EA003255B1 - Комбинация производных тетрагидропиридинов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения старческой деменции по типу альцгеймера - Google Patents

Комбинация производных тетрагидропиридинов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения старческой деменции по типу альцгеймера Download PDF

Info

Publication number
EA003255B1
EA003255B1 EA200000412A EA200000412A EA003255B1 EA 003255 B1 EA003255 B1 EA 003255B1 EA 200000412 A EA200000412 A EA 200000412A EA 200000412 A EA200000412 A EA 200000412A EA 003255 B1 EA003255 B1 EA 003255B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tetrahydropyridine
trifluoromethylphenyl
ethyl
biphenylyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA200000412A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000412A1 (ru
Inventor
Жан-Пьер Маффран
Филипп Субрие
Жан-Поль Терранова
Original Assignee
Санофи-Синтелябо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9714322A external-priority patent/FR2771007B1/fr
Priority claimed from FR9714324A external-priority patent/FR2771006B1/fr
Application filed by Санофи-Синтелябо filed Critical Санофи-Синтелябо
Publication of EA200000412A1 publication Critical patent/EA200000412A1/ru
Publication of EA003255B1 publication Critical patent/EA003255B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов соединение (а), выбранное из 1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и соединения формулы (I)в которой Y представляет собой -СН- или -N-;Rпредставляет собой водород, галоген, CF, (C-C)алкильную или (C-C)алкоксильную группу;Rпредставляет собой водород, галоген, гидроксил, CF, (C-C)алкильную или (C-C)алкоксильную группу;Rи Rкаждый представляет собой водород или (C-C)алкил;Х представляет собой(а) (C-C)алкил; (C-C)алкокси; (C-C)карбоксиалкил; (C-C)алкоксикарбонил(C-C)алкил; (C-C)карбоксиалкокси или (C-C)алкоксикарбонил(C-C)алкокси;(б) радикал, выбранный из (C-C)циклоалкила, (C-C)циклоалкилокси, (C-C)циклоалкилметила, (C-C)циклоалкиламино и циклогексенила, причем указанный радикал возможно замещен галогеном, гидрокси, (C-C)алкокси, карбокси, (C-C)алкоксикарбонилом, амино, моно- или ди-(C-C)алкиламино; или(в) группу, выбранную из фенила, фенокси, фениламино, N-(C-C)алкилфениламино, фенилметила, фенилэтила, фенилкарбонила, фенилтио, фенилсульфонила, фенилсульфинила или стирила, причем указанная фенильная группа возможно моно- или полизамещена галогеном, CF, (C-C)алкилом, (C-C)алкокси, циано, амино, моно- или ди-(C-C)алкиламино, (C-C)ациламино, карбокси, (C-C)алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или ди-(C-C)алкиламинокарбонилом, амино(C-C)алкилом, гидрокси(C-C) алкилом или галогено(C-C)алкилом;возможно, в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и соединение (б), являющееся ингибитором ацетилхолниэстеразы, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Description

Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новую комбинацию активных ингредиентов для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера, состоящая из производных 1,2,3,6-тетрагидропиридина, возможно в форме одной из их фармацевтически приемлемых солей, и вещества, активного в симптоматическом лечении старческой деменции по типу Альцгеймера и представляющего собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и ее применение для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера.
Старческая деменция по типу Альцгеймера, обозначаемая в дальнейшем как ДТА (деменция по типу Альцгеймера), - это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся клинически прогрессирующей дегенерацией познавательных функций, происходящей у пожилых людей, распространенность которой возрастает с возрастом. В свете демографических тенденций ДТА становится все более и более распространенным заболеванием.
У пациентов, страдающих ДТА, наблюдается снижение уровня отдельных нейротрансмиттеров, в частности ацетилхолина.
В настоящее время единственное коммерчески доступное лечение ДТА состоит во ведении ингибиторов ацетилхолинэстеразы, которые путем ослабления гидролиза ацетилхолина тем самым повышают его биодоступность. Следовательно это - симптоматическое лечение.
