ES2251361T3 - Un metodo de prevencion de hipocalcemia puerperal en animales y composiciones utilizadas en el mismo. - Google Patents
Un metodo de prevencion de hipocalcemia puerperal en animales y composiciones utilizadas en el mismo.Info
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Abstract
El uso de al menos un compuesto que reduce la absorción de calcio del agua de bebida y/o de la ración de un animal, para la preparación de una composición que previene la hipocalcemia puerperal en un animal.
Description
Un método de prevención de hipocalcemia puerperal
en animales y composiciones utilizadas en el mismo.
La presente invención proporciona un método para
prevenir la hipocalcemia puerperal en animales, y en particular se
proporcionan composiciones que se pueden administrar a los animales
durante el periodo seco para prevenir la hipocalcemia y la fiebre de
la leche.
La hipocalcemia puerperal es una enfermedad
metabólica de animales en lactación, tales como vacas lecheras, y
ocurre como hipocalcemia subclínica en el parto y en la lactación
temprana, y en casos graves los animales en lactación contraen
fiebre de la leche (paresis puerperal). El ciclo de lactación de una
vaca lechera se extiende durante aproximadamente los 10 meses del
año inmediatamente posteriores al parto. La lactación de vacas
lecheras es mínima durante los dos meses inmediatamente anteriores
al parto, y las vacas lecheras normalmente no se ordeñan durante
este "periodo seco". El acto del parto induce la lactación en
la vaca lechera, y la producción de leche se encuentra en un máximo
4-6 semanas después.
Durante el periodo seco, la vaca lechera tiene
una demanda baja de calcio, y así es capaz de absorber suficiente
calcio por medio del tracto digestivo mediante difusión pasiva
simple. Durante la lactación la demanda de calcio es elevada, lo que
deja a la vaca en un equilibrio negativo de calcio, que da como
resultado la activación de mecanismos complejos dependientes de
vitamina D. La vaca en lactación es así capaz de incrementar la
utilización del calcio de la ración de forraje, incrementando la
absorción del tracto digestivo y reabsorbiendo calcio del sistema
óseo por medio de la sangre. Mediante estos mecanismos activos, la
vaca en lactación es capaz de cubrir hasta el 80% de su necesidad de
calcio durante la lactación (Klooster, 1976). Por lo tanto, los
animales en lactación son capaces de prevenir la hipocalcemia debido
a estos poderosos mecanismos de defensa naturales de forma casi
independiente del aporte de calcio del forraje.
Sin embargo, durante el periodo seco estos
mecanismos naturales de defensa se desactivan, ya que la necesidad
de calcio es baja. Tras el parto y el inicio de la lactación, hay
una necesidad inmediata de niveles elevados de calcio que debe ser
suministrado por medio de la circulación sanguínea a las glándulas
mamarias para la producción de leche. Los mecanismos reguladores del
calcio no están preparados para esta necesidad repentina de calcio
en la vaca lechera de alto rendimiento, y así puede contraer
hipocalcemia y fiebre de la leche. Los síntomas de la fiebre de la
leche, tales como disminución de la temperatura corporal, se hacen
manifiestos normalmente entre un día antes y cuatro días después del
parto.
Se ha llevado a cabo una investigación extensiva
para desarrollar métodos para prevenir o tratar la fiebre de la
leche. Se ha observado que el riesgo de fiebre de la leche se reduce
cuando el equilibrio ácido-base de la vaca lechera
se manipula acidificando la composición de la ración alimenticia
(Dishington, 1982). Actualmente, un método basado en este principio
se usa ampliamente en los EE.UU. Sin embargo, la acidificación de
las vacas lecheras no es natural, ya que la orina de los rumiantes
normalmente es alcalina. Además, se ha informado de sobredosis.
Otra aproximación para prevenir la fiebre de la
leche es la administración oral de cloruro cálcico cerca el parto
(Jørgensen, 1990). El efecto de este método se interpreta como una
difusión simple de calcio a través de la pared del preestómago y a
través de la pared del intestino delgado. Sin embargo, hay varias
desventajas asociadas con este método. Las vacas lecheras se tienen
que manejar y dosificar individualmente, lo que implica los
problemas anteriormente mencionados. Además, se debe conocer el
momento preciso del parto de la vaca, porque se recomienda que la
primera administración se lleve a cabo unas horas antes del
parto.
Se ha propuesto la inyección de una preparación
de vitamina D sintética en grandes dosis para la prevención y/o
tratamiento de la fiebre de la leche. Aunque está documentado que
este método es efectivo, no está permitido en muchos países. Otra
sugerencia implica el ordeño continuo, lo que prevendrá la fiebre de
la leche, ya que los mecanismos reguladores del calcio están
activados constantemente. Sin embargo, este método solamente es
aplicable a vacas individuales que se sabe o se sospecha que
contraen fiebre de la leche, pero no es viable para un rebaño.
Ramberg et al. (1970) observó que la
fiebre de la leche se puede controlar y/o eliminar administrando una
ración alimenticia baja en calcio a las vacas lecheras durante las
semanas inmediatamente anteriores al parto. Alimentándola con una
ración alimenticia baja en calcio, se deja a la vaca en un
equilibrio de calcio negativo, que da como resultado la activación
de sus mecanismos naturales de regulación de calcio.
Desafortunadamente, hay muchos problemas asociados con este método.
Por ejemplo, la mayor parte del forraje del ganado, tal como alfalfa
y otras legumbres, contiene niveles de calcio demasiado elevados
para llevar a la vaca seca a un equilibrio de calcio negativo.
Además, el método presenta un problema sustancial cuando se maneja
un rebaño grande. Para resolver el primer problema anteriormente
mencionado, el documento US 3.908.020 describe una ración de forraje
completa y limitada en calcio. Sin embargo, este método implica la
adquisición de forraje bastante caro, que no es viable en
condiciones de explotación lechera comercial, cuando el granjero
está usando sus propias cosechas para la alimentación.
En vista de lo anterior, es evidente que estos
métodos usados actualmente para prevenir la hipocalcemia implican
varios problemas en la explotación moderna. Así, es un objetivo
importante de la presente invención proporcionar una composición y
un método nuevos para prevenir la hipocalcemia en animales en
lactación. El método descrito tiene la ventaja de que su efecto se
basa en los mecanismos potentes y naturales de regulación del calcio
de los animales, y al mismo tiempo es aplicable en condiciones de
explotación lechera comercial.
Por lo tanto, el objetivo primario de la presente
invención es proporcionar un método nuevo para prevenir la
hipocalcemia en animales en lactación, y una composición que es útil
en tal método.
Así, en un primer aspecto, la invención se
refiere a un método para prevenir la hipocalcemia en un animal en
lactación, que comprende administrar al animal durante al menos
parte del periodo seco una cantidad efectiva de un compuesto que
reduce la absorción de calcio del agua de bebida y/o de la ración de
dicho animal.
También se proporciona una composición para
prevenir la hipocalcemia en un animal en lactación, que comprende un
compuesto que reduce la absorción de calcio del agua de bebida y/o
de la ración de dicho animal.
En un aspecto adicional, la presente invención se
refiere al uso de la composición anteriormente mencionada para la
prevención de hipocalcemia en un animal en lactación, que comprende
administrar al animal durante al menos parte del periodo seco una
cantidad efectiva de un compuesto que reduce la absorción de calcio
del agua de bebida y/o de la ración del animal.
En aún otro aspecto, la presente invención se
refiere a un método para usar la composición anteriormente
mencionada para la prevención de hipocalcemia en un animal en
lactación, y el método comprende administrar al animal durante al
menos parte del periodo seco una cantidad efectiva de un compuesto
que reduce la absorción de calcio del agua de bebida y/o de la
ración del animal, según el método anteriormente mencionado.
Todavía en un aspecto adicional, la invención se
refiere al uso de un compuesto de unión a calcio o de una
composición en la fabricación de un medicamento para prevenir la
hipocalcemia en un animal en lactación.
Es una característica esencial del método para
prevenir la hipocalcemia en animales en lactación que se proporciona
aquí que el efecto biológico del compuesto usado en el método sea
capaz de estimular o desencadenar los mecanismos de defensa
naturales de regulación de calcio del animal. Por medio de esta
capacidad de estimulación del metabolismo del calcio antes del
inicio de la lactación, el compuesto usado dejará al animal bien
preparado para resistir cualquier hipocalcemia puerperal que le
amenace.
Así, el método según la invención comprende
administrar al animal durante al menos parte del periodo seco una
cantidad efectiva de un compuesto que reduce la absorción de calcio
del agua de bebida y/o de la ración de dicho animal. Como se usa
aquí, la expresión "animal en lactación" designa la clase
mamífera del reino animal, tal como, p. ej., vaca, cerdo, caballo,
gato, oveja, cabra, búfalo, camello, mono u hombre. Así, el término
"ración" se refiere tanto a la "comida" como al
"forraje" dado antes del inicio de la lactación de dicho
animal.
Una característica ventajosa del método según la
invención es que no se necesita conocer el momento exacto del parto
del animal, ya que el compuesto se puede dar al animal en cualquier
momento durante el periodo seco, tal como al menos alrededor de 1 a
4 semanas antes del parto esperado, que incluye al menos alrededor
de 2 a 3 semanas antes del parto esperado.
Para que esté presente en el tracto
gastrointestinal del animal, el compuesto se administra oralmente.
El compuesto se puede administrar con el forraje o con el agua o se
puede administrar solo, con tal que el intervalo de tiempo entre la
administración del compuesto y la ingesta de forraje y/o agua que
contiene calcio no sea demasiado largo. A este respecto, es
importante que haya presente una cantidad suficiente del compuesto
en el tracto gastrointestinal de forma simultánea con el calcio
iónico libre, que de otra forma estaría disponible para la
absorción.
La cantidad del compuesto administrado debe ser
suficiente para obtener el efecto preventivo. Se prefiere que el
compuesto se administre en una cantidad de al menos 10 g por animal
y por día, dependiendo del peso corporal del animal. Más
preferiblemente, se administran al menos 50 g del compuesto por día
y por animal. En particular, con respecto a ceolitas y compuestos de
EDTA, se puede preferir administrar al menos 100 g por día y por
animal. Normalmente se administran hasta alrededor de 1000 g por día
y por animal.
En realizaciones preferidas actualmente, el
método según la invención comprende administrar al animal durante al
menos parte del periodo seco una cantidad efectiva de un compuesto
de unión a calcio. Se entenderá que la expresión "compuesto de
unión a calcio" se refiere a compuestos que son capaces de unir
calcio libre (iónico) en disolución acuosa.
\newpage
Los compuestos de unión a calcio que son útiles
en el método anteriormente mencionado pueden ser compuestos que son
capaces de unirse a calcio libre en el tracto gastrointestinal del
animal, por lo que el animal no puede absorber el calcio libre. Así,
se desencadena el mecanismo de defensa natural de regulación del
calcio del animal. Tales compuestos incluyen compuestos que son
digeribles cuando se dan en una forma desprotegida o no digeribles
en el rumen, seleccionados del grupo que consiste en ácido oxálico,
oxalato sódico, ácido fítico, un fitato, un mineral arcilloso que
incluye ceolita, ácido etilendiamintetraacético (EDTA) y sus sales
de sodio Na_{2}EDTA y Na_{4}EDTA, nitrilotriacetato trisódico
monohidrato, nitriloacetato trisódico, dietilentriaminpentaacetato
pentasódico, N-hidroxietiletilendiamintriacetato
trisódico, ácido cítrico, un citrato, un polifosfato, un
tripolifosfato, un ortofosfato y un fosfato de celulosa, y derivados
sin calcio de cualquiera de tales compuestos.
En una realización preferida, el compuesto de
unión a calcio se selecciona del grupo que consiste en un mineral
arcilloso que incluye ceolita, ácido etilendiamintetraacético (EDTA)
y sus sales de sodio Na_{2}EDTA y Na_{4}EDTA, un polifosfato, un
tripolifosfato, un ortofosfato y un fosfato de celulosa, y un
derivado sin calcio de cualquiera de tales compuestos.
En una realización más preferida, el compuesto de
unión a calcio se selecciona del grupo que consiste en un mineral
arcilloso que incluye ceolita y un derivado sin calcio de cualquiera
de tales compuestos.
En una realización preferida actualmente, el
método según la invención comprende administrar al animal durante al
menos parte del periodo seco una cantidad efectiva de un compuesto
que tiene un efecto competitivo sobre la absorción de calcio del
agua de bebida y/o de la ración de dicho animal a través de la pared
del tracto gastrointestinal. Se contempla que tales compuestos
competirán con el calcio de la ración alimenticia del animal seco al
ser preferidos por el mecanismo de absorción de calcio. Los ejemplos
de tales compuestos son compuestos de cinc que incluyen óxido de
cinc, ZnCl_{2} y ZnSO_{4}.
Como se mencionó anteriormente, es de interés
comercial considerable proporcionar un método para prevenir la
hipocalcemia en animales en lactación que sea aplicable en
condiciones de explotación comercial. En una realización sumamente
conveniente del método según la invención, el compuesto usado en el
método está contenido en una composición que está en forma de una
premezcla, un líquido o un polvo. Se contempla que tal composición
se puede administrar fácilmente al animal seco de forma oral, por
ejemplo en una realización específica se añade al agua de bebida y/o
a la ración del animal seco.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición que se usa en el método anteriormente
mencionado para prevenir la hipocalcemia en un animal en lactación.
La composición comprende, en una forma adecuada para la
administración oral, un compuesto que reduce la absorción de calcio
del agua de bebida y/o de la ración de dicho animal.
En una realización ventajosa de la composición
según la invención, el compuesto es cualquiera de los compuestos de
unión a calcio anteriormente mencionados. Se entenderá que es
posible tener una mezcla de dos o más compuestos de unión a calcio
en la misma composición.
En una realización útil de la composición según
la invención, el compuesto tiene un efecto competitivo sobre la
absorción de calcio del agua de bebida y/o de la ración del animal
seco. Ejemplos típicos de tales compuestos son los compuestos de
cinc, tales como, p. ej., óxido de cinc, ZnCl_{2} o
ZnSO_{4}.
Para evitar la degradación del compuesto antes de
alcanzar el lugar de acción adecuado en el tracto gastrointestinal,
el compuesto según la invención puede estar en forma encapsulada.
Los compuestos que se usan en las composiciones anteriormente
mencionadas pueden estar encapsulados con cualquier material de
encapsulamiento apropiado. En realizaciones específicas de la
invención, un compuesto útil para la encapsulación es un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en un lípido, un derivado sin
calcio de un lípido, tal como un jabón y un estearato, una proteína,
un polisacárido, una celulosa y un derivado de cualquiera de tales
compuestos, una goma, un glicol y una gelatina.
En una realización interesante, la composición
según la invención comprende compuestos que están encapsulados con
un material de membrana sin calcio, que a la temperatura corporal
del animal en lactación es sólido a un valor de pH por encima de
4,0, pero que en estas condiciones se disuelve a pH por debajo de
4,0. Se contempla que los compuestos encapsulados con tal material
de membrana pueden ser transportados a través del rumen de un
rumiante sin disolverse, y así no se disuelven hasta que llegan al
sistema gastrointestinal después del paso por los preestómagos del
rumiante.
En particular, en relación con los compuestos de
cinc se prefieren los compuestos encapsulados.
En una realización sumamente conveniente de la
invención, la composición está en forma de una premezcla, un líquido
y un polvo, o en forma de gránulos, bolitas, una gragea, un
comprimido, una píldora o una cápsula. Una composición proporcionada
en tal forma será ventajosa desde el punto de vista del usuario, ya
que se puede administrar fácilmente al animal seco. En una
realización específica, la composición se añade o se mezcla con el
agua de bebida y/o la ración del animal en lactación. Es evidente
que tal composición es muy útil cuando los granjeros usan sus
propias cosechas como forraje.
En realizaciones útiles, la composición según la
invención es una composición que comprende los compuestos anteriores
y al menos un ingrediente adicional, tal como una vitamina, un
mineral y un vehículo. Un ejemplo útil de tal vehículo es, p. ej.,
salvado. Se pueden seleccionar ingredientes adicionales de un
azúcar, un agente estabilizante y un colorante. Además, la
composición no tiene calcio y no es acidificante, es decir, la
composición no va a provocar la acidificación biológica de la orina
del animal.
En aspectos adicionales, la invención se refiere
al uso de una composición según la invención, que comprende
administrar al animal durante al menos parte del periodo seco una
cantidad efectiva de un compuesto que reduce la absorción de calcio
del agua de bebida y/o de la ración del animal.
Todavía en un aspecto adicional, la invención se
refiere al uso de una composición según la presente invención para
la prevención de la hipocalcemia en un animal en lactación.
Además, se proporciona un método para usar una
composición según la invención para la prevención de la hipocalcemia
en un animal en lactación, y el método comprende administrar al
animal durante al menos parte del periodo seco una cantidad efectiva
de un compuesto que reduce la absorción de calcio del agua de bebida
y/o de la ración del animal, según el método de la presente
invención.
Además, la presente invención se refiere al uso
de un compuesto de unión a calcio o de una composición según la
invención en la fabricación de un medicamento para prevenir la
hipocalcemia en un animal en lactación.
La invención se describirá a continuación con
detalles adicionales en los siguientes ejemplos no limitantes y en
los dibujos, en los que
La Fig. 1 muestra la respuesta de tres vacas (nºs
169, 170 y 168) a periodos cortos repetidos de hipocalcemia inducida
mediante infusiones de prueba de EDTA. A las otras tres vacas (nºs
172, 175 y 176) se les dosificaron diariamente sales aniónicas antes
de la prueba con EDTA. Cal = calcio iónico en la sangre;
La Fig. 2 muestra la respuesta del calcio
sanguíneo a la administración oral de óxido de cinc en pares de
vacas en lactación así como en vacas que no estaban en lactación. Se
dieron un total de cuatro tratamientos a intervalos de una semana.
Las flechas indican el momento del tratamiento;
La Fig. 3 muestra la concentración de calcio
sanguíneo de las vacas en lactación a las que se les dieron cuatro
dosis de óxido de cinc a intervalos de una semana, así como las
vacas que no estaban en lactación, sin tratar. Las flechas indican
el momento del tratamiento;
La Fig. 4 muestra la respuesta del calcio
sanguíneo de dos vacas en lactación a las cuatro dosis de óxido de
cinc expresada en cuanto a la amplitud de la caída del calcio
sanguíneo;
La Fig. 5 muestra el calcio sanguíneo de cinco
vacas lecheras en lactación tardía. El gráfico muestra la respuesta,
en forma de supresión del incremento diario del calcio sanguíneo,
durante la administración de 2x500 g de una ceolita A sintética
(aluminosilicato sódico) por día, y una respuesta tardía en forma de
"disparo" a las 24 horas después de la última administración y
en adelante; y
La Fig. 6 muestra el calcio sanguíneo de cuatro
vacas secas que no estaban preñadas: dos controles sin tratar y dos
tratadas con 2 kg de ceolita A (aluminosilicato sódico) una vez al
día en los días 8, 9, 10 y 11.
La Fig. 7 muestra el calcio sérico de A) 7 vacas
sin tratar, y B) 7 vacas tratadas con ceolita tipo A de
aluminosilicato sódico.
Ejemplo
1
Se sabe que la hipocalcemia se puede inducir
experimentalmente mediante infusión intravenosa lenta de EDTA. Dicha
hipocalcemia inducida se realiza por una diversidad de razones, como
revisó Jørgensen et al. (1999).
Para investigar la inducción de hipocalcemia
mediante infusión intravenosa de EDTA en vacas, en este estudio se
usaron 6 vacas que no estaban en lactación (secas). Tres de estas
vacas se dejaron sin tratar (vacas nºs 168, 169 y 170) y las otras
tres vacas (vacas nºs 172, 175 y 176) se habían sometido a un
pretratamiento que consistió en dosis diarias de sales aniónicas
(Wang y Beede, 1992). Se sabe que este pretratamiento es efectivo
para prevenir la fiebre de la leche. Las últimas vacas se sometieron
a fístula del rumen para facilitar las dosis diarias exactas de las
sales
aniónicas.
aniónicas.
Se puso a prueba la resistencia a la hipocalcemia
en todas las vacas mediante la técnica de infusión de EDTA. Se
realizaron un total de 8 pruebas con EDTA por vaca según el método
estandarizado de Mellau et al. (1998), a intervalos de 10
días. Con la prueba estandarizada, se realizó la infusión de EDTA
hasta que la vaca cayó involuntariamente, debido a la debilidad
muscular provocada por la hipocalcemia inducida. Se registró el
tiempo desde este punto hasta que la vaca recobró la concentración
de calcio sanguíneo normal, que se define como un valor de calcio
iónico sanguíneo por encima de 1 mmol/l. Se considera que este
tiempo representa la velocidad de movilización de calcio de la vaca,
y por lo tanto también la capacidad de la vaca para resistir la
hipocalcemia. Los periodos de infusión variaron entre vacas
individuales, pero estuvieron típicamente en el intervalo de
2-4 horas. El tiempo total de exposición a la
hipocalcemia durante una prueba, es decir, durante la infusión más
la recuperación, estuvo en el intervalo de
4-8 horas.
4-8 horas.
A partir de la Fig. 1, es obvio que el tiempo que
fue necesario para recuperar la concentración de calcio sanguíneo
normal mejoró enormemente en las tres vacas de control sin tratar
después de tres infusiones en cuanto a tiempo de recuperación
reducido, y por lo tanto la caída en los gráficos para las vacas
individuales indicó una resistencia incrementada a la hipocalcemia.
A efectos de comparación, también se muestran los resultados de las
otras tres vacas puestas a prueba de la misma forma en el mismo
experimento, pero después de un periodo de 10 días de tratamiento
diario con aniones antes de la prueba con EDTA. Como era de esperar,
el tiempo de recuperación para estas vacas fue relativamente corto
ya en la primera prueba con EDTA, debido al tratamiento antes del
periodo de
prueba.
prueba.
Los episodios hipocalcémicos de unas pocas horas
de duración, inducidos tres veces a intervalos de 10 días, dieron
como resultado periodos de recuperación acortados en pruebas de
provocación similares posteriores. El efecto fue de la misma
magnitud que el registrado después de la suplementación diaria con
aniones, que es un método preventivo de la fiebre de la leche bien
conocido.
Ejemplo
2
Hasta ahora, la única forma conocida de inducir
hipocalcemia por vía oral (por la boca) ha sido la registrada como
un efecto secundario indeseado de la administración de cinc en forma
de óxido de cinc al ganado bovino y a rumiantes pequeños (Smith
et al., 1984). Dicho tratamiento se da contra el eccema
facial en ganado ovino y bovino. El posible efecto invasivo de
pruebas de provocación repetidas hacia la resistencia a la
hipocalcemia se examinó en este estudio, que implicaba vacas en
lactación y que no estaban en lactación (secas).
Se usaron seis vacas lecheras en este estudio:
dos vacas en lactación y dos vacas secas se trataron con óxido de
cinc por boca a 120 mg/kg de peso corporal, mientras dos vacas en
lactación sirvieron como controles sin tratar. Se dieron cuatro
dosis de óxido de cinc a las vacas tratadas a intervalos de una
semana. Se tomaron muestras de sangre venosa y el suero se almacenó
a -37ºC para determinaciones posteriores de calcio total. Para este
propósito se tomaron muestras de sangre diariamente de la seis vacas
una hora después de la alimentación de la mañana. Se tomaron
muestras extra 5, 11, 23 y 35 horas después de la administración de
óxido de cinc.
La Fig. 2 muestra la respuesta de la
concentración de calcio sérico de las vacas en lactación y de las
vacas que no estaban en lactación tratadas con la misma cantidad de
óxido de cinc por kg de peso corporal. Es obvio que la respuesta más
pronunciada se obtuvo en las vacas en lactación, seguidas por las
vacas secas. En las vacas en lactación la hipocalcemia resultante
duró alrededor de 24 horas, con un mínimo de 1,4 - 1,6 mmol/l que
ocurrió aprox. 24 horas después de la administración. Los valores
mínimos fueron inferiores que los valores aceptados más bajos para
la concentración de calcio sérico normal de 2,17 mmol/l (Rosol et
al., 1995). En la Fig. 3 la respuesta de las vacas en lactación
se muestra más claramente respecto de la referencia de los valores
sanguíneos de los controles sin tratar que no estaban en lactación.
La Fig. 4 muestra que la respuesta de las vacas en lactación a las
dosis de óxido de cinc cambió con el tiempo, es decir, con el número
de dosis el equilibrio de calcio de la vaca se vio cada vez
menos
afectado.
afectado.
Este experimento demuestra que los episodios
hipocalcémicos de aproximadamente 24 horas de duración se podrían
producir de forma repetida en vacas lecheras mediante la
administración oral de óxido de cinc a intervalos de una semana. Los
gráficos de la Fig. 4 tienen una tendencia descendente. El hecho de
que no sean horizontales demuestra que la resistencia de la vaca a
la prueba de provocación de hipocalcemia inducida se incrementó con
el número de periodos hipocalcémicos inducidos mediante óxido de
cinc.
Ejemplo
3
Los denominados compuestos de unión a calcio se
usan ampliamente en diversas industrias, tales como la industria de
jabones y detergentes, o como ablandadores de agua en plantas de
tratamiento de aguas. Muchos minerales naturales de la familia de
las ceolitas, así como muchas ceolitas sintéticas, son fuertes
intercambiadores de cationes y se usan como tales para la atracción
de calcio en forma de Ca^{2+} en el intercambio de otros cationes
como el sodio (Na^{+}). En el siguiente experimento se le dio una
ceolita a un grupo de vacas lecheras y se monitorizó su calcio
sérico. El propósito fue analizar cualquier efecto directo sobre el
calcio sérico durante el periodo de administración, así como
cualquier efecto tardío que pudiera estar relacionado con la
resistencia a la hipocalcemia. En este experimento se usaron vacas
lecheras en lactación como modelo para vacas que no están en
lactación (secas).
Se usaron cinco vacas lecheras Red Danish en
lactación tardía. Las vacas producían aproximadamente 20 kg de leche
por día y se ordeñaban solamente una vez al día, es decir, por la
mañana. Después de un periodo de referencia inicial cada vaca
recibió 0,5 kg de ceolita mediante sonda gástrica dos veces al día
durante dos días consecutivos. El tercer día se trató a las vacas
solamente por la mañana. De esta forma, cada vaca recibió una dosis
total de 2,5 kg. La ceolita usada fue aluminosilicato sódico
sintético (Dedima 100; Degussa-Hüls AG, Alemania).
Se extrajo sangre a todas las vacas dos veces al día: a las 10 a.m.
y a las 22 p.m. El suero se almacenó a -18ºC y después se analizó
la concentración de calcio total.
La Fig. 5 muestra la respuesta del calcio sérico
medio de las cinco vacas. Se puede observar que los valores de
referencia de calcio sérico antes de la administración fluctuaron
diariamente, con valores comparativamente bajos por la mañana
seguidos de un incremento durante el día. Durante la administración
de ceolita hubo una represión del incremento del calcio sérico
durante el día, comparado con antes de la administración. Desde 24
horas después de la última administración en adelante se
restablecieron las fluctuaciones diarias completas, pero entonces
tuvieron lugar a una concentración superior, comparado con la
concentración de referencia inicial.
Esta es una primera prueba de Dedima 100 en
vacas, y demuestra que a este nivel de dosis el calcio sanguíneo se
reprime durante la administración, y que los animales responden a
esto mediante una concentración de calcio elevada después del
periodo de administración. Este último fenómeno se conoce de otras
descripciones de hipocalcemia, y fue denominado "disparo" por
Hove (1987), que lo describe como una respuesta a la hormona
paratiroidea (PTH) liberada, que es parte del mecanismo de defensa
inmediato del organismo contra la hipocalcemia.
Ejemplo
4
El presente experimento se realizó con vacas
secas y que no estaban preñadas como modelo para vacas secas y
preñadas. Se supone que las vacas secas que no están preñadas son
menos sensibles a la hipocalcemia que las vacas secas preñadas,
porque las primeras tienen los requerimientos más bajos de
calcio.
Se usaron cuatro vacas secas de raza lechera que
no estaban preñadas. Dos de éstas se trataron con Dedima 100 a una
dosis única de 2 kg/día durante 4 días, mientras las otras dos
sirvieron como controles sin tratar. Se tomaron muestras de sangre
venosa diariamente de las cuatro vacas a las 10:00 horas, es decir,
dos horas después de la alimentación de la mañana. Se tomaron
muestras de sangre extra en los días de administración a las 22:00
horas.
Cuando se compararon con los controles sin
tratar, se vio una disminución de la concentración del calcio
sanguíneo en las dos vacas experimentales después del tratamiento
experimental. Como se puede observar a partir de la Fig. 6, en una
vaca (la vaca ceolita 1) esta disminución en la concentración del
calcio sanguíneo sólo fue ligera y duró solamente 1 ó 2 días. En la
otra vaca (la vaca ceolita 2) se registró una disminución más obvia
de la concentración de calcio sanguíneo. Fue pronunciada 2 días
después de que se diera la primera dosis y alcanzó 1,8 mmol/l al
tercer día después de la primera administración, y permaneció por
debajo de lo normal hasta 3 días después de que se diera la última
dosis. Hubo una reducción del apetito en ambas vacas experimentales
y se registró estreñimiento transitorio en la vaca ceolita 2.
Este experimento demuestra que la hipocalcemia se
puede inducir en una vaca seca que no está preñada mediante la
administración oral de una ceolita durante 4 días. También demuestra
que la variación individual entre tales vacas puede ser marcada. La
diferencia registrada fue similar a la diferencia observada en las
mismas vacas en un estudio previo (Ejemplo 2) con óxido de cinc.
Ejemplo
5
En una población normal de vacas lecheras, una
proporción de las vacas sufre un periodo de hipocalcemia relacionado
con el parto. Como con la fiebre de la leche, el periodo de
hipocalcemia ocurre 0-2 días tras el parto en la
mayoría de estas vacas, y su gravedad se incrementa con la paridad.
En particular, se sabe que las vacas en el 3^{er} parto y
siguientes son propensas a la fiebre de la leche y a la hipocalcemia
subclínica.
Se usaron catorce vacas Jersey preñadas que no
estaban en lactación del mismo rebaño en un ensayo controlado con un
diseño de rebaño dividido. Se alimentó a todas las vacas con la
ración de vacas secas estándar de la granja. Además, se expuso a 7
de las vacas a la invención al recibir una premezcla en su forraje,
con capacidad de unión a calcio (ceolita tipo A de aluminosilicato
de Na). La premezcla se dio desde 4 semanas antes del parto esperado
y hasta el parto. Todas las vacas recibieron carbonato cálcico, 250
g por día, en forma de suspensión acuosa dada por la boca en una
botella una vez al día en el parto y los dos días siguientes. La
muestra de sangre nº 1 se tomó en el parto, mientras las muestras 2
y 3 se tomaron uno y dos días después del parto, respectiva-
mente.
mente.
El efecto de la invención, expresado como la
diferencia entre los resultados de las muestras sanguíneas de las
vacas expuestas y de las no expuestas, se analizó estadísticamente.
Los resultados de las dos primeras muestras tomadas de cada vaca se
incluyeron y se procesaron mediante el método estadístico PROC MIXED
para medidas repetidas (SAS Institute).
Los resultados de las vacas individuales se
muestran en la Figura 7. Los números entre paréntesis son los
números de paridad (nºs de partos) para esa vaca particular. Como se
puede observar a partir de la Figura 7A, los resultados de las vacas
individuales de control fueron sumamente variables, y en particular
las vacas con números de paridad superiores tuvieron valores de
calcio sanguíneo por debajo del valor crítico de 2 mmol/l (línea
continua horizontal) para hipocalcemia. Las vacas nºs 1057, 1149 y
1187 contrajeron fiebre de la leche y necesitaron atención
veterinaria y tratamiento con una preparación de calcio en la
sangre, de ahí los incrementos drásticos en algunas de las muestras
de estas vacas.
La Figura 7B muestra resultados comparables de
las vacas expuestas a la invención. Ninguna de estas vacas
experimentó fiebre de la leche y, como se puede observar, ninguno de
los resultados de las muestras estuvo por debajo del valor crítico
de 2 mmol/l para hipocalcemia. Así, se previno completamente la
fiebre de la leche, así como la hipocalcemia puerperal
subclínica.
La diferencia entre las vacas sin exponer de la
Figura A y las vacas expuestas, pero por otra arte
comparables,característicascaracterísticas de la Figura B es obvia y
sumamente significativa estadísticamente (valor de p < 0,01).
Se concluye que la exposición de las vacas a la
invención previno completamente la fiebre de la leche, así como la
hipocalcemia puerperal subclínica. Este efecto debería considerarse
en relación con la eficacia del principio preventivo actualmente más
usado, la acidificación de vacas secas mediante suplementación con
aniones de su ración de forraje, que es solamente parcial y alcanza
un máximo del 50-60% solamente. Sin limitarse por
las hipótesis que apoyan la presente invención, su eficacia se puede
caracterizar como sorprendentemente alta.
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Claims (19)
1. El uso de al menos un compuesto que reduce la
absorción de calcio del agua de bebida y/o de la ración de un
animal, para la preparación de una composición que previene la
hipocalcemia puerperal en un animal.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto es para administración oral.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto es para administración al animal durante al menos parte
del periodo seco de una cantidad efectiva de un compuesto de unión a
calcio.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que el
compuesto de unión a calcio se selecciona del grupo que consiste en
ácido oxálico, oxalato sódico, ácido fítico, un fitato, un mineral
de arcilla que incluye ceolita, ácido etilendiamintetraacético
(EDTA) y sus sales de sodio Na_{2}EDTA y Na_{4}EDTA,
nitrilotriacetato trisódico monohidrato, nitriloacetato trisódico,
dietilentriaminpentaacetato pentasódico,
N-hidroxietiletilendiamintriacetato trisódico, ácido
cítrico, un citrato, un polifosfato, un tripolifosfato, un
ortofosfato y un fosfato de celulosa, y un derivado sin calcio de
cualquiera de tales compuestos.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que el
compuesto de unión a calcio se selecciona del grupo que consiste en
ceolitas, ácido etilendiamintetraacético (EDTA) y sus sales de sodio
Na_{2}EDTA y Na_{4}EDTA, un polifosfato, un tripolifosfato, un
ortofosfato y un fosfato de celulosa, y un derivado sin calcio de
cualquiera de tales compuestos.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que el
compuesto de unión a calcio se selecciona del grupo que consiste en
ceolita tipo A sintética de aluminosilicato sódico y un derivado sin
calcio de cualquiera de tales compuestos.
7. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto tiene un efecto competitivo sobre la absorción de calcio
del agua de bebida y/o de la ración de dicho animal.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que el
compuesto es un compuesto de cinc seleccionado de óxido de cinc,
cloruro de cinc y sulfato de cinc.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que el
compuesto está en una forma encapsulada.
10. El uso según la reivindicación 1, en el que
la composición está en forma de una premezcla, un líquido y un
polvo.
11. El uso según la reivindicación 2, en el que
se administran al menos 10 g del compuesto al animal
diariamente.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
se administran al menos 50 g del compuesto diariamente.
13. Una composición para prevenir la hipocalcemia
puerperal en un animal, que comprende, en una forma adecuada para
administración oral, al menos un compuesto que reduce la absorción
de calcio del agua de bebida y/o de la ración de dicho animal, en el
que el compuesto está encapsulado mediante un compuesto seleccionado
del grupo que consiste en un lípido, un derivado sin calcio de un
lípido tal como un jabón y un estearato, una proteína, un
polisacárido, una celulosa, una goma, un glicol, gelatina y un
derivado de cualquiera de tales compuestos.
14. La composición según la reivindicación 13, en
la que el compuesto es un compuesto de unión a calcio seleccionado
del grupo que consiste en ácido oxálico, oxalato sódico, ácido
fítico, un fitato, un mineral de arcilla que incluye ceolita, ácido
etilendiamintetraacético (EDTA) y sus sales de sodio Na_{2}EDTA y
Na_{4}EDTA, nitrilotriacetato trisódico monohidrato,
nitriloacetato trisódico, dietilentriaminpentaacetato pentasódico,
N-idroxietiletilendiamintriacetato trisódico, ácido
cítrico, un citrato, un polifosfato, un tripolifosfato, un
ortofosfato y un fosfato de celulosa, y un derivado sin calcio de
cualquiera de tales compuestos.
15. La composición según la reivindicación 13, en
la que el compuesto tiene un efecto competitivo sobre la absorción
de calcio del agua de bebida y/o de la ración del animal, y en la
que el compuesto es un compuesto de cinc seleccionado de óxido de
cinc, cloruro de cinc y sulfato de cinc.
16. La composición según la reivindicación 13, en
la que el compuesto está encapsulado mediante un material de
membrana sin calcio, el cual es sólido a la temperatura corporal del
animal en lactación a un valor de pH por encima de 4,0, pero que se
disuelve a pH por debajo de 4,0.
17. La composición según la reivindicación 13, en
la que el compuesto está en forma de gránulos, bolitas o
comprimidos, o una premezcla, un líquido y un polvo.
18. La composición según la reivindicación 13, en
la que la composición comprende al menos un ingrediente adicional,
tal como una vitamina, un mineral o un vehículo.
19. La composición según la reivindicación 13, en
la que la composición no tiene calcio y no es acidificante.
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