EA003639B1 - Композиции валдекоксиба - Google Patents

Композиции валдекоксиба Download PDF

Info

Publication number
EA003639B1
EA003639B1 EA200100872A EA200100872A EA003639B1 EA 003639 B1 EA003639 B1 EA 003639B1 EA 200100872 A EA200100872 A EA 200100872A EA 200100872 A EA200100872 A EA 200100872A EA 003639 B1 EA003639 B1 EA 003639B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
valdecoxib
composition
composition according
concentration
amount
Prior art date
Application number
EA200100872A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100872A1 (ru
Inventor
Срикант Надкарни
Тугрул Т. Карарли
Марк Дж. Контни
Субхаш Десай
Original Assignee
Фармация Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27389729&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003639(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармация Корпорейшн filed Critical Фармация Корпорейшн
Publication of EA200100872A1 publication Critical patent/EA200100872A1/ru
Publication of EA003639B1 publication Critical patent/EA003639B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

Представлены фармацевтические композиции, включающие частицы валдекоксиба в количестве от примерно 1 мг до примерно 100 мг, и один или более фармацевтических приемлемых наполнителей. Композиции могут применяться для лечения или профилактики заболеваний и расстройств опосредованной циклооксигеназой-2.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к перорально доставляемым фармацевтическим композициям, содержащим валдекоксиб в качестве активного ингредиента, к способам получения таких композиций, к способам лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, включающим пероральное введение таких композиций субъекту, и к использования таких композиций для получения лекарственных средств.
Предпосылки создания изобретения
Соединение 4-(5-метил-3 -фенил-4-изоксазолил)бензолсульфонамид, называемое здесь также валдекоксибом, было раскрыто в патенте США Νο. 5 633 272 (Та11еу с! а1.) вместе со способами получения такого соединения и родственных соединений. Валдекоксиб имеет сле-
Соединения, описанные в указанном выше патенте США Νο. 5 633 272, включая валдекоксиб, раскрыты как используемые в качестве противовоспалительных, анальгетических и жаропонижающих средств, характеризующихся высокой селективностью ингибирования циклооксигеназы-2 (СОХ-2) относительно циклооксигеназы-1 (СОХ-1). Указанный выше патент США Νο. 5 633 272 также содержит общие ссылки на композиции для введения таких соединений, включая перорально доставляемые дозированные формы, такие как таблетки и капсулы.
Европейская патентная заявка Νο. 0 863 134 раскрывает перорально доставляемые композиции, включающие лекарственное средство, селективно ингибирующее циклооксигеназу-2, а именно: 2-(3,5-дифторфенил)-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-циклопентен-1-он, в сочетании с ингредиентами - наполнителями, включающими микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гидроксипропилцеллюлозу, натрийкросскармеллозу и стеарат магния.
В международной патентной публикации Νο. XVО 00/32189 раскрываются перорально доставляемые композиции, включающие лекарственное средство, селективно ингибирующее циклооксигеназу-2, в особенности целекоксиб, в сочетании с инградиентами-наполнителями, выбранными из обширного перечня приемлемых разбавителей, средств, способствующих разложению, связующих веществ, увлажняющих средств, замасливателей и др.
Валдекоксиб характеризуется чрезвычайно низкой растворимостью в воде и по этой причине для парентерального введения было предло жено значительно более растворимое пролекарство парекоксиб, которое при расщеплении образует валдекоксиб. См., например работу Дионна (Όίοηικ (1999), «СОХ-2 ίηΙιίΝίοΐΈ-ΙΒί’ ΟοηРегеисе, 12-13 Арп1 1999, Οοτοηαάο, СА, И.8.А.», ПХпщз. 2(7), 664-666).
Однако было бы удобно иметь перорально доставляемые формы валдекоксиба, который обладал бы хорошей биологической доступностью и способностью к немедленному высвобождению.
Как будет показано ниже, введение валдекоксиба показано или потенциально показано при множестве состояний и заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2. По этой причине было бы очень полезно иметь перорально доставляемые композиции, характеризующиеся биологической доступностью, подходящей для таких показаний. Было бы особенно полезно разработать перорально доставляемые композиции с немедленным высвобождением, характеризующиеся фармакокинетикой, соответствующей быстрому началу действия.
Такие композиции предоставили бы значительные преимущества при лечении состояний и заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2.
Краткое описание сущности изобретения
Предлагаются фармацевтические композиции, включающие частицы валдекоксиба в количестве примерно от 1 мг до примерно 100 мг на дозу и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
В одном варианте реализации изобретения разовая доза при пероральном введении субъекту натощак обеспечивает временную концентрацию валдекоксиба в сыворотке крови и характеризуется, по крайней мере, одним из следующих параметров:
(а) время достижения пороговой концентрации для оказания терапевтического эффекта не превышает 0,5 ч после введения;
(б) время достижения максимальной концентрации (Ттах) не более чем примерно 3 ч после введения; и (в) максимальная концентрация (Стах) не менее примерно 100 нг/мл.
Термин «пороговая концентрация для оказания терапевтического эффекта» означает минимальную концентрацию валдекоксиба в сыворотке крови, способная оказать терапевтический эффект по конкретным показаниям, в соответствии с которыми валдекоксиб вводят. В типичном случае пороговая концентрация составляет, по меньшей мере, примерно 20 нг/мл, например, от примерно 25 до примерно 74 нг/мл.
Композиция может быть в форме отдельных твердых форм, таких как таблетки, пилюли, твердые или мягкие капсулы, леденцы, саше или пастилки - от одной конкретной формы до некоторого множества, составляющих разовую дозу; альтернативно композиция может иметь вид, по существу, гомогенной текучей массы, такой как твердое вещество, состоящее из частиц или гранул, или жидкая суспензия, из которой могут быть отмерены отдельные разовые дозы.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения композиция имеет вид таблеток, в которых наполнители включают водорастворимый разбавитель, средство, способствующее разложению, связующее вещество и замасливатель. Наиболее предпочтительно связующее вещество включает предварительно желатинированный крахмал.
Кроме того, в настоящем изобретении рассматривается способ лечения патологического состояния или заболевания у субъекта, которому показано лечение ингибитором циклооксигеназы-2, включающий пероральное введение композиции согласно настоящему изобретению от одного до примерно четырех раз в день.
Другие особенности изобретения будут частично очевидны, и частично будут более подробно описаны ниже.
Краткое описание рисунков
Фиг. 1 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую репрезентативный способ получения таблеток валдекоксиба согласно настоящему изобретению.
Фиг. 2 представляет собой диаграмму, иллюстрирующую альтернативный способ получения таблеток валдекоксиба согласно настоящему изобретению.
Фиг. 3 представляет собой график, показывающий концентрацию валдекоксиба в плазме людей после перорального введения таблеток валдекоксиба согласно настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Композиция согласно настоящему изобретению состоит из частиц валдекоксиба в дозировке, включающей их в количестве от примерно 1 мг до примерно 100 мг. Такая композиция отличается лучшими характеристиками с точки зрения немедленного высвобождения активного ингредиента из дозированной формы, так что указанная форма способна обеспечивать быстрое облегчение заболевания, опосредованного циклооксигеназой-2, при пероральном введении субъекту, более конкретно, человеку, страдающему от такого заболевания.
Следует указать, не углубляясь в обсуждение теоретических основ, что высокий клинический эффект, достигаемый при использовании композиции согласно настоящему изобретению, связан с улучшенной биологической доступностью валдекоксиба, и в частности, с удивительно эффективным всасыванием валдекоксиба в желудочно-кишечном тракте при пероральном введении такой композиции. Указанное эффективное всасывание может быть подтверждено любым специалистом со средним знанием в данной области при отслеживании концентра ции валдекоксиба в сыворотке крови у субъектов, проходящих лечение, в течение определенного времени после введения. При этом желательно как можно раньше достичь пороговой концентрации валдекоксиба в плазме крови, которая была бы достаточной для эффективного ингибирования циклооксигеназы-2.
Как указывалось выше, в одном варианте настоящего изобретения разовая доза при пероральном введении субъекту натощак обеспечивает временное поддержание концентрации валдекоксиба в сыворотке крови и характеризуется, по крайней мере, одним из следующих параметров:
(а) время достижения пороговой концентрации для оказания терапевтического эффекта (в типичном случае по меньшей мере примерно 20 нг/мл) не превышает 0,5 ч после введения;
(б) время достижения максимальной концентрации (Ттах) не более чем примерно 3 ч после введения; и (в) максимальная концентрация (Стах) не менее примерно 100 нг/мл.
Следует понимать, что количество валдекоксиба в стандартной дозе, эффективное для обеспечения сывороточных концентраций, удовлетворяющих любому из критериев от (а) до (в), приведенных выше, зависит от веса тела пациента. В том случае, когда указанный субъект является ребенком или некрупным животным (например, собака), то, по всей вероятности, для удовлетворения хотя бы одного из критериев от (а) до (в) достаточно, например, относительно небольшого количества валдекоксиба, укладывающегося в указанный диапазон от примерно 1 мг до примерно 100 мг. В том случае, когда указанный субъект является взрослым человеком или крупным животным (например, лошадь), для достижения указанной концентрации валдекоксиба в сыворотке крови требуется поступление относительно более высоких дозировок валдекоксиба. В случае взрослого человека приемлемое количество валдекоксиба в дозе композиции согласно настоящему изобретению, нужное для обеспечения указанных концентраций валдекоксиба в сыворотке крови, в типичном случае составляет примерно от 5 мг до примерно 40 мг.
В предпочтительном варианте реализации изобретения биологическая доступность композиции такова, что при введении дозы в 20 мг перорально взрослому человеку натощак:
(а) концентрация валдекоксиба в сыворотке крови, равная 20 нг/мл, более предпочтительно, 50 нг/мл, достигается не позже, чем через 0,5 ч после введения;
(б) (Ттах) не выше, чем примерно 3 ч после введения; и (в) (Стах) не менее примерно 100 нг/мл.
Композиции согласно настоящему изобретению содержат валдекоксиб в виде частиц. Первичные частицы валдекоксиба, полученные, например, при перемалывании или растирании, или при осаждении из раствора, могут слипаться с образованием вторичных агрегированных частиц. Термин «размер частиц» в контексте настоящего описания относится к размеру первичных частиц в максимальном измерении, если в контексте не подразумевается иное. Считается, что размер частиц является важным параметром, влияющим на клиническую эффективность валдекоксиба. Таким образом, в одном варианте реализации изобретения рассматривается композиция, характеризующаяся таким распределением размеров частиц валдекоксиба, что размера частиц Ό90 менее чем примерно 75 мкм. Термин «размер частиц Ό90» в контексте настоящего описания обозначает размер частицы, так что 90 мас.%, частиц мельче, в их максимальном измерении, чем указанный размер частицы.
Кроме того, или альтернативно, частицы валдекоксиба в композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно имеют средневзвешенный размер частиц от примерно 1 мкм до примерно 10 мкм и наиболее предпочтительно, от примерно 5 мкм до примерно 7 мкм.
В еще одном варианте реализации изобретения частицы валдекоксиба согласно настоящему изобретению имеют средневзвешенный размер от примерно 10 нм до примерно 1000 нм (1 мкм), например, от примерно 100 нм до примерно 400 нм или от примерно 500 нм до примерно 800 нм.
Композиции согласно настоящему изобретению включают валдекоксиб в сочетании с одним или большим количеством наполнителей, выбранных из разбавителей, средств, способствующих разложению, связующих веществ, увлажняющих веществ и замасливателей. В одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, по меньшей мере, один наполнитель представляет собой водорастворимый разбавитель или увлажняющее вещество. Считается, что такой водорастворимый разбавитель или увлажняющий агент способствует образованию дисперсии и растворению валдекоксиба в желудочно-кишечном тракте. Предпочтительно, присутствует, по меньшей мере, водорастворимый разбавитель. В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, по меньшей мере, один из наполнителей представляет собой средство, способствующее разложению. В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, по меньшей мере, один из наполнителей представляет собой связующее вещество, указанное выше, и особенно предпочтительно, чтобы в качестве связующего вещества присутствовал предварительно желатинированный крахмал. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения, по меньшей мере, один из наполнителей представляет собой замасливатель. Особенно предпочтительно, чтобы композиция дополнительно включала к валдекоксибу каждый из приведенных компонентов: водорастворимой разбавитель, средство, способствующее разложению, связующее вещество и замасливатель.
Композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой, по существу, гомогенную текучую массу, такую как твердое вещество, состоящее из частиц или гранул, или жидкость, или она может иметь вид дискретных форм, таких как капсулы или таблетки.
В композиции, которая представляет собой, по существу, гомогенную текучую массу, разовые дозы отмеряются с использованием подходящего устройства, отмеряющего определенный объемы, такого как ложка или чашка. Подходящие текучие массы включают, не, ограничиваясь ими, порошки и гранулы. Альтернативно, текучая масса может представлять собой суспензию, в которой валдекоксиба, будучи в фазе твердых частиц, диспергирован в жидкой фазе, предпочтительно в водной фазе. При изготовлении такой суспензии полезно использовать увлажняющее вещество, такое как полисорбат 80 или др. аналогичное. Суспензия может быть получена при диспергировании измельченного валдекоксиба в жидкой фазе; альтернативно валдекоксиб может быть осажден из раствора в растворителе, таком как спирт, предпочтительно этанол. Водная ваза предпочтительно включает пищевой носитель, такой как вода, сироп или фруктовый сок, например яблочный сок.
Композиции согласно настоящему изобретению используются при лечении и профилактике очень широкого перечня заболеваний, опосредованных СОХ-2, и включают, не ограничиваясь ими, заболевания, сопровождающиеся воспалением, болью и/или лихорадочным состоянием. Такие композиции особенно полезны в качестве противовоспалительных средств, например, для лечения артрита, с дополнительным преимуществом, связанным с тем, что они оказывают значительно меньше неблагоприятных побочных эффектов, чем композиции обычных нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС), которые не обладают селективностью к СОХ-2 в сравнении с СОХ-1. В частности, композиции согласно настоящему изобретению имеют сниженный потенциал с точки зрения желудочно-кишечной токсичности и раздражения желудочно-кишечного тракта, образование язв и кровотечения верхней части желудочнокишечного тракта, характеризуются сниженным потенциалом с точки зрения отрицательных воздействий на почки, таких как снижение почечной функции, ведущее к задержке жидкости и усилению гипертензии, сниженным влиянием на время кровотечения, включая ингибированное тромбоцитарной функции, и, возможно, сниженной способностью вызывать приступы астмы у аспирин-чувствительных астматиков, в сравнении с композициями традиционных
НСПВС. Таким образом, композиции согласно настоящему изобретению особенно полезны в качестве альтернативы традиционным НСПВС, в тех случаях, когда такие НСПВС противопоказаны, например, пациентам с пептической язвой, гастритом, регионарным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом или при рецедиве заболеваний желудочно-кишечного тракта, пациентам с желудочно-кишечным кровотечением, расстройствами в системе свертывания крови, включая анемию, такую как гипопротромбинемию, гемофилию, или в связи с другими проблемами, связанными с кровотечением; в случае болезни почек или в случае пациентов перед хирургическими процедурами или пациентов, принимающих антикоагулянты.
Описанные композиции применяются для лечения множества заболеваний артритной природы, включая, но не ограничиваясь ревматоидным артритом, спондилоартропатией, подагрическим артритом, остеоартритом, системной красной волчанкой и юношеским артритом.
Указанные композиции применяются при лечении астмы, бронхита, менструальных коликов, преждевременных родов, тендинита, бурсита, аллергического неврита, цитомегаловирусной инфекции, апоптоза, включая ВИЧиндуцированный апоптоз, люмбаго, болезни печени, включая гепатит, состояний, связанных с поражением кожи, таких как псориаз, экзема, угри, ожоги, дерматит, поражения кожи, вызванные ультрафиолетовым излучением, включая солнечные ожоги, а также постоперационное воспаление, включая состояние после офтальмологической операции, такого как хирургическое вмешательство по поводу катаракты или рефрактивная хирургия.
Указанные композиции используются при лечении желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром раздражения кишечника и язвенный колит.
Указанные композиции применяются при лечении воспаления в случае таких заболеваний, как головные боли, вызванные мигренью, нодозный периартериит, тиреоидит, гипопластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродермия, ревматическая атака, диабет типа I, нейро мышечная болезнь связок, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь белого вещества, включая рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, гиперчувствительность, набухание, имеющее место после повреждения, включая отек мозга, ишемию миокарда и др.
Указанные композиции применяются при лечении офтальмологических заболеваний, таких как ретинит, конъюнктивит, ретинопатии, увеит, окулярная фотофобия, и острое повреждение глазной ткани.
Указанные композиции применяются при лечении легочного воспаления, такого как воспаление, вызванное вирусными инфекциями, и муковисцидоз, а также в случае резорбции кости, такой как в случае остеопроза.
Указанные композиции применяются при лечении некоторых расстройств центральной нервной системы, таких как кортикальные деменции, включая болезнь Альцгеймера, нейродегенерацию и поражение центральной нервной системы, возникающие в результате инсульта, ишемии и травмы. Термин «лечение» в контексте настоящего описания включает частичное или полное подавление деменции, включая болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию, деменцию, возникающую при множественном инфаркте, пресенильную деменцию, алкогольную деменцию и сепильную деменцию.
Указанные композиции применяются при лечении аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, синдрома эндотоксического шока и болезни печени.
Указанные композиции применяются при купировании боли, включая, но не ограничиваясь постоперационной болью, зубной болью, мышечной болью и онкологической болью. Так, например, указанные композиции применяются для облегчении боли, жара и воспаления в случае состояний, включающих ревматическую атаку, грипп и другие вирусные инфекции, включая обычную простуду, боль в пояснице и шее, дисменорею, головную боль, зубную боль, растяжения и напряжения, миозит, невралгию, синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, дегенеративное заболевание связок (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги и травмы после хирургических и зубных процедур.
Указанные композиции применяются при лечении и профилактике заболевания сердечнососудистой системы воспалительного характера, включая заболевания сосудов, болезнь венечной артерии, аневризму, реакцию отторжения сосудов, артериосклероз, атеросклероз, включая атеросклероз, вызванный пересадкой сердца, инфаркт миокарда, эмболия, инсульт, тромбоз, включая венозный тромбоз, стенокардию, включая нестабильную стенокардию, воспаление, связанное с наличием бляшек в венечной артерии, бактериальное воспаление, включая воспаление, вызванные хламидиями, вирусные воспаления и воспаления, связанные с проведением хирургических процедур, таких как пересадка сосудов, включая шунтирование коронарной артерии, процедуры реваскуляризации, включая ангиопластику, введение стента, эндартериэктомию, или другие инвазивные процедуры, проводимые на артериях, венах и капиллярах.
Указанные композиции применяются при лечении расстройств, связанных с ангиогенезом у субъектов, например, с целью ингибирования ангиогенеза при опухолевом процессе. Такие композиции используются при лечении новообразований, включая метастазы, а также офтальмологических состояний, таких как реакция отторжения трансплантата роговицы, глазная реваскуляризация, реваскуляризация сетчатки, включая реваскуляризацию после повреждения или инфекции, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, ретролентальная фиброплазия и реваскулярная глаукома, при лечении язвенных болезней, такие как язва желудка, патологические, но не злокачественные состояния, такие как гемангиома, включая врожденную гемангиому, ангиофиброму носоглотки и аваскулярный некроз кости, а также расстройств женской репродуктивной системы, такого как эндометриоз.
Указанные композиции применяются при лечении и профилактике доброкачественных и злокачественных опухолей и новообразований, включая рак, такого как колоректальный рак, рак мозга, рак кости, эпителиальные клеточные новообразования (эпителиальная карцинома), такие как базально-клеточная карцинома, аденокарцинома, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак губы, рак ротовой полости, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак желудка, рак ободочной кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легкого, рак груди, рак кожи, такой как плоскоклеточный и базально-клеточный рак, рак предстательной железы, рак клеток почек и другие известные виды рака, которые поражают эпителиальные клетки по всему телу. Новообразования, в случае которых композиции согласно настоящему изобретению могут быть особенно полезны, включают рак желудочно-кишечного тракта, пищевод Баретта, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак легкого, рак груди и рак кожи. Указанные композиции могут также применяться при лечении фиброза, возникающего при лучевой терапии. Указанные композиции могут использоваться для лечения субъектов, имеющих аденоматозные полипы, включая тех, кто имеет врожденный семейные полипоз (ВСП). Кроме того, такие композиции могут использоваться с целью профилактики полипов в случае пациентов, имеющих риск развития ВСП.
Указанные композиции ингибируют простаноид-индуцированное сокращение гладких мышц за счет ингибирования синтеза сократительных простаноидов, и в этой связи могут использоваться при лечении дисменореи, в случае преждевременных родов, при астме и эозинофил-связанных заболеваниях. Они также могут использоваться для снижения потери кости, особенно у женщин в период менопаузы (например, при лечении остеопороза) или при лечении глаукомы.
Предпочтительные варианты использования композиций согласно настоящему изобретению включают лечение ревматоидного артрита, остеоартрита, использование ее для купирования общей боли (особенно в случае боли после внутриротовой хирургии, после общей хирургии, после ортопедической хирургии и в случае острой гиперемии при остеоартрите), при лечении болезни Альцгеймера и для химиопрофилактики рака ободочной кишки.
Кроме использования для лечения человека, композиции согласно настоящему изобретению могут применяться в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных, сельскохозяйственных животных и других, в особенности млекопитающих. Более конкретно, композиции согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения заболеваний, опосредованных СОХ-2, у лошадей, собак и кошек.
Настоящее изобретение также относится к терапевтическому способу лечения состояния или заболевания, при котором показано введение средства, ингибирующего СОХ-2, при этом указанный способ включает пероральное введение композиции согласно настоящему изобретению субъекту, имеющему в этом потребность. Режим дозирования, применяемый для профилактики, достижения облегчения и снижения выраженности болезненного состояния или расстройства, предпочтительно соответствует однократному или двукратному приему в день, но может быть модифицирован в зависимости от множества факторов. Такие факторы включают тип, возраст, вес, пол, рацион и состояние здоровья субъекта, а также природу и тяжесть заболевания. Таким образом, фактически используемый режим дозирования может широко варьировать и в этой связи удаляться от указанных выше предпочтительных режимов дозирования.
Начало лечения может проводиться в режиме дозирования, указанном выше. Обычно лечение продолжают при необходимости в течение периода времени от нескольких недель до нескольких месяцев или лет, до тех пор, когда состояние или расстройство поддастся контролю или будет устранено. Субъектов, подвергающихся лечению композициями согласно настоящему изобретению, постоянно обследуют обычными методами, известными в настоящей области для определения эффективности терапии. Постоянный анализ данных такого мониторинга позволяет проводить модификацию режима лечения, так чтобы вводить оптимально эффективные дозы в каждый момент времени и так чтобы определить оптимальную длительность лечения. В этом случае режим лечения и режим дозирования могут быть рационально изменены в ходе терапии так, чтобы вводилось наименьшее количество композиции, оказывающей удовлетворительную эффективность, и так чтобы введение продолжалось только в течение того периода времени, которое необходимо для успешного лечения указанного состояния или заболевания.
Настоящие композиции могут использоваться в комбинационной терапии с опиоидами и другими анальгетиками, включая, в числе других наркотические анальгетики, антагонисты Ми рецептора, антагонисты Карра рецептора, ненаркотические (т.е. не вызывающие привыкания) анальгетики, ингибиторы поглощения моноаминов, средства, регулирующие метаболизм аденозина, производные каннабиноида, антагониста вещества Р, антагонисты рецептора нейрокинина-1 и блокаторы натриевых каналов. Предпочтительная комбинационная терапия включает использование композиций согласно настоящему изобретению в сочетании с одним или более соединений, выбранных из ацеклофенака, ацеметацина, е-ацетамидокапроновой кислоты, ацетаминофена, ацетаминосалола, ацетанилида, ацетилсалициловой кислоты (аспирина), 8-аденозилметионина, алклофенака, альфентанила, аллилпродина, алминопрофена, алоксиприна, алфапродина, алюминий бис(ацетилсалицилата), амфенака, аминохлортеноксазина, 3-амино-4-гидроксимасляной кислоты, 2-амино-4-пиколина, аминопропилона, аминопирина, амиксетрина, салицилата аммония, ампироксикама, амтолметингуацила, анилеридина, антипирина, салицилата антипирина, антрафенина, апазона, бендазака, бенорилата, беноксапрофена, бензпиперилона, бензидамина, бензилморфина, бермопрофена, безитрамида, αбисаболола, бромфенака, п-бромацетанилида, ацетата 5-бромсалициловой кислоты, бромсалигенина, буцетина, буклоксиновой кислоты, буколома, буфексамака, бумадизона, бупренорфина, бутацетина, бутибуфена, бутофанола, ацетилсалицилата кальция, карбамазепина, карбифена, карпрофена, карсалама, хлорбутанола, хлортеноксазина, салицилата холина, цинкофена, цинметацина, цирамадола, клиданака, клометацина, клонитазена, клониксина, клопирака, клова, кодеина, метилбромида кодеина, фосфата кодеина, сульфата кодеина, кропропамида, кротетамида, дезоморфина, дексоксадрола, декстроморамида, дезоцина, диампромида, натрийдиклофенака, дифенамизола, дифенпирамида, дифлунизала, дигидрокодеина, энолацетата дигидрокодеинона, дигидроморфина, ацетилсалицилата дигидроксиалюминия, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, бутирата диоксафетила, дипипанона, дипроцетила, дипирона, дитазола, дроксикама, эморфазона, энфенаминовой кислоты, эпиризола, эптазоцина, этерсалата, этензамида, этогептазина, этоксазена, этилметилтиамбутена, этилморфина, этодолака, этофенамата, этонитазена, эугенола, фелбинака, фенбуфена, фенклозиновой кислоты, фендозала, фенопрофена, фентанила, фентиазака, фепрадинола, фепразона, флоктафенина, флуфенаминовой кислоты, флуноксапрофена, флурезона, флупиртина, флупроквазона, флурбипрофена, фосфозала, гентизиновой кислоты, глафенина, глукаметацина, салицилата гликоля, гвайазулена, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, ибуфенака, ибупрофена, ибупроксама, салицилата имидазола, индометацина, индопрофена, изофезолака, изоладола, изометадона, изониксина, изоксепака, изоксикама, кетобемидона, кетопрофена, кеторолака, плактофенетида, лефетамина, леворфанола, лофентанила, лоназолака, лорноксикама, локсопрофена, ацетилсалицилата лизина, ацетилсалицилата магния, меклофенаминовой кислоты, мефенаминовой кислоты, меперидина, мептазинола, мезаламина, метазоцина, гидрохлорида метадона, метотримепразина, метиазиновой кислоты, метофолина, метопона, мофебутазона, мофезолака, моразона, морфина, гидрохлорида морфина, сульфата морфина, салицилата морфолина, мирофина, набуметона, налбуфина, 1нафтилсалицилата, напроксена, нарцеина, нефопама, никоморфина, нифеназона, нифлуминовой кислоты, нимезулида, 5'-нитро-2'пропоксиацетанилида, норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, олсалазина, опиума, оксацепрола, оксаметацина, оксапрозина, оксикодона, оксиморфона, оксифенбутазона, папаверетума, паранилина, парсалмида, пентазоцина, перисоксала, фенацетина, фенадоксона, феназоцина, гидрохлорида феназопиридина, феноколла, феноперидина, фенопиразона, фенилацетилсалицилата, фенилбутазона, фенилсалицилата, фенирамидола, пикетопрофена, пиминодина, пипебузона, пиперилона, пипрофена, пиразолака, пиритрамида, пироксикама, пранопрофена, проглуметацина, прогептазина, промедола, пропацетамола, пропирама, пропоксифена, пропифеназона, проквазона, протизиновой кислоты, рамифеназона, ремифентанила, метилсульфата римазолия, салацетамида, салицина, салициламида, салициламида о-уксусной кислоты, салицилсерной кислоты, салсалта, салверина, симетрида, салицилата натрия, суфентанила, сульфасалацина, сулиндака, супероксиддисмутазы, супрофена, суксибузона, талнифлумата, тенидапа, теноксикама, терофенамата, тетрандрина, тиазолинобутазона, тиапрофеновой кислоты, тиарамида, тилидина, тиноридина, толфенаминовой кислоты, толметина, трамадола, тропезина, виминола, ксенбуцина, ксимопрофена, залтопрофена и зомепирака (см. ТЬе Мегск 1пбех, 12 1Ь Εάίΐίοη, ТЬегареиНс Са1едогу апб Βίο1ощса1 АсЬуйу 1пбех, еб. 8. Вибауап (1996), рр. ТЬег-2 1о ТЬег-3 апб ТЬег-12 (Апа1дек1с (Пеп1а1), ЛпаЦеОс (ЫагсоЬс), Апа1дек1с (Ыоп-пагсоЬс), Апб-тПаттаЮгу (Нопк1его1ба1)).
Особенно предпочтительная комбинационная терапия включает использование композиции согласно настоящему изобретению вместе с опиоидным соединением, более конкретно, когда опиоидное соединение представляет со бой кодеин, меперидин, морфин или его производное.
Композиция валдекоксиба согласно настоящему изобретению может вводиться в сочетании со вторым селективным ингибитором СОХ-2, например, с целекоксибом, рофекоксибом и др.
Соединение, которое может быть введено в сочетании с валдекоксибом, может быть получено отдельно от валдекоксиба или введено в общую композицию с валдекоксибом в составе препарата согласно настоящему изобретению. В том случае, когда валдекоксиб вводится в композицию вместе со вторым лекарственным средством, например, опиоидной природы, второе средство может быть введено в состав формы с немедленным высвобождением, быстрым началом действия, замедленным высвобождением или с двугорбым высвобождением.
Композиции согласно настоящему изобретению в основном пригодны для введения валдекоксиба в дневной дозировке от примерно 1 мг до примерно 100 мг. Каждая дозированная стандартная единица композиции согласно настоящему изобретению в типичном случае включает количество валдекоксиба от примерно одной десятой дневной доза до полной дневной дозы. Предпочтительные дневные дозировки составляет от примерно 2 мг до примерно 60 мг, более предпочтительно, от примерно 5 мг до примерно 40 мг, например, около 5 мг, около 10 мг, около 20 мг или около 40 мг. В том случае, когда стандартные дозировки имеют вид отдельных препаратов, пригодных для перорального введения, таких как капсулы или таблетки, каждый такой препарат включает примерно от 1 мг до 100 мг, предпочтительно, от примерно 5 мг до примерно 60 мг, и более предпочтительно, от примерно 10 мг до примерно 50 мг, например, около 10 мг, около 20 мг или около 40 мг валдекоксиба.
Валдекоксиб, применяемый в композициях согласно настоящему изобретению, может быть получен с помощью любого известного способа, включая способ, указанный в цитированном выше патенте США Νο. 5 633 272.
Кроме валдекоксиба, композиции согласно настоящему изобретению включают один или более наполнителей, пригодных для перорального введения. Указанные наполнители должны быть фармацевтически приемлемыми в смысле их совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредности для пациента. Применяемые наполнители могут быть твердыми или жидкими или это могут быть и те и другие формы в сочетании.
Композиции согласно настоящему изобретению содержат желательное количество валдекоксиба на дозу и могут иметь вид, например, таблетки, пилюли, твердой или мягкой капсулы, леденца, пакетика, распределяемого порошка, гранул, суспензии или любой другой формы, приспособленной для перорального введения. Могут быть получены таблетки, пилюли и другие формы, содержащие покрывающую оболочку или без нее.
Композиции согласно настоящему изобретению, пригодные для трансбуккального или сублингвального введения, включают, например, леденцы, содержащие валдекоксиб на вкусовой основе, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант, а также пастилки, содержащие валдекоксиб в инертной основе, такой как желатин, глицерин или сахароза и аравийская камедь.
Жидкие дозированные формы включают суспензии валдекоксиба в жидком разбавителе, которой в типичном случае является водным. Указанные суспензии могут содержать дополнительные наполнители, например, увлажняющие вещества, эмульгаторы и средства, способствующие суспендированию, стабилизирующие средства, загустители, подсластители, вкусовые вещества и отдушки.
Композиции согласно настоящему изобретению могут получены с использованием любого приемлемого фармацевтического способа, который включает стадию приведения в контакт валдекоксиба и наполнителя(ей). В целом, композицию получают при равномерном и тщательном перемешивании валдекоксиба с жидкостью или тонкоизмельченным твердым разбавителем и затем, если необходимо, при инкапсулировании или формовании полученной смеси. Так, например, таблетка может быть получена при прессовании или формовании такой смеси в виде порошка или гранул, необязательно в сочетании с одним или более дополнительных наполнителей. Прессованные таблетки могут быть получены при прессовании в соответствующей таблеточной машине свободной текучей композиции, такой как порошок или гранулы, включающие валдекоксиб, необязательно смешанный с одним или большим числом разбавителей, средств, способствующих разложению, связующих веществ и замасливателей. Формованные таблетки могут быть получены при формовании в соответствующей машине порошка валдекоксиба, необязательно при добавлении одного или более наполнителей, увлажненных жидким разбавителем.
Путем соответствующего отбора и сочетания наполнителей можно получать композиции с улучшенными свойствами в плане эффективности, биодоступности, времени выведения, стабильности, совместимости валдекоксиба и наполнителей, безопасности, параметров растворения, параметров разложения и/или других фармакокинетических, химических и/или физических свойств. Наполнители предпочтительно включают один или более материалов, которые относятся к водорастворимым и вододиспергируемым, и обладают увлажняющей способностью для того, чтобы сочетаться с низкой водо растворимостью и гидрофобностью валдекоксиба. В том случае, когда композицию готовят в виде таблетки, выбираемое сочетание наполнителей позволяет получать таблетки с улучшенными, в числе других свойств, параметрами растворения и разложения, твердостью, сопротивлением раздавливанию и/или ломкостью.
Композиции согласно настоящему изобретению необязательно включают один или более фармацевтически приемлемых разбавителей в качестве наполнителей. Приемлемые разбавители включают в качестве примеров, либо индивидуально, либо в сочетании, лактозу, включая безводную лактозу и моногидрат лактозы, крахмалы, включая непосредственно прессуемый крахмал и гидролизованные крахмалы (например, Се1и1аЬ™ и Етбех™), маннит, сорбит, ксилит, декстрозу (например, Сеге1о8е™ 2000) и моногидрат декстрозы, двуосновного фосфата кальция дигидрат, разбавители на основе сахарозы, кондитерский сахар, одноосновного сульфата кальция моногидрат, сульфата кальция дигидрат, гранулированного лактата кальция тригидрат, декстраты, инозит, гидролизованный зерновой порошок, амилозу, целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, источники α- и аморфной целлюлозы пищевого качества (например, Яехсе1™) и порошковую целлюлозу, карбонат кальция, глицин, бентонит, поливинилпирролидон и др. Указанные разбавители, в случае их наличия, составляют в целом от примерно 5% до примерно 99%, предпочтительно от примерно 10% до примерно 85%, и наиболее предпочтительно от примерно 20% до примерно 80% от общего веса композиции. Разбавитель или разбавители выбирают предпочтительно так, чтобы они обладали приемлемыми свойствами текучести и в том случае, когда желательны таблетки, прессуемость.
Лактоза и микрокристаллическая целлюлоза, либо сами по себе, либо в сочетании, представляют собой предпочтительные разбавители. Оба разбавителя химически совместимы с валдекоксибом. Экстрагранулярная микрокристаллической целлюлозы (которая представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, добавленную к влажной гранулированной композиции после стадии сушки) может использоваться для улучшения твердости (в случае таблеток) и/или времени разложения. Особенно предпочтительна лактоза, в частности моногидрат лактозы. Лактоза в типичном случае позволяет получать композиции с приемлемыми показателями высвобождения валдекоксиба, стабильности, текучести перед прессованием и/или способностью к сушке - при относительно низкой стоимости разбавителя. Она позволяет получать субстрат высокой плотности, что позволяет уплотнять продукт во время гранулирования (когда используется влажная грануляция) и в этом случае улучшает текучесть смеси.
Композиции согласно настоящему изобретению включают в качестве наполнителей одно или более фармацевтически приемлемых средств, способствующих разложению, и в особенности в случае таблеточных композиций. Приемлемые средства, способствующие разложению, включают, либо сами по себе, либо в сочетании, крахмалы, включая натрий-крахмалгликолят (например, Ехр1о1аЬ™ от компании Реп ^Уез!) и предварительно желатинированные кукурузные крахмалы (например, Ыайопа1™ 1551, Ыа1юпа1™1550, Со1осот™1500), глины, (например, Уеедит™НУ), целлюлозы, такие как очищенная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрий-кросскармелоза, (например, Ас-Όί8о1™ от компании ЕМС), альгинаты, кросповидон и камеди, такие как агаровая, гуаровая, камедь из плодов рожкового дерева, карайя, пектиновая и трагакантовая камеди.
Средства, способствующие разложению, могут быть добавлены на любой подходящей стадии в ходе получения композиции, в особенности перед гранулированием или во время стадии замасливания перед прессованием. Такие средства, способствующие разложению, в случае их наличия, составляют в целом от примерно 0,2% до примерно 30%, предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 10% и более предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 5% от веса всей композиции.
Натрий-кросскармелоза представляет собой предпочтительное средство, способствующее разложению таблетки или капсулы и, в случае ее наличия, предпочтительно составляет от примерно 0,2% до примерно 10%, более предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 7%, и еще более предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 5% от веса всей композиции. Натрий-кросскармелоза придает лучшую способность к внутригранулярному разложению гранулированным композициям согласно настоящему изобретению.
Композиции согласно настоящему изобретению необязательно включают одно или более фармацевтически приемлемых связующих средств или адгезивных агентов в качестве наполнителей, в особенности в случае таблеточной композиции. Такие связующие вещества и адгезивные средства предпочтительно придают достаточную способность к сцеплению с таблетируемым порошком, что позволяет нормально осуществлять такие операции, как распределение по размеру, замасливание, прессование и упаковка, а также способствует разложению таблетки и всасыванию композиции при пероральном приеме. Приемлемые связующие вещества и адгезивные средства включают, либо по отдельности, либо в сочетании, аравийскую камедь, трагакант, сахарозу, желатин, глюкозу, крахмалы, такие как, не ограничиваясь предва17 рительно желатинированным крахмалом, (например, Ыабопа1™1551 и ΝαΙίοηαΓ™ 1550); целлюлозами, такими как, не ограничиваясь метилцеллюлозой и натрий-карбоксиметилцеллюлозой (например, Ту1о8е™ ); альгиновой кислотой и солями альгиновой кислоты, алюмосиликатом магния, полиэтиленгликолем (ПЭГ), гуаровой камедью, полисахаридными кислотами, бентонитами, поливинилпирролидоном (повидон или ПВП) , например повидон К-15, К-30 и К-29/32, полиметакрилатами, гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозой (например, К1исе1™) и этилцеллюлозой (например, Е1йосе1™). Указанные связывающие вещества и/или адгезивные средства, в случае их наличия, составляют в целом примерно от 0,5% до примерно 25%, предпочтительно от примерно 0,75% до примерно 15% и более предпочтительно от примерно 1% до примерно 10% от веса всей композиции.
Предварительно желатинированный крахмал представляет собой предпочтительное связующее вещество, используемое для придания липкости порошковой смеси валдекоксиба и других наполнителей с целью гранулирования композиции валдекоксиба. Предварительно желатинированный крахмал в случае его наличия составляет примерно от 0,5% до примерно 20%, более предпочтительно от примерно 5% до примерно 15% от общего веса композиции и своим присутствием облегчает связывание частиц смеси с образованием гранул при влажном гранулировании.
Композиции согласно настоящему изобретению необязательно включают в качестве наполнителей одно или более фармацевтически приемлемых увлажняющих веществ. Такие увлажняющие вещества предпочтительно выбирают с целью содействия тесному контакту валдекоксиба с водой, с достижением состояния, которое, как считается, улучшает биодоступность композиции.
Неограничивающие примеры поверхностно-активных веществ, которые могут использоваться в качестве увлажняющих веществ в композициях согласно настоящему изобретению, включают четвертичные соединения аммония, например, бензалкония хлорид, бензэтония хлорид и цетилпиридиния хлорид, диоктилсульфосукцинат натрия, полиоксиэтиленалкилфениловые эфиры, например, ноноксинол 9, ноноксинол 10 и октоксинол 9, полоксамеры (блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена), глицериды полиоксиэтиленовых жирных кислот и масла, например полиоксиэтилен (8) каприловой/каприновой кислоты моно- и диглицериды (например, ЬаЬга8о1™ от компании Са11еГо55е). полиоксиэтилен (35) касторовое масло и полиоксиэтилен (40) гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, например, полиоксиэтилен (20) цетостеариловый эфир, сложные эфиры полиок сиэтиленовой жирной кислоты, например, полиоксиэтилен (40) стеарат, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры, например, полисорбат 20 и полисорбат 80 (например, Ттееп™ 80 от компании 1С1), сложные эфиры пропиленгликолевых жирных кислот, например, пропиленгликольлаурат (например, Еаитод1усо1™ от компании СайеГокке), лаурилсульфат натрия, жирные кислоты и их соли, например, олеиновая кислота, олеат натрия и триэтоламина олеат, сложные эфира глицерила и жирных кислот, например, глицерилмоностеарат, сложные сорбитановые эфиры, например, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмилат и сорбитанмоностеарат, тилоксапол и их смеси. Указанные увлажняющие вещества, в случае их наличия, составляют в целом от примерно 0,25% до примерно 15%, предпочтительно от примерно 0,4% до примерно 10% и более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 5% от веса всей композиции.
Предпочтительны увлажняющие вещества, которые относятся к анионным поверхностноактивным веществам. Особенно предпочтительным увлажняющим веществом является лаурилсульфат натрия. Лаурилсульфат натрия, в случае его наличия, составляет от примерно 0,25% до примерно 7%, более предпочтительно от примерно 0,4% до примерно 4% и еще более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 2% от общего веса композиции.
Композиции согласно настоящему изобретению необязательно включают в качестве наполнителей один или более фармацевтически приемлемых замасливателей (включая средства, препятствующие слипанию и/или скольжению). Приемлемые замасливатели включают, либо по отдельности, либо в сочетании, глицерилбегапат (например, Сотргшо1™ 888), стеариновую кислоту и ее соли, включая стеараты магния, кальция и натрия, гидрогенизированные растительные масла (например, 81ето1сх™), коллоидный силикагель, тальк, воски, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, фумарат натрия, хлорид натрия, ЭЬ-лейцин, полиэтиленгликоли (например, СатЬо^ах™4000 и СатЬо^ах™ 6000), олеат натрия, лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния. Указанные замасливатели, в случае из наличия в композиции, составляют в целом от примерно 0,1% до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 8% и более предпочтительно от примерно 0,25% до примерно 5% от веса всей композиции.
Стеарат магния относится к предпочтительному замасливателю, который используется, например, для снижения трения между гранулированной смесью и используемым оборудованием в ходе прессования таблеточных композиций.
Приемлемые средства, препятствующие слипанию, включают тальк, кукурузный крах мал, ОЬ-лейцин, лаурилсульфат натрия и стеараты металлов. При этом тальк представляет собой предпочтительное средство, препятствующее слипанию или скольжению, который используется, например, с целью снижения прилипания композиции к поверхностям оборудования, а также для снижения статического электричества в смеси. Тальк, в случае его наличия, составляет от примерно 0,1% до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,25% до примерно 5% и более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 2% от общего веса композиции.
В композициях согласно настоящему изобретению могут также использоваться другие наполнители, такие как красители, вкусовые вещества и подсластители, известные в фармацевтической технике. Таблетки могут быть покрыты, например, энтеросолюбильной оболочкой или могут не содержать покрытия. Композиции согласно настоящему изобретению могут также включать, например, забуферивающие агенты.
Снижение размера частиц валдекоксиба может сказываться на улучшении биодоступности в том случае, когда лекарственное средство изготавливают в виде перорально доставляемой композиции в соответствии с настоящим изобретением. В этой связи размер частиц Ό90 валдекоксиба предпочтительно менее примерно 75 мкм, еще более предпочтительно меньше чем примерно 40 мкм и наиболее предпочтительно меньше чем примерно 25 мкм. Кроме того, или альтернативно, валдекоксиб предпочтительно имеет средневзвешенный размер частиц в диапазоне от примерно 1 мкм до примерно 10 мкм и более предпочтительно от примерно 5 мкм до примерно 7 мкм. Для снижения размера частиц может использоваться любой метод размалывания, растирания или микронизации.
Капсульные и таблеточные композиции согласно настоящему изобретению относятся к композициям с немедленным высвобождением, которые высвобождают в течение примерно 45 мин по меньшей мере примерно 50%, более предпочтительно по меньшей мере примерно 60% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 75% валдекоксиба, при измерении ίη νίΐτο по стандартному методу определения уровня растворения.
Особенно предпочтительные капсульные и таблеточные композиции согласно настоящему изобретению высвобождают ίη νίίτο по меньшей мере 50% валдекоксиба в течение примерно 15 минут и/или по меньшей мере примерно 60% валдекоксиба в течение примерно 30 мин.
Хотя композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены, например, при прямом инкапсулировании или прямом прессовании, их предпочтительно подвергают влажному гранулированию перед инкапсулированием или прессованием.
Влажное гранулирование, помимо оказания других эффектов, уплотняет перемолотую композицию, что улучшает свойство текучести, способность прессованию и облегчает отмеривание или отвешивание композиции для инкапсулирования или таблетирования. Вторичный размер частиц, образуемых после гранулирования (то есть размер гранул) не ограничивается узкими критическими рамками, важно только, чтобы средний размер гранул был предпочтительно таков, чтобы позволять удобное обращение и работу с композицией в случае таблеток, с тем, чтобы возможно было получить легко прессуемую смесь, из которой затем возможно было изготовить фармацевтически приемлемые таблетки.
Желательная плотность гранул в смеси при вливании или ином распределении в норме составляет от примерно 0,3 до примерно 1,0 г/мл, например, от примерно 0,6 до примерно 0,9 г/мл.
Для получения таблеток путем прессования гранулированную смесь в количестве, достаточном для получения однородной партии таблеток, прессуют на машине соответствующей мощности под нормальным давлением для прессования (например, при приложении силы от примерно 1 до примерно 50 кН в типичной таблеточной машине). Твердость получаемой таблетки должна быть удобной с целью работы с ней, производства, хранения и перорального применения, однако, желательна минимальная твердость, равная примерно 4 кП, предпочтительно примерно 5 кП и более предпочтительно примерно 6 кП, для того, чтобы избежать излишней ломкости, и максимальная твердость, равная примерно 18 кП, предпочтительно примерно 15 кП и более предпочтительно, примерно 12 кП, с тем чтобы избежать последующих трудностей, связанных с гидратацией таблетки при поступлении ее в жидкость желудка. В том случае, когда твердость попадает в приемлемый диапазон, ломкость таблетки, определяемая в стандартном тесте, в типичном случае меньше чем примерно 1,0%, предпочтительно меньше чем примерно 0,8% и более предпочтительно меньше чем примерно 0,5%.
Наполнители, в особенности средства, способствующие разложению, которые применяются в капсульных и таблеточных композициях для немедленного высвобождения согласно настоящему изобретению, предпочтительно выбирают так, чтобы обеспечить время разложения в стандартном тесте ίη νίίτο менее чем примерно 30 мин, предпочтительно менее чем примерно 25 мин, более предпочтительно менее чем примерно 20 мин и еще более предпочтительно менее чем примерно 15 мин.
Настоящее изобретение также относится к способам получения композиций, включающих частицы валдекоксиба. В конкретном варианте реализации изобретения оно относится к спосо бам получения таких композиций в форме таблеток. Несмотря на то, что могут использоваться методы сухого гранулирования или непосредственного прессования, предпочтительны способы, включающие стадию влажного гранулирования. В двух иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения влажное гранулирование проводят при низком и высоком уровнях сдвига, соответственно.
Способ с низким уровнем сдвига показан на диаграмме фиг. 1. В указанном способе микронизированный валдекоксиб смешивают, например, в планетарной мешалке с одним или более разбавителями, состоящими из твердых частиц, например, с моногидратом лактозы (первичный разбавитель) и микрокристаллической целлюлозой (вторичный разбавитель) и со связующим средством, предпочтительно, с предварительно желатинированным крахмалом, с образованием предварительной смеси. Затем добавляют воду при постоянном перемешивании в количестве, способствующем образованию гранул. Затем гранулы высушивают, например, в печи и после этого сортируют с использованием дробилки, установленной на соответствующий режим получения достаточно однородных гранул нужного размера. Затем их перемешивают со средством, способствующим разложению, например с натрий-кросскармелозой и, наконец, с замасливателем, например, со стеаратом магния, с получением таблеточной смеси. Следует также отметить, что в указанном иллюстративном способе микрокристаллическую целлюлозу добавляют интрагранулярно, а натрий-кросскармелозу добавляют экстрагранулярно. В итоге таблеточную смесь прессуют, например, на роторном прессе с получением таблеток. Таблетки могут быть необязательно покрыты оболочкой с использованием любого способа нанесения оболочки, известного в технике.
Способ с высоким уровнем сдвига показан на диаграмме фиг. 2. В указанном иллюстративном способе микронизированный валдекоксиб смешивают в мешалке с высоким уровнем сдвига с первичным разбавителем, например, с моногидратом лактозы, первой порцией вторичного разбавителя, например, с микрокристаллической целлюлозой, со связующим средством, предпочтительно, с предварительно желатинированным крахмалом, и с первой порцией средства, способствующего разложению, например, с натрий-кросскармелозой с образованием предварительной смеси. Затем добавляют воду при постоянном перемешивании с высоким уровнем сдвига, в количестве, способствующем образованию гранул. Затем гранулы необязательно подвергают влажному просеиванию и после этого высушивают, предпочтительно в псевдоожиженном слое. Затем может быть проведена стадия сухой сортировки, например, с использованием мельницы Фитца (Ρίΐζ тШ). Полученные гранулы затем смешивают со второй порцией вторичного разбавителя и второй порцией средства, способствующего разложению, и затем с замасливателем, например, со стеаратом магния, с получением таблеточной смеси. Следует также отметить, что в указанном иллюстративном способе микрокристаллическую целлюлозу и натрий-кросскармелозу добавляют, каждую, интрагранулярно и экстрагранулярно. И наконец, таблеточную композицию прессуют и на полученные таблетки необязательно наносят оболочку, как в случае способа с низким уровнем сдвига.
Настоящее изобретение также относится к использованию композиции согласно настоящему изобретению для получения лекарственных средств, применяемых при лечении и/или профилактике расстройств и заболеваний, опосредованных СОХ-2.
Примеры
Приведенные ниже примеры иллюстрируют аспекты настоящего изобретения, но никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие его. Если особо не оговорено иное, все указанные проценты в примерах представляют весовые проценты относительно веса всей композиции.
Пример 1. Таблетки валдекоксиба по 10 мг, получаемые при влажном гранулировании с низким уровнем сдвига.
Получают таблетки, имеющие состав, приведенный в табл. 1.
Таблица 1
Компонент Функция Количество (мг)
Валдекоксиб микронизированный Активный ингредиент 10
Лактозы моногидрат ΝΡ, Νο. 310 Первичный разбавитель 105
Микрокристаллическая целлолоза ΝΡ, (Ау1се1™РН-101) Вторичный разбавитель 60
Предварительно желатинированный крахмал ΝΡ (Ναΐϊοηαΐ 8гагсй 1500) Связующее средство 20
Натрий-кросскармелоза ΝΡ (Ас-Э1-8о1™) Средство, способствующее разложению 4
Стеарат магния Замасливатель 1
Общий вес таблетки 200
Соответствующее количество валдекоксиба, микронизированного до частиц определенного размера, вначале смешивают с равным количеством моногидрата лактозы, пропускают через сито 20 меш, и добавляют к планетарной мешалке Хобарта (НоЬай). Затем в мешалку вводят сбалансированное количество моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы и проводят перемешивание при низкой скорости импеллера в течение примерно 10 мин. Полученную предварительную смесь затем гранулируют в планетарной мешалке при добавлении очищенной воды вручную в течение 12-15 мин, с продолжением перемешивания со скоростью импеллера от медленной до средней. Затем полученные влажные гранулы высушивают на подносах в печи Грюнберга (СгнепЬегдогеп) с температурой воздуха на входе 60±5°С и с содержанием влаги 2,0±1,0%, измеряемым по потере при сушке. Полученные сухие гранулы сортируют по размеру через сито 14 размера с использованием дробилки Квадро (Циайго сот11), работающей на средней скорости, и затем помещают в У-образный смеситель Паттерсона-Келли (Райегкоп Ке11еу У-Ыепйег) вместе с натрий-кросскармелозой. У-образный смеситель работает в течение 5 мин с достижением тщательного перемешивания натрий-кросскармелозы с гранулами, затем добавляют стеарат магния и еще перемешивают дополнительно в течение примерно 3 мин с получением замасленной смеси. Далее указанную смесь прессуют на прессе с револьверной подачей Мапекйу ΌΒ16 с использованием стандартного сводчатого устройства на 7,5 мм с получением таблеток весом 200±10 мг, обладающих твердостью 10±4 кП.
Пример 2. Таблетки валдекоксиба по 10 мг, полученные при гранулировании с высоким уровнем сдвига.
Получают таблетки, имеющие состав, приведенный в табл. 2.
Таблица 2
Компонент Функция Количество (мг)
Валдекоксиб микронизиро- Активный ингре- 10
ванный диент
Лактозы моногидрат ΝΡ, Первичный разба- 103
\о.310 витель
Микрокристаллическая цел- Вторичный разба- 60
лолоза ΝΓ, (Ау1се1™РН-101) витель 30
Внутригранулярная Экстрагранулярная 30
Предварительно желатини- Связующее сред- 20
рованный крахмал ΝΓ (Νйопа1 8гагсй 1500) ство
Натрий-кросскармелоза ΝΓ Средство, способ- 6
(Ас-Э1-8о1™) Внутриграну- ствующее разло- 3
лярная Экстрагранулярная жению 3
Стеарат магния Замасливатель 1
Общий вес таблетки 200
Микронизированный валдекоксиб, моногидрат лактозы, внутригранулярную микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал и внутригранулярную натрий-кросскармелозу перемешивают в мешалке с высоким уровнем сдвига (Вакег Регкшк) с высокой скоростью импеллера/вибратора в течение 3 мин с образованием предварительной смеси. К предварительной смеси с помощью перистальтического насоса (ХУаЫоп Маг1оте) добавляют очищенную воду в течение примерно 3 мин, продолжая перемешивание в течение 45 с. Полученные влажные гранулы высушивают в псевдоожиженном слое Леготайс (Леготайс) с температурой воздуха на входе 60±5°С и с содержанием влаги 2,0±1,0%, определяемым по потере при сушке, с образованием сухого гранулята. Сухой гранулят сортируют пропусканием через сито 20 меш с использованием мельни цы Фитца (Ρίΐζ тй1) с выступающими ножами со скоростью 1800 об/мин, после чего помещают в У-образный смеситель Паттерсона-Келли (Райегкоп Ке11еу У-Ь1епйег). При этом гранулят перемешивают с экстрагранулярной микрокристаллической целлюлозой и экстрагранулярной натрий-кросскармелозой еще в течение 5 мин и затем со стеаратом магния еще в течение 3 мин с образованием замасленной смеси. Указанную смесь прессуют на прессе Корша с револьверной подачей (Когксй РН-230) с использованием стандартного сводчатого устройства на 7,5 мм, что дает таблетки весом по 200±10 мг. Получают таблетки, имеющие твердость 6, 8, 10 и 12 кП.
Пример 3. Таблетки валдекоксиба по 5, 10, 20 и 40 мг, покрытые оболочкой.
С использованием способа примера 2 получают таблетки, имеющие состав, показанный в табл. 3. Таблетки покрывают оболочкой Орайгу Уе11о\\' Υ8-1-12525Α или Орайгу \У1Ше Υ8-118027А, составляющей 3% от веса непокрытых таблеток, с использованием 15% суспензии покрывающего материала в воде.
Таблица 3
Ингредиент Количество /таблетка (мг)
Валдекоксиб микронизированный 5 10 20 40
Моногидрат лактозы, ΝΓ 108 103 206 186
Микрокристаллическая целлюлоза ΝΓ 60 60 120 120
Предварительно желатинированный крахмал ΝΓ 20 20 40 40
Натрий-кросскармеллоза ΝΓ 6 6 12 12
Стеарат магния ΝΓ 1 1 2 2
Общий вес (за исключением покрывающей оболочки) 200 200 400 400
Орайгу Уе11о\\· Υ8-1-12525Α 6 12
Орайгу Шйе Υ8-1-18027Α 6 12
Свойства таблеток из примера 3 представлены в табл. 4.
Уровень разложения оценивают с помощью следующей процедуры. Шесть идентичных таблеток помещают для оценки разложения по отдельности в одну из шести пробирок в корзине с проволочной сеткой на дне. Водяную баню предварительно нагревают до температуры 37°С±2°С и поддерживают эту температуру в ходе всего теста на разложение. В водяную баню помещают стакан на 1000 мл. Стакан наполняют достаточным количеством воды, так чтобы в ходе теста проволочное сито пробирок оставалось, по меньшей мере, на 2,5 см ниже водной поверхности. Корзину для разложения вводят в воду и повторно поднимают и опускают до окончания теста, поддерживая уровень проволочного сита в пробирках, по меньшей мере, на 2,5 см ниже поверхности воды. Время разложения каждой таблетки определяют как время, отмеряемое от момента введения корзины до того момента, когда самое последняя порция таблетки пройдет через сито на дне пробирки.
Таблица 4
5 мг 10 мг 20 мг 40 мг
Форма Овальная Капля Капля Гептагональная
Толщина(мм) 3,6±0,2 3,6±0,2 4,8±0,4 4,2±0,3
Твердость(кП) 9±3 9±3 13±5 13±5
Ломкость (%) <0,8 <0,8 <0,8 <0,8
Разложение ίη νίΐΓΟ 12 мин 12 мин 12 мин 12 мин
Пример 4: Фармако-кинетические свойства таблеток валдекоксиба при введении людям.
Проводят исследование с целью определения фармако-кинетических свойств композиции валдекоксиба из примера 2 на 24 здоровых взрослых людях. Валдекоксиб вводят в дозе 20 мг (2 таблетки). Венозную кровь отбирают до введения дозы и в момент 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16 и 24 ч после перорального введения дозы. Плазму отделяют от крови центрифугированием со скоростью 3000 С, и образцы хранят при -20°С до анализа. Концентрацию валдекоксиба в плазме определяют с помощью ВЭЖХ анализа. Результаты приведены на фиг. 3
Расчетное значение Стах составляет 303±93 нг/мл. Расчетное значение Ттах составляет 2,97 ±0,73 ч.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая частицы валдекоксиба в количестве от примерно 1 мг до примерно 100 мг на дозу и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, при том что разовая доза при пероральном введении субъекту натощак обеспечивает в течение определенного периода времени концентрацию валдекоксиба в сыворотке крови и характеризуется, по крайней мере, одним из следующих параметров:
    (а) время достижения пороговой концентрации для оказания терапевтического эффекта не превышает 0,5 ч после введения;
    (б) время достижения максимальной концентрации (Ттах) не более чем примерно 3 ч после введения и (в) максимальная концентрация (Стах) не менее примерно 100 нг/мл.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная пороговая концентрация для оказания терапевтического эффекта составляет примерно 20 нг/мл.
  3. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что разовая доза при пероральном введении субъекту натощак обеспечивает в течение определенного периода времени концентрацию валдекоксиба в сыворотке крови и характеризуется следующими параметрами:
    (а) время достижения концентрации 20 нг/мл не превышает 0,5 ч после введения;
    (б) время достижения максимальной концентрации (Ттах) не более чем примерно 3 ч после введения и (в) максимальная концентрация (Стах) не менее примерно 100 нг/мл.
  4. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что валдекоксиб применяют в количестве от примерно 5 мг до примерно 40 мг на дозу.
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, представляющая собой таблетку, в которой наполнители включают один или более разбавителей в количестве от примерно 5% до примерно 99%, одно или более средств, способствующих разложению, в количестве от примерно 0,2% до примерно 30%, одно или более связующих средств в количестве от примерно 0,5% до примерно 25% и один или более замасливателей в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% от массы композиции.
  6. 6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что указанное связующее средство представляет собой предварительно желатинированный крахмал.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-4, представляющая собой таблетку, в которой наполнители включают лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкроскармеллозу, предварительно желатинированный крахмал и стеарат магния.
  8. 8. Композиция по п.1, дополнительно включающая один или более опиоидов или анальгетиков.
  9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что частицы валдекоксиба И90 составляют менее чем примерно 75 мкм.
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что частицы валдекоксиба имеют средневзвешенный размер частиц от примерно 1 мкм до примерно 10 мкм.
  11. 11. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что частицы валдекоксиба имеют средневзвешенный размер частиц от примерно 10 нм до примерно 1000 нм.
  12. 12. Способ получения композиции по любому из пп.5-7, включающий стадию влажного гранулирования валдекоксиба вместе с одним или большим числом разбавителей и связующим средством, высушивания полученных гранул и прессования полученного сухого гранулята с образованием таблетки.
  13. 13. Способ лечения медицинского состояния или заболевания у субъекта, отличающийся тем, что проводится лечение ингибитором циклооксигеназы-2, включающее пероральное введение субъекту композиции по любому из пп.112 один или два раза в день.
  14. 14. Способ использования композиции по любому из пп.1-12 при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, опосредованного циклооксигеназой-2, у субъекта, при наличии необходимости.
EA200100872A 1999-12-08 2000-12-06 Композиции валдекоксиба EA003639B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
US18163500P 2000-02-10 2000-02-10
US20226900P 2000-05-05 2000-05-05
PCT/US2000/032433 WO2001041762A2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Valdecoxib compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100872A1 EA200100872A1 (ru) 2002-02-28
EA003639B1 true EA003639B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=27389729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100872A EA003639B1 (ru) 1999-12-08 2000-12-06 Композиции валдекоксиба

Country Status (29)

Country Link
US (1) US20020013357A1 (ru)
EP (1) EP1165072A2 (ru)
JP (1) JP2003516353A (ru)
KR (2) KR100645866B1 (ru)
CN (2) CN1203852C (ru)
AR (1) AR027896A1 (ru)
AU (3) AU1930301A (ru)
BG (1) BG105873A (ru)
BR (1) BR0008059A (ru)
CA (1) CA2362816C (ru)
CO (1) CO5261582A1 (ru)
CR (1) CR6458A (ru)
CZ (1) CZ20013163A3 (ru)
EA (1) EA003639B1 (ru)
EE (1) EE200100414A (ru)
HK (1) HK1041637A1 (ru)
HR (1) HRP20010582A2 (ru)
HU (1) HUP0200409A3 (ru)
IL (2) IL144763A0 (ru)
IS (1) IS6040A (ru)
MY (1) MY138227A (ru)
NO (1) NO20013858L (ru)
NZ (1) NZ513963A (ru)
PE (1) PE20010940A1 (ru)
PL (1) PL351069A1 (ru)
SK (1) SK12692001A3 (ru)
TR (1) TR200102297T1 (ru)
TW (1) TWI265808B (ru)
WO (2) WO2001041761A2 (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2251361T3 (es) 1998-10-30 2006-05-01 Rj Innovation Un metodo de prevencion de hipocalcemia puerperal en animales y composiciones utilizadas en el mismo.
SK8562002A3 (en) 1999-12-23 2003-10-07 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations
CN1638739A (zh) * 2000-08-18 2005-07-13 法玛西雅厄普约翰美国公司 治疗成瘾性障碍的化合物
CA2445502A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 Merck & Co., Inc. Method and compositions for treating migraines
AP2004002999A0 (en) * 2001-09-26 2004-03-31 Pharmacia Corp Organoleptically acceptable intraorally disintegrating compositions
NZ532184A (en) * 2001-10-10 2005-12-23 Pharmacia Corp Intraorally disintegrating valdecoxib compositions in which the excipient - a saccharide - is present in intimate association in an amount between 50% and 90%
GB0124459D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04004290A (es) * 2001-11-07 2004-08-11 Pharmacia Corp Composiciones de valdecoxib que se disgregan intraoralmente preparadas mediante un procedimiento de granulacion en lecho fluido.
CA2466504A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Pharmacia Corporation Oral dosage form of a sulfonamide prodrug
PL373128A1 (en) * 2002-01-07 2005-08-22 Pharmacia Corporation Treatment of pain, inflammation, and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and aspirin
GB0201520D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Pharmaceutical uses
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2003070237A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Warner-Lambert Company Llc Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0209265D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
CN100360117C (zh) * 2002-06-21 2008-01-09 转化医药公司 具有提高的溶出度的药物组合物
BR0312111A (pt) * 2002-06-26 2005-03-29 Pharmacia Corp Formulação estável, lìquida, parenteral de parecoxib
AU2003304236A1 (en) * 2002-08-30 2005-01-13 Pharmacia Corporation Pharmaceutical solid dosage forms exhibiting reproductible drug release profile
US20060052432A1 (en) * 2002-09-20 2006-03-09 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
JP4494712B2 (ja) * 2002-11-12 2010-06-30 大日本住友製薬株式会社 マルチプルユニット型徐放性製剤
ATE391498T1 (de) 2002-11-22 2008-04-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (1rs,3rs,6rs)-6- dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1,3-diol zur behandlung von entzündungsschmerz
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20050070524A1 (en) * 2003-06-06 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an anticonvulsant agent for the treatment of central nervous system disorders
US20050004224A1 (en) * 2003-06-10 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of Alzheimer's disease with the R(-) isomer of a 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug alone or in combination with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
MXPA06004499A (es) * 2003-10-21 2006-06-27 Pharmacia Corp Metodo para el tratamiento o la prevencion de inflamacion respiratoria con un inhibidor de ciclooxigenasa 2 en combinacion con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 y sus composiciones.
WO2006028830A2 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Euro-Celtique S.A. Opioid dosage forms having dose proportional steady state cave and auc and less than dose proportional single dose cmax
JP2008534591A (ja) * 2005-03-29 2008-08-28 マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド 疎水性溶媒内に親水性薬剤を有する組成物
SI1885339T1 (sl) * 2005-05-05 2015-10-30 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Formulacije inhibitorja src/abl
US7942818B2 (en) * 2006-02-01 2011-05-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Obstetric analgesia system
US8231907B2 (en) 2006-03-21 2012-07-31 Morehouse School Of Medicine Nanoparticles for delivery of active agents
EP1923053A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
PE20081734A1 (es) 2007-02-01 2009-01-19 Takeda Pharmaceutical Comprimido que comprende 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y celulosa microcristalina
FR2963889B1 (fr) * 2010-08-20 2013-04-12 Debregeas Et Associes Pharma Formulations a base de nalbuphine et leurs utilisations
TW202400179A (zh) * 2017-08-14 2024-01-01 美商雲杉生物科技股份有限公司 促皮質素釋放因子受體拮抗劑
CN108644512B (zh) * 2018-07-09 2023-06-30 南京氟源化工管道设备有限公司 一种钢衬聚四氟乙烯三通及其模压工艺
KR20230043222A (ko) 2020-08-12 2023-03-30 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US11273128B1 (en) * 2021-04-15 2022-03-15 Sandoz Ag Elagolix formulation
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3267300B2 (ja) * 1995-02-13 2002-03-18 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症の治療のための置換イソオキサゾール
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
ES2249253T3 (es) * 1999-03-10 2006-04-01 G.D. Searle Llc Metodo y composicion para administrar un inhibidor de la ciclooxigenasa-2.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20013858L (no) 2001-10-08
CO5261582A1 (es) 2003-03-31
MY138227A (en) 2009-05-29
WO2001041761A3 (en) 2001-11-01
KR100664479B1 (ko) 2007-01-04
IL144763A (en) 2007-09-20
WO2001041762A3 (en) 2001-11-01
IL144763A0 (en) 2002-06-30
HRP20010582A2 (en) 2002-08-31
CA2362816A1 (en) 2001-06-14
NO20013858D0 (no) 2001-08-08
JP2003516353A (ja) 2003-05-13
HUP0200409A2 (en) 2002-06-29
SK12692001A3 (sk) 2002-04-04
PE20010940A1 (es) 2001-09-12
EA200100872A1 (ru) 2002-02-28
BG105873A (bg) 2002-04-30
HUP0200409A3 (en) 2004-07-28
NZ513963A (en) 2003-10-31
KR100645866B1 (ko) 2006-11-15
CA2362816C (en) 2007-02-06
AU1930301A (en) 2001-06-18
BR0008059A (pt) 2002-03-26
EP1165072A2 (en) 2002-01-02
CZ20013163A3 (cs) 2002-06-12
CN1679556A (zh) 2005-10-12
WO2001041761A2 (en) 2001-06-14
CN1379669A (zh) 2002-11-13
HK1041637A1 (zh) 2002-07-19
AR027896A1 (es) 2003-04-16
PL351069A1 (en) 2003-03-10
KR20020000760A (ko) 2002-01-05
AU1931001A (en) 2001-06-18
TWI265808B (en) 2006-11-11
KR20060019639A (ko) 2006-03-03
AU777402B2 (en) 2004-10-14
IS6040A (is) 2001-08-07
US20020013357A1 (en) 2002-01-31
CN1203852C (zh) 2005-06-01
EE200100414A (et) 2002-12-16
CR6458A (es) 2004-05-19
TR200102297T1 (tr) 2002-03-21
WO2001041762A2 (en) 2001-06-14
AU2005200015A1 (en) 2005-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003639B1 (ru) Композиции валдекоксиба
US9750756B2 (en) Celecoxib compositions
KR100793668B1 (ko) 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브
NO320844B1 (no) Celecoxibpreparat, fremgangsmate for fremstilling av dette og av farmasoytisk preparat som omfatter det og anvendelse av celeboxibpreparatet for fremstilling av preparat og medikament.
JP2003516353A5 (ru)
AU2001286530B2 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
KR100717570B1 (ko) 치료 효과를 신속하게 개시하는 시클로옥시게나제-2저해제 조성물
OA12707A (en) Intraorally disintegrating valdecoxib compositions.
MXPA04011323A (es) Compuestos de celecoxib amorfo estable y su proceso de obtencion.
MXPA01008055A (en) Valdecoxib compositions
UA79065C2 (en) Composition of valdecoxib, method of its preparation and use
CZ2004456A3 (cs) Kompozice na bázi valdekoxibu připravená rozprašovacím sušením, která se rozpadá v ústech
MXPA01008059A (en) Solid state form of celecoxib having enhanced bioavailability

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM