EA005400B1 - Комбинация на основе производного камптотецина и комбретастатина - Google Patents

Комбинация на основе производного камптотецина и комбретастатина Download PDF

Info

Publication number
EA005400B1
EA005400B1 EA200300516A EA200300516A EA005400B1 EA 005400 B1 EA005400 B1 EA 005400B1 EA 200300516 A EA200300516 A EA 200300516A EA 200300516 A EA200300516 A EA 200300516A EA 005400 B1 EA005400 B1 EA 005400B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
combretastatin
cpt
combination
administered
administration
Prior art date
Application number
EA200300516A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300516A1 (ru
Inventor
Мари-Кристин Биссери
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200300516A1 publication Critical patent/EA200300516A1/ru
Publication of EA005400B1 publication Critical patent/EA005400B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Описана фармацевтическая комбинация для лечения рака на основе производного камптотецина и комбретастатина.

Description

В данной заявке устанавливается приоритет предварительных заявок на патент США № 60/243341, поданной 27 октября 2000г., № 60/245582, поданной 6 ноября 2000г., и № 60/250138, поданной 1 декабря 2000 г.
Настоящее изобретение относится к терапевтическим комбинациям, включающим эффективное количество 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]карбонилоксикамптотецина (СРТ-11) и эффективное количество производного стильбена, такого как комбретастатин, для лечения рака.
Изобретение относится к лечению рака, особенно солидных опухолей, и в особенности немелкоклеточного рака легкого и колоректального рака, комбинациями производных камптотецина и других противоопухолевых препаратов, и использованию таких комбинаций для улучшенной терапии.
Более конкретно, изобретение относится к противоопухолевой терапии комбинациями иринотекана (СРТ-11; Сашр1о®) и производного стильбена, такого как комбретастатин.
Рак кишечника является главной причиной заболеваемости и смертности примерно в 300000 новых случаев и 200000 смертей в Европе и США каждый год (см. Р. Воу1е, Боше Весей! Веуе1ортеп!з ϊπ !11е Ер1бетю1оду оГ Со1огес!а1 Сапсег, стр.19-34 в Мападетеп! оГ Со1огес!а1 Сапсег, В1еЛегд Н., Воищег Р., Айке Η.Ό., ебз, (МагЕп ΙΧιιόζ, Бопбоп 1998); и М1бд1еу В.Б., Кегг Ό.Ι., Буз!ет1с Абщуап! СБетоШегару Гог Со1огес!а1 Сапсег, стр.126-127 в Мападетеп! оГ Со1огес!а1 Сапсег, В1еЛегд Н., Воид1ег Р., Айке Η.Ό., ебз, (Магбп ΙΧιιόζ, Бопбоп 1998).
Хотя примерно 50% пациентов вылечивают одним хирургическим вмешательством, другая половина в конечном счете умирает вследствие метастазирования, которое включает примерно 25% пациентов, которые имеют проявления метастаз во время диагноза.
Европейский патент ЕР 137145 описывает производные камптотецина формулы
где, в частности, В1 представляет водород, галоген или алкил, Х представляет атом хлора или ΝΒ2Β3, где В2 и В3, которые могут быть одинаковыми или различными, могут представлять атом водорода, необязательно замещенный алкильный радикал, необязательно замещенный карбоцикл или гетероцикл, или алкильные радикалы (необязательно замещенные), образующие с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, необязательно содержащий другой гетероатом, выбранный из О, Б и/или ΝΒ4, причем К4 является атомом водорода или алкильным радикалом, и где группа Х-СО-О- находится в положении 9, 10 или 11 кольца А.
Данные производные камптотецина являются противоопухолевыми средствами, которые ингибируют топоизомеразу I, среди которых иринотекан или СРТ-11, в котором Х-СО-О- представляет собой [4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]карбонилокси, является действующим началом, которое особенно эффективно при терапии солидных опухолей, и в частности колоректального рака.
Европейская заявка на патент ЕР 74256 также описывает другие производные камптотецина, которые также указываются в качестве противоопухолевых средств, в частности производные со структурой, аналогичной вышеприведенной структуре, и где Х-СО-О- заменен радикалом -Х'В', для которого X' представляет О или Б, а В' представляет атом водорода или алкильный или ацильный радикал.
Также были описаны другие производные камптотецина, например, в патентах или заявках на патент ЕР 56692, ЕР 88642, ЕР 296612, ЕР 321122, ЕР 325247, ЕР 540099, ЕР 737686, АО 90/03169, АО 96/37496, АО 96/38146, АО 96/38449, АО 97/00876, ИБ 7104894, .1Р 57116015, .1Р 57116074, ДР 59005188, ДР 60019790, ЗР 01249777, ,1Р 01246287 и ,1Р 9112070 или в Сапс. Вез., 38 (1997) АН 1526 или 95 (Сан Диего - 12-16 апреля), Сапс. Вез., 55(3):603-609 (1995) или АБМС 1п!. Меб. СБет. Бутр. (1997) АЪз!. РВ55 (Сеул - 27 июля - 1 августа).
Обычно производные камптотецина вводят инъекцией, более конкретно внутривенно в форме стерильного раствора или эмульсии. Однако производные камптотецина также можно вводить орально в форме твердых или жидких композиций.
Камптотецин является цитотоксичным алкалоидом, который обладает сильной противоопухолевой активностью. Однако в то время как производные камптотецина рассматриваются в качестве одних из наиболее эффективных веществ, обладающих противоопухолевой активностью по отношению к колоректальному раку, использование данных соединений в клинической терапии можно улучшить комбинацией с другими противоопухолевыми препаратами.
Неожиданно было обнаружено, что комбинация производного камптотецина с производным стильбена является особенно эффективной при лечении многих солидных опухолей, включая колоректальный
- 1 005400 рак. Среди эффективных производных стильбена находится комбретастатин А-4 и производное данного соединения, которое будет называться просто комбретастатином. Оба данных соединения показывают сильную активность в отношении ингибирования митоза, цитотоксичность и подавляют полимеризацию тубулина.
Комбретастатин А-4 имеет следующую формулу:
Комбретастатин по данному изобретению имеет следующую формулу:
Данные комбретастатины растворимы в воде и могут использоваться в форме соли, примерами которой являются гидрохлорид, ацетат, фосфат, метансульфонат и аналогичные соединения.
Получение производных стильбена, включая комбретастатин А-4, которые могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов, и изготовление оральной и/или парентеральной фармацевтической композиции, содержащей вышеуказанное соединение, их инертный(е) фармацевтически приемлемый(е) носитель(и) и/или разбавитель(и), описаны в патенте США № 5525632. Вышеуказанный патент и патент США № 5674906 описывают, что производные стильбена, включая комбретастатин, при использовании по отдельности ΐπ νΐνο имеют низкую токсичность и канцеростатическое действие.
Недавно было обнаружено, что комбинация камптотецина и комбретастатина значительно снижает рост объема опухоли по сравнению с тем, что можно предсказать при введении каждого соединения по отдельности пораженным опухолью млекопитающим. Фактически, последовательная комбинация СРТ11, производного камптотецина, и производного стильбена, комбретастатина, является более активной в более низкой дозе, чем наиболее высокая нетоксичная доза каждого препарата по отдельности для лечения рака, особенно аденокарциномы ободочной кишки. См. ниже табл. 4.
Эффективность комбинации можно продемонстрировать определением ее терапевтического синергизма. Комбинация проявляет терапевтический синергизм, если она терапевтически превосходит один или другой из составляющих, используемых в их оптимальной дозе (Т.Н. СогЬе!! е! а1., Сапсег Тгеа!теп! ВероШ, 66, 1187 (1982)).
Эффективность комбинации также можно продемонстрировать сравнением предельно допустимой дозы комбинации с предельно допустимой дозой каждого компонента по отдельности в данном исследовании. Данную эффективность можно определить количественно в виде 1о§10 убитых клеток, который определяется по следующей формуле:
1о§10 убитых клеток=Т-С(дней)/3,32хТб где Т-С представляет время, требующееся клеткам для роста, которое представляет собой среднее время в днях, необходимое, чтобы опухоли в подвергаемой лечению группе (Т) достигли предварительно определенной величины (например, 1 г) и опухоли в контрольной группе (С) достигли такой же величины, и Та представляет время в днях, необходимое, чтобы объем опухолей в контрольной группе удвоился (Т.Н. СогЬе!! е! а1., Сапсег, 40, 2660.2680 (1977); Р.М. 8сйаЬе1 е! а1., Сапсег Эгид ^еνе1οртеп!, Раг! В, МеФобз ΐπ Сапсег Кезеагсй, 17, 3-51, Ые№ Уогк, Асабешю Ргезз 1пс. (1979)). Считается, что продукт активный, если 1о§10 убитых клеток больше или равен 0,7. Считается, что продукт очень активный, если 1о§10 убитых клеток больше чем 2,8.
В настоящем изобретении производное стильбена, такое как комбретастатин, в количестве, достаточном для ингибирования разрастания опухоли, можно использовать с производным камптотецина, таким как СРТ-11, и вводить млекопитающим, при необходимости лечения, облегчения или профилактики опухолей, особенно человеку, страдающему от разрастания опухолевых клеток, чтобы ингибировать рост опухолевых клеток.
Ингибирование пролиферации опухолевых клеток означает ингибирование опухолевых клеток, чувствительных к терапии, включающее введение эффективного количества комбретастатина и эффективного количества СРТ-11 человеку, страдающему от пролиферации опухолевых клеток. В приемлемых случаях данное введение подавляет пролиферацию опухолевых клеток или уменьшает измеримый размер опухолей. В оптимальном случае опухоль подвергается полной регрессии.
Как описано выше, нет особенных ограничений на способ введения противоопухолевых препаратов по настоящему изобретению млекопитающим, которых подвергают лечению. Они могут вводиться орально или парентерально, например внутривенным, подкожным или внутримышечным путем. Для
- 2 005400 быстрой эффективности предпочтительным является парентеральное введение комбретастатина, например внутривенное и подкожное введение, вливание и т.д. В способе введения фармацевтического препарата согласно настоящему изобретению комбретастатин можно вводить одновременно с СРТ-11 или оба компонента можно вводить последовательно в произвольном порядке. На практике способ и последовательность введения различаются в зависимости от препарата комбретастатина, препарата СРТ-11, индивидуальных клеток опухоли, которые подвергают лечению, организма, который подвергают терапии. Соответственно, оптимальный способ и последовательность введения комбретастатина и СРТ-11 могут быть выбраны специалистом в данной области с помощью обычных методик и информации, содержащейся в настоящем описании.
Эффективное, ингибирующее пролиферацию опухоли, количество комбретастатина и камптотецина означает лечебную дозу, ингибирующую пролиферацию опухолевых клеток, чувствительных к введению, у человека, страдающего от пролиферации опухолевых клеток. С практической точки зрения, желательные лечебные дозы варьируются в зависимости от индивидуальных лекарственных форм используемого комбретастатина, индивидуальных лекарственных форм используемого СРТ-11, подвергаемых лечению индивидуальных опухолевых клеток и подвергаемого терапии индивидуального хозяина. Соответственно, оптимальные лечебные дозы для предварительно установленных данных состояний могут быть выбраны специалистами в данной области с помощью тестовых лечебных доз и информации, содержащейся в настоящем описании.
Противоопухолевый препарат по настоящему изобретению представляет собой фармацевтический препарат, включающий, по меньшей мере, комбретастатин и соединение камптотецина, как описано выше, так что два активных ингредиента могут содержаться в фармацевтическом препарате в виде смеси. Однако два активных ингредиента по настоящему изобретению могут содержаться по отдельности в различных фармацевтических препаратах, чтобы использоваться последовательно и в комбинации. Отмечается, что такой фармацевтический препарат, содержащий другие препараты (третий и четвертый ингредиенты и так далее), например другие противоопухолевые средства, естественно может охватываться настоящим изобретением, в такой мере, пока в фармацевтическом препарате содержатся используемые в настоящем изобретении эффективные ингредиенты. Кроме того, является возможным, чтобы противоопухолевый препарат по настоящему изобретению содержал носители, разбавители и другие вещества, фармацевтически приемлемые для любых фармацевтических препаратов по настоящему изобретению (один фармацевтический препарат, содержащий оба ингредиента по настоящему изобретению, и отдельные фармацевтические препараты, каждый из которых содержит один из двух ингредиентов по отдельности, для использования в комбинации).
В противоопухолевом(ых) препарате(ах) по настоящему изобретению при необходимости можно использовать подходящие фармацевтически приемлемые носители и разбавители, известные специалисту в области приготовления фармацевтических препаратов. Соответственно, противоопухолевый препарат по настоящему изобретению может применяться парентерально, как обсуждено выше. В данном случае противоопухолевый(е) препарат(ы) изготавливают различными способами, известными специалистам в данной области, в виде внутривенного вливания или инъекции вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Предпочтительно, фармацевтический препарат изготавливают общепринятым методом, например в виде стандартной лекарственной формы и в форме высушенной вымораживанием смеси двух эффективных ингредиентов, и повторным разбавлением водой или другой подходящей для вливания жидкости при введении.
В каждой дозе фармацевтического препарата по настоящему изобретению можно объединять от 20 до 116,5 мг комбретастатина, предпочтительно от 36 до 60 мг и от 144 до 400 мг СРТ-11, предпочтительно от 240 до 400 мг СРТ-11. Физиологическую фармацевтическую эффективность фармацевтической композиции, используемой в качестве жидкости для инъекции или вливания, соответственно регулируют содержанием буфера, хорошо известного из уровня техники.
Далее настоящее изобретение будет более детально объяснено со ссылкой к предпочтительным вариантам его осуществления. Необходимо отметить, что они даются только в качестве примеров и не предназначены для ограничения изобретения.
Противоопухолевый эффект и тесты на безопасность
Эффект комбинации СРТ-11 и комбретастатина оценивают на мышах с аденокарциономой ободочной кишки С51. СРТ-11 дают орально со второго по пятый день, 4 раза в сутки, при различных уровнях дозы. Комбретастатин вводят внутривенно, 2 раза в сутки, с первого по пятый день. При комбинировании три различные дозы СРТ-11 вводят орально 2 раза в сутки со второго по пятый день и три различные дозы комбретастатина вводят внутривенно дважды в сутки с первого по пятый день.
Результаты, полученные в исследовании препаратов СРТ-11 и комбретастатина по отдельности и в одновременно вводимой комбинации СРТ-11/комбретастатин, даны в следующей ниже табл. 1.
- 3 005400
Таблица 1
Комбретастатин (IV) в комбинации с СРТ-11 (орально)
Комбретастатин СРТ-11» Ьо?ю убитых клеток Ободочная кишка 51 ЧР1
Одиночные средства
- 400 1,1 -
116, 5 - 1,3 5/5
Одновременная комбинация 51,5 180 1, 1 3/5
Размер опухоли 400-500 мг; Τά=2,4 дня.
Схема применения: СРТ-11 - 4 раза в сутки в течение 2-5 дней; комбретастатин - 2 раза в сутки в течение 1-5 дней.
'Частичная реакция - число подвергнутых тестированию мышей, которые имели уменьшение объема опухоли, составляет, по меньшей мере, 50%; т.е. из 5 подвергнутых тестированию мышей 5 имели, по меньшей мере, частичную реакцию.
Табл. 1 иллюстрирует влияние комбретастатина и СРТ-11 в виде даваемых по отдельности препаратов, введенных в их наиболее высоких нетоксичных дозах. Она также иллюстрирует, что, в случае, когда противоопухолевые соединения даются одновременно, показатель эффективности лечения увеличивается при пониженных дозах (45% от наиболее высокой нетоксичной дозы даваемых по отдельности препаратов). Таким образом, эффективная терапия может проводиться при пониженной токсичности.
Табл. 2 иллюстрирует последовательное введение комбретастатина, после чего следует СРТ-11.
Таблица 2 Последовательные комбинации комбретастатина (IV) с СРТ-11 (орально)
Комбретастатин СРТ-11 ΙΌ910 убитых клеток Ободочная кишка 51 ЧР
60 400 Токсично -
240 1,7 5/5
144 1,5 5/5
36 400 Токсично -
240 1,4 5/5
21,6 400 1 4 4/5
Комбретастатин вводят первым.
Комбретастатин - ΗΝΤϋ=116,5 мг/кг/инъекция - доза мг/кг/% ΗΝΤΏ; 60 (51%); 36 (31%); 21,6 (18%). Данные дозы по отдельности не вызывают регрессию.
Когда комбретастатин вводят первым, наиболее эффективная последовательная комбинация составляет 60 мг/кг комбретастатина (51% ΗΝΤΏ), после чего следует 240 мг/кг СРТ-11 (60% ΗΝΤΌ). Данная комбинация приводит к логарифму убитых клеток 1,7 и частичной регрессии опухоли ободочной кишки 51 у всех 5 мышей, подвергнутых тестированию. Поэтому комбинация терапевтически превосходит каждый из препаратов по отдельности, используемых в их оптимальной дозе.
В то время как комбретастатин при 51 и 31% от его наиболее высокой нетоксичной дозы (ΗΝΤΏ), после чего следовала наиболее высокая нетоксичная доза СРТ-11 (400 мг/кг), оказался токсичным для тестируемых животных, только 18% комбретастатина в комбинации с наиболее высокой нетоксичной дозой СРТ-11 приводит к 1одш убитых клеток 1,4 и частичной реакции у всех 5 тестируемых мышей. Данный 1о§ю убитых клеток выше, чем 1од убитых клеток каждого препарата, соответственно, и демонстрирует терапевтическую эффективность данной комбинации.
Неожиданно было обнаружено, что, когда вводят 18% комбретастатина, после чего следует СРТ-11 при 60% от наиболее высокой нетоксичной дозы, логарифм убитых клеток остается таким же (1,4) и показывает явную эффективность.
Приведенная ниже табл. 3 показывает, что последовательное введение сначала СРТ-11 при его наиболее высокой нетоксичной дозе (400 мг/кг), после чего следует 36 мг/кг комбретастатина (31% от наиболее высокой нетоксичной дозы), дает 1од10 убитых клеток, равный 1,9. Вновь 1одш убитых клеток наиболее высокой нетоксичной дозы как СРТ-11, так и комбретастатина в виде препаратов, вводимых по отдельности, составлял 1,1 и 1,3, соответственно, показывая, что данная комбинация СРТ-11, за которым следует комбретастатин, обладает терапевтическим синергизмом.
Таблица 3
Последовательные комбинации комбретастатина (IV) с СРТ-11 (орально)
Комбретастатин СРТ-11 Ьодю убитых клеток Ободочная кишка 51 ЧР2
60 400 Токсично
36 1,9 5/5
60 240 Токсично -
36 1,4 5/5
- 4 005400
СРТ-11 вводят первым.
^Частичная реакция - количество подвергнутых испытанию мышей, которые имели снижение объема опухоли, равное, по меньшей мере, 50%.
Комбретастатин, вводимый внутривенно, и СРТ-11, вводимый орально, испытывают несколькими различными схемами введения, как сообщается в табл. 4. При использовании в виде одного препарата комбретастатин вводят 2 раза в сутки в течение 5 последовательных дней. При введении одного СРТ-11 он дается 1 раз в сутки в течение 4 последовательных дней.
При последовательном введении используют две схемы введения. Когда первым дается комбретастатин, его вводят на первый день, после чего водят СРТ-11 1 раз в сутки на второй-пятый дни. Когда первым соединением при последовательном введении является СРТ-11, его вводят 1 раз в сутки на первый-четвертый день, после чего следует комбретастатин на пятый день.
Таблица 4 Комбинации комбретастатина (IV) с СРТ-11 (орально) при наиболее высокой нетоксичной дозе (ΗΝΤΏ)
Комбретастатин СРТ-11 Ъодю убитых клеток Ободочная кишка 51 ЧР2
Препараты по отдельности 400 1,1
116,5 1,3 5/5
Одновременная комбинация 51,5 . 180 1,1 3/5
Последовательное введение. Комбретастатин вводят первым 60,0 240 1,7 5/5
Последовательное введение, СРТ-11 вводят первым 36, 0 400 1,9 5/5
2Частичная реакция - количество подвергнутых испытанию мышей, которые имели снижение объема опухоли, равное, по меньшей мере, 50%.
Приведенная выше табл. 4 показывает, что последовательное введение комбретастатина и СРТ-11 в любом порядке, по существу, более эффективно, чем введение любого из соединений, используемого по отдельности, или при одновременной комбинации. Видно, что последовательная комбинация СРТ11/комбретастатин является синергетически активной по отношению к аденокарциноме ободочной кишки. Кроме того, комбинация СРТ-11/комбретастатин является более активной при более низких дозах, чем наиболее высокие дозы СРТ-11, либо комбретастатина по отдельности.
Данные тесты показывают, что комбретастатин и СРТ-11 могут вводиться различными путями так, чтобы получить максимальную эффективность соединений, когда они используются в комбинации. В результате, изобретение не ограничивается композициями, полученными физической комбинацией лекарственных препаратов, но также включает композиции, которые позволяют введение по отдельности, которое может быть одновременным или последовательным.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество 7-этил-10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино]карбонилоксикамптотецина (СРТ-11) в комбинации с эффективным количеством комбретастатина для лечения солидных опухолей, где указанный комбретастатин имеет следующую формулу:
EA200300516A 2000-10-27 2001-10-25 Комбинация на основе производного камптотецина и комбретастатина EA005400B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24343100P 2000-10-27 2000-10-27
US24558200P 2000-11-06 2000-11-06
US25013800P 2000-12-01 2000-12-01
PCT/EP2001/012985 WO2002034244A2 (en) 2000-10-27 2001-10-25 A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300516A1 EA200300516A1 (ru) 2003-08-28
EA005400B1 true EA005400B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=27399663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300516A EA005400B1 (ru) 2000-10-27 2001-10-25 Комбинация на основе производного камптотецина и комбретастатина

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6562834B2 (ru)
EP (1) EP1333820A2 (ru)
JP (1) JP2004517821A (ru)
KR (1) KR100742524B1 (ru)
CN (1) CN1200712C (ru)
AU (2) AU1602902A (ru)
BG (1) BG107806A (ru)
BR (1) BR0114856A (ru)
CA (1) CA2426898A1 (ru)
EA (1) EA005400B1 (ru)
EE (1) EE200300184A (ru)
HK (1) HK1058623A1 (ru)
HR (1) HRP20030382A2 (ru)
HU (1) HUP0302629A3 (ru)
IL (1) IL155509A0 (ru)
MX (1) MXPA03002882A (ru)
NO (1) NO324844B1 (ru)
NZ (1) NZ524855A (ru)
PL (1) PL365685A1 (ru)
SK (1) SK5122003A3 (ru)
WO (1) WO2002034244A2 (ru)
YU (1) YU29803A (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020183266A1 (en) * 2001-03-15 2002-12-05 Aventis Pharma, S.A. Combination comprising combretastatin and anticancer agents
US20080075762A1 (en) * 2001-10-03 2008-03-27 Paul Tardi Compositions for delivery of drug combinations
US7850990B2 (en) * 2001-10-03 2010-12-14 Celator Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivery of drug combinations
CA2383259A1 (en) * 2002-04-23 2003-10-23 Celator Technologies Inc. Synergistic compositions
TW200819409A (en) * 2006-10-19 2008-05-01 Univ Taipei Medical Z-stilbenes derivatives and the pharmaceutical composition thereof
CN110015962B (zh) 2011-01-28 2022-03-15 肯塔基大学研究基金会 茋类似物和治疗癌症的方法
AU2012275841A1 (en) 2011-06-27 2014-01-16 The Jackson Laboratory Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0641767A1 (en) * 1993-09-08 1995-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Cytotoxic stilbene derivatives and pharmaceutical composition containing them
WO2000048591A1 (en) * 1999-02-16 2000-08-24 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Combinations for the treatment of diseases involving angiogenesis

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57116015A (en) 1981-01-09 1982-07-19 Yakult Honsha Co Ltd Antitumor agent
US4399276A (en) 1981-01-09 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives
JPS57116074A (en) 1981-01-09 1982-07-19 Yakult Honsha Co Ltd Novel camptothecin derivative and its preparation
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS58154582A (ja) 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JPS595188A (ja) 1982-06-30 1984-01-12 Yakult Honsha Co Ltd １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US4981968A (en) 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
CA1332413C (en) 1987-06-25 1994-10-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
JPH0615547B2 (ja) 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
JP2524804B2 (ja) 1988-03-29 1996-08-14 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法
JP2524803B2 (ja) 1988-03-29 1996-08-14 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
DK0540099T3 (da) 1991-10-29 1996-06-17 Glaxo Wellcome Inc Vandopløselige camptothecinderivater
TW334418B (en) 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
GB9510716D0 (en) 1995-05-26 1995-07-19 Pharmacia Spa Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation
US5670500A (en) 1995-05-31 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
US5663177A (en) 1995-05-31 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
JP3576171B2 (ja) 1995-06-21 2004-10-13 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物
JP3054669B2 (ja) 1995-10-16 2000-06-19 余川商事株式会社 積雪落下防止装置
JPH11296051A (ja) 1998-04-08 1999-10-29 Canon Inc プロセスカートリッジ
ES2342637T3 (es) * 1998-12-11 2010-07-09 Medarex, Inc. Compuestos profarmacos y procedimiento para su preparacion.
EP1351573A4 (en) 2000-12-22 2007-03-28 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR MODULATING TUMOR WATCHTOWER AND METASTASIS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0641767A1 (en) * 1993-09-08 1995-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Cytotoxic stilbene derivatives and pharmaceutical composition containing them
WO2000048591A1 (en) * 1999-02-16 2000-08-24 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Combinations for the treatment of diseases involving angiogenesis

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CONROY T. ET AL.: "NOUVEAUX AGENTS DE CHIMIOTHERAPIE EN CANCEROLOGIE DIGESTIVE ACQUIS ET PERSPECTIVES NEW DRUGS IN GASTROINTESTINAL ONCOLOGY. CURRENT STATUS AND FUTURE DIRECTIONS", GASTROENTEROLOGIE CLINIQUE ET BIOLOGIQUE, PARIS, FR, vol. 11, no. 23, November 1999 (1999-11), pages 1145-1165, XP001069281, ISSN: 0399-8320, page 1152, column 1, paragraph 2 - page 1155, column 1, paragraph 1 *
JONGE DE M. J. A. ET AL.: "THE DEVELOPMENT OF COMBINATION THERAPY INVOLVING CAMPTOTHECINS: A REVIEW OF PRECLINICAL AND EARLY CLINICAL STUDIES", CANCER TREATMENT REVIEWS, SAUNDERS, US, vol. 24, 1998, pages 205-220, XP002923195, ISSN: 0305-7372, page 215, column 2, paragraph 2 - page 216, column 2, paragraph 1 *
OHSUMI, KOJI ET AL.: "Novel Combretastatin Analogs Effective against Murine Solid Tumors: Desig and Structure-Activity Relationships", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1998), 41(16), 3022-3032, XP001109483, page 3027, column 2, paragraph 4 - page 3028, column 1, paragraph 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20031656D0 (no) 2003-04-10
HUP0302629A2 (hu) 2003-11-28
EA200300516A1 (ru) 2003-08-28
HUP0302629A3 (en) 2005-05-30
MXPA03002882A (es) 2004-12-03
PL365685A1 (en) 2005-01-10
NO324844B1 (no) 2007-12-17
US20020115677A1 (en) 2002-08-22
CN1200712C (zh) 2005-05-11
CA2426898A1 (en) 2002-05-02
WO2002034244A3 (en) 2003-05-30
AU2002216029B2 (en) 2006-01-05
YU29803A (sh) 2006-05-25
AU1602902A (en) 2002-05-06
SK5122003A3 (en) 2003-12-02
CN1471396A (zh) 2004-01-28
KR20030082544A (ko) 2003-10-22
NZ524855A (en) 2004-10-29
BG107806A (bg) 2004-06-30
HRP20030382A2 (en) 2005-04-30
JP2004517821A (ja) 2004-06-17
HK1058623A1 (en) 2004-05-28
IL155509A0 (en) 2003-11-23
EP1333820A2 (en) 2003-08-13
KR100742524B1 (ko) 2007-08-02
BR0114856A (pt) 2004-06-15
EE200300184A (et) 2003-08-15
US6562834B2 (en) 2003-05-13
WO2002034244A2 (en) 2002-05-02
NO20031656L (no) 2003-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100598474B1 (ko) 항종양제
RU2429838C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
JP2001517250A (ja) ナフタレンスルホン酸誘導体を含有する相乗作用抗腫瘍組成物
EP1977753A1 (en) Combined preparation comprising anthracycline derivatives
JP2005008534A (ja) 抗癌剤及び癌の治療方法
CZ302451B6 (cs) Protirakovinová farmaceutická kombinace
US20120208883A1 (en) Treatment of oncological diseases
WO2008124823A1 (en) Method of treating melanoma
EA005400B1 (ru) Комбинация на основе производного камптотецина и комбретастатина
AU2002216029A1 (en) A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
RU2657604C2 (ru) Противоопухолевый агент, включающий гидрат гидрохлорида иринотекана
US20200375943A1 (en) Cytocidal method of cancer cells selectively in human patients clinically by depletion of l-ascorbic acid, primarily, with its supplementation alternately augmenting its cytocidal effect
WO2000056334A1 (en) Use of imino sugars for anti-tumor therapy
KR102002581B1 (ko) 혈액암 치료를 위한 hdac 저해제 및 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물을 포함하는 약학적 조합물
CN110876803B (zh) 一种包含乳蛋白和油酸的药物组合物
CN113993515B (zh) 使用藏红花酸治疗实体肿瘤的方法
ZA200302552B (en) A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer.
KR20230043063A (ko) 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제 및 카르니틴 옥타노일트랜스퍼라제 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20010102402A (ko) 상승작용성 항종양 조성물
KR20110104932A (ko) Ａｖｅ８０６２ 및 도세탁셀이 조합된 항종양 조합물
EP2491925A1 (en) Antitumoral combination comprising cabazitaxel and cisplatin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU