
200 мкг	Ηθΐάίά®	На1с11б®	На1сИс1®	Ηβΐάίά®

Все неблагоприятные явления классифицируют либо как серьезные, либо как несерьезные на основании четких объективных определений.

Переносимость.

Переносимости при интраназальном введении, признаки и симптомы, относящиеся к действию фентанила на ЦНС, и влияние фентанила на душевное состояние регистрируют отдельно. Аналогично

- 21 006384 регистрируют насыщение кислородом - как показатель респираторной депрессии. Все такие признаки и симптомы, которые признают неблагоприятными явлениями, необходимо отмечать.

Переносимость тестируемых лекарств.

Это испытание сфокусировано на переносимости формы, предназначенной для интраназального введения, поэтому следует включить специальные вопросы, касающиеся такого интраназального введения. Все записи, полученные в этом разделе, следует, если они классифицированы как нежелательные, записать дополнительно, как они есть. Записи осуществляют перед введением тестируемого лекарственного средства и каждые 15 мин после этого в течение 2 ч, затем каждые 30 мин в течение последних 2 ч пребывания в отделении.

Пожалуйста, оцените следующие эффекты на основании 11-балльной шкалы, где 0 соответствует отсутствию эффекта, а 1 0 соответствует самому большему, что можно себе представить.

Воспаленный, зудящий или раздраженный нос.:

Воспаленное или раздраженное горло.

Сухой или заложенный нос.

Насморк.

Нарушения при тестировании.

Эффекты ЦНС.

Пожалуйста, оцените указанные ниже эффекты на основании 11-балльной шкалы МК.8.

Седативное действие: 0 соответствует абсолютно нормальному, активному, оживленному и динамичному состоянию, а 1 0 соответствует полностью расслабленному, спокойному, мирному и неподвижному состоянию.

Тошнота: 0 соответствует превосходному нормальному состоянию, отсутствию тошноты, и 1 0 соответствует полнейшему болезненному состоянию почти до рвоты.

Душевное состояние.

Пожалуйста, определите влияние лекарственного средства на душевное состояние, отвечая на вопросы да/нет.

Хорошее ли у вас настроение?

Являются ли вещи вокруг вас менее привлекательными, чем обычно?

Говорите ли вы не так громко, как обычно?

Чувствуете ли вы скорее дремоту, нежели оживление?

Насыщение кислородом.

Периферическое насыщение кислородом определяют чрескожно (импульсная оксиметрия с УФ детектором) и регистрируют каждые 15 мин в течение первых 2 ч после введения дозы, и после этого каждые 30 мин.

Статистическое рассмотрение.

За анализ статистических данных отвечают участвующие в эксперименте статистики. Выборочные расчеты, относящиеся к фармакокинетическим результатам, показывают, что предлагаемое число пациентов дает реальную возможность определения ожидаемых различий в ЛИС. Схема испытаний включает 2 способа введения и 4 различные дозы. Представленные далее соображения основаны на предположении линейной зависимости доза - ЛИС, что позволяет объединить четыре дозовые группы. Это обеспечивает сравнение двух способов введения в парном ΐ-тесте.

В предшествующем исследовании при внутривенном введении фентанила (ссылка), была обнаружена вариабельность среди пациентов 29% по параметру С,,,_|кс. Обычно ожидается, что вариабельность по С_макс и ЛИС одинакова по величине. В том же исследовании наблюдалось различие в 30% для АИС между результатами, полученными при интраназальном введении и при внутривенном введении.

Основная конечная точка.

АИС выбирают в качестве основной конечной точки, так как размер образца и тщательные расчеты подтверждают результат, который может обнаружить различие в АИС между композициями на ожидаемом уровне.

Вторичные конечные точки.

Наступление анальгезирующего действия.

Функцию распределения времени до наступления эффекта анализируют как переменную времени до наступления, используя процедуру Кар1аи-Ме1ег оценки предела произведения с целью получения графического представления времени до наступления эффекта. Рассчитывают среднее время для приема облегчающего лекарственного средства и 90% СТ.

Длительность анальгезирующего действия.

Рассчитывают среднюю длительность анальгезирующего действия и 90% СГ

Время до приема облегчающего лекарственного средства.

Функцию распределения времени до приема облегчающего лекарственного средства для пациентов, которые сообщали о наступлении эффекта, анализируют как время до наступления переменной, используя процедуру Кар1аи-Ме1ег оценки предела произведения, с целью получения графического представления времени наступления эффекта. Рассчитывают среднее время до приема облегчающего лекарственно

- 22 006384 го средства и 90% С1.

В таблице приводят количество использованного облегчающего лекарственного средства.

Общее впечатление (5-балльная шкала):

Долю пациентов в пяти категориях иллюстрируют графически.

Переносимость тестируемых лекарственных средств.

Переносимость при интраназальном введении (сумма 5 различных оценок по 11-балльной шкале):

Результаты сводят в таблицу и рассчитывают среднюю сумму и 90% С1.

Влияние на ЦНС (сумма 2 различных оценок по 11-балльной шкале):

Результаты сводят в таблицу и рассчитывают среднюю сумму и 90% С1.

Влияние на душевное состояние (ответ да/нет на вопросы: прекрасное самочувствие, удовлетворительное самочувствие, ощущение слабого голоса, сонливость): результаты сводят в таблицу и рассчитывают среднюю сумму положительных ответов и 90% С1.

Периферическое насыщение кислородом, определяемое чрескожно.

Получают графическое представление только среднего насыщения, в комбинации с концентрацией фентанила в плазме, и вместе с оценками облегчения боли и интенсивности боли.

Неблагоприятные явления.

Из-за исследовательского характера испытаний, все сравнительные анализы проводят на основании протокола опроса испытуемых.

Методы анализа.

Основная конечная точка.

Фармакокинетические профили двух использованных форм сравнивают по производным переменных фентанила.

Рассчитывают следующие переменные.

ЛИС_0-4, площадь под кривой от 0 до 4 ч.

С_макс пиковая концентрация в плазме

Т_макс время достижения пиковой концентрации в плазме МВТ, среднее время пребывания НУЭ половина длительности.

Т>7₅% _Смакс длительность концентрации в плазме выше 75% от С_макс, когда К_е, константа скорости выведения.

ЛИС и МВТ рассчитывают, используя правило трапеции и метод ЛИМС (11,12). Параметры ЛИС и С_макс проверяют на линейность в отношении дозы. Там, где можно предположить линейность, способы введения сравнивают, используя 1-тест. Если нет, при сравнении принимают во внимание дозу.

Для экстраполяции используют следующие формулы, где представляется возможным оценить К_е (п обозначает время для последней точки данных с пренебрежительно малыми концентрациями):

к, к_с к.

Если не представляется возможным оценить К_е с разумной степенью точности у отдельного пациента, используют общую оценку, если результаты предполагают, что она подходит.

В другом варианте этих пациентов исключают из анализа этого конкретного параметра. Константу скорости выведения (К_е) определяют как конечный наклон полулогарифмической кривой концентрация в плазме-время, используя линейную регрессию.

Пиковая концентрация в плазме (С_макс) представляет максимальную из измеренных концентраций, а время появления пиковой концентрации (Т_макс) соответствует времени отбора образца.

Величина половины длительности (НУЭ) (13) представляет временной интервал, в котором концентрации в плазме составляют более 50% от С_макс, и соответственно Т>_{75%Смакс} представляет временной интервал, когда концентрации в плазме выше 75% С_макс.

Т_макс сравнивают для различных способов введения, используя непараметрические методы.

Исследовательские анализы проводят на фармакокинетических профилях и других фармакокинети ческих параметрах.

Лекарственное средство для анализа.

Запаковывают одновременно с тестируемым лекарственным средством, причем каждый препарат фентанила запаковывают в отдельную коробку, и делают соответствующие отметки.

Пример 5.

5.1 Растворимость фентанилцитрата (ЕС) в смеси РЕО-вода при 25°С.

Было обнаружено, что растворимость ЕС уменьшается при увеличении концентрации РЕО§. Однако величина рН меняется от около 4 при 2,5% РЕО до около 8 при 100% РЕО. Растворимость в 0,9% физиологическом растворе составляет около 16 мг/мл.

Так как невозможно поддерживать величину рН на постоянном уровне, было решено в дальнейших экспериментах использовать фосфат-цитратный буфер (рН 6).

Пример 5.2.

Растворимость фентанилцитрата в смесях РЕО-буфер, рН 6 при 25°С и 8°С.

- 23 006384

В условиях, когда величину рН поддерживают в интервале от 5,9 до 6,5 (и поэтому фентанилцитрат почти полностью ионизирован), растворимость ЕС уменьшается от около 27 мг/мл в чистом буфере до около 10 мг/мл для 30% РЕС при 25°С. При 8°С растворимость при 2,5% РЕС составляет около 10 мг/мл и при 100% РЕС около 3 мг/мл.

Пример 5.3. Растворимость фентанилцитрата в смесях РЕС-буфер, рН 6 при 25°С.

Модифицированный способ.

Способ определения растворимости включает 5-минутный период между последующими добавлениями растворителя, чтобы обеспечить растворение. Из-за повышенной вязкости в носителях, содержащих РЕСк, скорость растворения понижена. Это осуществляют для исследования того, может ли сама скорость растворения вызвать уменьшение растворимости ЕС, которое наблюдается в содержащих РЕС носителях. Растворимость ЕС уменьшается с 49 мг/мл для 2,5% РЕС 300 до около 25 мг/мл для 30% РЕС 300. Соответствующие цифры для 5-минутного способа составляют 19 мг/мл и 8 мг/мл, соответственно.

Ожидается, что растворимость должна обычно быть выше при использовании этого модифицированного способа. Более важно, что ход кривой почти идентичен ходу исходной кривой растворимости, что тем самым доказывает, что влияние РЕСк, заключающееся в уменьшении растворимости, вероятнее всего вызвано самим растворителем, а не связано с аналитическим методом.

Расчет доз.

Предполагаемый вводимый объем, равный 1 00 мкл, доза в 1 мг в расчете на фентанил, что эквивалентно примерно 1,6 мг фентанилцитрата, требует концентрации в композиции около 16 мг/мл. При комнатной температуре соответствующая РЕС-концентрация составляет около 5% вес/вес.

Выводы.

На основании полученных результатов можно сделать вывод, что РЕС 200 и РЕС 300 снижают растворимость ЕС в воде и в буфере при рН 6. Без рН-контроля РЕСк увеличивают рН. Растворимость ЕС ниже в РЕС 300, нежели в РЕС 200, и снижение температуры четко снижает растворимость ЕС. И в заключение следует сказать, что можно получить композиции ЕС для интраназального введения, доставляющие 1 мг фентанила в 100 мкл объема, используя РЕС-концентрации вплоть до 2,5% вес/вес.

Пример 6. Влияние периодов.

Результаты двух дней хирургического вмешательства сравнивают для всех РК-переменных. Значительные различия обнаружены для АиС_0-з, С_макс, НУЭ (РР группа) и МКТ_0-3 (РР группа). Кроме того, 8РГО отличаются для первого и второго дней операций. АИС_0-3 и С_Макс оба были ниже в первом периоде по сравнению со вторым периодом. Для АИС_0-3: на 5% ниже для интраназального введения, на 14% ниже при внутривенном введении; для С_макс: на 5% ниже для интраназального введения, на 42% ниже при внутривенном введении. В группе РР это влияние периода выражено более четко, вероятно, в связи с меньшим числом пациентов. Для переменных со значительным эффектом периода это принималось во внимание при проведении статистического анализа, т.е. при сравнении композиций и доз.

Основная конечная точка. АИС_0-3.

АИС_0-3-при интраназальном введении повышается с 34,9 нг х мин/мл для 75 мкг до 81,9 нг х мин/мл для 200 мкг фентанила. При внутривенном введении соответствующими цифрами являются 28,0 и 88,3 нг х мин/мл. Линейная зависимость доза-АИС_0-3 наблюдается для обоих способов введения и обоих групп.

При сравнении способов введения, т.е. пулов четырех доз, оказывается, что АИС_0-3>нос выше, чем АИС_0-3>вв при биодоступностях 107% и 110% для исследовательской и РР-групп, соответственно. Различие между АиС_0-3,_нос и АИС_0-3,_вв было незначительным (р=0,14 и р=0,085).

Вторичные конечные точки. АиС_0-..

^Аи ^с0-^,нос возрастает с 67,7 нг х мин/мл для 75 мкг до 138,6 нг х мин/мл для 200 мкг фентанила. При внутривенном введении соответствующие цифры составляют 47,0 и 137,3 нг х мин/мл (исследовательская группа). Обнаружена линейная зависимость доза-АИС_0-^ для обоих способов введения и обоих групп.

При сравнении способов введения, т.е. результатов для пула четырех дозовых групп, АИС_0-^,_нос оказывается выше, чем АИС_0-^_вв, с биодоступностями 116% и 119% для исследовательской и РР-групп,. соответственно. Различие между АИС_0-^,_нос и АИС_0-^,_вв оказалось значительным для РР, но не для исследовательской группы (р=0,045 и р=0,071).

^Смакс

С_макс в исследовательской группе возрастает с 0,7 нг/мл для 75 мкг до 1,7 нг/мл для 200 мкг фентанила. Соответствующими результатами для внутривенных композиций были 0,9 и 2,6 нг/мл. Линейная зависимость доза-концентрация была обнаружена в обеих группах и для интраназального введения в исследовательской группе.

При сравнении способов введения, т. е. результатов для четырех дозовых пулов, пиковая концентрация при интраназальном введении по отношению к значениям при внутривенном введении, составила 71% для исследовательской группы (р=0,016). Для группы РР эта величина составила 67% (р=0,013).

Т макс

- 24 006384

При сравнении способов введения, т.е. результатов для четырех дозовых пулов, среднее Т_макс составило 12,8 мин при интраназальном введении и 6,0 мин при внутривенном введении. Соответствующие значения для группы РР составили 13,0 и 5,8 мин (р«0,0001) для обоих групп.

МРТ_0-3

МРТ_0-3 варьируется от 61,8 до 69,7 мин. Ни для одной из групп не наблюдается зависимости дозаМКТ_0-3 - МКТ_0-3,_нос несколько выше, чем МКТ_0-3,_ВВ для РР группы (р=0,054), но это не так для исследовательской группы (р=0,17).

МРТ_0-.

МРТ_0-. меняется от 125,6 до 257,4 мин. Не наблюдается дозовой зависимости и никаких различий для двух композиций.

НУЭ

НУЭ_нос меняется от 19,0 до 46,4 мин, тогда как результаты, полученные при внутривенном введении, меняются от 10,6 до 30,3 мин. Не наблюдается дозовой зависимости (р=0,34 исследовательская, р=0,17 РР). ΗΥΌ составляет 15,2 мин для РР группы при внутривенном введении, т.е. на 13 мин меньше, чем для группы при интраназальном введении (р=0,0002). Для исследовательской группы эта разница составила 8 мин (р=0,12).

^Т>75%Смакс

Т>75%_Смакс меняется в интервале от 8,2 до 16,6 мин при интраназальном введении, и в интервале от 3,4 до 7,7 при внутривенном введении. Дозовая зависимость отсутствует (р=0,20). Т>₇₅%_Стах было на 6 минут меньше при внутривенном введении, нежели при интраназальном введении (р=0,0005). Для РРгруппы дозовая зависимость была значительна и линейна при интраназальном введении (р=0,045), тогда как зависимость не наблюдалась для композиций, введенных внутривенно (р=0,81). Т>_{75%Смакс} было на 7 мин меньше при внутривенном введении, нежели при интраназальном введении (р=0,001) для РР группы.

Ке

К меняется в интервале значений от 0,0052 до 0,0073 при интраназальном введении и в интервале от 0,0047 до 0,0076 при внутривенном введении. Ни в одной из групп не наблюдается различий для разных способов введения и разных доз.

Интенсивность боли - РГ

Для всех восьми участвующих групп самое низкое значение для интенсивности боли наблюдается через 15 или 30 мин. При введении меньших доз самое низкое значение обычно регистрируется один раз; для более высоких доз - вплоть до трех раз.

Сумма разностей интенсивностей боли - 8РШ.

Не было обнаружено значительных различий между способами введения ни для групп, ни между дозами. Высокие значения стандартных отклонений для §РШ_0-4 объясняются методом расчета после приема облегчающего боль лекарственного средства. В тех случаях, когда это имеет место, т.е. примерно через 1 ч после введения фентанила, наивысшая оценка интенсивности боли (либо базовая линия, либо последнее значение перед введением облегчающего боль лекарственного средства) сохраняется до 4 ч. Для того, чтобы уменьшить стандартные отклонения рассчитывают 8РШ в течение 60 мин. Однако никакой значительной разницы не было обнаружено после уменьшения периода наблюдения до 60 мин.

Время наступления эффекта обезболивания.

Среднее время наступления эффекта обезболивания составляет 1 мин при внутривенном введении и 7 мин при интраназальном введении для всех четырех доз (р=0,0001). Не было обнаружено зависимости доза-реакция (р=0,75 и 0,55). Для исследовательской группы среднее время наступления эффекта обезболивания составило 2 мин при внутривенном введении и 7 мин при интраназальном введении (р=0,0001).

Полученные результаты представлены на фиг. 5

Длительность эффекта обезболивания.

Средняя длительность эффекта обезболивания при внутривенном введении составила 49 и 56 мин при интраназальном введении, для всех четырех доз (р=0,61). Наблюдалась тенденция к значительной зависимости доза-реакция при интраназальном введении (р=0,098). Для исследовательской группы зависимость доза-реакция была значительной при средней длительности 47 мин для 75 мкг и 89 мин для 200 мкг (р=0,04).

Средняя оценка интенсивности боли при наступлении и окончании эффекта обезболивания была в моменты времени 1,7 и 2,3 для наступления, и 4,1 и 4,7 для окончания эффекта после внутривенного введения и интраназального введения, соответственно.

Облегчающее боль лекарственное средство.

Количество анальгезирующего, облегчающего боль лекарственного средства, т.е. ибупрофена 600 мг и любых других анальгетиков суммировано далее. В течение первых 4 ч после операции ибупрофен принимали во всех случаях, кроме одного. Средняя доза составляла 1,1 таблетку ибупрофена. Пациенты получили всего 1 0 таблеток ибупрофена для дополнительного обезболивания в течение недели после удаления зуба. Среднее потребление составило 8,2 таблетки. Также принимали и другие анальгетики.

- 25 006384

Парацетамол был наиболее часто употребляемым анальгетиком.

Количество таблеток ибупрофена, которые приняли с учетом доз и способа введения в течение недели после операции, оказалось на 1,8 таблетки меньше при интраназальном введении (среднее потребление), нежели после внутривенного введения (объединенные дозы) (р<0,005).

Время приема облегчающего боль лекарственного средства.

Среднее время приема облегчающего боль лекарственного средства составило 63 мин для внутривенного введения и 68 минут для интраназального введения (р=0,87). При интраназальном введении зависимость доза-реакция оказалась близка к значимой для обоих групп (р=0,081 и 0,051, соответственно).

Общее впечатление.

Оценки общего впечатления увеличивались с увеличением дозы, т. е. удовлетворение лечением было более сильно выражено при введении более высоких доз. Оценки имели тенденцию к увеличению при внутривенном введении по сравнению с интраназальным введением.

Заключения об эффективности.

Фармакокинетические переменные.

Представление фармакокинетических переменных основано на исследовательской группе. Линейная зависимость доза-АИС прослеживается для обоих способов введения. При сравнении двух способов введения - интраназально и внутривенно - не наблюдается значительных различий в АИС_0-з и АИС_0-^· Поэтому биодоступность формы композиции для интраназального введения интерпретируется как 100%. Для обоих способов введения обнаружена линейная зависимость между дозой и С_макс. Для всех четырех доз пиковые концентрации при интраназальном введении по отношению к концентрациям при внутривенном введении фентанила составили 71%, тогда как среднее Т_макс составило 12,8 мин при интраназальном введении и 6,0 мин при внутривенном введении.

Фармакодинамические параметры.

Представление фармакодинамических переменных основывается на РР группе. Как отражено в 8РШ, никаких значительных различий не обнаружено между способами введения ни для групп, ни для доз.

Среднее время наступления значимого эффекта составило 1 мин при внутривенном введении и 7 мин при интраназальном введении для всех четырех доз. Не обнаружено зависимости доза-реакция. Для исследовательской группы среднее время наступления эффекта обезболивания составило 2 мин при внутривенном введении и 7 мин при интраназальном введении. Как видно, внутривенное введение приводит к более быстрому ослаблению боли. Это различие не отражено в профилях интенсивностей боли, так как интенсивность боли регистрируют только через 15 и 30 мин после введения.

Средняя длительность эффекта составила 49 мин при внутривенном введении и 56 мин при интраназальном введении. Для исследовательской группы зависимость доза-реакция была значимой при средней длительности 47 мин для 75 мкг и 89 мин для 200 мкг.

То, что среднее время приема облегчающего боль лекарственного средства составило 63 мин при внутривенном введении и 68 мин при интраназальном введении, подтверждает впечатление о том, что эффекты обезболивания сравнимы для двух способов введения.

Оценки общего впечатления увеличиваются по мере увеличения дозы, т. е. удовлетворенность лечением тестируемым лекарственным средством более выражена при введении более высоких доз. Оценки имеют тенденцию к повышению для внутривенного введения по сравнению с интраназальным введением.

Пример 7. Неблагоприятные факты.

В этом исследовании не было отмечено серьезных неблагоприятных фактов.

Процент пациентов, сообщивших о неблагоприятных фактах, по-видимому, достаточно равномерно распределен между группами с тремя низшими дозами, тогда как число случаев неблагоприятных фактов было высоко для группы с дозой 200 мкг. Наиболее часто сообщалось о головокружениях, которые были связаны с внутривенными введениями. Респираторная депрессия отмечалась в 6 случаях, которые были связаны с внутривенным введением. Случаи проявления неблагоприятных симптомов кодировали в соответствии с \УНО Айусгхс Кеасйои ИФДопагу уегыои 1999.

При внутривенных введениях неблагоприятные симптомы, например боль или воспаление в месте инъекций, явно не наблюдались при внутривенном введении. При внутривенном введении дозы 150 мкг респираторная депрессия наблюдалась в трех случаях, тогда как при интраназальном введении указанной дозы респираторная депрессия не наблюдалась.

Переносимость при интраназальном введении.

Переносимость при интраназальном введении, т. е. воспаленный, раздраженный или зудящий нос, воспаленное или раздраженное горло, сухость в носу или заложенный нос, насморк, нарушение вкусовых ощущений были идентичны при внутривенном введении и при интраназальном введении.

Переносимость. Эффекты ЦНС. Сонливость и тошнота.

Результаты относительно переносимости для двух параметров переносимости для ЦНС - сонливости и тошноты - показывают, что сонливость наблюдается после всех, кроме двух молярных концентраций. Усиление тошноты зарегистрировано у 3 пациентов после интраназального и у 6 пациентов после

- 26 006384 внутривенного введения фентанила. Оценка тошноты была выше в группах с дозами 150 и 200 мкг. Выводы были одинаковыми для отсечения по точкам времени 60 и 240 мин.

Переносимость. Душевное состояние.

На вопросы: хорошо ли вы себя чувствуете? Вы говорите громче, чем обычно? Ваше окружение более приятно вам, чем обычно? - около четверти пациентов ответили Да. Различий при разных способах введения, по-видимому, не наблюдалось. Наблюдалась тенденция связи дозы с хорошим самочувствием. Только несколько пациентов ответили на вопрос: чувствуете ли вы скорее сонливость, чем бодрость? Ни смертных случаев, ни серьезных/значительных неблагоприятных эффектов не наблюдалось.

Пример 8. Насыщение кислородом.

Насыщение кислородом было единственным тестируемым в лаборатории параметром. Повидимому, не существует различий между способами введения, но имеется тенденция к тому, что более низкое насыщение кислородом длится дольше при увеличивающихся дозах фентанила.

Значения базовой линии находятся в интервале от 94 до 100%. Только для одного пациента уровень базовой линии составил 94%, и это значение было самым низким зарегистрированным для этого пациента. Исключая случай этого пациента, значения для базовой линии составили от 96 до 100%. Самое низкое значения для отдельных пациентов, наблюдаемых в течение 240-минутного периода, колебалось от 92 до 98%. Эти низкие значения наблюдались только один раз у респективных пациентов, которым вводили дозы 150/200 мкг внутривенно, 200 мкг внутривенно и 100/150/200 мкг интраназально, соответственно. Последние значения насыщения кислородом через 240 мин были в интервале значений 96-100%.

Насыщение кислородом.

По-видимому, не существует различий между способами введения, но имеется тенденция к тому, что более низкое насыщение кислородом длится дольше при введении более высоких доз фентанила. Это вполне соответствует ожиданиям. Можно сделать вывод, что для этой группы здоровых пациентов насыщение кислородом остается удовлетворительным на протяжении процесса лечения.

Обсуждение.

Модель испытаний, схема и ОСР соответствие.

Болевая модель - удаление ретинированного третьего коренного зуба - является стандартной моделью для исследования анальгетической эффективности опоидов и других анальгетиков. Эта модель хорошо документирована. Удобством является возможность использовать ее с обеих сторон нижней челюсти, позволяя осуществить перекрестную схему, и тем самым минимизировать различия фармакокинетических и фармакодинамических реакций. Использованная дозовая модель с разовой дозой отражает терапевтический разъяснительный характер этого исследования. Произвольное и дважды слепое введение тестируемого лекарственного средства использовали для того, чтобы избежать предубежденности. Из этических соображений группа плацебо не была включена. Внутривенное введение фентанила было выбрано в качестве сравнения, так как биодоступности композиций, содержащих фентанил, были сопоставимы.

Использование университетской клиники, специализирующейся на проведении этой модели, имело дополнительные преимущества, что позволило выбрать, информировать и лечить пациентов одинаковым образом. Штат клиники имел большой опыт в сборе данных и был информирован о требованиях ГСНОСР на основании значительного количества испытаний с использованием этой модели.

Обсуждение полученных результатов.

Использование фентанила должно контролироваться клиническими оценками. Использование концентраций в плазме может пригодиться в клинической практике; однако уровни фентанила в плазме не отражают восприимчивости пациента к фентанилу, и поэтому не должны использоваться как единственный решающий фактор при определении эффективности или токсичности.

Уровни концентрации фентанила

У не подвергавшихся действию опоидов пациентов обезболивание достигается в интервале уровней 0,2-1,2 нг/мл (16), подтверждая, что в этом исследовании достигаются терапевтические, анальгезирующие концентрации фентанила в плазме.

С_макс, _наз в испытуемой группе повышается с 0,7 нг/мл для 75 мкг до 1,7 нг/мл для 200 мкг фентанила. Соответствующие результаты для внутривенных композиций составили 0,9 и 2,6 нг/мл. Линейная зависимость доза-концентрация обнаружена при внутривенном введении в обеих группах и при интраназальном введении в исследовательской группе. Более низкие значения С_макс,_нос могут обеспечить более благоприятный профиль побочных эффектов при интраназальном введении фентанила в отношении побочных эффектов, связанных с концентрациями в плазме.

Среднее Т_макс в исследовательской группе составило 12,8 мин при интраназальном введении и 6,0 мин при внутривенном введении. Соответствующими значениями для РР группы были 13,0 и 5,8 мин. В литературе сообщается, что момент времени появления пиковой концентрации после стандартизированного времени определения 15 мин для доз 200, 400, 800, и 1600 мкг при пероральном введении фентанила через слизистую оболочку обеспечивает пиковые концентрации после 20-40 мин (1 6). Далее, когда 3 дозы 800 мкг орального фентанилцитрата для введения через слизистую оболочку вводили независимо 12 здоровым добровольцам, средние времена появления пиковых концентраций составили 24, 22, и 23,5

- 27 006384 мин для соответствующих доз. Поэтому Т_макс,_наз рассматривают как удовлетворительное значение по сравнению с альтернативными способами лечения фентанилом. Интраназальное введение фентанила в этом исследовании достигает значимых терапевтических уровней для лекарственного средства и демонстрирует более короткое время достижения пиковых концентраций, нежели для АсНс.|.

Биодоступность.

При сравнении способов введения различия между АиС_0-3,_нос, АИС_0-3,_ВВ, относительно АИС_0-м,_Нос и АИС_0-.-,_ВВ оказываются незначительными. Поэтому биодоступность композиций для интраназального введения интерпретируется как 100%. Некоторое беспокойство высказывалось в отношении влияния периодов. Не было возможности выяснить кажущееся различие между периодами в отношении фентанила или других лекарственных средств.

В публикациях биодоступность для композиций для интраназального введения в различных системах для введения, как было продемонстрировано, составляет около 70%. Очень низкую биодоступность (по сравнению с достигнутой в настоящем исследовании) можно объяснить различными устройствами, вводящими капли различного размера возможно менее точным образом. Кроме того, в других исследованиях введение доз несколько раз приводит к возможности потерь при введении каждой дозы. Другой аспект относится к способности фентанила прилипать к поверхностям. Нет ясности в том, учитывался ли этот факт в опубликованных исследованиях.

Сообщается, что оральные композиции для введения через слизистую оболочку характеризуются биодоступностью 50% (16).

Наступление действия.

Для достижения обезболивания важно быстрое наступление действия лекарственного средства. Среднее время наступления действия в настоящем исследовании составляет 1 мин после внутривенного введения и 7 мин после интраназального введения. В реальных жизненных ситуациях необходимо время прежде, чем сестра или доктор смогут подготовить и ввести внутривенную инъекцию, тогда как интраназальное введение могут осуществить сами пациенты сразу после осознания необходимости обезболивания. Таким образом, самое быстрое облегчение боли можно прекрасно обеспечить самостоятельным интраназальным введением фентанила.

В настоящем исследовании фентанил вводили здоровым пациентам. Однако считают, что РК и параметры анальгетика будут аналогичны и для других, например, раковых пациентов. Наступление действия после интраназального введения, по крайней мере, столь же хорошо, как результаты, полученные после внутримышечного (7-8 мин (16)) и перорального введения через слизистую оболочку (за 15 мин, (16)).

Длительность действия.

Было обнаружено, что длительность анальгезирующего действия составляет 49 мин после внутривенного введения и 56 мин после интраназального введения. Длительность анальгезии после разовой дозы после внутривенного введения (до 100 мкг) составляет 30-60 мин (16). При внутримышечном введении длительность может составлять 1 -2 ч (1 6).

В последних публикациях исследовавших непереносимую боль (ВТР) у пациентов хосписа выяснилось, что в 72% эпизодов боль длилась менее 30 мин. У этих пациентов таблетки морфина с длительностью действия несколько часов могут вызывать побочные эффекты, например, тошноту и умственные расстройства, так как таблетки действуют гораздо дольше, чем необходимо для обезболивания. Для этих пациентов фентанил при интраназальном введении может обеспечить облегчение боли, не вызывая длительных побочных эффектов. Недавно было продемонстрировано действие фентанила при интраназальном введении в ВТР у раковых пациентов (15).

Разнообразие заболеваний и состояний, вызывающих острую боль, не позволяет принять простые решения относительно оптимальной длительности анальгезии. Однако существует множество клинических состояний, при которых может быть ценным самостоятельное быстрое введение эффективного облегчающего боль препарата - например, интраназальное введение фентанила. Интраназально фентанил можно вводить отдельно или как дополнительный агент для лечения боли. Примерами служит боль в связи с послеоперационными передвижениями, кратковременными процедурами, такими, как смена перевязок, стенокардия, камни в желчном пузыре, травмы. В случаях, при которых требуется обезболивание на более длительный промежуток времени, нежели обеспечивается одной дозой фентанила, можно повторить введение фентанила через нос.

Анальгезирующие характеристики двух композиций представлены как интенсивность боли, разность пары интенсивностей и сумма разностей интенсивностей боли. Результаты показывают, что полное обезболивание, которое достигается при использовании двух форм композиций, не отличается.

Оценки общего впечатления увеличиваются по мере увеличения дозы, т.е. удовлетворенность лечением более выражена при лечении более высокими дозами. Оценки имеют тенденцию к повышению при внутривенном введении по сравнению с интраназальным введением. Более высокие оценки при внутривенном введении могут отражать тот факт, что при введении доз были получены обе композиции.

Безопасность.

Соображения безопасности, если речь идет о разовой дозе, имеют весьма ограниченное значение,

- 28 006384 так как нет стационарных концентраций и нет возможности накопления лекарственного средства в плазме. Поэтому в рассматриваемом исследовании не изучался профиль побочных явлений для фентанила. В будущих исследованиях следует обратить особое внимание на риск респираторной депрессии, так как за счет терапевтических доз фентанила может возникнуть гипервентиляция. Однако этот риск возрастает при уровнях в плазме выше 2 нг/мл у не переносящих опоиды пациентов, особенно у пациентов с подверженностью легочным заболеваниям или у тех, кто принимает другие лекарственные средства, вызывающие респираторную депрессию (16). Существенная респираторная депрессия развивается при концентрациях фентанила в плазме 1 -3 нг/мл, тогда как влияние на респираторную систему незначительно при дозах ниже 0,7 нг/мл. Не существует предсказуемой связи между концентрациями фентанила в плазме и Р_со2 (16). У не принимающих опоиды пациентов усиление воздействия на ЦНС наблюдается при уровнях фентанила в плазме выше 3 нг/мл (1 6).

Однако профиль побочных явлений для фентанила согласуется с побочными явлениями, ожидаемыми для этого соединения.

Преимущества интраназального введения.

Интраназальное введение фентанила обеспечивает ряд преимуществ. Оно идеально для пациентов, испытывающих тошноту или рвоту, запор или нарушенное усвоение в желудочно-кишечном тракте. Простота введения облегчает получение согласия у менее мотивированных пациентов, таких, как дети, и умственно отсталых/неполноценных пациентов. Интраназальное введение фентанила пациенты могут осуществлять самостоятельно, что обеспечивает удобство и независимость от медицинских работников. Психологический аспект независимости и сознания того, что обезболивания можно быстро добиться самостоятельно, может даже понизить необходимость в лекарственном средстве. Интраназальное введение не вызывает раздражений, и поэтому можно свести к минимуму риск инфицирования. Интраназальное введение фентанила может быть также более дешевой альтернативой для пациентов, которым требуется обезболивание.

Показания

Основным показанием для интраназального введения фентанила, по-видимому, является непереносимая боль у раковых пациентов, помимо терапии при послеоперационной боли, приступов острой боли, подобных стенокардии, желчным камням, при травме и смене перевязок. Кроме того, для пациентовдетей более благоприятным может быть интраназальное введение фентанила. Широкий круг организаций, имеющих дело с опасностью/ситуациями с острой болью, например, военные, моряки, летчики, спасатели и спортсмены могут счесть интересным эффективность, быстроту действия и простоту использования фентанила.

Результаты фармакокинетических исследований хорошо совпадают с известными фармакокинетическими характеристиками фентанила. Биодоступность фентанила при интраназальном введении не отличается от биодоступности фентанила при внутривенном введении.

Наступление эффекта обезболивания в течение минут, как видно из этих испытаний, является важным преимуществом при лечении боли. Ограничение длительности действия фентанила при интраназальном введении приблизительно 1 ч также может быть преимуществом в ряде клинических ситуаций.

Анальгетические характеристики двух композиций были представлены как интенсивность боли, разность интенсивностей боли и сумма разностей интенсивностей боли. Результаты показывают, что полное обезболивание, достигаемое в результате введения этих двух композиций, не отличается. Эти наблюдения и преимущества интраназального способа введения делают фентанил для интраназального введения наиболее обещающим новым способом лечения боли либо при использовании его одного, либо как дополнительного терапевтического средства.

Ссылки

1. ^ог1б Меб1са1 Аззоаабоп Эес1агабоп оГ НеШпкк Кесоттепбабопз дшбтд рку81с1ап8 ίη Ьютебб са1 гезеагск туоМпд китап 5иЬ)ес15.

2. М1СКОМЕЭЕХ Неакксаге 8ебез ΝΕ\ν !п1едга(еб 1пбехТМ, Эгидбех Эгид Еуа1иабоп: Бейапу1, 1а1ез! ир-ба!е 06/98, 1йегпе1 уегзюп.

3. 8каппоп СН Вагапо^И АР. Изе оГ орю1бз т поп-сапсег раю. Вг 1 Нозр Меб 1997;58:459-463.

4. 8скгадте1ег К, Ое1тапп Т, Эаппарре1 Т, 81пеЬе1 Ην. Рабей ассерйпсе оГ рабей-сойго11еб 1йгапаза1 апа1дез1а (РСША). АпаезЛезк! 1996; 45: 231-234.

5. 81пеЬе1 Ην, Коешдз Ό, Кгатег I Роз!орегабуе рат тападетей Ьу тбапаза1 бетапб-абар!еб Геп!апу1 ббабоп. Апез1ке8ю1оду 1992; 77: 281-285.

6. 8б4еЬе1 Ην, Кгатег ί. Ьиктапп I, КоЫегзе-НоЫег I, Кгедег А. Ркагтакоктебзске 8!иб1е /иг тбапаза1еп ОаЬе уоп Бейапу1. Эег 8сктег1х 1993; 7: 122-125.

7. ОНеб О, Раеск М, Vооб Б. Ргект1пагу с11йса1 изе оГ а рабей-сойю11еб 1йгапаза1 апа1дез1а (РСША) беуюе. Апаез!к 1йепз1уе Саге 1997; 25: 408-412.

8. Регзопа1 соттийсабоп Ггот Нодзкббе 8. 8аГе1у апб еГйсасу ехребепсе Ггот Гейапу1 изаде а! 'ЬждеатЬи1апсеп'. Арп1 2000.

9. ТаЬиге! АМ, 81еппег Ш, Эоисе! Ό, 8тд1аз Е. Ье !етрз бе ргезепсе тоуеп бапз Гогдашзте. Ип поиуеаи рагатебе ркагтасостебдие? Ткегар1е 1986;41:1-10.

- 29 006384

10. Уатаока К, Ыакадата Τ, Ипо Τ. 8(абзбса1 тотейз ίη рйагтасоктебсз. ί Рйагтасокт Втрйагт 1978; 6: 547-58.

11. Ме1ег ί. Ыиезсй Е, 8с1ийб1 Я. Рйагтасоктебс сг1(ег1а Гог (Не еуа1иа(юп оГ ге(агб Гогти1а(юпз. Еиг ί С11п Р1агтасо1 1974; 7: 429-32.

12. 8(г1еЬе1 НА, е( а1. 1п(гапаза1 Геп(апу1 Лгабоп Гог розЮрегаЛ'е рат тападетей т ап ипзе1ес(еб рори1айоп. АпаезЛез1а 1993; 48: 753-7.

13. 81г1еЬе1 НА, е( а1. Ра11еп1-соп(го11еП т1гапаза1 апа1дез1а: а те(1тоб Гог пошпуаз1уе розЮрегаЛ'е рат тападетей. АпезЛ Апа1д 1996; 83: 548-51. 6228/а5/80-д.

14. 2ерре1е11а С. Ап аззеззтей оГ Ле заГе(у, еГВсасу, апб ассер(аЬ1Лу оГ 1йгапаза1 Геп(апу1 сбга1е т Ле тападетей оГ сапсег ге1а(еб ЬгеакЛгоидй рат: а рбо( з(ибу. ί Рат 8утр(от Мападе 2000;20(4):253258.

15. 2ерре(е11а С. №ЬиЛеб апб 1йгапаза1 Гейапу1 ш Ле тападетей оГ сапсегге1а1еб ЬгеакЛгоидй рат. РаШа! Меб 2000; 14(1):57-58.

16. МюгоМебех Неа1Лсаге 8егу1сез 2001; Уо1ите 108.

Claims (37)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ от 0,75 до 15 мг от 0 до 9 мг от 0 до 4 мг от 0 до 1 5 мг от 0 до 1 5 мг до 1 мл

   1 . Фармацевтическая композиция, включающая соль фентанила в подходящем растворителе, в концентрации, эквивалентной примерно от 0,4 до 75 мг/мл фентанила, причем указанный растворитель включает воду.
2. 2. Композиция по п. 1, изготовленная в форме пригодной для назального введения.
3. 3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой концентрация эквивалентна примерно от 0,5 до 20 мг/мл фентанила, предпочтительно от 0,6 до 15 мг/мл, от 0,7 до 12 мг/мл, более предпочтительно от 0,75 до 10 мг/мл фентанила, наиболее предпочтительно от 0,75 до 8 мг/мл.
4. 4. Композиция по любому из предшествующих пунктов, состоящая, по существу, из следующих компонентов:

   Фентанил

   Хлорид натрия Динатрийэдетат Вторичный кислый фосфат натрия дигидрата Первичный кислый фосфат натрия дигидрата Очищенная или стерильная вода при этом фентанил находится в форме соли, соответствующим образом доведенной по весу для достижения указанной концентрации фентанила, и необязательно другие регулирующие тоничность агенты используют вместо или в сочетании с хлоридом натрия, другие агенты регулирующие тоничность выбраны из декстрозы, глицерина, сорбита, маннита, нитрата калия и декагидрата сульфата натрия или их смесей, и рН необязательно доведен до нужного уровня с использованием кислот и оснований, выбранных из хлористо-водородной кислоты и гидроксида натрия, и необязательно другие буферные соли кроме фосфатов используются отдельно или в комбинации, буферные соли выбирают из лимонной кислоты, солей лимонной кислоты и солей калия; и необязательно добавляют агенты для микробиологического консервирования, выбранные из бензалкония хлорида, натрия эдетата, динатрия эдетата, бензилового спирта, парабенов или их комбинации.
5. 5. Композиция по любому из пп. 1-3, состоящая, по существу, из следующих компонентов: Фентанил Хлорид натрия Динатрийэдетат Вторичный кислый фосфат натрия дигидрата Первичный кислый фосфат натрия дигидрата Полиэтиленгликоль Очищенная или стерильная вода при этом фентанил находится в форме соли, соответствующим образом доведенной по весу для достижения указанной концентрации фентанила, и необязательно другие регулирующие тоничность агенты используют вместо или в сочетании с хлоридом натрия, другие агенты регулирующие тоничность выбраны из декстрозы, глицерина, сорбита, маннита, нитрата калия и декагидрата сульфата натрия или их смесей, и рН необязательно доведен до нужного уровня с использованием кислот и оснований, выбранных из хлористо-водородной кислоты и гидроксида натрия, и необязательно другие буферные соли кроме фосфатов используются отдельно или в комбинации, буферные соли выбирают из лимонной кислоты, солей лимонной кислоты и солей калия.
6. 6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где указанной солью фентанила является фентанилцитрат.
7. 7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где растворитель включает растворители, выбранные из группы, включающей изотонический физиологический раствор, полиэтиленгликоль, или от 0,75 до 15 мг от 0 до 9 мг от 0 до 4 мг от 0 до 4 мг от 0 до 4 мг от 1 до 300 мл до 1 мл

   - 30 006384 их комбинации.
8. 8. Композиция по п.1, в которой указанный растворитель включает примерно от 95 до 100% воды.
9. 9. Единичная дозированная форма, включающая соль фентанила в подходящем растворителе, содержащем воду, концентрация которой эквивалентна примерно от 0,4 до 75 мг/мл фентанила и которая изготовлена для назального введения эквивалента от примерно 70 до 2000 мкг фентанила.
10. 10. Единичная дозированная форма по п.9, изготовленная в форме пригодной для назального введения.
11. 11. Единичная дозированная форма по любому из пп.9 или 1 0, имеющая объем примерно от 1 0 до 200 мкл, предпочтительно примерно от 50 до 150 мкл.
12. 12. Единичная дозированная форма по любому из пп.9-11, изготовленная в форме пригодной для назальной доставки эквивалента примерно от 70 до 1800 мкг фентанила, предпочтительно от 70 до 1500 мкг, например от 70 до 1 200 мкг, особенно предпочтительно от 70 до 1 000 мкг, более предпочтительно от 70 до 500 мкг, наиболее предпочтительно эквивалента от 75 до 300 мкг фентанила.
13. 13. Единичная дозированная форма по любому из пп.9-12, где указанной солью фентанила является фентанилцитрат.
14. 14. Единичная дозированная форма по любому из пп.9-13, где растворитель включает растворитель, выбранный из группы, включающей изотонический физиологический раствор, воду, полиэтиленгликоль, или их комбинации.
15. 1 5. Применение соли фентанила для получения лекарственного средства для лечения боли у млекопитающего, где указанное лекарственное средство включает концентрацию эквивалентую примерно от 0,4 до 75 мг/мл указанного фентанила в растворителе, содержащем воду, и где лекарственное средство изготовлено в форме, пригодной для назального введения.
16. 1 6. Применение соли фентанила для получения лекарственного средства для лечения боли у млекопитающего, где указанное лекарственное средство изготовлено в форме для назального введения единичной дозированной формы,и включает соль фентанила в количестве, эквивалентном по крайней мере примерно 70 мкг фентанила в подходящем растворителе, включающем воду.
17. 1 7. Применение по любому из пп. 1 5 или 1 6, где лекарственное средство содержит концентрацию, эквивалентную примерно от 0,5 до 20 мг/мл фентанила, предпочтительно от 0,6 до 15 мг/мл, от 0,7 до 12 мг/мл, более предпочтительно от 0,75 до 10 мг/мл фентанила, наиболее предпочтительно от 0,75 до 8 мг/мл.
18. 18. Применение по любому из пп. 15-17, где указанное введение включает доставку единичной дозированной формы, эквивалентной примерно от 70 до 2000 мкг фентанила, например от 70 до 1800 мкг, предпочтительно от 70 до 1500 мкг, например от 70 до 1200 мкг, особенно предпочтительно от 70 до 1000 мкг, более предпочтительно от 70 до 500 мкг, наиболее предпочтительно эквивалентной от 75 до 300 мкг фентанила.
19. 19. Применение по любому из пп. 15-18 для устранения боли и для лечения, облегчения или уменьшения острой или непереносимой боли, например острой боли в таких случаях, как приступ стенокардии, боль при коликах или при приступах холецистита, боль при травмах, послеоперационная боль, зубная боль, орофасциальная боль, симпатический болевой синдром, боль при панкреатите, боль при инфаркте миокарда, боль, связанная с раковым заболеванием, боль в спине, боль во время или после смены перевязки, или для предоперационной анестезии.
20. 20. Применение по любому из пп.15-19, где индивидуум дополнительно получает анальгетик.
21. 21 . Применение по любому из пп. 1 5 или 20, где анальгетиком является фентанил или его соли.
22. 22. Фармацевтическая композиция, включающая соль фентанила в подходящем растворителе, в концентрации, эквивалентной, 0,75 мг/мл, 1 мг/мл, 1,5 мг/мл или 2 мг/мл фентанила, причем указанный растворитель включает воду.
23. 23. Фармацевтическая композиция, включающая соль фентанила в подходящем растворителе, и включающая эквивалент единичной дозированной формы от 70 до 500 мкг фентанила, указанный растворитель включает воду.
24. 24. Фармацевтическая композиция по п.23, где единичная дозированная формы является эквивалентом от 70 до 300 мкг фентанила, указанный растворитель включает воду.
25. 25. Фармацевтическая композиция по п.23, где единичная дозированная форма включает по меньшей мере 70, 80, 90, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мкг фентанила, указанный растворитель включает воду.
26. 26. Фармацевтическая композиция по п.23, где единичная дозированная форма включает 75 мкг фентанила.
27. 27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.22-26, где указанной солью фентанила является фентанил цитрат.
28. 28. Фармацевтическая композиция по любому из пп.22-27, где растворитель включает растворители, выбранные из группы, включающей изотонический физиологический раствор, воду, полиэтиленгликоль, или их комбинации.
29. 29. Фармацевтическая композиция по пп.22 и 23, где указанный растворитель включает 95%-100%

    - 31 006384 воды.
30. 30. Применение соли фентанила для изготовления лекарственного средства для лечения боли у млекопитающего, где указанное лекарственное средство содержит концентрацию, эквивалентную примерно 0,75, 1, 1,5 или 2 мг/мл указанного фентанила в растворителе, включающем воду, при этом лекарственное средство изготовлено в форме, пригодной для назального введения.
31. 31. Применение соли фентанила для изготовления лекарственного средства для лечения боли у млекопитающего, где указанное лекарственное средство предназначено для назального введения единичной дозированной формы, включающей соль фентанила в количестве эквивалентном от 70 до 500 мкг фентанила в приемлемом растворителе, включающем воду.
32. 32. Применение по п.31, где указанное введение включает доставку единичной дозированной формы эквивалентной 75 до 300 мкг фентанила.
33. 33. Применение по п.31, где указанное введение включает доставку единичной лекарственной формы эквивалентной по меньшей мере 70, 80, 90, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мкг фентанила, указанный растворитель включает воду.
34. 34. Применение по п.31, где указанное введение включает доставку единичной дозированной формы, включающей 75 мкг фентанила.
35. 35. Применение по любому из пп.30-34 для устранения боли и для лечения, облегчения или уменьшения острой или непереносимой боли, например острой боли в таких случаях, как приступ стенокардии, боль при коликах или при приступах холецистита, боль при травмах, послеоперационная боль, зубная боль, орофасциальная боль, симпатический болевой синдром, боль при панкреатите, боль при инфаркте миокарда, боль, связанная с раковым заболеванием, боль в спине, боль во время или после смены перевязки, или для предоперационной анестезии.
36. 36. Применение по любому из пп.30-35, где индивидуум дополнительно получает анальгетик.
37. 37. Применение по п.36, где анальгетиком является фентанил или его соли.