Такрин, продающийся под товарным знаком ΟΟΟΝΕΧ®, и донепезил, продающийся под товарным знаком АВ1СЕРТ®, представляют собой ингибиторы ацетилхолинэстеразы, показанные для симптоматического лечения слабых и умеренных форм ДТА. Другие продукты для симптоматического лечения ДТА изучаются. Некоторые из них также воздействуют на доступность ацетилхолина, другие улучшают симптоматологию пациентов, страдающих ДТА, посредством других механизмов. До настоящего времени отсутствовало в продаже лекарственное средство, способное достоверно замедлять развитие заболевания.
Известно (ЕР-458696) применение 1-(2-нафт2-илэтил)-4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, обозначаемого в литературе как 8Κ 57746, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для борьбы с нейродегенеративными состояниями, включая старческую деменцию и болезнь Альцгеймера. Нейротрофическое действие 8Κ 57746 на нервную систему подобно нейротрофическому действию некоторых эндогенных нейротрофинов, таких как, например, фактор роста нервной ткани (ΝΟΡ).
Известны (\УО 97/01536) новые 4хзамещенные 1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, обладающие нейропротективной и нейротрофической активностью, подобной активности некоторых эндогенных нейротрофинов. Предполагают, что в результате наличия этой активности соединения, описанные в данной заявке на патент, будут полезны в лечении отдельных заболеваний центральной нервной системы, включая болезнь Альцгеймера.
Активность соединения 8Κ 57746 и соединений, описанных в XVО 97/01536, в лечении нервных заболеваний, таких как ДТА, предназначена не для лечения симптомов, а для изменения, путем защиты нейронов, течения заболевания и замедления его прогрессирования.
В настоящее время обнаружено, что комбинация упомянутых выше соединений, возможно в форме одной их из фармацевтически приемлемых солей, с соединением, активным в симптоматическом лечении старческой деменции по типу Альцгеймера и представляющим собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, ведет к полному и очень эффективному лечению ДТА, такая комбинация оказывает взаимодополняющее и быстрое действие.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов соединение (а), выбранное из 1-(2-нафт-2илэтил)-4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина и соединения формулы (I):
в которой Υ представляет собой -СН- или -Ν-;
Κι представляет собой водород, галоген, СР3, (С3-С4)алкильную или (С1-С4)алкоксильную группу;
К2 представляет собой водород, галоген, гидроксил, СР3, (С3-С4)алкильную или (С1-С4) алкоксильную группу;
К3 и К4 каждый представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
Х представляет собой (а) (С3-С6)алкил; (С3-С6)алкокси; (С3-С7) карбоксиалкил; (С1 -С4)алкоксикарбонил(С3-С6) алкил; (С3-С7)карбоксиалкокси; или (С1-С4)алкоксикарбонил(С3-С6)алкокси;
(б) радикал, выбранный из (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкилокси, (С3-С7)циклоалкилметила, (С3-С7)циклоалкиламино и циклогексенила, указанный радикал возможно замещен галогеном, гидрокси, (С1-С4)алкокси, карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонилом, амино, моноили ди-(С1-С4)алкиламино; или (в) группу, выбранную из фенила, фенокси, фениламино, Ж(С1-С3)алкилфениламино, фенилметила, фенилэтила, фенилкарбонила, фенилтио, фенилсульфонила, фенилсульфинила или стирила, причем указанная фенильная группа возможно моно- или полизамещена галогеном, СР3, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, циа3 но, амино, моно- или ди-(С1-С4)алкиламино, (С1С4)ациламино, карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или ди-(С1С4)алкиламинокарбонилом, амино(С1-С4)алкилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или галогено(С1С4)алкилом;
возможно, в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и соединение (б), являющееся ингибитором ацетилхолинэстеразы, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей.
1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (8В 57746) описан в ЕР 101 381, а соединения формулы (I), указанные выше, описаны в \УО 97/01536.
Особенно выгодным соединением (а) является 1 -(2-нафт-2-илэтил)-4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (8В 57746), возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей.
Особенно предпочтительной солью из фармацевтически приемлемых солей 8В 57746 является гидрохлорид, обозначенный здесь далее как 8В 57746А.
Выгодный способ получения 8В 57746А состоит во взаимодействии между 2-(2-бромэтил)нафталином и 4-(3-трифторметилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридином и выделении 1-(2нафт-2-илэтил)-4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3, 6-тетрагидропиридина гидрохлорида, который затем кристаллизуют из смеси этанол/вода нагреванием и охлаждением до 5°С со скоростью охлаждения 10°С/ч и скоростью перемешивания 400 об./мин, так чтобы получать смесь двух кристаллических форм в соотношении примерно 66/34.
8В 57746А предпочтительно использовать в форме микрочастиц, например, по существу, в аморфной форме, получаемой распылительной сушкой, или в микрокристаллической форме, получаемой микронизацией.
Также полезна композиция, которая содержит в качестве соединения (а) соединение формулы (I)
в которой Υ представляет собой -СН- или -Ν-;
В1 представляет собой водород, галоген, СЕ3, (С3-С4)алкильную или (С1-С4)алкоксильную группу;
В2 представляет собой водород, галоген, гидроксил, СЕ3, (С3-С4)алкильную или (С1-С4) алкоксильную группу;
В3 и В4 каждый представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
Х представляет собой (а) (С3-С6)алкил; (С3-С6)алкокси; (С3-С7) карбоксиалкил; (С1 -С4)алкоксикарбонил(С3-С6) алкил; (С3-С7)карбоксиалкокси; или (С1-С4)алкоксикарбонил(С3-С6)алкокси;
(б) радикал, выбранный из (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкилокси, (С3-С7)циклоалкилметила, (С3-С7)циклоалкиламино и циклогексенила, причем указанный радикал возможно замещен галогеном, гидрокси, (С1-С4)алкокси, карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонилом, амино, моно- или ди-(С1-С4)алкиламино; или (в) группу, выбранную из фенила, фенокси, фениламино, №(С1-С3)алкилфениламино, фенилметила, фенилэтила, фенилкарбонила, фенилтио, фенилсульфонила, фенилсульфинила или стирила, причем указанная фенильная группа возможно моно- или полизамещена галогеном, СЕ3, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, циано, амино, моно- или ди-(С1-С4)алкиламино, (С1С4)ациламино, карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или ди(С1-С4)алкиламинокарбонилом, амино(С1С4)алкилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или галогено(С1-С4)алкилом;
возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей.
Другим особенно выгодным соединением (а) является 1-{2-(4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин, в частности его соль гидрохлорид.
Другими выгодными соединениями являются следующие:
1-{2-(3'-хлор-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(2'-хлор-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4'-хлор-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4'-фтор-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(3 '-трифторметил-4-бифенилил)этил}4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4-циклогексилфенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4-бифенилил)этил}-4-(4-фторфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4-бифенилил)-2-метилпропил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4-феноксифенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4-бензилфенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4-н-бутилфенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4-н-бутоксифенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4-(4-этоксикарбонилпропокси)фенил)этил}-4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин;
1-{2-(4-бифенилил)этил}-4-(6-хлорпирид2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(2,3'-дихлор-4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(3-хлор-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(3',5'-дихлор-4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(2',4'-дихлор-4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(2-хлор-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(3 '-хлор-4 -бифенилил)-2-метилпро пил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(2-фтор-4-бифенилил)пропил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4-метокси-3-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4'-метокси-4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4'-гидрокси-4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4'-этоксикарбонилбутокси-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин;
1-{2-(3 -бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(3'-хлор-4'-фтор-4-бифенилил)этил}4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(2'-трифторметил-4-бифенилил)этил }4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(3,4-диизобутилфенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(3,4-дипропилфенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4 -циклогексилфенил)этил }-4-(6хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-{2-(4-изобутилфенил)пропил}-4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В настоящем описании выражение соединение, активное в симптоматическом лечении ДТА обозначает продукт, способный улучшить симптоматологию пациентов, страдающих ДТА, но не влияющий на причины заболевания.
Такими соединениями являются, например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы.
Такрин и донепезил являются особенно выгодными ингибиторами ацетилхолинэстеразы.
Другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, которые могут быть использованы, являются, например, ривастигмин (8ΌΖ-ΕΝΑ-713), галантамин, метрифонат, эптастигмин, велнак рин, физостигмин (Эгидк. 1997, 53 (5): 752-768; ТПе Мегск 1пбех 12 еб.).
Другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы являются 5,7-дигидро-3-{2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил)этил}-6Н-пирроло-(3,2£)-1,2-бензизоксазол-6-он, также известный как икопезил (I. Меб. Сйеш., 1995, 38: 2802-2808), ΜΌΕ-73, 745 или зифрозилон (Еиг. I. Рйагшасок, 1995, 276: 93-99), ТАК-147 (I. Меб. Сйеш., 1994, 37: 2292-2299).
Другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы являются, например, ингибиторы, описанные в заявках на патент 1Р 09-095483, XVО 97/13754, νθ 97/21681, νθ 97/19929, ΖΑ 9604565, И8 5,455,245, νθ 95-21822, ЕР 637 586, И8 5,401,749, ЕР 742 207, И8 5,547,960, νθ 96/20176, νθ 96/02524, ЕР 677 516, 1Р 07188177, 1Р 07-133274, ЕР 649 846, ЕР 648 771, ,1Р 07-048370, И8 5,391,553, νθ 94/29272, ЕР 627 400.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к применению композиций по изобретению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера.
Предпочтительно применение таких композиций по изобретению, где соединение (а) выбрано из 1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 1-{2-(4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина.
Также предпочтительно применение композиций, в которых соединение (б) выбрано из такрина и донепезила.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение также относится к другому способу лечения старческой деменции по типу Альцгеймера, при котором пациенту, страдающему этим заболеванием, вводят эффективную дозу вышеуказанного соединения (а), возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и эффективную дозу соединения (б), в частности ингибитора ацетилхолинэстеразы, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, причем упомянутые введения являются одновременными, последовательными или чередующимися с интервалами, а эффективные дозы активных ингредиентов содержатся в раздельных стандартных формах введения или, когда активные ингредиенты вводят одновременно, два активных ингредиента преимущественно содержатся в единой фармацевтической форме.
Активные ингредиенты согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят перорально.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального введения активные ингредиенты могут вводиться в стандартных формах введения, в смеси со стандартными фармацевтическими наполнителями, животным и людям, находящимся на лечении по поводу вышеуказанных заболеваний. Соответствующие стандартные формы введения включают в себя, например, возможно делимые таблетки, капсулы, порошки, гранулы и растворы или пероральные суспензии.
Когда твердая композиция приготовлена в форме таблеток, главный активный ингредиент смешан с фармацевтическим наполнителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь или тому подобным. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами, либо они могут быть также обработаны таким образом, чтобы они обладали пролонгированной или задержанной активностью и чтобы они непрерывно высвобождали предопределенное количество активного ингредиента.
Препарат в виде капсул получают путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и разливания полученной смеси в мягкие или твердые капсулы.
Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем, предпочтительно бескалорийным, метилпарабен и пропилпарабен в качестве антисептиков, а также корригент и подходящее окрашивающее вещество.
Порошки и гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, либо суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, а также с корректорами вкуса и запаха.
Активный ингредиент может также быть изготовлен в виде препарата в форме микрокапсул, возможно с одним или более чем одним наполнителем или добавкой.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению активный ингредиент может также находиться в форме комплекса включения в циклодекстринах, их простых или сложных эфирах.
Количество активного ингредиента, подлежащего введению, зависит, как всегда, от степени развития заболевания, также как и от возраста и массы пациента.
Дозы двух активных ингредиентов подобны дозам, обычно выбираемым в уровне техники для изолированного введения каждого из этих активных ингредиентов.
Композиции согласно изобретению, таким образом, содержат рекомендуемые дозы для некомбинированных лечений, например от 0,5 до 700 мг соединения (а) или одной из его фармацевтически приемлемых солей и от 0,1 до 50 мг соединения (б) или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или даже более низкие дозы, при условии, что комбинация дает синергический эффект.
Выгодные композиции содержат, например, от 0,5 до 5 мг 8К. 57746 или одной из его фармацевтически приемлемых солей и от 0,1 до 50 мг ингибитора ацетилхолинэстеразы или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
К предпочтительным относятся композиции, которые содержат от 0,5 до 10 мг 1-(2нафт-2-илэтил)-4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3, 6-тетрагидропиридина.
Также предпочтительны композиции, которые содержат в качестве активных ингредиентов 1 -(2-нафт-2-илэтил)-4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и донепезил или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительные композиции содержат от 0,5 до 5 мг 8К. 57746 или одной из его фармацевтически приемлемых солей, в частности гидроксихлорида, и от 2 до 10 мг донепезила или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии еще с одним аспектом изобретения предложены композиции, как они описаны выше, для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера.
Указанные в настоящем предписании дозы относятся к активным ингредиентам, не объединенным в солевую форму.
Активность композиции согласно изобретению была продемонстрирована с использованием специфической модели для септогиппокамповой холинергической системы на повреждениях, вызванных инъекцией винкристина, который индуцирует биохимические изменения, подобные изменениям, имеющим место при болезни Альцгеймера.
Процедура, использованная в этой модели, повреждения, вызванные винкристином, также как и оценка социальной памяти описаны в ЕР 655247.
Тест для оценки социальной памяти у крысы
После повреждений, спровоцированных инъекцией винкристина как описано в ЕР 655247, крысы демонстрировали стабильную и длительную амнезию. Крысы были разделены на две группы, одна группа получала растворитель, а другая группа получала 8К. 57746А в дозе 5 мг на кг перорально, которая является недостаточной для обеспечения возможности функционального восстановления памяти у крыс, подвергшихся этому тесту (эффективной дозой является 10 мг/кг, как описано в ЕР 655247). Затем обеим группам крыс вводили дозу такрина 1 мг/кг внутрибрюшинно. Контрольная группа, которая получала растворитель и такрин, не показывала восстановления памяти, тагда как группа, которая подвергалась лечению 8К. 57746А (суб-эффективная доза) и такрином, показывала значительное восстановление нарушений ретенции памяти.
Результаты этого теста свидетельствуют о синергическом действии комбинации по настоящему изобретению.
Как результат этого взаимодополняющего и синергического действия составных частей комбинации, при одновременном гарантировании защиты и даже лечения нейронов, затронутых заболеванием, а также немедленном улучшении симптомов у пациента, композиция по изобретению делает возможным эффективное лечение ДТА во всех ее формах.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов соединение (а), выбранное из 1-(2-нафт-2илэтил)-4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и соединения формулы (I) в которой Υ представляет собой -СН- или -Ν-;
    ГС представляет собой водород, галоген, СЕ3, (С3-С4)алкильную или (С1-С4)алкоксильную группу;
    ГС представляет собой водород, галоген, гидроксил, СЕ3, (С3-С4)алкильную или (С1-С4) алкоксильную группу;
    ГС и К4 каждый представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
    Х представляет собой (а) (С3-С6)алкил; (С3-С6)алкокси; (С3-С7) карбоксиалкил; (С1-С4)алкоксикарбонил(С3-С6) алкил; (С3-С7)карбоксиалкокси; или (С1-С4)алкоксикарбонил(С3-С6)алкокси;
    (б) радикал, выбранный из (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкилокси, (С3-С7)циклоалкилметила, (С3-С7)циклоалкиламино и циклогексенила, причем указанный радикал возможно замещен галогеном, гидрокси, (С1-С4)алкокси, карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонилом, амино, моно- или ди-(С1-С4)алкиламино;
    или (в) группу, выбранную из фенила, фенокси, фениламино, ГС(С|-С3)алкилфениламино. фенилметила, фенилэтила, фенилкарбонила, фенилтио, фенилсульфонила, фенилсульфинила или стирила, причем указанная фенильная группа возможно моно- или полизамещена галогеном, СЕ3, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, циано, амино, моно- или ди-(С1-С4)алкиламино, (С1С4)ациламино, карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или ди-(С1С4)алкиламинокарбонилом, амино(С1-С4)алкилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или галогено(С1С4)алкилом;
    возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и соединение (б), являющееся ингибитором ацетилхолинэстеразы, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей.
  2. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве соединения (а) 1(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-
    1,2,3,6-тетрагидропиридин, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей.
  3. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве соединения (а) соединение формулы (I) в которой Υ представляет собой -СН- или -Ν-;
    ГС представляет собой водород, галоген, СЕ3, (С3-С4)алкильную или (С1-С4)алкоксильную группу;
    ГС представляет собой водород, галоген, гидроксил, СЕ3, (С3-С4)алкильную или (С1-С4) алкоксильную группу;
    ГС и К4 каждый представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
    Х представляет собой (а) (С3-С6)алкил; (С3-С6)алкокси; (С3-С7) карбоксиалкил; (С1 -С4)алкоксикарбонил(С3-С6) алкил; (С3-С7)карбоксиалкокси; или (С1-С4)алкоксикарбонил(С3-С6)алкокси;
    (б) радикал, выбранный из (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкилокси, (С3-С7)циклоалкилметила, (С3-С7)циклоалкиламино и циклогексенила, причем указанный радикал возможно замещен галогеном, гидрокси, (С1-С4)алкокси, карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонилом, амино, моно- или ди-(С1-С4)алкиламино;
    или (в) группу, выбранную из фенила, фенокси, фениламино, №(С1-С3)алкилфениламино, фенилметила, фенилэтила, фенилкарбонила, фенилтио, фенилсульфонила, фенилсульфинила или стирила, причем указанная фенильная группа возможно моно- или полизамещена галогеном, СЕ3, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, циано, амино, моно- или ди-(С1-С4)алкиламино, (С1С4)ациламино, карбокси, (С1-С4)алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или ди-(С1-С4) алкиламинокарбонилом, амино(С1-С4)алкилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или галогено(С1-С4) алкилом;
    возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей.
  4. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что соединение (а) представляет собой 1-{2-(4бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-
    1,2,3,6-тетрагидропиридин или его соль гидрохлорид.
  5. 5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что соединение (а) выбрано из следующих соединений:
    1-{2-(3 '-хлор-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(2'-хлор-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4'-хлор-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4'-фтор-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(3'-трифторметил-4-бифенилил)этил}4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-циклогексилфенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-бифенилил)этил}-4-(4-фторфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-бифенилил)-2-метилпропил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-феноксифенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-бензилфенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-н-бутилфенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-н-бутоксифенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-(4-этоксикарбонилпропокси)фенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-бифенилил)этил }-4-(6-хлорпирид2-ил)-1,2,3,6 -тетрагидропиридин;
    1-{2-(2,3'-дихлор-4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(3 -хлор-4-бифенилил)этил}-4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(3',5'-дихлор-4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(2',4'-дихлор-4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(2-хлор-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(3'-хлор-4-бифенилил)-2-метилпропил}-4-(3-трифторметилфенил) -1,2,3,6 -тетрагидропиридин;
    1-{2-(2-фтор-4-бифенилил)пропил}-4-(3трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-метокси-3-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4'-метокси-4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4'-гидрокси-4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4'-этоксикарбонилбутокси-4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин;
    1-{2-(3 -бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(3'-хлор-4'-фтор-4-бифенилил)этил}4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(2'-трифторметил-4 -бифенилил)этил }4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(3,4-диизобутилфенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(3,4-дипропилфенил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-циклогексилфенил)этил}-4-(6хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
    1-{2-(4-изобутилфенил)пропил}-4-(6хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; и их фармацевтически приемлемых солей.
  6. 6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из такрина и донепезила.
  7. 7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из ривастигмина, галантамина, метрифоната, эптастигмина, велнакрина, фистостигмина, икозепила и зифрозилона.
  8. 8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от 0,5 до 700 мг соединения (а).
  9. 9. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит от 0,1 до 50 мг соединения (б).
  10. 10. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит от 0,5 до 10 мг 1-(2-нафт-2илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина.
  11. 11. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активных ингредиентов 1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и донепезил или их фармацевтически приемлемые соли.
  12. 12. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активных ингредиентов 1-{2-(4-бифенилил)этил}-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и донепезил или их фармацевтически приемлемые соли.
  13. 13. Композиция по п.2, содержащая от 0,5 до 5 мг 1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и от 2 до 10 мг донепезила.
  14. 14. Композиция по любому из пп.1-13 для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера.
  15. 15. Применение композиции по любому из пп.1-14 для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера.
  16. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что соединение (а) выбрано из 1-(2-нафт-2илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 1-{2-(4-бифенилил)этил}-4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина.
  17. 17. Применение по п.15, отличающееся тем, что соединение (б) выбрано из такрина и донепезила.
EA200000412A 1997-11-14 1998-11-09 Комбинация производных тетрагидропиридинов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения старческой деменции по типу альцгеймера EA003255B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9714322A FR2771007B1 (fr) 1997-11-14 1997-11-14 Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer
FR9714324A FR2771006B1 (fr) 1997-11-14 1997-11-14 Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer
PCT/FR1998/002384 WO1999025363A1 (fr) 1997-11-14 1998-11-09 Association de principes actifs, notamment de tetrahydropyridines et d'agents inhibiteurs de l'acetylcholinesterase, pour le traitement de la demence senile du type alzheimer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000412A1 EA200000412A1 (ru) 2000-12-25
EA003255B1 true EA003255B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=26233932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000412A EA003255B1 (ru) 1997-11-14 1998-11-09 Комбинация производных тетрагидропиридинов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения старческой деменции по типу альцгеймера

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1030671A1 (ru)
JP (1) JP2001523642A (ru)
KR (1) KR100599350B1 (ru)
CN (1) CN1243540C (ru)
AU (1) AU743228B2 (ru)
BG (1) BG64819B1 (ru)
BR (1) BR9814035A (ru)
CA (1) CA2309966A1 (ru)
CO (1) CO4980891A1 (ru)
DZ (1) DZ2649A1 (ru)
EA (1) EA003255B1 (ru)
EE (1) EE04235B1 (ru)
HU (1) HUP0100098A3 (ru)
ID (1) ID24933A (ru)
IL (2) IL136122A0 (ru)
IS (1) IS5482A (ru)
MY (1) MY120461A (ru)
NO (1) NO20002450L (ru)
NZ (1) NZ504420A (ru)
OA (1) OA11464A (ru)
PL (1) PL194597B1 (ru)
SA (1) SA98190747B1 (ru)
SK (1) SK286040B6 (ru)
TR (1) TR200001262T2 (ru)
TW (1) TW585766B (ru)
UY (1) UY25247A1 (ru)
WO (1) WO1999025363A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2685923T3 (es) * 2002-06-14 2018-10-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Composición medicinal para mejorar la función cerebral
JP2005534710A (ja) * 2002-08-07 2005-11-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ａｐｏｅ遺伝子型を基準とした痴呆を処置するための方法
CN1520818A (zh) * 2003-02-09 2004-08-18 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 治疗老年性痴呆的胆碱酯酶抑制剂药物组合物
US8481565B2 (en) 2004-12-27 2013-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for stabilizing anti-dementia drug
EP3099296B1 (en) 2014-01-31 2019-01-30 Cognition Therapeutics, Inc. Isoindoline derivative, compositions and methods for treating neurodegenerative disease
US11214540B2 (en) 2017-05-15 2022-01-04 Cognition Therapeutics, Inc. Compositions for treating neurodegenerative diseases
KR102224918B1 (ko) 2018-03-20 2021-03-09 (주)인벤티지랩 도네페질 및 메만틴을 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 복합 조성물 및 이의 제조 방법
WO2019182319A1 (ko) * 2018-03-20 2019-09-26 (주)인벤티지랩 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조 방법 및 이의 제조 방법으로 제조된 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN109265391B (zh) * 2018-11-13 2021-11-19 枣庄学院 联苯多取代1,2,5,6-四氢吡啶化合物及其合成方法与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2662355B1 (fr) * 1990-05-22 1994-11-10 Sanofi Sa Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux.
US5453428A (en) * 1991-02-14 1995-09-26 The Mount Sinai School Of Medicine Of The City Of New York Method and composition for the treatment of apathy-amotivation syndrome
WO1996027380A1 (en) * 1995-03-06 1996-09-12 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
FR2736053B1 (fr) * 1995-06-28 1997-09-19 Sanofi Sa Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999025363A1 (fr) 1999-05-27
UY25247A1 (es) 2001-05-31
JP2001523642A (ja) 2001-11-27
KR100599350B1 (ko) 2006-07-12
EP1030671A1 (fr) 2000-08-30
CA2309966A1 (en) 1999-05-27
SA98190747B1 (ar) 2006-11-04
PL340500A1 (en) 2001-02-12
IL136122A (en) 2006-07-05
PL194597B1 (pl) 2007-06-29
CO4980891A1 (es) 2000-11-27
NO20002450L (no) 2000-07-14
ID24933A (id) 2000-08-31
EA200000412A1 (ru) 2000-12-25
HUP0100098A2 (hu) 2001-07-30
TR200001262T2 (tr) 2001-01-22
KR20010032099A (ko) 2001-04-16
BG64819B1 (bg) 2006-05-31
BG104428A (en) 2001-08-31
IL136122A0 (en) 2001-05-20
HUP0100098A3 (en) 2001-12-28
AU743228B2 (en) 2002-01-24
CN1285742A (zh) 2001-02-28
OA11464A (en) 2003-11-18
SK7112000A3 (en) 2000-10-09
EE200000290A (et) 2001-06-15
BR9814035A (pt) 2000-09-26
DZ2649A1 (fr) 2004-12-28
NO20002450D0 (no) 2000-05-11
TW585766B (en) 2004-05-01
SK286040B6 (sk) 2008-01-07
IS5482A (is) 2000-05-09
MY120461A (en) 2005-10-31
CN1243540C (zh) 2006-03-01
AU1160999A (en) 1999-06-07
NZ504420A (en) 2003-08-29
EE04235B1 (et) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU743609B2 (en) Use of cholinesterase inhibitors to treat disorders of attention
US20030144255A1 (en) Compositions for prevention and treatment of dementia
US20100210626A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor
MXPA02011610A (es) Combinacion de sustancia activa que contiene un opioide que tiene una estructura tipo fentanilo y cetamina.
AU2003271103B2 (en) Solid preparation
CA2690110A1 (en) Ampa receptor antagonists for neuropathic pain
EA003255B1 (ru) Комбинация производных тетрагидропиридинов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения старческой деменции по типу альцгеймера
ZA200508068B (en) Combination of paroxetine and 4- (s) -4-acetyl-piperazin-1-yl)-2-(R)-(4-fluoro-2-methyl-phenyl-piperidine-1-carboxylic acid acid [1-(r)-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-ethyl]methylamide for treatment of depression and/or anxiety
US20050148614A1 (en) Combination of active ingredients for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type
WO2014055047A1 (en) Combination of idebenone and donezepil
MXPA00004600A (en) Combination of active principles, in particular of tetrahydropyridins and acetylcholinesterase inhibiting agents, for treating senile dementia such as alzheimer dementia
CA2188227C (en) Combination antiemetic therapy using nk-1 receptor antagonists
US5326781A (en) Medicaments
FR2771006A1 (fr) Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer
FR2771007A1 (fr) Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU