EA004749B1 - Производные индола для лечения заболеваний цнс - Google Patents

Производные индола для лечения заболеваний цнс Download PDF

Info

Publication number
EA004749B1
EA004749B1 EA200300179A EA200300179A EA004749B1 EA 004749 B1 EA004749 B1 EA 004749B1 EA 200300179 A EA200300179 A EA 200300179A EA 200300179 A EA200300179 A EA 200300179A EA 004749 B1 EA004749 B1 EA 004749B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indole
ethyl
piperidin
chloro
phenyl
Prior art date
Application number
EA200300179A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300179A1 (ru
Inventor
Якоб Фелдинг
Бенни Банг-Андерсен
Гаррик Пол Смит
Ким Андерсен
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200300179A1 publication Critical patent/EA200300179A1/ru
Publication of EA004749B1 publication Critical patent/EA004749B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к лигандам рецепторов допамина и серотонина, имеющим общую формулу (I), где значения R-R, W, n и Х имеют значения приведенные в формуле изобретения и в описании. Соединения изобретения полезны при лечении некоторых психиатрических и неврологических заболеваний, например шизофрении, других психозов, заболеваний, связанных с тревожным состоянием, депрессии, мигрени, нарушений познавательной способности, ADHD, и для улучшения сна.

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу производных индола, обладающих сродством к рецепторам допамина Б4. Соединения обладают антагонистическим действием в отношении рецептора допамина Б4 и, следовательно, могут быть использованы для лечения некоторых психиатрических и неврологических заболеваний, в особенности психозов. Некоторые соединения также обладают сродством к 5НТ2А и/или 5-НТ2С рецепторам, а некоторые соединения являются ингибиторами повторного поглощения серотонина.
Уровень техники
В публикации АТ 332401 описаны соеди-
где В представляет собой атом водорода или алкил, В1 и В2 представляют собой атом водорода или алкил; р равно 2 или 3, и Х1 представляет собой атом водорода, атом фтора, хлора или брома. Соединения, как указано, могут быть использованы в качестве нейролептиков. Патент не содержит каких-либо экспериментальных данных.
Публикация \УО 95/11680 относится к широкому классу соединений, обладающих антипсихотическим действием. Одна из групп заявленных соединений имеет формулу
где заместитель Х1 представляет собой О, 8, ΝΗ или ΝΚ2, А1к представляет собой алкилен, представляет собой СН2, О, 8 или ΝΗ, а В представляет собой атом водорода, алкил, алкокси, гидроксигруппу, карбоксил, атом галогена, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, алкилтио, трифторметокси, циано, ациламиногруппу, трифторацетил, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил и др. В заявке не приведено какое-либо объяснение механизма действия, но соединения, как указано, обладают пониженной способностью вызывать экстрапирамидальные побочные эффекты.
Рецепторы допамина Б4 принадлежат к подсемейству рецепторов допамина Б2, которые, как считается, отвечают за антипсихотический эффект нейролептиков. Побочные эффекты нейролептических лекарственных средств, которые осуществляют свое действие через антагонизм рецепторов Б2, как известно, обусловлены антагонизмом Б2-рецептора в стриарной области головного мозга. Однако рецепторы допамина Б4 расположены преимущественно в областях головного мозга, не относящихся к неостатуму, что подтверждает тот факт, что селективные антагонисты рецепторов допамина Б4 будут свободны от экстрапирамидальных побочных эффектов. Это утверждение иллюстрируется антипсихотическим клозапином, который проявляет более высокое сродство к рецепторам Б4, чем к рецепторам Э2. и не имеет экстрапирамидальных побочных эффектов (Уаи То1 е! а1., №1Шгс 1991, 350, 610; Наб1еу, Мебюша1 Векеагсй Ве\зе\\ъ 1996, 16, 507-526, и 8аппег, Ехр. Орш. Тйег. Ра!еп!к 1998, 8, 383-393).
Ряд лигандов Б4, которые, как было установлено, являются селективными антагонистами рецепторов Б4 (Ь-745879 и И-101958), представлен как обладающий антипсихотической активностью (МапкЬасй е! а1., Ркусйорйагшасо1оду 1998, 135, 194-200). Однако недавно было сообщено, что эти соединения являются частичными агонистами рецепторов Б4 в различных анализах эффективности ίη уйго (Οηζί е! а1., Вг.
1. Рйагшасок 1998, 124, 889-896 и Οηζί е! а1., Вг.
1. Рйагшасок 1999, 128, 613-620). Кроме того, было показано, что клозапин, который представляет собой эффективное антипсихотическое средство, является слабым антагонистом Б4 (Οίιιζί е! а1., Вг. 1. Рйагшасок 1999, 128, 613-620).
Таким образом, лиганды Б4, которые являются частичными агонистами или антагонистами рецепторов Б4, могут оказывать положительный эффект в отношении психозов.
Антагонисты допамина Б4 также могут быть использованы для лечения нарушений познавательной способности (1еп!ксй е! а1., Ркусйорйагшасо1оду, 1998, 142, 78-84).
Кроме того, опубликовано доказательство генетической связи между подтипом «первичная невнимательность» дефицита внимания, связанного с гиперактивностью (АБНБ) и полиморфизмом тандемных дупликаций в гене, кодирующим рецептор допамина Б4 (МсСгаскеп е! а1., Мо1. РкусЫайу, 2000, 5, 531-536). Это ясно указывает на связь между рецептором допамина Б4 и АБНБ, и лиганд, влияющий на этот рецептор, может быть полезным для лечения этого конкретного заболевания.
Известны различные эффекты соединений, которые являются лигандами различных подтипов рецепторов серотонина. Что касается 5НТ2А рецептора, который ранее называли 5-НТ2 рецептором, описаны, например, следующие эффекты: антидепрессивное действие и улучшение качества сна (Меег! е! а1., Бгид. Беу. Век., 1989, 18, 119), снижение отрицательных симптомов шизофрении и экстрапирамидальных побочных эффектов, вызванных лечением больных шизофренией классическими нейролептиками (ОеИегк, ВгйЕй 1. РкусЫайу 1989, 155 (кирр1. 5), 33). Кроме того, селективные антагонисты 5-НТ2А могли бы быть эффективны для профилактики и лечения мигрени (8спр Верой;
Ό4, 5-НТ2А рецептор, транспортер 5-НТ2С и/или
5-НТ.
МЦгате - Сиггеп! 1гепбк ίη гекеагсй апб 1геа(теп!; Р1В РиЫюабоп Ь!б., Мау 1991) и для лечения тревожных состояний (Со1раг1 е! а1., РкусНорНагтасо1оду 1985, 86, 303-305, и Реггедаагб е! а1., Сиггеп! Ор1шоп т ТНегареибс Ра!еп!к 1993, 1, 101-128).
Некоторые клинические исследования предполагают участие подтипа 5-НТ2 рецепторов при агрессивном поведении. Кроме того, нетипичные серотонин-допамин антагонистические нейролептики, помимо свойств блокирования допамина, обладают антагонистическим действием на 5-НТ2 рецепторы, и, как сообщается, проявляют антиагрессивные свойства (Соппог а! а1., Ехр. Орт. ТНег. Ра!еп!к 1998, 8(4), 350-351).
Недавно были собраны доказательства, которые подтверждают разумное обоснование для селективных антагонистов 5-НТ2А как лекарственных средств, способных лечить положительные симптомы психоза (Ьеукеп е! а1., Сиггеп! РНагтасеи!1са1 ОекЦп 1997, 3, 367-390, и Сагккоп, Сиггеп! Ор1шоп ш СРЫ8 1пуек11да!юпа1 Ιίπιμκ 2000, 2 (1), 22-24).
Соединения, которые представляют собой ингибиторы повторного поглощения 5-НТ, являются хорошо известными антидепрессантами.
Лиганды 5-НТ2С, как установлено, повышают эффект ингибиторов повторного поглощения 5-НТ в опытах с микродиализом и на животных моделях, а соединения, обладающие ингибирующим действием на повторное поглощение 5-НТ в сочетании со сродством к 5-НТ2С рецепторам, могут быть, следовательно, особенно полезны при лечении депрессии и других заболеваний, легко реагирующих на ингибиторы повторного поглощения серотонина (публикация РСТ № РСТ/ΏΚ 00/00671).
Таким образом, лиганды рецепторов допамина Ό4 являются потенциальными лекарственными средствами для лечения шизофрении и других психозов, а соединения с комбинированным действием на транспортер 5-НТ могут также оказывать положительное действие на депрессивные и отрицательные симптомы больных шизофренией. Соединения с комбинированным действием на рецептор допамина Ό4 и 5-НТ2А рецептор могут быть полезны для улучшения действия на положительные и отрицательные симптомы шизофрении и могут оказывать благоприятное действие на симптомы депрессии и тревоги.
В частности, соединения изобретения считаются полезными при лечении положительных и отрицательных симптомов шизофрении без экстрапирамидальных побочных эффектов.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является создание соединений, которые являются частичными агонистами или антагонистами рецептора допамина Ό4, и таких соединений с комбинированным действием на рецептор допамина
Таким образом, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I
где К1 представляет собой атом водорода или С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С3-8циклоалкил или С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, амино, гидроксигруппы, тиольной группы, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтиогруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6алкилсульфонила, или К1 представляет собой арил, арил-С1-6-алкил, гетероарил, гетероарилС1-6-алкил, где арильная или гетероарильная группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6-алкила, С1-6алкокси, С1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила, или К1 представляет собой -ΝΚ'Κ, где К' и К независимо выбраны из атома водорода и С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, гетероарила и гетероарил-С1-6-алкила, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила, или К1 представляет собой насыщенный или частично насыщенный 5-6членный цикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из О или 8 и группы ΝК9, где К9 представляет собой атом водорода или С1-6-алкил, необязательно замещенный заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6-алкокси, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила;
представляет собой связь или представляет собой О, 8, СО, С8, 8О или 8О2 группу;
п равно 0-6, т равно 0-6 и п+т равно 0-6; при условии, что когда представляет собой О или 8, то п>2, и когда представляет собой СО, С8, 8О или 8О2, то п>1;
Х представляет собой С, СН или Ν, а пунктирная линия, выходящая от X, представляет собой связь, когда Х представляет собой С, и не является связью, когда Х представляет собой Ν или СН;
К2 представляет собой С1-6-алкил;
К3-К7 выбраны из атома водорода, атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-85 циклоалкила, С3.8-циклоалкил-С1_6-алкила, Ср-6алкокоси, С1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила;
К8 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, арил, арилС1-6-алкил, ацил, тиоацил, С1-6-алкилсульфонил, трифторметилсульфонил или арилсульфонил, или их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
В одном из конкретных вариантов осуществления изобретения настоящее изобретение относится к соединениям, где индол связан с Х через положение 3 индола.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям, в которых представляет собой связь. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, где η+т равно 2.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, где заместитель К2 представляет собой метильную группу.
Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, где группа -ΝΗ-СО-К1 присоединена к фенильной группе в пара-положении относительно положения группы К2.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, где К1 представляет собой С1-6-алкил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкилС1-6-алкил, фенил, фенил-С1-6-алкил, фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, пиримидил, где фенильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6алкила, С1-6-алкокоси, С1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила;
или К1 представляет собой -ΝΚ'Κ, где один из заместителей К' и К выбран из атома водорода, а другой заместитель из К' и К выбран из С1-6-алкила, фенила и фенил-С1-6-алкила, где фенильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6-алкила, С1-6-алкокоси, С1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила;
или К1 представляет собой тетрагидропиранил, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазино или №(гидрокси-С1-6-алкил)пиперазиногруппы.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей
3-(1-{2-[5-(ацетиламино)-2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-6 -хлор-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(циклобутилметаноиламино)-2метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(ацетиламино)-2-метилфенил] этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(тиофен-2-илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-хлор-1Ниндол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(3-метоксибензоиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-хлор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(циклопропилметаноиламино)2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-5 -фтор1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(тиофен-2-илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(изобутаноиламино)-2-метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(пивалоиламино)фенил] этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2 - [5-(гексаноиламино)-2-метилфе нил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(4-фторбензоиламино)-2-метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(3-метоксибензоиламино)-2метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(пиридин-3-илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(3-фенилпропаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(4-метилбензоиламино) фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(3-метил-3-фенилуреидо)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(циклопропилметаноиламино)2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-6 -хлор1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(тиофен-2-илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(изобутаноиламино)-2-метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(3-метоксибензоиламино)-2метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-6 -хлор-1 Ниндол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(пиридин-3-илметаноиламино) фенил] этил } пиперидин-4-ил)-6-хлор1Н-индол;
3-(1 -(2-{5-[2-(4-метоксифенил)этаноиламино]-2 -метилфенил } этил)пиперидин-4-ил)-6хлор-1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(4-метилбензоиламино) фенил]этил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1Н-индол;
3-[1 -(2-{5-[(циклопентилметаноил)амино]2-метилфенил } этил)пиперидин-4-ил]-6 -хлор1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(морфолин-4-илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор1 Н-индол;
Ί
3-[1-(2-{5-[3-(4-фторфенил)уреидо]-2метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-5-фтор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(гексаноиламино)-2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1Н-индол;
3-(1-(2-[2-метил-5-(тетрагидропиран-4илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(4-хлорбензоиламино)-2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(3-циклогексилпропаноиламино)-2 -метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-5фтор-1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[(3 -фенилпропаноил)амино]-2метилфенил } этил)пиперидин-4-ил]-7 -хлор-1 Н индол;
3-[1-(2-{5-[(2-фенилэтаноил)амино]-2метилфенил } этил)пиперидин-4-ил]-7 -хлор-1 Н индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(4-метилбензоиламино) фенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5 -(циклопропилметаноиламино)2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7 -хлор1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[2-(4-фторфенил)этаноиламино]2-метилфенил } этил)пиперидин-4-ил]-7 -хлор1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[2-(4-метоксифенил)этаноиламино]-2-метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-7хлор-1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[(циклобутилметаноил)амино]2-метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(бензоиламино)-2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(4-фторбензоиламино)-2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(4-метоксибензоиламино)-2метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7 -хлор-1 Н индол;
3-[1-(2-{2-метил-5-[(пиридин-3-илметаноил)амино]фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор1 Н-индол;
3-[1-(2-{2 -метил-5-[(пиридин-4-илметано ил)амино] фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор1Н-индол;
3-[1-(2-{2 -метил-5-[(тиофен-2-илметано ил)амино]фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор1 Н-индол;
3-[1-(2-{2 -метил-5-[(тиофен-3-илметано ил)амино]фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор1Н-индол;
3-[1-(2-{2-метил-5-[(1-[1,2,3]тиадиазол-5илметаноил)амино]фенил}этил)пиперидин-4ил]-7-хлор-1Н-индол;
3-{1-[2-(5-ацетиламино-2-метилфенил) этил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-5-фтор1Н-индол;
3-[1-(2-{2-метил-5-[(пиридин-3-илметаноил)амино] фенил}этил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]-5-фтор-1Н-индол;
3-[1 -(2-{5-[(4-фторфенилметаноил)амино]2-метилфенил } этил)-3,6-дигидро -2Н-пиридин4-ил]-5-фтор-1Н-индол;
3-{1-[2-(5-ацетиламино-2-метилфенил) этил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-7-хлор1Н-индол;
3-[1 -(2-{2-метил-5 -[(пиридин-3-илметаноил)амино]фенил}этил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]-7-хлор-1Н-индол и
3-[1 -(2-{5-[(4-фторфенилметаноил)амино]2-метилфенил } этил)-3,6-дигидро -2Н-пиридин4-ил]-7-хлор-1Н-индол или его фармацевтически приемлемые соли.
Соединения настоящего изобретения являются неполными агонистами или антагонистами рецепторов допамина Ό4. Многие соединения обладают комбинированным действием на рецепторы допамина Ό4 и рецептор 5-НТ2А, рецептор 5-НТ2С и/или действием, ингибирующим повторное поглощение 5-НТ.
Таким образом, соединения изобретения считаются полезными при лечении положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, заболеваний, связанных с тревожным состоянием, таких как состояние общей тревоги, паника и обессивнокомпульсивное расстройство, депрессия, агрессия, побочные эффекты, вызванные обычными антипсихотическими агентами, мигрень, расстройства познавательной способности, дефицита внимания, связанного с гиперактивностью (АЭНО), а также для улучшения сна.
В частности, соединения настоящего изобретения считаются полезными при лечении положительных и отрицательных симптомов шизофрении без экстрапирамидальных побочных эффектов.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы I, определенной выше, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
В соответствии еще с одним аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, определенной выше, или его кислотно-аддитивной соли для производства фармацевтического препарата для лечения упомянутых выше заболеваний.
Подробное описание изобретения
Соединения общей формулы I могут существовать в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также включены в объем изобретения.
Термин С1-6-алкил относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода, включая такие группы, как метил, этил, 19 пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2пропил и 2-метил-1-пропил.
Аналогично, термины С2-6-алкенил и С2-6алкинил соответственно обозначают группы, содержащие от двух до шести атомов углерода, в том числе одну двойную и одну тройную связь, соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.
Термины С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкилсульфонил, С1-6-алкиламино, С1-6-алкилкарбонил и другие обозначают группы, в которых алкильная группа представляет собой С1-6алкил, определенный выше.
Термин С3-8-циклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий 3-8 С-атомов, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и подобные.
Атом галогена означает атомы фтора, хлора, брома или йода.
В данной работе используемый термин ацил относится к таким группам, как формильная, С1-6-алкилкарбонильная, ацилкарбонильная, арил-С1-6-алкилкарбонильная, С3-8-циклоалкилкарбонильная или С3-8-циклоалкил-С1-6-алкильная группа, а термин тиоацил означает соответствующую ацильную группу, в которой карбонильная группа замещена тиокарбонильной группой.
Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил или нафтил, в особенности фенил.
Термин гетероарил относится к 5-членным моноциклическим циклам, таким как 1Н-тетразолил, 3Н-1,2,3-оксатиазолил, 3Н-1,2,4-оксатиазолил, 3Н-1,2,5-оксатиазолил, 1,3,2-оксатиазолил, 1,3,4-оксатиазолил, 1,4,2-оксатиазолил, 3Н1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,4,2диоксазолил, 3Н-1,2,3-дитиазолил, 3Н-1,2,4дитиазолил, 1,3,2-дитиазолил, 1,4,2-дитиазолил,
1.2.3- оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5- оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-диадиазолил, 1,2,5-диадиазолил,
1.3.4- тиадиазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 1Н-1,2,4 триазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1Н-имидазолил, 1Н-пиразолил, 1Н-пирролил, фуранил, тиенил, 1Н-пентазол; к 6-членным моноциклическим циклам, таким как 1,2,3-оксатиазинил, 1,2,4-оксатиазинил, 1,2,5оксатиазинил, 4Н-1,3,5-оксатиазинил, 1,4,2оксатиазинил, 1,4,3-оксатиазинил, 1,2,3-диоксазинил, 1,2,4-диоксазинил, 4Н-1,3,2-диоксазинил, 4Н-1,3,5-диоксазинил, 1,4,2-диоксазинил, 2Н1,5,2-диоксазинил, 1,2,3-дитиазинил, 1,2,4-дитиазинил, 4Н-1,3,2-дитиазинил, 4Н-1,3,5-дитиазинил, 1,4,2-дитиазинил, 2Н-1,5,2-дитиазинил,
2Н-1,2,3-оксадиазинил,
2Н-1,2,5-оксадиазинил,
2Н-1,3,4-оксадиазинил,
2Н-1,2,3-тиадиазинил,
2Н-1,2,5-тиадиазинил,
2Н-1,3,4-тиадиазинил,
1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триа зинил, 2Н-1,2-оксазинил, 1Н-1,3-оксазинил, 2Н1,4-оксазинил, 2Н-1,2-тиазинил, 2Н-1,3-тиази нил, 2Н-1,4-тиазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, пиридил, 2Н-пиранил, 2Н-тиинил; или к бициклическим циклам, таким как 3Н-
1.2.3- бензоксатиазолил, 1,3,2-бензодиоксазолил,
3Н-1,2,3-бензодитиазолил, 1,3,2-бензодитиазолил, бензофуразанил, 1,2,3-бензоксадиазолил,
1.2.3- бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил,
1Н-бензотриазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1бензизоксазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизотиазолил, 2,1-бензизотиазолил, бензотиазолил,
1Н-бензимидазолил, 1Н-индазолил, 3Н-1,2бензоксатиолил, 1,3-бензоксатиолил, 3Н-2,1бензоксатиолил, бензодиоксолил, бензодитиолил,
3Н-1,2-бензодиоксолил,
3Н-1,2-бензодитиолил,
1,31,31Н-индолил, 2Н-изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, 1-бензотие нил, 2-бензотиенил, 1Н-2,1-бензоксазинил, 1Н-
2.3- бензоксазинил,
1.3- бензоксазинил,
3,1-бензоксазинил,
2.3- бензотиазинил,
1.3- бензотиазинил,
3,1-бензотиазинил,
2Н-1,2-бензоксазинил,
2Н-1,4-бензоксазинил,
1Н-2,1-бензотиазинил,
2Н-1,2-бензотиазинил,
2Н-1,4-бензотиазинил,
2Н2Н1Н2Н2Нциннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, изохинолил, хинолил, 1Н-2-бензопиранил, 2Н-1-бензопиранил,
1Н-2-бензотиопиранил или 2Н-1-бензотио пиранил.
Заместитель К1, означающий насыщенный или частично насыщенный 5-6-членный цикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из О, 8 или группы Ν-К9, включает группы, в которых К1 представляет собой СКаКь, и группы, в которых К1 представляет собой ΝΚ.''Κ.Ι:ι. где Ка и К1 вместе образуют 5-6-членный насыщенный или частично насыщенный цикл, необязательно содержащий дополнительную группу ΝК9 или атом О или 8, например, группы, такие как пиперидинил, пиперазинил, №(гидроксиС1-6-алкил)пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, тетрагидропиридил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и подобные.
Кислотно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения представляют собой фармацевтически приемлемые соли, образованные нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также 8-галогентеофиллинами, например, 8-бромтеофиллином. Примерами таких неорганических солей являются соли с со2Н-1,2,4-оксадиазинил,
2Н-1,2,6-оксадиазинил,
2Н-1,3,5-оксадиазинил,
2Н-1,2,4-тиадиазинил,
2Н-1,2,6-тиадиазинил,
2Н-1,3,5-тиадиазинил, ляной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения или композиции, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть введены любым подходящим способом, например, перорально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов и др. или парентерально в форме растворов для инъекций. Для получения таких композиций могут быть использованы способы, хорошо известные в данной области, и могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители и другие добавки, обычно используемые в данной области.
Обычно соединения настоящего изобретения вводят в виде стандартной лекарственной формы, содержащей указанные соединения в количестве приблизительно от 0,01 до 100 мг.
Общая дневная доза обычно находится в интервале приблизительно от 0,05 до 500 мг и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг активного соединения изобретения.
Соединения настоящего изобретения получают следующим образом:
1) алкилированием пиперазина, пиперидина или тетрагидропиридина формулы II алкилирующим производным формулы III
где КЗ-К8, X, п, т и пунктирная линия определены ранее, а Ь представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, мезилат или тозилат;
2) восстановительным алкилированием амина формулы II реагентом формулы IV
где КЗ-К8, X, п, т и пунктирная линия определены ранее, а Е представляет собой альдегид или активированную карбоновую кислоту;
3) восстановлением двойной связи в тетра гидропиридинильном кольце производных формулы V
где КЗ-К8, п и т определены ранее;
4) ацилированием амина формулы VI
где КЗ-К8, X, п, т и пунктирная линия определены ранее путем использования карбоновой кислоты и реагента сочетания, активированного сложного эфира, хлорангидрида кислоты, изоцианата, карбамоилхлорида или с помощью двухступенчатой методики обработкой фосгеном с последующим добавлением амина;
5) отщеплением связанного с полимером производного формулы VII
‘ΝΗΟΟΡ1
где КЗ-К7, X, п и т определены ранее, а К'ОН представляет собой гидроксиэтил- или гидроксиметилполистирол, смолу Ванга или подобные полиэтиленгликольполистирольные смолы; после чего соединение формулы I выделяют в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Алкилирование по методу 1) обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как соответствующим образом кипящий спирт или кетон, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбонат калия, диизопропилэтиламин или триэтиламин) при температуре кипения. Альтернативно, алкилирование может быть проведено при фиксированной температуре, которая отличается от температуры кипения, в одном из указанных выше растворителей или в диметилформамиде (ДМФА), диметилсульфоксиде (ДМСО) или Ы-метилпирролидин-2-оне (ЫМП), предпочтительно в присутствии основания. Синтез аминов формулы II, 3(пиперидин-4-ил)-1Н-индолов и 3-(3,6-дигидро2Н-пиридин-4-ил)-1Н-индолов описан в литературе (см. публикацию ЕР-А1-465398).
Алкилирующие производные формулы III получают нитрованием алкилзамещенных фенилуксусных кислот с последующим восстановлением нитрогруппы, например, с помощью хлорида олова (II), и функционализацией полученной аминогруппы. Карбоновую кислоту затем восстанавливают до соответствующего спирта, например, обработкой бораном, с последующим превращением спирта в уходящую группу, например, обработкой метансульфонилхлоридом или тионилбромидом.
Восстановительное алкилирование способом 2) проводят стандартными методами, описанными в литературе. Реакция может быть проведена в две стадии, например, сочетанием аминов формулы II с реагентами формулы IV стандартными методами через хлорангидрид карбоновой кислоты, активированные сложные эфиры, или использованием карбоновых кислот в комбинации с реагентом сочетания, таким как, например, дициклогексилкарбодиимид, с последующим восстановлением полученного амина алюмогидридом лития или аланом. Карбоновую кислоту формулы IV получают нитрованием алкилзамещенной фенилуксусной кислоты с последующим восстановлением нитрогруппы, например, с помощью хлорида олова (II) и затем функционализацией полученной аминогруппы.
Реакция также может быть проведена по стандартной методике в одном сосуде, например, с использованием восстановительного аминирования аминов формулы II и альдегидов формулы IV. Альдегиды формулы IV получают восстановлением ранее упомянутой функционализированной (аминофенил)уксусной кислоты обработкой восстанавливающим агентом, таким как боран. Полученный спирт превращают в соответствующий альдегид с помощью стандартных методов окисления, например, пиридинийхлорхроматом.
Восстановление двойной связи в соответствии со способом 3) обычно проводят путем каталитического гидрирования при низком давлении (<3 атм) в аппарате Парра или при использовании восстанавливающих агентов, таких как диборан или гидроборные производные, получаемые ίη кйи из ΝαΒΗ4 в трифторуксусной кислоте, в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или диэтиловый эфир.
Ацилирование в соответствии со способом ι) обычно проводят стандартными методами через хлорангидрид карбоновой кислоты, активированные сложные эфиры или за счет использования карбоновой кислоты в комбинации с реагентами сочетания, такими как дициклогексилкарбодиимид. Когда ацилирование дает производные мочевины, ацилирующими реагентами являются карбамоилхлориды или изоцианаты, или осуществляется двухступенчатая обработка, включающая обработку фосгеном с последующим добавлением амина.
Промежуточные соединения формулы VI получают так, как описано в способах 1) и 2).
Производные структуры VII получают с помощью твердофазного синтеза, описанного ниже. Конечный продукт отщепляют от смолы в соответствии со способом 5) с использованием разбавленного метоксида натрия в смеси метанол/тетрагидрофуран при температуре окружающей среды. Первый строительный блок, VIII, полученный защитой трет-бутоксикарбонилом соединения формулы II, которое получают способами, очевидными для квалифицированного химика (см. также ЕР-А1465398), обычно присоединяют к смоле (например, этил-4-нитрофенилкарбонат, связанный с полистиролом) с использованием основания, например Ν,Ν-диметиламинопиридина и Ν,Νдиизопропилэтиламина, при повышенной температуре (например, 50-100°С) в апротонном растворителе (например, в ДМФА или ДМСО). После снятия защиты у соединения IX с помощью трифторуксусной кислоты второй, модифицирующий строительный блок вводят алкилированием соединения X, в результате чего образуется соединение XI. Алкилирующий реагент получают нитрованием алкилзамещенной фенилуксусной кислоты по стандартным методикам нитрования, с последующим восстановлением карбоновой кислоты, например, обработкой бораном в тетрагидрофуране, и, наконец, превращением полученного спирта в уходящую группу, например, обработкой метансульфонилхлоридом в дихлорметане и триэтиламине. Алкилирование проводят при повышенной температуре (50-100°С) в апротонном растворителе, таком как ДМФА, ацетоне или ацетонитриле, что дает смолу XI. После восстановления нитрогруппы, например, обработкой хлоридом олова (II) в ДМФА, третий модифицирующий строительный блок вводят с помощью стандартной методики ацилирования, например, добавлением хлорангидрида кислоты, изоцианата или карбамоилхлорида и основания при низкой температуре в ДМФА, дихлорметане или ацетонитриле.
где К=С(О)О(СН2)2(Р8), Р8=смола Ванга, К1, Я7, X, η и т имеют значения, определенные выше.
Экспериментальная часть
Температуры плавления определяют на приборе Вйсй1 8МР-20, и они являются нескорректированными. Аналитические данные ЖХМС получены на приборе РЕ 8е1ех ΑРI 150ЕХ, оборудованном источником ионного потока и системой 8йипаб/и ЕС-8А/8ЬС-10А ЬС. Условия ЖХ (колонка С18 4,6х30 мм с размером час15 тиц 3,5 мкм) представляют собой элюирование линейным градиентом от смеси вода/ацетонитрил/трифоруксусная кислота (90:10:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) за 4 мин при скорости 2 мл/мин. Чистоту определяют путем интегрирования следовых количеств в УФ (254 нм). Время удерживания, К, выражено в минутах.
Масс-спектр получают методом переменного сканирования с получением информации о молекулярной массе. Молекулярный ион, МН+, получают при низком входном напряжении (520 В) и фрагментации при высоком входном напряжении (100-200 В).
Препаративное разделение ЖХ-МС проводят на том же приборе. Условия ЖХ (колонка С18 20x50 мм с размером частиц 5 мкм) представляют собой элюирование линейным градиентом от смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (80:20:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03) за 7 мин при скорости 22,7 мл/мин. Сбор фракций проводят путем МС детектирования с расщеплением потока.
Спектры 1Н ЯМР записаны при 500,13 мГц на приборе Вгикег Ауапсе ΌΚΧ500 или при 250,13 мГц на приборе Вгикег АС 250. В качестве растворителей используют дейтерированный хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό). В качестве внутреннего стандарта используют ТМС. Величины химических сдвигов выражают в миллионных долях (м.д.). Для описания мультиплетности сигналов ЯМР используют следующие сокращения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квартет, квин=квинтет, г=гептет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, тт=триплет триплетов, м=мультиплет. Сигналы ЯМР, соответствующие кислым протонам, обычно не рассматривают. Содержание воды в кристаллических соединениях определяют титрованием по методу Карла Фишера. Для колоночной хроматографии используют силикагель типа К1е8еде1 60, 40-60 меш по А8ТМ. Для ионообменной хроматографии (8СХ, 1 г Уапаи Меда Воиб Е1и1®, Сйтошраск саГ по. 220776). 8СХ-Колонки перед использованием предварительно кондиционируют с помощью 10%-ного раствора уксусной кислоты в метаноле (3 мл).
Примеры
Получение промежуточных соединений
А. Ацилирующий агент. (2-Метил-5-нитрофенил)уксусная кислота.
В круглодонную колбу объемом 1 л загружают концентрированную серную кислоту (500 мл) и охлаждают до -12°С (этиленгликоль - сухой лед). В течение 10 мин добавляют (2метилфенил)уксусную кислоту (35,4 г, 0,24 моль), растворенную в дихлорметане (120 мл), и затем смесь в течение 2 ч обрабатывают по каплям, предварительно охлажденным (этиленгликоль-сухой лед) раствором концентрированной серной (100 мл) и 100% азотной (10 мл) кислот. Затем реакционную смесь перемешивают 1 ч при -12°С и выливают в лед. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x1 л). Объединенные органические фазы промывают рассолом (2x1 л) и водой (2x1 л), сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме, получают 38,1 г неочищенной смеси (38 г). Спектр 1Н ЯМР показывает, что продукт представляет собой смесь названного соединения и (2-метил-3-нитрофенил)уксусной кислоты при соотношении 70:30, и названное соединение очищают растиранием с диэтиловым эфиром.
В. Алкилирующие агенты.
2-(2-Метансульфонилоксиэтил)-1-метил-4нитробензол.
В круглодонную колбу объемом 500 мл загружают (2-метил-5-нитрофенил)уксусную кислоту (15 г, 77 ммоль) и сухой ТГФ (300 мл). Смесь охлаждают ледяной водой и в течение 1 ч по каплям обрабатывают комплексом борантетрагидрофуран (90 мл, 1М раствор в ТГФ, 90 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем выливают на лед. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x600 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом (2x1 л) и водой (2x1 л), сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (200 мл) и триэтиламине (10,8 мл, 78 ммоль). Смесь охлаждают ледяной водой и в течение 20 мин по каплям добавляют смесь метансульфонилхлорида (6,05 мл, 78 ммоль), растворенного в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан, 2:3), получают названное соединение (7,8 г).
'Н ЯМР (СОС13): 2,45 (с, 3Н); 2,96 (с, 3Н);
3,15 (т, 2Н); 4,45 (т, 2Н); 7,33 (д, 1Н); 7,98-8,11 (м, 2Н).
2-(2-Бромэтил)-1-метил-4-нитробензол.
Смесь 2-(2-метансульфонилоксиэтил)-1метил-4-нитробензола (4,0 г) и бромида лития (6,6 г) в ацетоне (250 мл) кипятят с обратным холодильником 3,5 ч. Полученную смесь охлаждают и фильтруют. Остаток очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан, 1:2), получают названное соединение (3,7 г).
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 2,45 (с, 3Н); 3,25 (т, 2Н); 3,80 (т, 2Н); 7,50 (д, 1Н); 8,05 (дд, 1Н); 8,15 (д, 1Н).
Получение промежуточных соединений на твердой подложке
Получение 4-нитрофенилоксикарбонилоксиэтилполистирола.
В круглодонную колбу емкостью 2 л загружают гидроксиэтилполистирол (62,9 г, 83 ммоль, коммерческий продукт фирмы Карр
Ро1утеге, са1. по. НА 1 400 00), Ν-метилморфолин (20 мл, 183 моль) и сухой дихлорметан (900 мл). Суспензию охлаждают на ледяной бане, затем добавляют в течение 5 мин 4нитрофенилхлорформиат, растворенный в сухом дихлорметане (400 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Смолу отфильтровывают и промывают сухим дихлорметаном (5x200 мл). Смолу сушат в вакууме (20°С, 72 ч), получают названную смолу (79,6 г).
Получение связанного с полимером 3-{1[2-(5-амино-2-метилфенил)этил]пиперидин-4ил}-5-фтор-1Н-индола.
В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 4-нитрофенилоксикарбонилоксиэтилполистирол (6,6 г, 7,1 ммоль), 5-фтор-3-(1трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1Н-индол (2,7 г, 8,1 ммоль), диизопропилэтиламин (6,2 мл, 35,6 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,87 г, 7,1 ммоль) и сухой диметилформамид (85 мл). Смесь перемешивают при 90°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают сухим диметилформамидом (3x25 мл), сухим ацетонитрилом (3x25 мл) и сухим дихлорметаном (3x25 мл). Смолу переносят в стеклянный цилиндр емкостью 250 мл с фриттой и трехходовым соединением внизу. Смолу обрабатывают в течение 20 мин 80 мл смеси дихлорметана и трифторуксусной кислоты (1:1), содержащей анизол (2% мас./мас.) и метионин (0,2% мас./мас.), с использованием азота для перемешивания смолы (предупреждение: выделение диоксида углерода). Смолу отфильтровывают и промывают сухим дихлорметаном (25 мл), смесью дихлорметан: триэтиламин, 1:1 (3x25 мл) и сухим дихлорметаном (3x25 мл). Смолу переносят в круглодонную колбу объемом 250 мл. Добавляют ацетонитрил (70 мл), диизопропилэтиламин (5,2 мл, 30 ммоль) и 2-(2-метансульфонилоксиэтил)-1-метил-4-нитробензол (3,67 г, 14 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывают и промывают сухим ацетонитрилом (3x25 мл) и сухим дихлорметаном (3x25 мл). Смолу переносят в круглодонную колбу емкостью 250 мл и обрабатывают дигидратом хлорида олова (II) (60 мл 0,5М раствора в ДМФ). Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Смолу отфильтровывают и промывают сухим диметилформамидом (3x25 мл), сухим ацетонитрилом (3x25 мл) и сухим дихлорметаном (3x25 мл). Смолу сушат в вакууме (20°С, 20 ч), получают названную смолу (6,3 г).
По аналогичной методике получают следующие связанные с полимером соединения:
3-{1-[2-(5-амино -2 -метилфенил)этил] пиперидин-4-ил}-5-хлор-1Н-индол,
3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)этил] пиперидин-4-ил}-6-хлор-1Н-индол,
3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)этил] пиперидин-4-ил}-7-хлор-1Н-индол.
Получение соединений настоящего изобретения
Пример 1.
1а. Фумарат 3-(1-{2-[5-(ацетиламино)-2метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-6 -хлор-1 Ниндола.
Смесь (2-метил-5-нитрофенил)уксусной кислоты (47 г) и тионилхлорида (62 мл) в дихлорметане (400 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и концентрируют в вакууме. Небольшое количество остатка (5 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и в течение 10 мин при 0°С по каплям добавляют к смеси 6-хлор-3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)1Н-индола (6,0 г) и триэтиламина (5 мл) в тетрагидрофуране (250 мл). Смесь концентрируют в вакууме, добавляют 2н. водный раствор гидроксида натрия (400 мл) и этилацетат (400 мл), в результате выпадает осадок 6-хлор-3-{1-[2-(2метил-5-нитрофенил)-1-оксоэтил]-3,6-дигидро2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индола, который отфильтровывают (3,7 г). Органические фазы отделяют, промывают рассолом, сушат (№-ь8О4). фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент :этилацетат/гептан, 2:1), получают еще одну порцию 6-хлор-3-{1-[2-(2-метил-5нитрофенил)-1-оксоэтил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индола (2,2 г). Смесь 6-хлор-3-{1[2-(2-метил-5-нитрофенил)-1-оксоэтил]-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индола (5,3 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и дигидрата хлорида олова(11) (14,5 г) в этаноле (150 мл) кипятят с обратным холодильником 2 ч, объем растворителей уменьшают в вакууме приблизительно до 100 мл. Добавляют водный раствор аммиака и органическую фазу удаляют в вакууме. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат (№28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 6-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)-1-оксоэтил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил}-1Н-индол (5,1 г). Это соединение растворяют в тетрагидрофуране (200 мл) и в течение 15 мин при 10°С по каплям добавляют к суспензии алюмогидрида лития (1,5 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч и подвергают стандартной процедуре обработки, получают сырой 6-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)этил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индол (7,5 г, содержит тетрагидрофуран). Сырое соединение (4,0 г) растворяют в уксусной кислоте (100 мл), после чего добавляют оксид платины (400 мг), полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода под давлением 3 атм в течение 6 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют, добавляют воду (400 мл), затем добавляют водный раствор гидроксида аммония до основного значения рН. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат (Να;8Θ.·ι). фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 6-хлор-3{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)этил] пиперидин-
4- ил}-1Н-индол (2,4 г). Соединение растворяют в тетрагидрофуране (200 мл) и триэтиламине (1 мл) и смесь охлаждают до 0°С, после чего добавляют по каплям ацетилхлорид (0,5 мл) в дихлорметане (30 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/триэтиламин, 80:20:4), получают неочищенное названное соединение, которое выделяют из этанола в виде соли фумаровой кислоты (0,7 г). Т.пл. 164166°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 1,85-2,10 (м, 4Н); 2,25 (с, 3Н); 2,65-3,00 (м, 7Н); 3,30-3,45 (м, 2Н); 6,60 (с, 3Н (фумарат)); 7,00 (дд, 1Н); 7,10 (д, 1Н);
7,20 (д, 1Н); 7,30-7,45 (м, 3Н); 7,65 (д, 1Н); 9,85 (с, 1Н); 11,05 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ: 410 (МН+), 259, 247, 176.
Пример 2.
2а. Оксалат 3-(1-{2-[5-(циклобутилметаноиламино)-2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-
5- фтор-1Н-индола.
Смесь 5-фтор-3 -(пиперидин-4-ил)-1Ниндола (2,7 г) в диметилформамиде (75 мл), 2(2-бромэтил)-1-метил-4-нитробензола (3,7 г) в бутаноне (200 мл) и триэтиламина (9,3 мл) кипятят с обратным холодильником 20 ч, полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/триэтиламин, 100:4), получают 5-фтор-3-{1-[2-(2-метил-5-нитрофенил)этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол (3,6 г), который растворяют в уксусной кислоте (25 мл), затем добавляют этанол (75 мл) и оксид платины (50 мг). Полученную смесь встряхивают при давлении водорода 3 атм в течение 3 ч при комнатной температуре. Объем смеси уменьшают в вакууме (до 50 мл), выливают в смесь лед/вода с последующим добавлением водного аммиака до основного значения рН. Водную фазу экстрагируют смесью этилацетат/тетрагидрофуран и объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/триэтиламин, 100:4:4), получают 3-{1-[2-(5-амино-2метилфенил)этил]пиперидин-4-ил}-5-фтор-1Ниндол (1,0 г), который затем растворяют в тетрагидрофуране (45 мл) и триэтиламине (1,3 мл) при 5°С, после чего добавляют циклобутанкарбонилхлорид (0,3 г) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/ триэтиламин, 100:4:4), получают неочищенный продукт, который выделяют из этилацетата в виде оксалата, белого кристаллического вещества (0,7 г). Т.пл. 116-125°С.
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): 1,75-1,85 (м, 1Н); 1,85-2,05 (м, 3Н); 2,05-2,25 (м, 6Н); 2,30 (с, 3Н); 2,90-3,25 (м, 8Н); 3,65 (д, 2Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 7,40 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 9,65 (с, 1Н); 11,00 (с, 1Н).
Μ8 т/ζ: 434 (МН+).
Пример 3.
а. 3-(1-{ 2- [5 -(Ацетиламино)-2-метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индола.
Связанный с полимером 3-[1-(2-{5-амино2-метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-5-фтор1 Н-индол (100 мг, 100 мкмоль), триэтиламин (90 мкл) и диметиламинопиридин (0,50 мл 0,2М раствора в сухом ацетонитриле) смешивают в пробирке. Смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают ацетилхлоридом (0,50 мл 1М раствора в сухом ацетонитриле). Реакционную смесь оставляют при 0°С на 2 ч. Смолу отфильтровывают и промывают сухим ацетонитрилом (3x1 мл). Смолу обрабатывают в течение 1 ч 1 мл смеси метилата натрия (2 мл, 5н. раствор метилата натрия в метаноле), метанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл). После фильтрования смолу промывают метанолом (1 мл). Объединенные фильтраты загружают в предварительно подготовленную ионообменную колонку (8СХколонка 500 мг, поставляется фирмой Аиа1уйса1 1и51гитеи15, номер детали 1210-2040), промывают ацетонитрилом (1 мл) и метанолом (1 мл). Продукт элюируют 4М раствором аммиака в метаноле. После упаривания летучих растворителей получают названное соединение в виде желтого масла (6 мг, 15 мкмоль).
ЖХ-МС (т/ζ): 394 (МН+), КТ=1,98, чистота 88%.
Аналогичным способом получают следующие соединения. При получении мочевин вместо хлорангидрида используют соответствующий карбамоилхлорид. Соединения очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, если с помощью УФ (254 нм) обнаруживается чистота менее 70% от ожидаемой массы. Полученный раствор затем помещают в предварительно подготовленную ионообменную колонку, промытую ацетонитрилом (1 мл) и метанолом (1 мл). Продукт элюируют 4М раствором аммиака в метаноле, раствор концентрируют в вакууме, получают конечный продукт.
3Ь. 3-(1-{2-[2 -Метил-5 -(тиофен-2-илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5хлор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 478 (МН+), К.Т=2,45, чистота: 74%.
3с. 3-(1-{2-[2-Метил-5-(3-метоксибензоиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-хлор1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 502 (МН+), КТ=2,51, чистота: 86%.
36. 3-(1-{2-[5 -(Циклопропилметаноиламино)-2-метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5фтор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 420 (МН+), ВГ=2,16, чистота: 97%.
е. 3-(1-{2-[2 -Метил-5 -(тиофен-2-илметаноиламино) фенил] этил } пиперидин-4-ил)-5 фтор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 462 (МН+), ВГ=2,33, чистота: 91%.
3Г. 3-(1-{2-[5-(Изобутаноиламино)-2метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол: ЖХ-МС (т/ζ): 422 (МН+), ВГ=2,20, чистота: 93%.
3д. 3-(1-{2-[2-Метил-5-(пивалоиламино) фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 436 (МН+), ВТ=2,33, чистота: 95%.
311. 3-(1-{2-[5-(Гексаноиламино)-2-метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 450 (МН+), ВТ 2.48. чистота: 95%.
31. 3-(1-{2-[5-(4-Фторбензоиламино)-2метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол: ЖХ-МС (т/ζ): 474 (МН+), ВТ=4,02, чистота: 95%.
3]. 3-(1-{2-[5-(3-Метоксибензоиламино)-2метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол: ЖХ-МС (т/ζ): 486 (МН+), ВТ=2,41, чистота: 91%.
3к. 3-(1-{2-[2-Метил-5-(пиридин-3-илметаноиламино) фенил] этил } пиперидин-4-ил)-5 фтор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 457 (МН+), ВТ=1,90, чистота: 80%.
31. 3 -(1 -{ 2- [2-Метил-5 -(3 -фенилпропаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол: ЖХ-МС (т/ζ): 484 (МН+), ВТ=2,47, чистота: 96%.
т. 3-(1-{ 2- [2-Метил-5 -(4-метилбензоиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол: ЖХ-МС (т/ζ): 470 (МН+), ВТ=2,47, чистота: 90%.
п. 3 -(1 -{ 2- [2-Метил-5 -(3 -метил-3-фенилуреидо) фенил] этил } пиперидин-4-ил)-6-хлор1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 501 (МН+), ВТ=2,51, чистота: 87%.
3о. 3 -(1 -{2- [5 -(Циклопропилметаноиламино)-2 -метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-6хлор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 436 (МН+), ВТ=2,30, чистота: 96%.
3р. 3 -(1 - { 2 - [2-Метил-5 -(тиофен-2-илметаноиламино) фенил] этил } пиперидин-4-ил)-6хлор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 478 (МН+), ВТ=2,44, чистота: 93%.
3ц. 3-(1-{2-[5-(Изобутаноиламино)-2метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-6 -хлор-1 Н индол: ЖХ-МС (т/ζ): 438 (МН+), ВТ=2,33, чистота: 96%.
3г. 3 -(1 -{ 2- [5 -(3-Метоксибензоиламино)-2метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-6 -хлор-1 Н индол: ЖХ-МС (т/ζ): 502 (МН+), ВТ=2,51, чистота: 93%.
38. 3-(1-{2-[2-Метил-5-(пиридин-3-илметаноиламино) фенил] этил } пиперидин-4-ил)-6 хлор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 473 (МН+), ВТ=2,03, чистота: 88%.
31. 3-[1 -(2-{5-[2-(4-Метоксифенил)этаноиламино]-2 -метилфенил } этил)пиперидин-4-ил]-6хлор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 516 (МН+), ВТ=2,52, чистота: 94%.
3и. 3 -(1 -{ 2- [2-Метил-5 -(4-метилбензоиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1Ниндол: ЖХ-МС (т/ζ): 486 (МН+), ВТ 2.58. чистота: 93%.
3ν. 3-[1-(2-{5- [(Циклопентилметаноил) амино]-2 -метилфенил } этил)пиперидин-4-ил]-6хлор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 465 (МН+), ВТ=2,49, чистота: 95%.
х. 3 -(1 -{ 2- [2-Метил-5 -(морфолин-4илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4ил)-5-фтор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 465 (МН+), ВТ 3.27. чистота: 91%.
3у. 3-[1-(2-{5-[3 -(4-Фторфенил)уреидо]-2метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-5-фтор-1Ниндол: ЖХ-МС (т/ζ): 504 (МН+). ВТ 2.52. чистота: 92%.
3ζ. 3-(1-{2-[5-(Гексаноиламино)-2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 466 (МН+). ВТ 2.55. чистота: 88%.
аа. 3 -(1 -{ 2- [2-Метил-5 -(тетрагидропиран4-илметаноиламино) фенил] этил } пиперидин-4ил)-5-фтор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 464 (МН+). ^=2.05. чистота: 96%.
3аЬ. 3-(1-{ 2- [5 -(4-Хлорбензоиламино)-2метилфенил] этил }-пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Ниндол: ЖХ-МС (т/ζ): 506 (МН+). ВТ 2.62. чистота: 87%.
3ас. 3-(1-{2-[5-(3 -Циклогексилпропаноиламино)-2 -метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-5 фтор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 490 (МН+). ^=2.76. чистота: 95%.
аб. 3-[1-(2-{5-[(3 -фенилпропаноил)амино]-2-метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-7 хлор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 500 (МН+). ВТ=2.56. чистота: 91%.
3ае. 3-[1-(2-{5 - [(2-Фенилэтаноил)амино]-2метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор-1Ниндол: ЖХ-МС (т/ζ): 486 (МН+). ВТ 2.48. чистота: 92%.
а Г. 3 -(1 -{ 2- [2-Метил-5 -(4-метилбензоиламино) фенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Н индол: ЖХ-МС (т/ζ): 486 (МН+). ВТ 2.54. чистота: 89%.
ад 3-(1-{2-[5-(Циклопропилметаноиламино)-2 -метилфенил] этил }-пиперидин-4-ил)-7хлор-1Н-индол: ЖХ-МС (т/ζ): 436 (МН+). ВТ=2.26. чистота: 93%.
Пример 4.
4а. 3 - [ 1 -(2-{ 5 - [2-(4-Фторфенил)этаноиламино]-2 -метилфенил } этил)пиперидин-4-ил]-7хлор-1Н-индол.
Смесь (2-метил-5-нитрофенил)уксусной кислоты (2.5 г) и 1.1'-карбонилдиимидазола (2.1
г) в диметилформамиде (50 мл) перемешивают при комнатной температуре 15 мин и затем до23 бавляют раствор 7-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Ниндола (3,0 г) в диметилформамиде (50 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и выливают в смесь лед/вода. Соединение отфильтровывают и растворяют в тетрагидрофуране. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 7-хлор-3{1-[2-(2-метил-5-нитро фенил)-1-оксоэтил] пипе ридин-4-ил}-1Н-индол (4,7 г). Смесь 7-хлор-3{1-[2-(2-метил-5 -нитро фенил)-1-оксоэтил] пипе ридин-4-ил}-1Н-индола (16,6 г) и этанола (500 мл) кипятят с обратным холодильником и затем к смеси в течение 30 мин добавляют концентрированную НС1 (22 мл) и порошок железа (11,3 г). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником еще 90 мин, фильтруют горячей и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в тетрагидрофуране и органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 7-хлор-3{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)-1-оксоэтил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол (14,3 г). Суспензию алюмогидрида лития (6,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) охлаждают (5°С) и затем добавляют смесь 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил)-1оксоэтил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола (16,0 г) в тетрагидрофуране (250 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 90 мин, охлаждают до 5°С и реакцию останавливают добавлением воды. Смесь сушат (Мд§04), перемешивают 10 мин, фильтруют и концентрируют в вакууме, получают 7-хлор-3-{1-[2-(5амино-2-метилфенил)этил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол (12,4 г). Раствор 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино2-метилфенил)этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола (1,0 г) и Ν-этилдиизопропиламина (0,7 г) в тетрагидрофуране (25 мл) охлаждают (5°С) и затем добавляют раствор (4-фторфенил)ацетилхлорида в тетрагидрофуране (25 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч и затем выливают в рассол. Водную фазу экстрагируют тетрагидрофураном и объединенные органические фазы сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан/триэтиламин, 70:30:5), получают продукт (0,81 г). ЖХ-МС (т/ζ): 504 (МН+), ВГ=2,45, чистота: 62%.
По аналогичной методике получают следующие соединения:
4Ь. 3-[1-(2-{5-[2-(4-Метоксифенил)этаноиламино]-2-метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]7-хлор-1Н-индол из 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил) этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и (4-метоксифенил)ацетилхлорида. ЖХ-МС (т/ζ): 516 (МН+), ВГ=2,35, чистота; 61%.
4с. 3 - [ 1 -(2-{ 5 - [(Циклобутилметаноил) амино]-2-метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-7хлор-1Н-индол из 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил) этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и циклобутанкарбонилхлорида. ЖХ-МС (т/ζ): 450 (МН+),
КТ=2,19, чистота: 62%.
46. 3-(1-{2-[5-(Бензоиламино)-2-метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-7-хлор-1Н-индол из 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил) этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и бензоилхлорида. ЖХ-МС (т/ζ): 472 (МН+), ВГ=2,47, чистота: 94%.
4е. 3-(1-{2-[5-(4-Фторбензоиламино)-2метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Ниндол из 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил) этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и 4-фторбензоилхлорида. ЖХ-МС (т/ζ): 490 (МН+), ВГ=2,40, чистота: 74%.
4£. 3-(1-{2-[5-(4-Метоксибензоиламино)-2метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Ниндол из 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил) этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и 4-метоксибензоилхлорида. ЖХ-МС (т/ζ): 502 (МН+), ВГ=2,39, чистота; 85%.
4д. 3 - [ 1 -(2-{ 2-Метил-5 -[(пиридин-3-илметаноил)амино] фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7 хлор-1Н-индол из 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил) этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и никотинилхлорида. ЖХ-МС (т/ζ): 473 (МН+), ВТ=1,85, чистота: 75%.
411. 3-[1-(2-{2 -Метил-5 -[(пиридин-4-илме таноил)амино] фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7 хлор-1Н-индол из 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил) этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и изоникотиноилхлорида. ЖХ-МС (т/ζ): 473 (МН+), ВГ=1,84, чистота: 80%.
41. 3-[1-(2-{2-Метил-5-[(тиофен-2-илметаноил)амино]фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7хлор-1Н-индол из 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил) этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и тиофен-2карбонилхлорида. ЖХ-МС (т/ζ): 478 (МН+), ВГ=2,34, чистота: 95%.
4ф 3 -[ 1 -(2-{2-Метил-5-[(тиофен-3-илметаноил)амино]фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7хлор-1Н-индол из 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил) этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и тиофен-3карбонилхлорида. ЖХ-МС (т/ζ); 478 (МН+), КТ=2,31, чистота: 77%.
4к. 3-[1-(2-{2-Метил-5-[(1-[1,2,3]тиадиазол-5-илметаноил)амино]фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор-1Н-индол из 7-хлор-3-{1-[2-(5-амино-2-метилфенил) этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и [1,2,3]тиадиазол-5-карбонилхлорида. ЖХ-МС (т/ζ): 480 (МН+), ВТ=2.24. чистота: 69%.
Фармакологические испытания
Соединения настоящего изобретения протестированы с помощью хорошо изученных и достоверных испытаний. Эти испытания представлены ниже.
Ингибирование связывания [3Η]ΥΜ-09151-2 с рецепторами допамина ϋ4 человека
С помощью этого метода определено ίη νίΐτο ингибирование лекарственным средством связывания [3Η]ΥΜ-09151-2 (0,06 нМ) с мембранами клонированных рецепторов допамина Э.22 человека, экспрессированными в СНОклетках. Способ модифицирован в ΝΕΝ Ь1£е 8с1епсе Рго6ис1к. 1пс., сертификат технических данных РС2533-10/96. Результаты представлены ниже в таблице.
Связывание (% ингибирования связывания при 50 нМ)
Соединение % ингибирования
3а 83
3Ь 86
3с 68
36 89
3е 89
3£ 96
38 86
3И 83
3) 90
3к 91
31 74
3т 81
3п 76
3о 99
3р 92
3ς 97
3г 88
3к 92
3ΐ 75
3и 86
3ν 95
3х 90
3у 83
3ζ 91
3аа 96
3аЬ 79
3ас 97
3а6 83
3ае 89
3аР 90
3ад 95
4а 23а
4Ь 16а
4с 5а
46 48
4е 44
4£ 48
48 6а
4И 73
41 85
4.1 48
4к 67
а Значение 1С50.
Соединения изобретения, как установлено, эффективно ингибируют связывание меченного тритием ΥΜ-09151-2 с рецепторами допамина
Од.
Соединения также испытаны с помощью функционального анализа, описанного в Саху еΐ а1., Вг. I. Рйагтасо1. 1999, 128, 613-629. Как по казано в этом испытании, соединения являются неполными агонистами или антагонистами рецепторов допамина Э4.
Соединения настоящего изобретения также проверены в следующих испытаниях.
Ингибирование связывания [3Н]спиперона с рецепторами ϋ2
Соединения испытаны на сродство к рецептору допамина Э2 путем определения их способности ингибировать связывание [3Н]спиперона с рецепторами Э2 по методу Ну6е1 еΐ а1., I. №игосйет., 1985, 44, 1615.
Ингибирование поглощения [3Н] серотонина в синаптосоме цельного головного мозга крыс
Соединения испытаны относительно их ингибирующего действия на повторное поглощение 5-НТ путем измерения их способности ингибировать ίη νίΐτο поглощение [3Н]серотонина в синаптосоме цельного головного мозга крыс. Оценка проведена в соответствии с описанием Ну6е1, Р8усйорйагтасо1о§у, 1978, 60, 13. Ингибирование связывания [3Н]кетансерина с 5-НТ2А рецепторами
Соединения испытаны на сродство к 5НТ2А рецепторам путем определения их способности ингибировать ίη νίΐτο связывание [3Н]кетансерина (0,50 нМ) с мембранами из головного мозга крыс (кортикальный слой). Способ описан в 8апсйех еΐ а1., Эгид Эеу. Век., 1991, 22, 239-250.
5-НТ2С рецепторная эффективность, определенная с помощью флуорометрии
Соединения испытаны с точки зрения их эффективности на 5-НТ2С-рецепторэкспрессирующих СНО-клетках, которую определяют с помощью анализа флуорометрической визуализации на планшет-ридере (РЫРВ). Этот анализ проводят в соответствии с инструкциями Μο1еси1аг Эеуюек 1пс. для их РЫРК. Са1сшт Аккау Κίΐ и модифицированного Ροι^Γ еΐ а1., Вг. ί. РИататок, 1999, 128, 13.
Как установлено, соединения не обладают значительным сродством или имеют только слабое сродство к рецептору допамина Э2. Многие соединения, как также установлено, обладают сродством к 5-НТ2А рецепторам и ингибирующей повторное поглощение серотонина активностью.
Таким образом, соединения настоящего изобретения считаются полезными при лечении положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, заболеваний, связанных с тревогой, таких как состояние общей тревоги, паника и навязчивые компульсив27
3) сироп, содержащий на миллилитр:
ные заболевания, депрессия, агрессия, побочные эффекты, вызванные обычными антипсихотическими агентами, мигрень, а также для улучшения сна. В частности, соединения настоящего изобретения считаются полезными при лечении положительных и отрицательных симптомов шизофрении без экстрапирамидальных побочных эффектов.
Примеры препаративных форм композиций
Фармацевтические препаративные формы настоящего изобретения могут быть приготовлены по обычным для данной области методикам.
Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и подобные. Любые другие вспомогательные вещества или добавки, обычно используемые для таких целей, такие как красители, отдушки, консерванты и подобные, могут быть использованы при условии совместимости их с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть приготовлены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, и доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и наполнением им подходящих ампул или пузырьков. Могут быть использованы любые подходящие обычные добавки, такие как тонические агенты, консерванты, антиоксиданты и подобные.
Типичными примерами препаративных форм настоящего изобретения являются следующие:
1) таблетки, содержащие 5,0 мг соедине-
ния настоящего изобретения из расчета на сво-
бодное основание:
Соединение 5,0 мг
Лактоза 60 мг
Кукурузный крахмал 30 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 2,4 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 19,2 мг
Натрийкроскармеллоза тип А 2,4 мг
Стеарат магния 0,84 мг
2) таблетки, содержащие 0,5 мг соедине-
ния настоящего изобретения из расчета на сво-
бодное основание:
Соединение 0,5 мг
Лактоза 46,9 мг
Кукурузный крахмал 23,5 мг
Повидон 1,8 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 14,4 мг
Натрийкроскармеллоза тип А 1,8 мг
Стеарат магния 0,63 мг
Соединение 25 мг
Сорбит 500 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 15 мг
Глицерин 50 мг
Метилпарабен 1 мг
Пропилпарабен 0,1 мг
Этанол 0,005 мл
Отдушка 0,05 мг
Натриевая соль сахарина 0,5 мг
Вода До 1 мл
4) раствор, содержащий на миллилитр:
Соединение 0,5 мг
Сорбит 5,1 мг
Уксусная кислота 0,05 мг
Натриевая соль сахарина 0,5 мг
Вода До 1 мл
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (11)

1. Производное замещенного индола фор где Я1 представляет собой атом водорода или С1-6-алкил, С2-б-алкенил, С2-б-алкинил, С3-8циклоалкил или С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, амино, гидроксигруппы, тиольной группы, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтиогруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила, или Я1 представляет собой арил, арил-С1-6-алкил, гетероарил, гетероарил-С1-6-алкил, где арильная или гетероарильная группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6-алкила, С1-6алкокси, С1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила, или Я1 представляет собой -ИЯ'Я, где Я' и Я независимо выбраны из атома водорода и С1-6-алкила, арила, арил-С1-6-алкила, гетероарила и гетероарил-С1-6-алкила, которые могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфоиила и С1-6-алкилсульфонила, или Я1 представляет собой насыщенный или частично насыщенный 5-6членный цикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из О или Б и группы ΝЯ9, где Я9 представляет собой атом водорода или С1-6-алкил, необязательно замещенный заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6-алкокси, С1-629 алкилтиогруппы, гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила;
представляет собой связь или О, 8, СО, С8, 8О или 8О2 группу;
п равно 0-6, т равно 0-6 и п+т равно 0-6; при условии, что, когда представляет собой О или 8, то п>2, и когда представляет собой СО, С8, 8О или 8О2, то п >1;
Х представляет собой С, СН или Ν, а пунктирная линия, выходящая от X, представляет собой связь, когда Х представляет собой С и не является связью, когда Х представляет собой Ν или СН;
К2 представляет собой С1-6-алкил;
К3-К7 выбраны из атома водорода, атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-8циклоалкила, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкила, С1-6алкокси, С1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы, тиольной группы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила;
К8 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, арил, арилС1-6-алкил, ацил, тиоацил, С1-6-алкилсульфонил, трифторметилсульфонил или арилсульфонил, или их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли.
2. Соединение по п.1, где индол связан с Х через положение 3 индола.
3. Соединение по пп.1-2, где представ- ляет собой связь.
4. Соединение по п.3, где п+т равно 2.
5. Соединение по пп.1-4, где К2 представляет собой метильную группу.
6. Соединение по п.1 или 5, где группа -ΝΗ-С'О-К1 присоединена к фенильной группе в пара-положении относительно положения группы К2.
7. Соединение по п.1 или 6, где К1 представляет собой С1-6-алкил, С3-8-циклоалкил, С3-8циклоалкил-С1-6-алкил, фенил, фенил-С!-6алкил, фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, пиримидил, где фенильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, С1-6алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила; или К1 представляет собой -ΝΚΉ, где один из К' и К представляет собой атом водорода, а другой К' и К выбран из С!-6алкила, фенила и фенил-С1-6-алкила, где фенильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, циано, нитро, аминогруппы, С1-6алкила, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтиогруппы, гидроксигруппы, трифторметила, трифторметилсульфонила и С1-6-алкилсульфонила; или К1 представляет собой тетрагидропиранильную, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазино или №(гидрокси-С1-6-алкил)пиперазинильную группу.
8. Соединение по п.1, выбранное из 3-(1-{2-[5-(ацетиламино)-2-метилфенил] этил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(циклобутилметаноиламино)-2метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(ацетиламино)-2-метилфенил] этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(тиофен-2-илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-хлор-1Ниндол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(3-метоксибензоиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-хлор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(циклопропилметаноиламино)2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-5-фтор1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(тиофен-2-илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(изобутаноиламино)-2-метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(пивалоиламино)фенил] этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2- [5-(гексаноиламино)-2-метилфе нил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(4-фторбензоиламино)-2-метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(3-метоксибензоиламино)-2метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(пиридин-3-илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор1 Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(3-фенилпропаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Ниндол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(4-метилбензоиламино) фенил]этил}пиперидин-4-ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(3-метил-3-фенилуреидо)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(циклопропилметаноиламино)2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-6 -хлор1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(тиофен-2-илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(изобутаноиламино)-2-метилфенил]этил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(3-метоксибензоиламино)-2метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-6 -хлор-1 Ниндол;
3-(1-{2-[2-метил-5 -(пиридин-3-илметаноиламино) фенил] этил } пиперидин-4-ил)-6-хлор1Н-индол;
3-[1 -(2-{5-[2-(4-метоксифенил)этаноиламино]-2 -метилфенил } этил)пиперидин-4-ил]-6хлор-1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(4-метилбензоиламино) фенил]этил}пиперидин-4-ил)-6-хлор-1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[(циклопентилметаноил)амино]2-метилфенил } этил)пиперидин-4-ил]-6 -хлор1Н-индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(морфолин-4-илметаноиламино) фенил] этил } пиперидин-4-ил)-5-фтор1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[3-(4-фторфенил)уреидо]-2метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-5-фтор-1Ниндол;
3-(1-{2-[5-(гексаноиламино)-2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Н-индол;
3-(1-{2-[2 -метил-5-(тетрагидропиран-4илметаноиламино)фенил]этил}пиперидин-4ил)-5-фтор-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(4-хлорбензоиламино)-2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(3-циклогексилпропаноиламино)-2 -метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-5фтор-1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[(3 -фенилпропаноил)амино]-2метилфенил } этил)пиперидин-4-ил]-7 -хлор-1 Н индол;
3-[1-(2-{5-[(2-фенилэтаноил)амино]-2метилфенил } этил)пиперидин-4-ил]-7 -хлор-1 Н индол;
3-(1-{2-[2-метил-5-(4-метилбензоиламино) фенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5 -(циклопропилметаноиламино)2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7 -хлор1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[2-(4-фторфенил)этаноиламино]2-метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор1 Н-индол;
3-[1-(2-{5-[2-(4-метоксифенил)этаноиламино]-2-метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-7хлор-1Н-индол;
3-[1-(2-{5-[(циклобутилметаноил)амино]2-метилфенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(бензоиламино)-2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1Н-индол;
3-(1-{2-[5-(4-фторбензоиламино)-2-метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7-хлор-1 Н-индол;
3-(1-{2-[5-(4-метоксибензоиламино)-2метилфенил] этил } пиперидин-4-ил)-7 -хлор-1 Н индол;
3-[1-(2-{2-метил-5-[(пиридин-3-илметаноил)амино]фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор1 Н-индол;
3-[1-(2-{2 -метил-5-[(пиридин-4-илметано ил)амино]фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор1 Н-индол;
3-[1-(2-{2 -метил-5-[(тиофен-2-илметано ил)амино]фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор1 Н-индол;
3-[1 -(2-{2-метил-5-[(тиофен-3-илметаноил)амино]фенил}этил)пиперидин-4-ил]-7-хлор1 Н-индол;
3-[1-(2-{2-метил-5-[(1-[1,2,3]тиадиазол-5илметаноил)амино]фенил}этил)пиперидин-4ил]-7-хлор-1Н-индол;
3-{1-[2-(5-ацетиламино-2-метилфенил) этил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-5-фтор1Н-индол;
3-[1 -(2-{2-метил-5-[(пиридин-3-илметаноил)амино]фенил}этил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-5-фтор-1Н-индол;
3-[1 -(2-{5-[(4-фторфенилметаноил)амино]2-метилфенил } этил)-3,6-дигидро -2Н-пиридин4-ил]-5-фтор-1Н-индол;
3-{1-[2-(5-ацетиламино-2-метилфенил) этил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-7-хлор1Н-индол;
3-[1 -(2-{2-метил-5 -[(пиридин-3-илметаноил)амино]фенил}этил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]-7-хлор-1Н-индол; и
3-[1 -(2-{5-[(4-фторфенилметаноил)амино]2-метилфенил } этил)-3,6-дигидро -2Н-пиридин4-ил]-7-хлор-1Н-индол, или его фармацевтически приемлемые соли.
9. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает соединение по любому из пп.1-8 в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для производства медикамента, полезного для лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, заболеваний, связанных с тревожным состоянием, таких как состояние общей тревоги, паника и обессивно-компульсивное расстройство, депрессия, агрессия, побочные эффекты, вызванные обычными антипсихотическими агентами, мигрень, расстройства познавательной способности, дефицит внимания, связанный с гиперактивностью, и для улучшения сна.
11. Способ лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, заболеваний, связанных с тревожным состоянием, таких как состояние общей тревоги, паника и обессивно-компульсивное расстройство, депрессия, агрессия, побочные эффекты, вызванные обычными антипсихотическими агентами, мигрень, расстройства познавательной способности, дефицит внимания, связанный с гиперактивностью, и улучшения сна, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения по любому из пп.1-8.
EA200300179A 2000-07-21 2001-07-17 Производные индола для лечения заболеваний цнс EA004749B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001123 2000-07-21
PCT/DK2001/000507 WO2002008223A1 (en) 2000-07-21 2001-07-17 Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300179A1 EA200300179A1 (ru) 2003-06-26
EA004749B1 true EA004749B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=8159625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300179A EA004749B1 (ru) 2000-07-21 2001-07-17 Производные индола для лечения заболеваний цнс

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6743809B2 (ru)
EP (1) EP1305307B1 (ru)
JP (1) JP2004504396A (ru)
KR (1) KR100851793B1 (ru)
CN (1) CN1264838C (ru)
AR (1) AR029858A1 (ru)
AT (1) ATE266024T1 (ru)
AU (2) AU8173801A (ru)
BG (1) BG107528A (ru)
BR (1) BR0112998A (ru)
CA (1) CA2416212C (ru)
CZ (1) CZ301114B6 (ru)
DE (1) DE60103162T2 (ru)
EA (1) EA004749B1 (ru)
ES (1) ES2219554T3 (ru)
HK (1) HK1059782A1 (ru)
HR (1) HRP20030015A2 (ru)
HU (1) HUP0302820A3 (ru)
IL (2) IL153605A0 (ru)
IS (1) IS2172B (ru)
MX (1) MXPA02012927A (ru)
NO (1) NO323799B1 (ru)
NZ (1) NZ523436A (ru)
PT (1) PT1305307E (ru)
SK (1) SK286701B6 (ru)
TR (1) TR200401488T4 (ru)
UA (1) UA73995C2 (ru)
WO (1) WO2002008223A1 (ru)
ZA (1) ZA200300287B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1882565A (zh) 2003-11-17 2006-12-20 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 哌啶取代的吲哚或其杂环衍生物以及它们作为趋化因子－受体(ccr－3)调节剂的用途
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
CA2606550C (en) 2005-04-30 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidine-substituted indoles
ATE537166T1 (de) 2006-10-27 2011-12-15 Boehringer Ingelheim Int Piperidylpropanthiole als ccr3-modulatoren
CN101486654B (zh) * 2009-03-04 2012-10-10 西安近代化学研究所 2-甲基-3-硝基苯乙酸合成方法
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用
CN110498789B (zh) * 2018-05-17 2022-04-05 上海医药工业研究院 芳烷哌啶类衍生物及其在多靶点抗抑郁症中的应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
AT332401B (de) * 1973-11-26 1976-09-27 Roussel Uclaf Verfahren zur herstellung von neuen (4'-(3''-indolyl)-piperidino)-alkylarylketonderivaten
GB2208646B (en) * 1987-08-13 1991-06-26 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2141810A1 (en) * 1992-08-05 1994-02-17 Ian A. Cliffe Amide derivatives
EP0695301B1 (en) * 1993-04-22 1996-10-30 Pfizer Limited Indole derivatives as 5-ht1-like agonists for use in migraine
ES2063700B1 (es) * 1993-04-28 1995-07-16 Vita Invest Sa Agente activo sobre el sistema nervioso central, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contengan.
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
GB9718712D0 (en) * 1997-09-03 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Theraputic Agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002008223A1 (en) 2002-01-31
KR100851793B1 (ko) 2008-08-13
NZ523436A (en) 2004-07-30
US20030166664A1 (en) 2003-09-04
IS2172B (is) 2006-11-15
KR20030017643A (ko) 2003-03-03
BR0112998A (pt) 2003-06-24
HUP0302820A3 (en) 2006-04-28
NO323799B1 (no) 2007-07-09
DE60103162T2 (de) 2005-05-04
CA2416212A1 (en) 2002-01-31
MXPA02012927A (es) 2003-05-15
BG107528A (bg) 2003-10-31
HRP20030015A2 (en) 2005-02-28
SK2032003A3 (en) 2003-06-03
ES2219554T3 (es) 2004-12-01
HUP0302820A2 (hu) 2003-12-29
SK286701B6 (sk) 2009-03-05
CA2416212C (en) 2007-10-30
ZA200300287B (en) 2004-03-02
JP2004504396A (ja) 2004-02-12
AU8173801A (en) 2002-02-05
DE60103162D1 (de) 2004-06-09
PT1305307E (pt) 2004-09-30
CN1451002A (zh) 2003-10-22
IS6663A (is) 2002-12-23
US6743809B2 (en) 2004-06-01
EA200300179A1 (ru) 2003-06-26
AR029858A1 (es) 2003-07-16
NO20030127L (no) 2003-01-10
ATE266024T1 (de) 2004-05-15
IL153605A (en) 2008-07-08
NO20030127D0 (no) 2003-01-10
CN1264838C (zh) 2006-07-19
HK1059782A1 (en) 2004-07-16
IL153605A0 (en) 2003-07-06
PL359157A1 (en) 2004-08-23
CZ301114B6 (cs) 2009-11-11
UA73995C2 (en) 2005-10-17
TR200401488T4 (tr) 2004-08-23
AU2001281738B2 (en) 2006-12-21
EP1305307A1 (en) 2003-05-02
CZ2003196A3 (cs) 2003-05-14
EP1305307B1 (en) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100482659C (zh) 具有5-ht4受体激动活性的苯并咪唑酮化合物
US7105543B2 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
EA004749B1 (ru) Производные индола для лечения заболеваний цнс
CN100509805C (zh) 3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基-衍生物
AU2001279611A1 (en) 4-, 5-, 6- and 7-indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
DE60130691T2 (de) Indolderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
AU2001281738A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
PL203538B1 (pl) Podstawiona pochodna indolu i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
EA006315B1 (ru) Производные индола, пригодные для лечения расстройств цнс
MXPA02012149A (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU