CN1243540C - 用于治疗阿尔茨海默氏型老年性痴呆的活性组分的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有下述活性组分的药物组合物：-选自1-(2-萘-2-乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和式(I)化合物的化合物(a)：其中Y是-CH-或-N-；R1是氢、卤素、CF3、(C3-C4)烷基、或(C1-C4)烷氧基；R2是氢、卤素、羟基、CF3、(C3-C4)烷基、或(C1-C4)烷氧基；R3和R4分别是氢或(C1-C3)烷基；X是(a)(C3-C6)烷基；(C3-C6)烷氧基；(C3-C7)羧基烷基；(C1-C4)烷氧基羰基(C3-C6)烷基；(C3-C7)羧基烷氧基；或(C1-C4)烷氧基羰基(C3-C6)烷氧基；(b)选自(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基甲基、(C3-C7)环烷基氨基和环己烯基的基团，其中所述基团任选被卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基、一(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基取代；或(c)选自苯基、苯氧基、苯基氨基、N-(C1-C3)烷基苯基氨基、苯基甲基、苯基乙基、苯基羰基、苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基或苯乙烯基的基团，其中所述苯基任选被卤素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、一(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基单或多取代；其中化合物(a)任选呈其一种可药用盐形式，和任选呈其一种可药用盐形式的、在DAT的症状治疗中有活性的化合物(b)，条件是，当化合物(a)不是1-(2-萘-2-乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶或其一种可药用盐时，化合物(b)是乙酰胆碱酯酶抑制剂。

Description

用于治疗阿尔茨海默氏型 老年性痴呆的活性组分的组合
本发明涉及含有用于治疗阿尔茨海默氏型老年性痴呆的活性组分新组合的药物组合物，其中所述组合由任选呈其一种可药用盐形式的1，2，3，6-四氢吡啶衍生物、和任选在阿尔茨海默氏型老年性痴呆的症状治疗中有活性的物质、尤其是呈其一种可药用盐形式的乙酰胆碱酯酶抑制剂组成，本发明还涉及所述药物组合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏型老年性痴呆的药物中的应用。
在下文中称为DAT(“阿尔茨海默氏型痴呆”)的阿尔茨海默氏型老年性痴呆是神经变性疾病，其临床特征是认知功能进行性退化，通常发生在老年人中，并且发病率随年龄增长而增加。根据人口统计趋势，DAT逐渐变成了很普遍的疾病。
在DAT患者中已经观察到了几种神经递质、尤其是乙酰胆碱神经递质的水平降低。
对于DAT，通常采用的唯一治疗包括将能减少乙酰胆碱水解并由此增加其生物利用度的乙酰胆碱酯酶抑制剂给药。因此这是症状治疗。
以商品名COGNEX市售的他克林、和以商品名APICEPT市售的多奈哌齐(donepezil)是用于轻到中度DAT症状治疗的乙酰胆碱酯酶抑制剂。其它用于DAT症状治疗的产品正处于研究阶段。其中一些也作用于乙酰胆碱的可利用性方面，另外一些是通过其它机制改善DAT患者的症状。迄今为止，没有任何市售药物被证明能减缓该疾病的进程。
EP-458696描述了1-(2-萘-2-乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(在该文献中称为SR 57746)在制备用于治疗神经变性病症的药物中的应用，所述神经变性病症包括老年性痴呆和阿尔茨海默氏病。SR 57746对神经***的神经营养作用与一些内源性神经营养蛋白例如神经生长因子(NGF)的作用类似。
WO 97/01536描述了具有与一些内源性神经营养蛋白类似的神经保护和神经营养活性的4-取代1-苯基烷基-1，2，3，6-四氢吡啶。由于具有这种活性，据推测在该专利申请中描述的化合物可用于治疗包括阿尔茨海默氏病在内的几种中枢神经***疾病。
除了被用于保护神经元以外，化合物SR 57746和在WO 97/01536中描述的化合物在治疗神经疾病例如DAT中的活性没有被用来治疗症状，来改变神经疾病的病程并减轻其发展。
现在已经发现，任选呈其一种可药用盐形式的上述化合物、与任选呈其一种可药用盐形式的在阿尔茨海默氏型老年性痴呆的症状治疗中有活性的化合物、尤其是乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合能完全且非常有效地治疗DAT，该组合产生迅速且互补的作用。
因此，本发明的目的是，提供含有下述活性组分的药物组合物：
-选自1-(2-萘-2-乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和式(I)化合物的化合物(a)：
Figure C9881309400041
其中
Y是-CH-或-N-；
R1是氢、卤素、CF3、(C3-C4)烷基、或(C1-C4)烷氧基；
R2是氢、卤素、羟基、CF3、(C3-C4)烷基、或(C1-C4)烷氧基；
R3和R4分别是氢或(C1-C3)烷基；
X是
(a)(C3-C6)烷基；(C3-C6)烷氧基；(C3-C7)羧基烷基；(C1-C4)烷氧基羰基(C3-C6)烷基；(C3-C7)羧基烷氧基；或(C1-C4)烷氧基羰基(C3-C6)烷氧基；
(b)选自(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷氧基、(C3-C7)环烷基甲基、(C3-C7)环烷基氨基和环己烯基的基团，其中所述基团任选被卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基、一(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基取代；或
(c)选自苯基、苯氧基、苯基氨基、N-(C1-C3)烷基苯基氨基、苯基甲基、苯基乙基、苯基羰基、苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基或苯乙烯基的基团，其中所述苯基任选被卤素、CF3、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、氨基、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)酰氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基羰基、一(C1-C4)烷氧基基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基单或多取代；
其中化合物(a)任选呈其一种可药用盐形式，
和
-任选呈其一种可药用盐形式的、在DAT的症状治疗中有活性的化合物(b)，
条件是，当化合物(a)不是1-(2-萘-2-乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶或其一种可药用盐时，化合物(b)是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
1-(2-萘-2-乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(SR-57746)描述在EP 101381中，上述式(I)化合物描述在WO 97/01536中。
特别适合的化合物(a)是任选呈其一种可药用盐形式的1-(2-萘-2-乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(SR 57746)。
在SR 57746的可药用盐当中，其盐酸盐是特别优选的，其盐酸盐在下文中称为SR 57746A。
制备SR 57746A的适当方法包括，将2-(2-溴乙基)萘与4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶反应，分离1-(2-萘-2-乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐，然后将其在乙醇/水混合物中通过加热并以10℃/小时的速度冷却至5℃、同时以400转/分钟的速度搅拌来进行重结晶，获得了比例约为66/34的两种晶型混合物。
SR 57746A优选以微颗粒形式使用，例如以通过喷雾干燥获得的基本上是无定形的形式、或者通过微粉化获得的的微晶形式使用。
另一特别适合的化合物(a)是1-{2-(4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶、尤其是其盐酸盐。
其它适合的化合物如下：
1-{2-(3’-氯-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(2’-氯-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4’-氯-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4’-氟-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(3’-三氟甲基-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-环己基苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-联苯基)乙基}-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-联苯基)-2-甲基丙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-苯氧基苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-苄基苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-正丁基苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-正丁氧基苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-(4-乙氧基羰基丙氧基)苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-联苯基)乙基}-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(2，3’-二氯-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(3-氯-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(3’，5’-二氯-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(2’，4’-二氯-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(2-氯-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(3’-氯-4-联苯基)-2-甲基丙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(2-氟-4-联苯基)丙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-甲氧基-3-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4’-甲氧基-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4’-羟基-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4’-乙氧基羰基丁氧基-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(3-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(3’-氯-4’-氟-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(2’-三氟甲基-4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(3，4-二异丁基苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(3，4-二丙基苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-环己基苯基)乙基}-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
1-{2-(4-异丁基苯基)丙基}-4-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
和它们的可药用盐。
在本说明书中，“在DAT的症状治疗中有活性的化合物”是指，能改善DAT患者的症状、但是对DAT的病因没有作用的化合物。
这些化合物是例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、M1毒蕈碱激动剂、烟碱激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、亲精神(nootropic)药物，乙酰胆碱酯酶抑制剂是特别适合的。
在优选方面，本发明涉及含有任选呈其一种可药用盐形式的化合物(a)、和选自任选呈其一种可药用盐形式的乙酰胆碱酯酶抑制剂的化合物(b)作为活性组分的药物组合物。
特别适合的乙酰胆碱酯酶抑制剂是他克林和多奈哌齐。
其它可以使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂是例如利伐斯的明(rivastigmine)(SDZ-ENA-713)、加兰他敏、美曲膦酯、依斯的明、维吖啶、依色林(《药物》(Drugs)，1997， 53(5)：752-768；《默克索引》(The Merck Index)第12版)。
其它乙酰胆碱酯酶抑制剂是5，7-二氢-3-{2-(1-(苯基甲基)-4-哌啶基)乙基}-6H-吡咯并(3，2-f)-1，2-苯并异噁唑-6-酮(也称为艾考哌齐(icopezil))(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，1995，38：2802-2808)、MDL-73，745或齐罗硅酮(zifrosilone)(《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)，1995， 276：93-99)、TAK-147(《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，1994， 37：2292-2299)。
其它乙酰胆碱酯酶抑制剂是例如在下述专利出版物中描述的乙酰胆碱酯酶抑制剂：JP 09-095483、WO 97/13754、WO 97/21681、WO97/19929、ZA 9604565、US 5455245、WO 95-21822、EP 637586、US5401749、EP 742207、US 5547960、WO 96/20176、WO 96/02524、EP677516、JP 07-188177、JP 07-133274、EP 649846、EP 648771、JP07-048370、US 5391553、WO 94/29272、EP 627400。
M1受体拮抗剂是例如米拉美林(milameline)、贝西吡啶、他沙利定(talsaclidine)、占诺美林、YM-796和YM-954(《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)，1990， 187：479-486)，3-{N-(2-二乙基氨基-2-甲基丙基)-6-苯基-5-丙基}哒嗪胺(也称为SR-46559)(Biorg.Med.Chem.Let.，1992， 2：833-838)、AF-102、CI-979、L-689660、LU 25109、S-9977-2、SB 202026、thiopilocarpine、WAL 2014(Pharmacol.Toxicol.，1996， 78：59-68)。
适合的烟碱激动剂是例如MKC-231(Biorg.Med.Chem.Let.，1995， 5(14)：1495-1500)、T-588(《日本药理学杂志》(Japan J.Pharmacol.)，1993， 62：81-86)、ABT-418(《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)，1997， 120：429-438)。
适合的NMDA受体拮抗剂是例如美金刚胺(Arzneim.Forsch.，1991，41：773-780)。
另一方面，本发明涉及本发明组合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏型老年性痴呆的药物中的应用。
另一方面，本发明还涉及治疗阿尔茨海默氏型老年性痴呆的另一方法，包括将有效量的任选呈其一种可药用盐形式的上述化合物(a)、和有效量的任选呈其一种可药用盐形式的化合物(b)、尤其是乙酰胆碱酯酶抑制剂对患有该疾病的患者给药，所述给药可同时、顺序、或间隔一定时间交替进行，有效量的活性组分可包含在分开的单位给药剂型中，或者当活性组分同时给药时，这两种活性组分优选包含在同一药物剂型中。
本发明活性组分优选口服给药。
在用于口服给药的本发明药物组合物中，可将活性组分在单位给药剂型中、在与标准药用载体的混合物中对动物和人给药来治疗上述疾病。适当的单位给药剂型包括例如任选可分散的片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂和溶液或口服悬浮液。
当以片剂形式制备固体组合物时，将活性组分与药用载体例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、***胶等混合。可用蔗糖或其它合适材料将片剂包衣，或者将片剂处理使其具有缓释活性或延迟释放活性，并使其持续释放预定量的活性物质。
通过将活性组分与稀释剂混合，并把所得混合物装入软或硬胶囊中可制得胶囊剂。
糖浆剂或酏剂可含有活性组分与甜味剂、优选不含热量的甜味剂、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、以及调味剂和适当的着色剂。
可在水中分散的粉剂和粒剂可含有活性组分与分散剂或湿润剂、或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮、或者甜味剂或调味剂。
可将活性组分任选与一种或多种载体或添加剂制成微胶囊。
在本发明药物组合物中，可将活性组分与环糊精、其醚或酯制成包合复合物。
活性组分的给药量始终取决于疾病的严重程度以及患者的年龄和体重。
两种活性组分的剂量与它们在现有技术中被选来单独给药的常用剂量相似。
因此，本发明组合物含有非联合治疗的推荐剂量，例如0.5mg-700mg化合物(a)或其一种可药用盐和0.1-50mg化合物(b)或其一种可药用盐或甚至更低剂量，以使这种组合产生协同作用。
适合的组合物含有例如0.5-5mg SR 57746或其一种可药用盐、和0.1-50mg乙酰胆碱酯酶抑制剂或其一种可药用盐。
优选的组合物含有0.5-5mg SR 57746或其一种可药用盐、和2-10mg多奈哌齐或其一种可药用盐。
本说明书所述剂量是指不呈盐形式的活性组分的量。
通过用下述特定模型证实了本发明组合物的活性，即海马隔胆碱能***损伤模型，其中所述损伤是通过注射能诱导与阿尔茨海默氏病中存在的变化类似的生化变化的长春新碱而引起的。
在该模型中使用的操作、由长春新碱引起的损伤、以及对社会记忆的评价描述在EP 655247中。
在大鼠中进行的社会记忆评价试验
通过如EP 655247所述注射长春新碱引起损伤之后，大鼠表现出稳定且持久的痴呆。将大鼠分成2组，一组接受溶剂，另一组口服给药5mg/kg的SR 57746A，该剂量不足以使该测试中大鼠的记忆功能恢复(在EP 655247中描述的有效量是10mg/kg)。然后给这两组大鼠腹膜内给药1mg/kg的他克林。接受溶剂和他克林的对照组没有表现出任何记忆恢复，用SR 57746A(有效量以下的剂量)和他克林治疗的试验组大鼠的记忆缺损表现出显著恢复。
该试验结果表明本发明的组合具有协同作用。
本发明组合的组分的互补和协同作用的结果是，既能保护甚至是治愈该疾病所影响的神经元，又能改善患者的症状，本发明组合物能有效地治疗所有形式的DAT。

Claims (6)

1.一种用于治疗阿尔茨海默氏型老年性痴呆的药物组合物，它含有0.5-700mg化合物(a)，其选自：1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和1-{2-(4-联苯基)乙基}-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶或者其可药用盐，和
0.1-50mg的化合物(b)：乙酰胆碱酯酶抑制剂。
2.权利要求1的组合物，其特征在于，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自他克林和多奈哌齐。
3.权利要求1的组合物，其特征在于，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自利伐斯的明、加兰他敏、美曲膦酯、依斯的明、维吖啶、依色林、艾考哌齐和齐罗硅酮。
4.权利要求1的组合物，其特征在于，所述组合物含有0.5-5mg1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。
5.权利要求1的组合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏型老年性痴呆的药物中的应用。
6.权利要求5的应用，其特征在于，化合物(b)选自他克林和多奈哌齐。
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