EA003026B1 - Ингибиторы синтазы оксида азота - Google Patents

Ингибиторы синтазы оксида азота Download PDF

Info

Publication number
EA003026B1
EA003026B1 EA200001122A EA200001122A EA003026B1 EA 003026 B1 EA003026 B1 EA 003026B1 EA 200001122 A EA200001122 A EA 200001122A EA 200001122 A EA200001122 A EA 200001122A EA 003026 B1 EA003026 B1 EA 003026B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tert
formula
compound
iminoethylamino
butyl
Prior art date
Application number
EA200001122A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001122A1 (ru
Inventor
Пол Джон Бесуик
Сэввас Клинтхаус
Роберт Джон Янг
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA200001122A1 publication Critical patent/EA200001122A1/ru
Publication of EA003026B1 publication Critical patent/EA003026B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым амидиносоединениям формулы (I) или их соли, сольвату или физиологически функциональному производному, где Rвыбран из Салкила, Сциклоалкила, Сгидроксиалкила и Сгалогеноалкила, способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии, в частности их применению в качестве селективных ингибиторов индуцибельной синтазы оксида азота.

Description

Настоящее изобретение относится к новым амидиносоединениям, способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии, в частности, их применению в качестве селективных ингибиторов индуцибельной синтазы оксида азота.
Оксид азота является эндогенным стимулятором растворимого фермента гуанилатциклазы и вовлечен в ряд биологических механизмов. Избыточное продуцирование оксида азота, как полагают, также вовлечено в ряд состояний, включая септический шок и многие воспалительные заболевания. Биохимический синтез оксида азота из I,-аргинина катализируется ферментом синтазой N0. Многие ингибиторы синтазы N0 были описаны и предложены для терапевтического применения.
Совсем недавно целью исследования в этой области было получение ингибиторов синтазы N0, проявляющих селективность в отношении индуцибельной синтазы N0 (ΪΝ08) по сравнению с эндотелиальной синтазой N0 ^N08) и/или нейронной синтазой N0 (1А08).
Таким образом, в ΑΌ 93/13055 описаны селективные ингибиторы синтазы N0 формулы
В1 ΝΗ, ί I ‘
ΗΝ = Ο—νη — О— СН —СО2Н и их соли и фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды, в которой
Кд является С1-6алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, (^^алкенильной группой, С2-балкинильной группой, С3-бциклоалкильной группой или С3-бциклоалкилС1-б алкильной группой,
О является алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группой, которая содержит от 3 до б углеродных атомов и которая может быть возможно замещена одной или более чем одной С1-3алкильной группой, группой формулы -(СН2)рХ(СН2)ч- , где р равен 2 или 3, р равен 1 или 2, и Х является 8(0)х, где х равен 0, 1 или 2, О или NК2, где К2 является Н или С1-балкилом, или группой формулы -(СН2)ГЛ(СН2)3-, где г равен 0, 1 или 2, 8 равен 0, 1 или 2, и А является 3-б-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, которое может быть возможно замещено одним или более чем одним подходящим заместителем, таким как С1-балкил, С1-балкокси, гидрокси, галогено, нитро, циано, трифторС1-балкил, амино, С1-балкиламино или диС1-балкиламино.
Также в совместно рассматриваемой международной заявке ΑΌ 98/30537 описаны некоторые амидиносоединения, которые являются селективными ингибиторами индуцибельной синтазы оксида азота.
К настоящему времени авторы изобретения обнаружили новый класс соединений, которые являются селективными ингибиторами
1М)8, а также проявляют преимущества, включая то, что они имеют относительно большой период полувыведения, являются перорально биодоступными при введении ΐπ νίνο и могут быть получены из относительно дешевых исходных материалов.
Следовательно, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I)
ΝΗ,
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К1 выбран из С1-4алкила, С3-4циклоалкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4галогеноалкила.
В формуле (I) К1 предпочтительно является С1-4алкилом, наиболее предпочтительно метилом.
Соединения формулы (I) имеют два хиральных центра, т.е. углерод, который несет заместитель К1 и асимметрический центр в аминокислотной группе. Предполагается, что формула (I) включает все оптические изомеры или, по существу, в чистой форме, или в смешанной форме в любых соотношениях. В предпочтительном аспекте аминокислотная группа находится в природной I.-конфигурации. В другом предпочтительном аспекте углерод, несущий группу К1, находится в К-конфигурации. В наиболее предпочтительном аспекте аминокислота находится в природной I.-конфигурации, а углерод, несущий группу К1, находится в Кконфигурации. Во всем описании, где даны стереохимические конфигурации двух хиральных центров в пределах одной молекулы, первая конфигурация относится к α-углероду аминокислоты, а вторая относится к углероду, несущему заместитель К1, например, стереохимическая конфигурация, обозначенная как (К,8), означает (К)-стереохимическую конфигурацию в α-углероде аминокислоты и (8 )-стереохимическую конфигурацию в углероде, несущем заместитель К1.
Таким образом, в другом аспекте согласно настоящему изобретению предложено соединение, выбранное из
8-|(К)-2-( 1-иминоэтиламино )пропил |-Ецистеина,
8-[(8)-2-(1-иминоэтиламино)пропил]-Бцистеина,
8-[(К/8)-2-(1-иминоэтиламино)пропил]-Бцистеина,
8-|(К)-2-( 1-иминоэтиламино )пропил ]-Όцистеина,
8-[(8)-2-(1-иминоэтиламино)пропил]-Оцистеина,
8-[(К/8)-2-(1-иминоэтиламино)пропил]-Оцистеина,
8-[(К/8)-2-(1-иминоэтиламино)бутил]-Бцистеина,
8-[(В/8)-2-(1-иминоэтиламино,2-циклопропил)этил]-Ь-цистеина и
8-[(В/8)-2-(1-иминоэтиламино,3-гидрокси) пропил]-Ь-цистеина и их солей, сольватов и физиологически функциональных производных.
В предпочтительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен 8-[(В)-2-(1иминоэтиламино)пропил]-Ь-цистеин или его соль, сольват или физиологически функциональное производное. В особенно предпочтительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен 8-[(В)-2-(1-иминоэтиламино) пропил]-Ь-цистеин или его соль.
Понятно, что настоящее изобретение включает все комбинации особенных и предпочтительных групп, описанных здесь.
Соли и сольваты соединений формулы (I), которые являются подходящими для применения в медицине, представляют собой те, в которых противоион или ассоциированный растворитель являются фармацевтически приемлемыми. Однако соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или ассоциированные растворители, также входят в объем данного изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений при получении других соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и физиологически функциональных производных.
Термин физиологически функциональное производное означает химическое производное соединения формулы (I), имеющее такую же физиологическую функцию, как и свободное соединение формулы (I), например, способное превратиться в него в организме. Согласно настоящему изобретению примеры физиологически функциональных производных включают в себя сложные эфиры, амиды и карбаматы, предпочтительно сложные эфиры и амиды.
Подходящие соли согласно данному изобретению включают в себя образованные как органическими, так и неорганическими кислотами или основаниями. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот включают в себя образованные из соляной, бромоводородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, паратолуолсульфоновой, бензолсульфоновой и изэтионовой кислот. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают в себя соли аммония, соли щелочных металлов, таких как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, таких как соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин и Ν-метил-Э глюкамин.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды соединений формулы (I) могут иметь кислотную группу, превращенную в С1-6 алкил, арил, арилС1-6алкил или сложный эфир или амид аминокислоты. Фармацевтически приемлемые амиды и карбаматы соединений формулы (I) могут иметь аминогруппу, превращенную в С1-6алкил, арил, арилС1-6алкил или амид или карбамат аминокислоты.
Как упомянуто выше, соединения формулы (I) являются ингибиторами синтазы N0, как показано в тестах ингибирования синтазы оксида азота (N08, ийпс οχίάβ куиШаке) ниже.
Следовательно, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные используются для профилактики и лечения клинических состояний, для которых показан ингибитор синтазы N0, в частности, ингибитор 1Ν08. Такие состояния включают в себя воспалительные состояния, состояния шока, иммунные нарушения и нарушения желудочнокишечной перистальтики. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные могут также быть использованы для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, включая мигрень.
Под состояниями шока подразумеваются состояния, вызванные избыточным продуцированием N0, такие как септический шок, геморрагический шок, травматический шок или шок, вызванный внезапной печеночной недостаточностью или терапией цитокинами, такими как ФНО (фактор некроза опухоли), интерлейкин-1 и интерлейкин-2, или терапией цитокининдуцирующими агентами, например, 5,6диметилксантенонуксусной кислотой.
Примеры воспалительных состояний и иммунных нарушений включают в себя нарушения суставов, особенно артрит (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, неисправность суставного протеза), или желудочнокишечного тракта (например, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и другие воспалительные заболевания кишечника, гастрит и инфекционные воспаление слизистой желудка, энтеропатия, спровоцированная нестероидными противовоспалительными лекарствами), легких (например, респираторный дистресс синдром у взрослых, астма, муковисцидоз или хроническое обструктивное заболевание легких), сердца (например, миокардит), нервной ткани (например, рассеянный склероз), поджелудочной железы (например, сахарный диабет и его осложнения), почек (например, гломерулонефрит), кожи (например, дерматит, псориаз, экзема, крапивница), глаз (например, глаукома), а также трансплантированных органов (например, отторжение) и заболевания, обусловленные нарушениями нескольких органов (например, системная красная волчанка), и воспалительные осложнения вирусных и бактериальных инфекций. Также очевидно, что ингибиторы ^N08 могут быть полез ны в профилактике или лечении бактериальных инфекций (например, пневмонии), в частности, за счет снижения бактериальной нагрузки у зараженного млекопитающего.
Более того, существует доказательство избыточного продуцирования N0 ίΝ08 при атеросклерозе и последующих гипоксических или ишемических инсультах (с повторной перфузией или без нее), например при ишемическом заболевании головного мозга или сердца.
Нарушения желудочно-кишечной перистальтики включают в себя непроходимость кишечника, например, послеоперационную непроходимость кишечника или в результате сепсиса.
Под заболеваниями центральной нервной системы подразумеваются те, в которые вовлечено избыточное продуцирование N0, например мигрень, психоз, тревога, шизофрения, нарушения сна, церебральная ишемия, травма ЦНС (центральной нервной системы), эпилепсия, рассеянный склероз, деменция, связанная со СПИДом, хроническое нейродегенеративное заболевание (например, деменция Леви Боди (Бс\\у Бобу), болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера) и острая и хроническая боль, и состояния, при которых может быть вовлечен неадренергический нехолинергический синапс, такие как приапизм, ожирение и гиперфагия.
Примеры острой боли включают в себя скелетно-мышечную боль, послеоперационную боль и хирургическую боль. Примеры хронической боли включают в себя хроническую воспалительную боль (например, ревматоидный артрит и остеоартрит), невропатическую боль (например, невралгия после опоясывающего лишая, диабетические невропатии, связанные с диабетами, невралгия тройничного нерва, боль, связанная с функциональными нарушениями кишечника, например слизистым колитом, несердечная боль в груди и симпатически поддерживаемая боль) и боль, связанную с раком и фибромиалгией.
Более того, ингибирование синтазы N0 может способствовать предотвращению потери лимфоцитов, связанной с ВИЧ-инфекцией, повышению радиочувствительности опухолей при радиотерапии и снижению роста опухоли, развития опухоли, развития кровеносных сосудов и метастаза.
Соответственно, согласно настоящему изобретению предложен способ профилактики или лечения клинического состояния у млекопитающего, такого как человек, для которого показан ингибитор синтазы оксида азота, например ингибитор 1Ν08, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически функционального производного. В частности, согласно настоящему изобретению предложен способ профилактики или лечения воспалительного и/или иммунного нарушения, такого как артрит или астма. В предпочтительном аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ профилактики или лечения клинического состояния, выбранного из артрита, астмы, непроходимости кишечника и мигрени. В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ профилактики или лечения бактериальной инфекции.
В качестве альтернативы, также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в терапевтическом лечении, в частности для применения в профилактике или лечении клинического состояния у млекопитающего, такого как человек, для которого показан ингибитор синтазы оксида азота, например ингибитор 1Ν08. В частности, предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или физиологически функциональное производное для профилактики или лечения воспалительного и/или иммунного нарушения, такого как артрит или астма. В предпочтительном аспекте предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или физиологически функциональное производное для профилактики или лечения артрита, астмы, непроходимости кишечника и мигрени. В другом аспекте предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или физиологически функциональное производное для профилактики или лечения бактериальной инфекции.
Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически функционального производного, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, будет, несомненно, изменяться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, субъекта, подвергающегося лечению, и конкретного нарушения или заболевания, которое лечат. Соединения по данному изобретению могут быть введены перорально или посредством инъекций в дозе от 0,1 до 1500 мг/кг в сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/кг в сутки. Для взрослых людей доза обычно находится в пределах от 5 мг до 35 г/сутки и предпочтительно от 5 мг до 2 г/сутки. Таблетки или другие формы выпуска, представленные в отдельных единицах, могут для удобства содержать некоторое количество соединения по данному изобретению, которое является эффективным в данной дозировке, или в составной форме, например единицах, содержащих от 5 до 500 мг, обычно примерно от 10 до 200 мг.
Если возможно введение только соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически функционального производного, предпочти003026 тельно представить его в виде фармацевтического препарата.
Соответственно согласно настоящему изобретению далее предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или физиологически функциональное производное и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и возможно один или более чем один терапевтический ингредиент.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически функционального производного в производстве лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан ингибитор синтазы оксида азота, например ингибитор ίΝΘδ, например, воспалительного и/или иммунного нарушения, такого как артрит или астма. В предпочтительном аспекте предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или физиологически функциональное производное в производстве лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, выбранного из артрита, астмы, непроходимости кишечника и мигрени. В другом аспекте предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или физиологически функциональное производное в производстве лекарства для профилактики или лечения бактериальной инфекции.
В дальнейшем термин активный ингредиент означает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или физиологически функциональное производное.
Препараты включают в себя те препараты, которые являются подходящими для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное и внутрисуставное), ингаляционного (включая тонкодисперсные порошки или пары, которые могут быть получены при помощи различных типов дозирующих аэрозолей под давлением, распылителей или инсуффляторов), ректального и местного (включая кожное, трансбуккальное, подъязычное и внутриглазное) введения, хотя наиболее подходящий путь введения может зависеть, например, от состояния и нарушения реципиента. Препараты могут представлены для удобства в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любыми известными в фармации способами. Все способы включают в себя стадию объединения активного ингредиента с носителем, который составляет один или более чем один дополнительный ингредиент. В основном, препараты получают равномерным и близким объединением активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или обоими, а затем, при необходимости, формованием продукта в желаемый препарат.
Препараты по настоящему изобретению, которые являются подходящими для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, или в виде жидкой прямой эмульсии или жидкой обратной эмульсии. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, возможно с одним или более чем одним дополнительным ингредиентом. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием активного ингредиента в свободнотекущей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом, в подходящей машине. Формованные таблетки могут быть получены формованием смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем, в подходящей машине. Таблетки возможно могут быть покрыты оболочкой или на них могут быть нанесены риски и могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента из них.
Препараты для парентерального введения включают в себя водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы и растворенные вещества, делающие препарат изотоничным с кровью предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать в себя суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в упаковках на один прием или упаковках для многократного приема, например герметизированных ампулах и флаконах, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например физиологического раствора или воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии, приготовленные для немедленного введения, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток вышеописанных типов.
Препараты для ректального введения могут быть представлены в виде суппозиториев с обычными носителями, такими как масло какао или полиэтиленгликоль.
Препараты для местного введения через рот, например трансбуккально или подъязычно, включают в себя лепешки, содержащие активный ингредиент в корригентной основе, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь.
Предпочтительными стандартными лекарственными препаратами являются те, которые содержат эффективную дозу активного ингредиента, как указано выше, или ее подходящую часть.
Понятно, что кроме упомянутых выше ингредиентов препараты по данному изобретению могут содержать другие агенты, которые являются традиционными и которые имеют отношение к типу рассматриваемого препарата, напри мер препараты, подходящие для перорального введения могут включать в себя корригенты.
Согласно другому аспекту изобретения, предложен способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или физиологически функционального производного, при котором
1) соединение формулы (II)
или его оптический изомер, соль или защищенное производное, где К1 является таким, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)
или его солью, где Ь представляет собой уходящую группу, наиболее подходяще С1-6алкоксигруппу, например этокси или алкилтио, аралкилтио или арилтиогруппу, например бензилтио или 1- или 2-нафтилметилтиогруппу, после чего в любом порядке осуществляют следующие стадии, на которых
2) возможно удаляют любые защитные группы,
3) возможно выделяют оптический изомер из смеси оптических изомеров,
4) возможно превращают продукт в его соответствующие соль, сольват или физиологически функциональное производное.
Когда Ь является С1-6алкокси, реакция на стадии (1) выше может быть проведена в растворе при щелочном рН, например рН от 8 до 11, подходяще при рН 10,5, и при низкой температуре, например от -5 до 20°С, подходяще от 0 до 5°С. Когда Ь является алкилтио, аралкилтио или арилтиогруппой, реакция может быть проведена в органическом растворителе, например тетрагидрофуране или С1-4спирте, таком как этанол, при умеренной температуре, например от 10 до 40°С, подходяще при температуре окружающей среды.
Соединения формулы (III) и их соли имеются в продаже или могут быть получены способами из органической химии, известными специалисту в данной области, например как описано Зйеагег е! а1. в Те1гаЬедтоп ЬеПегз, 1997,
38, 179-182.
Соединения формулы (II) и их соли и защищенные производные могут быть получены из соединения формулы (IV)
или его защищенного производного путем сочетания с соединением формулы (V)
(V) или его защищенным производным, где К1 является таким, как определено выше, и Ь1 пред ставляет собой уходящую группу, например галогено, такой как бромо, или алкил-, арилили аралкилсульфонатэфир, такой как толуолсульфонил.
Защищенные производные соединения формулы (IV), например трет-бутиловый эфир Ν-трет-бутоксикарбонилцистеина, могут взаимодействовать с соединениями формулы (V) при условиях в подходящем органическом растворителе (например, толуоле) в реакции, опосредованной основанием, таким как 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или похожий агент, которое может быть идентифицировано специалистом в данной области.
В качестве альтернативы соединения формулы (II) и их соли и защищенные производные могут быть получены восстановлением (напри мер, с использованием комплекса гидридов металлов) соединения формулы (VI)
ΝΗ,
- (VI]
-3 -С
Ο,Ν СО,Н
В' или его защищенного производного, где К1 является таким, как определено выше.
Соединения формулы (VI) могут быть получены способами, аналогичными описанным Уапашзахуа е! а1. в I. Меб. СЬет 30 (11), 198491, (1987) и На§8пег апс.1 Ое'Ьаеп в I. Огд. СЬет., 55, 5505-5510, (1990). Таким образом, взаимодействие соединения формулы (IV) или его защищенного производного (например, где аминогруппа защищена ацильной группой, такой как трет-бутоксикарбонил, и карбоксильная группа защищена эфирной группой, такой как трет-бутиловый эфир) с нитрометаном и подходящим альдегидом К1СНО, где К1 является та ким, как определено выше, в присутствии пиперидина приводит к образованию нитросоединения формулы (VI) или его защищенного производного.
Соединения формулы (II) или их защищенное производное могут быть также получе ны путем взаимодействия соединения формулы (VII)
или его защищенного производного, где К1 является таким, как определено выше, с азиридином формулы (VIII)
со2н или его защищенным производным, например где амин защищен ацильной группой, такой как трет-бутоксикарбонил, и кислота защищена эфирной группой, такой как С1-4алкиловый эфир. Взаимодействие соединений формул (VII) и (VIII) может быть проведено в инертном растворителе, таком как хлороформ, в присутствии кислоты Льюиса, такой как ВР3(ОЕ1)2.
Соединения формул (IV), (V), (VII) и (VIII) и их защищенные производные имеются в продаже или могут быть получены способами из органической химии, известными специалисту в данной области.
Защитные группы, используемые при получении соединений формулы (I), могут быть использованы удобным способом, например, с использованием способов, описанных в Рго1есВге Огоирз ίη Огдашс ЗупШеЛз Ъу Тйеобога Огееп, 2пб ебйюп (1ойп ШПеу апб 8опз, 1991), где также описаны способы удаления таких групп.
В вышеупомянутых реакциях первичные амины подходящим образом защищают, используя ацильные группы, такие как третбутоксикарбонильную или бензилоксикарбонильную группы, которые могут быть удалены в кислых условиях, например обработкой соляной кислотой или бромоводородной кислотой или гидрогенолизом.
Специалисту в данной области понятно, что использование таких защитных групп может включать в себя ортогональную защиту аминогрупп в соединениях формулы (II) для облегчения селективного удаления одной группы в присутствии другой, таким образом давая возможность селективной функционализации одной аминофункции. Например, бензилоксикарбонильная группа может быть селективно удалена гидрогенолизом. Специалист в данной области также поймет другие методы ортогональной защиты, доступные посредством традиционных способов, описанных у Тйеобога Огееп (см. выше).
Энантиомерные соединения по данному изобретению могут быть получены (а) разделением компонентов соответствующей рацемической смеси, например при помощи хиральной колоночной хроматографии, методами энзиматического расщепления или получением и разделением подходящих диастереоизомеров, или (б) синтезом непосредственно из подходящих хиральных промежуточных соединений способами, описанными выше.
Возможное превращение соединения формулы (I) в соответствующую соль может для удобства осуществляться путем взаимодействия с подходящей кислотой или основанием. Возможное превращение соединения формулы (I) в сответствующий сольват или физиологически функциональное производное может осуществляться методами, известными специалисту в данной области.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложены новые промежуточные соединения для получения соединений формулы (I), например соединения формулы (II), как определено выше, или их оптический изомер, соль или защищенное производное, в частности соединение, выбранное из (В,В)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-2,6-диамино-5-метил-4-тиогексаноата, (В,8)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-2,6-диамино-5-метил-4-тиогексаноата, (8,8)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-2,6-диамино-5-метил-4-тиогексаноата, (8,В)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-2,6-диамино-5-метил-4-тиогексаноата, (В,К/8)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-2,6-диамино-5-этил-4-тиогексаноата, (В,К/8)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-2,6-диамино-5-бутоксиметил-4-тиогексаноата, (В,К/8)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-2,6-диамино-5-циклопропил-4-тиогексаноата, (В,В)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-6Н-бензилоксикарбонил-2,6-диамино-5метил-4-тиогексаноата, (В,8)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-6Н-бензилоксикарбонил-2,6-диамино-5метил-4-тиогексаноата, (8,8)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-6Н-бензилоксикарбонил-2,6-диамино-5метил-4-тиогексаноата, (8,В)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-6Н-бензилоксикарбонил-2,6-диамино-5метил-4-тиогексаноата, (В,К/8)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-6Н-бензилоксикарбонил-2,6-диамино-5этил-4-тиогексаноата и (В,К/8)-трет-бутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-6Н-бензилоксикарбонил-2,6-диамино-5бутоксиметил-4-тиогексаноата.
В особом аспекте настоящего изобретения соединение формулы (II) выбрано из (К,К)-третбутил-2Н-трет-бутоксикарбонил-2,6-диамино-5метил-4-тиогексаноата и (В,В)-трет-бутил-2Нтрет-бутоксикарбонил-6Н-бензилоксикарбонил2,6-диамино-5-метил-4-тиогексаноата.
Некоторые защищенные производные соединений формулы (VI) также являются полезными в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (II), в част ности, (В,В/8)-трет-бутил-2№трет-бутоксикарбонил-2-амино-5-циклопропил-6-нитро-4-тиогексаноат.
Некоторые защищенные производные соединений формулы (I) также являются полезными в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (I), в частности соединение, выбранное из (В,В)-трет-бутил-2№трет-бутоксикарбонил-6Ы-(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-метил-4тиогексаноата, (В,8)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбонил-6Ы-( 1 -иминоэтил)-2,6-диамино -5-метил-4тиогексаноата, (8,8)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбо нил-6Ы-( 1 -иминоэтил)-2,6-диамино -5-метил-4тиогексаноата, (8,В)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбонил-6Ы-( 1 -иминоэтил)-2,6-диамино -5-метил-4тиогексаноата, (В,В/8)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбо нил-6Ы-( 1 -иминоэтил)-2,6-диамино -5-этил-4тиогексаноата, (В,В/8)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбо нил-6Ы-(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-бутоксиметил-4-тиогексаноата и (В,В/8)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбо нил-6Ы-( 1 -иминоэтил)-2,6-диамино -5-циклопро пил-4-тиогексаноата и их солей и сольватов.
В особом аспекте настоящего изобретения, защищенным производным формулы (I) является (К,К.)-трет-бутил-2Ы-трет-бутоксикарбонил6Ы-(1-иминоэтил)-2,6-диамино -5-метил-4-тио гексаноат или его соль или сольват.
Для лучшего понимания настоящего изобретения следующие примеры даны в качестве иллюстрации.
Примеры синтеза
Пример 1. Синтез дигидрохлорида (В,В)6Ν-(1- иминоэтил )-2,6-диамино -5-метил-4-тио гексаноата или дигидрохлорида 8-[(В)-2-(1иминоэтиламино)пропил]-Ь-цистеина.
(а) (В,В)-трет-бутил-2№трет-бутоксикарбонил-6№бензилоксикарбонил-2,6-диамино-5метил-4-тиогексаноат.
К раствору трет-бутилового эфира Ν-третбутоксикарбонилцистеина (7,26 г, 26,2 ммоль) (О1кеп е! а1., 1. Меб. СЬет., 1985, 50(22), 43324336) в сухом толуоле (100 мл) добавляли (8)-Νбензилоксикарбонил 1-аминопропан-2-ола тозилат (9,51 г, 26,2 ммоль) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (3,90 мл, 26,2 ммоль) и смесь энергично перемешивали в течение ночи при температуре 60°С в атмосфере азота. Смесь распределяли между этилацетатом и 1н. водной НС1, количество каждого из которых составляло 250 мл. Дополнительный органический экстракт объединяли и эти экстракты промывали водным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, затем сушили и выпарили. После очистки колоночной хроматографией получали указанное в заголов ке соединение в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при длительном стоянии с получением белого твердого вещества.
ЖХ (жидкостная хроматография)/массспектрометрия с электрораспылительной ионизацией, ВТ (время удерживания) 4,93 мин, М+Н 469 (100%), Μ+ΝΗ4 + 486 (70%) !Н ЯМР (СПС13) δκ, 1.27 (3Н, б, Ме), 1.44 и
1.47 (еа 9Н, к, СМе3), 2.92 (3Н, т, 3-Н, 5-Н), 3.23 и 3.38 (еа 1Н, т, 6-Н), 4.39 (1Н, шир.т, 2-Н),
5.11 (2Н, к, СН2РЬ) 5.31 и 5.42 (еа 1Н, шир., ΝΗ),
7.34 (5Н, т, Аг-Н).
Спектр кругового дихроизма (МеСЦ) 210(+0,42) и 233(-0,11) нм (б) (В,В)-трет-бутил-2№трет-бутоксикарбонил-2,6-диамино-5-метил-4-тиогексаноат.
К раствору (В,В)-трет-бутил-2№третбутоксикарбонил-6№бензилоксикарбонил-2,6диамино-5-метил-4-тиогексаноата (5 г) в 120 мл этанола, дегазированного и под слоем азота, добавили 2,5 мг гидроксида палладия на угле (20%, тип Эедикка Е101 ΝΕ/ν, 1:1 с водой), а затем формиат аммония (10 г). Затем раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего охладили и фильтровали через гифло (ЬуДо), хорошо промыли водным этанолом. Фильтрат выпарили и остаток пропустили через небольшую колонку с диоксидом кремния, элюировали смесью 90:10:0,5 хлороформ:метанол:880 аммиак с выходом масла при выпаривании, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
ЖХ/масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией, ВТ 2,40 мин, М+Н 335 (100%), 279 (60%) (в) Гидрохлорид (В,В)-трет-бутил-2№третбутоксикарбонил-6№(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-метил-4-тиогексаноата.
Одну часть гидрохлорида 8-(1-нафтилметил)тиоацетимидата (3,10 г, 12,3 ммоль) добавили к раствору 2,75 г (В,В)-трет-бутил-2№ трет-бутоксикарбонил-6№2,6-диамино-5-метил4-тиогексаноата в 50 мл этанола в атмосфере азота и раствор перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Растворитель выпарили и остаток распределили в диэтиловом эфире и воде, количество каждого из которых составило 50 мл, затем дважды промыли диэтиловым эфиром, обратные водные экстракты объединили и упарили с образованием сырой белой аморфной пасты, которую непосредственно использовали на следующей стадии.
Масс-спектр с термораспылительной ионизацией М+Н 376 (100%), 276 (12%).
!Н ЯМР (Ό2Ο) δκ, 1.28 (3Н, б, Ме), 1.39 и 1.42 (еа 9Н, к, СМе3), 2.21 (3Н, к, СН3) 3.01 (3Н, т, 3-Н, 5-Н), 3.37 (2Н, т, 6-Н), 4.18 (1Н, !, 2-Н).
(г) Дигидрохлогид (В,В)-6№(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-метил-4-тиогексаноата или дигидрохлорид 8-[(В)-2-(1-иминоэтиламино) пропил]-Ь-цистеина.
Г идрохлорид (К,К)-трет-бутил-2Ы-третбутоксикарбонил-6Ы-( 1 -иминоэтил)-2,6-диамино-5-метил-4-гексаноата растворили путем добавления 20 мл 4н. хлористого водорода в диоксане и быстро образовавшуюся суспензию энергично перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Добавили 50 мл диэтилового эфира и декантировали жидкость с образованием липкой смолы. Растиранием в порошок с диэтиловым эфиром наконец получили указанное в заголовке соединение в виде аморфного гигроскопичного белого твердого вещества.
Масс-спектр с электрораспылительной ионизацией М+Н 220 (100%), 1Н ЯМР (Ό2Ο) δκ, 1.37 (3Н, й, Ме), 2.25 (3Н, к, СН3) 3.23 (3Н, т, 3-Н, 5-Н), 3.47 (2Н, т, 6-Н), 4.24 (1Н, I. 2-Н) (заметьте, что имеет место некоторое удвоение сигналов из-за ротамерных форм).
13С ЯМР (ЭМ8О-й6) δ0, 18.90 (ф Ме), 19.30 (Я, Ме), 30.13 (1, 3-С), 38.83 (й, 5-С), 47.43 (1, 6С) 52.20 (й, 2-С), 165.0 (к, Ν=ϋ-Ν), 170.0 (к, СО2Н).
Спектр кругового дихроизма (Н2О)
199 (+1,38) и 223 (-0,77) нм.
Пример 2. Синтез дигидрохлорида (К,8)6Ν-(1- иминоэтил )-2,6-диамино -5-метил-4-тио гексаноата или дигидрохлорида 8-[(8)-2-(1иминоэтиламино)пропил]-Ь-цистеина.
Процедуры и способы были идентичны использованным в примере 1, за исключением того, что на стадии алкилирования защищенный Ь-цистеин подвергали взаимодействию с тозилатом (К)-Шбензилоксикарбонил 1-аминопропан-2-ола вместо (8)-энантиомера того примера.
Масс-спектр с электрораспылительной ионизацией М+Н 220 (100%),
Ή ЯМР (Ό2Ο) δκ, 1.40 (3Н, й, Ме), 2.25 (ЗН, к, СН3) 3.30 (3Н, т, 3-Н, 5-Н), 3.45 (2Н, т, 6-Н), 4.25 (1Н, 1, 2-Н) (обратите внимание, что имеет место некоторое удвоение сигналов из-за ротамерных форм).
Пример 3. Синтез дигидрохлорида (8,8)6Ш(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-метил-4-тиогексаноата или дигидрохлорида 8-[(8)-2-(1иминоэтиламино)пропил]-Э-цистеина.
Процедуры и способы были идентичны использованным в примере 1, за исключением того, что на стадии алкилирования энантиомерный защищенный Ό-цистеин подвергали взаимодействию с тозилатом (К)-Шбензилоксикарбонил 1-аминопропан-2-ола.
Спектры продукта идентичны спектрам соединения в примере 1, за исключением
Спектра кругового дихроизма (Н2О)
199 (-1,05) и 224 (+0,66) нм.
Пример 4. Синтез дигидрохлорида (8,К)6Ν-(1- иминоэтил )-2,6-диамино -5-метил-4-тио гексаноата или дигидрохлорида 8-[(К)-2-(1иминоэтиламино)пропил]-Э-цистеина.
Процедуры и способы были идентичны использованным в примере 1, за исключением того, что на стадии алкилирования энантиомерный защищенный Ό-цистеин подвергали взаимодействию с тозилатом (8)-Шбензилоксикарбонил 1-аминопропан-2-ола.
Масс-спектр с электрораспылительной ионизацией М+Н 220 (100%), 'Н ЯМР (Ό2Ο) δκ, 1.40 (3Н, й, Ме), 2.25 (3Н, к, СН3) 3.30 (3Н, т, 3-Н, 5-Н), 3.45 (2Н, т, 6-Н), 4.25 (1Н, 1, 2-Н).
Пример 5. Синтез дигидрохлорида (К,К/8)6Ш(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-этил-4-тиогексаноата или дигидрохлорида 8-[(К/8)-2-(1иминоэтиламино)бутил]-Ь-цистеина.
Процедуры и способы были идентичны использованным в примере 1, за исключением того, что на стадии алкилирования защищенный Ь-цистеин подвергали взаимодействию с тозилатом (К/8)-Шбензилоксикарбонил 1-аминобутан-2-ола вместо производного 1-аминопропан2-ола того примера, для получения продукта, который, по существу, являлся эпимерной смесью указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр с электрораспылительной ионизацией М+Н 234 (100%).
Пример 6. Синтез дигидрохлорида (К,К/8)6Ш(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-гидроксиметил-4-тиогексаноата или дигидрохлорида 8[(К/8)-2-(1-иминоэтиламино,3-гидрокси)пропил]-Ь-цистеина.
Процедуры и способы были идентичны использованным в примере 1, за исключением того, что на стадии алкилирования защищенный Ь-цистеин подвергали взаимодействию с тозилатом (К/8)-Шбензилоксикарбонил-3-третбутокси-1-аминопропан-2-ола вместо производного 1-аминопропан-2-ола того примера. Это обеспечило получение продукта, который, по существу, являлся эпимерной смесью указанного в заголовке соединения, с сопутствующей потерей трет-бутилового эфира на стадии удаления защиты.
Масс-спектр с электрораспылительной ионизацией М+Н 236 (100%).
Пример 7. Синтез дигидрохлорида 8[(К/8)-2-(1-иминоэтиламино,2-циклопропил) этил]-Ь-цистеина или дигидрохлорида 8-[(Р/8)2-(1-иминоэтиламино,2-циклопропил)этил]-Ьцистеина.
а) (К,К/8)-трет-бутил-2Штрет-бутоксикарбонил-2-амино-5-циклопропил-6-нитро-4-тиогексаноат.
Защищенный Ь-цистеин подвергали взаимодействию с нитрометаном, пиперидином и циклопропанкарбоксальдегидом в условиях, описанных Наккпег апй Эейаеп в 1. Огд. Сйет., 55, 5505-5510, (1990), что позволило получить указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СЭС13) δΗ, 0.40 и 0.68 (еа 2Н, т, циклопропил-Н), 0.89 (1Н, т, циклопропил-Н),
1.46 и 1.48 (еа 9Н, 8, СМе3), 2.81, 3.00 и 3.10 (еа 1Н, т, 3-Н, 5-Н), 4.41 (1Н, шир.т, 2-Н), 4.58 (2Н, т, 6-Н), 5.34 (1Н, шир., ΝΗ).
б) (К,К/8)-трет-бутил-2№трет-бутоксикарбонил-2,6-диамино-5-циклопропил-4-тиогексаноат.
Нитрогруппы промежуточного соединения со стадии а) восстанавливали, используя смесь хлорид никеля/борогидрид натрия в метаноле согласно способу, описанному №1дага]ап апб балет, 1. Огд. Скет., 51, 4856-4861, (1990). После твердофазной экстракции на силикагеле выделили масло, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
в) Синтез (К,К/8)-трет-бутил-2№третбутоксикарбонил-6Ы-(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-циклопропил-4-тиогексаноата.
Продукт вышеуказанной стадии восстановления б) (47 мг, 0,13 ммоль) подвергали взаимодействию с гидрохлоридом 8-(1нафтилметил)тиоацетимидата (72 мг), как описано на стадии в) примера 1, с выходом сырой белой пены.
Ή ЯМР (Ό2Θ) δ^ 0.05 и 0.34 (еа 2Н, т, циклопропил-Н), 0.59 (1Н, т, циклопропил-Н), 1.09 и 1.12 (еа 9Н, 8, СМе3), 1.92 (3Н, 8 Ме), 2.05 (1Н, т, 5-Н), 2.70 (2Н, т, 3-Н), 3.25, (2Н, т, 6Н) 3.89 (1Н, т, 2-Н).
Масс-спектр с электрораспылительной ионизацией М+Н 402 (50%).
г) Синтез дигидрохлорида 8-[(В,8)-2-(1иминоэтиламино,2-циклопропил)этил]-Ь-цистеина или дигидрохлорида 8-[(В/8)-2-(1иминоэтиламино,2-циклопропил)этил]-Ь-цистеина.
Удаление защиты с (К,К/8)-трет-бутил-2№ трет-бутоксикарбонил-6№(1-иминоэтил)-2,6диамино-5-циклопропил-4-тиогексаноата проводили с использованием 4н. НС1 в диоксане. Продукт, смесь эпимеров по С-5, выделили в виде гигроскопичного стекловидного твердого вещества после твердофазной экстракции на С18 с элюированием водой.
Ή ЯМР (Ό2Ο) δ^ 0.29 и 0.58 (еа 2Н, т, циклопропил-Н), 0.82 (1Н, т, циклопропил-Н),
2.14 (3Н, 8, Ме), 2.34 (1Н, т, 5-Н), 3.12 (2Н, т, 3-Н), 3.48,(2Н, т, 6-Н), 3.98 (1Н, т, 2-Н).
Масс-спектр с электрораспылительной ионизацией М+Н 246 (100%).
Биологическая активность
1. Ингибирование выделенной человеческой 1ΝΟ8.
Ингибирование очищенной человеческой 1ΝΟ8 можно определить, используя метод получения человеческой 1ΝΟ8, как описано в главе Ехрге88юп ίί Нитап ΝιΙγιο Ох1бе 8уп!ка8е Ι8Οхуте8 Ьу Скаг1е8 е! а1. в Ме!коб8 ίη Епхуто1оду. 1996 Уо1ите 268, 449-460. Активность можно контролировать, используя изменения количе ственной абсорбции гемоглобина, как описано у И.С.Кпо\\'1е8 и Юа\\'8оп в А М1сго!йгер1а!е А88ау о! Нитап ΝΟ8 ЕоГогпъ в Ме!коб8 ш Мо1еси1аг Вю1оду, 1998, Уо1ите 100, 237-242, Νίίτίο Οx^бе Рго!осо18, Еб М.А. Тйкегабде, Нитапа Рге88, То!оуа ΝΕ
Соединение 1С50 (мкМ)
Пример 1 2,0
Пример 2 39,0
Пример 3 6,6
Пример 4 48,0
Пример 7 6,2
2. Ингибирование еNΟ8 и 1ΝΟ8 в аортальных кольцах крыс.
Ингибирование еNΟ8 и 1ΝΟ8 ш 811и в аортальных кольцах крыс оценивали путем измерения повышения кольцевого напряжения, вызванного ингибированием синтазы ΝΟ. Для исследований базального тонуса (отражающего еNΟ8). кольца грудной аорты вместе с интактным эндотелием приготовили, как описано ранее (К.ее8 е! а1. (1989) Вг. 1. Ркагто1. 96, 418-424) и получили кривые кумулятивной концентрации для ингибиторов при пороговой концентрации фенилэфрина (ркепу1еркппе) (ΕΌ10~10 нМ). Для исследований индуцированного тонуса гладких мышц (отражающего 1ΝΟ8) кольца, лишенные эндотелия, подвергали воздействию ЬР8 (липополисахаридов) (0,1 мкг/мл из 8.1ур1ю8а) в присутствии фенилэфрина приблизительно в ΕΌ90 в течение 6 ч, как описано ранее (К.ее8 е! а1. (1990) Вюскет. Вюрку8. К.е8. Соттип. 173, 541-547). В течение этого времени произошло постепенное снижение тонуса из-за индуцирования 1ΝΟ8. Затем были получены кривые кумулятивной концентрации для ингибиторов. Результаты представлены в следующей таблице.
1ΝΟ8 1С50(мкМ) е№8 1С50(мкМ) Селективность 1ΝΟ8 против с\()8
Пример 1 0,26 >20 >75
3. Ингибирование 11ΝΟ8 в кортикальных срезах.
Эффекты соединений на 11ΝΟ8 в срезах головного мозга крыс были определены, как описано у ЕигГше е! а1 (1994) 1. Вю1. Скет. 269, 26677-26683 и Ыха8оат е! а1. (1995) 1. Ыеигос1ет. 64, 636-642.
КС1-стимулированный (54 мМ) синтез ΝΟ измеряли путем определения конверсии 14Саргинина в 14С-цитруллин в течение 2 ч при температуре 37°С в нарезанных по Мс11уат (0,2 мм х 0,2 мм) срезах коры головного мозга крыс с последующим периодом предварительной инкубации в отсутствии соединения или высокой концентрации КС1.
Определили, что соединение из примера 1 имеет 1С50 более 80 мкМ, предполагающую приблизительно более 300-кратную селективность 1ΝΟ8 против ηΝΟ8.
4. Способ определения пероральной биодоступности соединений ингибиторов 1ΝΟ8.
Работа с животными.
Крысам (3 животным одновременно) ввели внутривенно определенными дозами (10 мг/кг) и перорально (50 мг/кг) исследуемое соединение в водном растворе. Через определенные интервалы времени после введения взяли образцы крови и путем центрифугирования получили плазму. Образцы хранили при температуре -20°С до проведения анализа.
Анализ соединений в плазме.
Плазму (50 мкл) депротеинизировали и соединение дериватизировали четвертичноаммониевым реагентом. Затем образцы ввели в систему ВЭЖХ и концентрацию соединения определили с использованием массспектрометрии.
Фармакокинетический анализ.
Значения концентраций плазмы, полученные вышеописанным способом, ввели в фармакокинетический комплект программного обеспечения (РКСЛБ ν 1.2з) и данные обработали с использованием не разделенного на части метода. Пероральную биодоступность соединений определяли путем сравнения значений площади под кривой (ППК), рассчитанных с помощью программного обеспечения, для пероральных показателей со значениями ППК для внутривенных показателей. Периоды полувыведения были получены обработкой данных времени терминальной фазы внутривенных показателей.
Как обнаружили, соединение из примера 1 имеет пероральную биодоступность более 90% и период полувыведения 2-4 ч.

Claims (12)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) соединение формулы (II)
1. Соединение формулы (I) или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К1 выбран из С1-4алкила, С3-4циклоалкила, С1-4гидроксиалкила и С1-4галогеноалкила.
2) возможно удаляют любые защитные группы,
2. Соединение формулы (I), выбранное из 8-[(К)-2-( 1-иминоэтиламино)пропил]-Бцистеина,
3) возможно выделяют оптический изомер из смеси оптических изомеров,
3 Г
-^СО2Н (Ν)
К1 или его оптический изомер, соль или защищенное производное, где К1 является таким, как определено выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) или его солью, где Г представляет собой уходящую группу, после чего в любом порядке осуществляют следующие стадии, на которых
3. Соединение формулы (I), представляющее собой 8-[(К)-2-(1-иминоэтиламино)пропил]-Б-цистеин или его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
4) возможно превращают продукт в его соответствующие соль, сольват или физиологически функциональное производное.
4. Способ профилактики или лечения клинического состояния у млекопитающего, такого как человек, для которого показан ингибитор синтазы оксида азота, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически функционального производного.
5. Способ по п.4, где клиническое состояние выбрано из артрита, астмы, непроходимости кишечника и мигрени.
6. Применение соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически функционального производного в терапевтическом лечении.
7. Фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или физиологически функциональное производное и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и возможно один или более чем один терапевтический ингредиент.
8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически функционального производного в производстве лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан ингибитор синтазы оксида азота.
8-[(К/8)-2-(1-иминоэтиламино ,3-гидрокси) пропил]-Б-цистеина или их соли, сольвата и физиологически функционального производного.
8-[(К/8)-2-(1-иминоэтиламино,2-циклопропил)этил]-Б-цистеина и
8-[(К/8)-2-(1-иминоэтиламино)бутил]-Бцистеина,
8-[(К/8)-2-(1-иминоэтиламино)пропил]-Эцистеина,
8- [(8)-2-( 1-иминоэтиламино)пропил]-Эцистеина,
8-[(К)-2-(1-иминоэтиламино)пропил]-Эцистеина,
8-[(К/8)-2-(1-иминоэтиламино)пропил]-Бцистеина,
8- [(8)-2-( 1-иминоэтиламино)пропил]-Бцистеина,
9. Применение по п.8, где клиническое состояние выбрано из артрита, астмы, непроходимости кишечника и мигрени.
10. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или физиологически функционального производного, при котором
11. Соединение формулы (II)
N1-1 или его оптический изомер, соль или защищенное производное, где К1 является таким, как определено выше.
12. Защищенное производное соединения формулы (I), как оно определено в п.1, выбранное из (К,К)-трет-бутил-2№трет-бутоксикарбонил-6№(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-метил-4тиогексаноата, (К,8)-трет-бутил-2^трет-бутоксикарбонил-6№(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-метил-4тиогексаноата, (8,8)-трет-бутил-2№трет-бутоксикарбонил-6№(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-метил-4тиогексаноата, (8,К)-трет-бутил-2№трет-бутоксикарбонил-6№(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-метил-4тиогексаноата, (К,К/8)-трет-бутил-2^трет-бутоксикарбонил-6№(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-этил-4тиогексаноата, (К,К/8)-трет-бутил-2^трет-бутоксикарбо11ил-6Ν-(1 -иминоэтил )-2,6 - диамино-5 - бутоксиметил-4-тиогексаноата и (К,К/8)-трет-бутил-2^трет-бутоксикарбонил-6№(1-иминоэтил)-2,6-диамино-5-циклопропил-4-тиогексаноата и их солей и сольватов.
EA200001122A 1998-05-30 1999-05-27 Ингибиторы синтазы оксида азота EA003026B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9811599.1A GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-05-30 Nitric oxide synthase inhibitors
PCT/EP1999/003583 WO1999062875A1 (en) 1998-05-30 1999-05-27 Nitric oxide synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001122A1 EA200001122A1 (ru) 2001-06-25
EA003026B1 true EA003026B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=10832929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001122A EA003026B1 (ru) 1998-05-30 1999-05-27 Ингибиторы синтазы оксида азота

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6355689B1 (ru)
EP (1) EP1084104B1 (ru)
JP (1) JP3839256B2 (ru)
KR (1) KR20010043920A (ru)
CN (1) CN1218940C (ru)
AP (1) AP1382A (ru)
AT (1) ATE245142T1 (ru)
AU (1) AU757042B2 (ru)
BR (1) BR9910849A (ru)
CA (1) CA2333322C (ru)
CZ (1) CZ297473B6 (ru)
DE (1) DE69909625T2 (ru)
DK (1) DK1084104T3 (ru)
EA (1) EA003026B1 (ru)
EE (1) EE04149B1 (ru)
ES (1) ES2203147T3 (ru)
GB (1) GB9811599D0 (ru)
HK (1) HK1034241A1 (ru)
HU (1) HUP0102472A3 (ru)
ID (1) ID26790A (ru)
IL (1) IL139697A (ru)
IS (1) IS2442B (ru)
NO (1) NO20006044L (ru)
NZ (1) NZ508222A (ru)
PL (1) PL194784B1 (ru)
PT (1) PT1084104E (ru)
RS (1) RS49984B (ru)
SK (1) SK18052000A3 (ru)
TR (1) TR200003539T2 (ru)
WO (1) WO1999062875A1 (ru)
ZA (1) ZA200006847B (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100835265B1 (ko) 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
US7012098B2 (en) * 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
US20040235890A1 (en) * 2001-09-10 2004-11-25 Masaharu Komeno Remedies for allergic diseases
US20030109522A1 (en) * 2001-09-24 2003-06-12 Manning Pamela T. Ophthalmologic treatment methods using selective iNOS inhibitors
IL164826A0 (en) * 2002-05-16 2005-12-18 Pharmacia Corp Methods for the treatment of respiratory diseases and conditions using a selective inos inhibitor
JP2005532321A (ja) * 2002-05-16 2005-10-27 ファルマシア コーポレーション 呼吸器の疾患および状態の、選択的ｉＮＯＳ阻害剤とＰＤＥ阻害剤による治療方法、ならびにそのための組成物
JP2006500342A (ja) * 2002-08-02 2006-01-05 ファルマシア・コーポレーション 胃腸の状態の治療および予防方法
US20060247216A1 (en) * 2002-10-25 2006-11-02 Haj-Yehia Abdullah I Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
EP1578413A2 (en) * 2002-11-29 2005-09-28 Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316212D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050203082A1 (en) * 2003-08-13 2005-09-15 Hsu Chung Y. Combination therapy with inhibitors of inducible nitric oxide synthase and alkylating agents
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
TW200724142A (en) 2005-03-25 2007-07-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007000884A1 (ja) * 2005-06-29 2007-01-04 National University Corporation Kanazawa University 骨・関節疾患の予防・治療剤およびそのスクリーニング方法
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US8178573B2 (en) 2006-04-20 2012-05-15 Glaxo Group Limited Compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
WO2008147445A2 (en) * 2006-11-09 2008-12-04 University Of Maryland, Baltimore Use of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid as an antimicrobial agent
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
WO2010106016A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2421835A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
AU2010243613B2 (en) 2009-04-30 2015-05-07 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120238559A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
TWI375671B (en) * 2010-03-01 2012-11-01 Univ China Medical Pharmaceutical compositions containing brazilin for inhibiting expression of cytokines of t helper cell type ii and/or inhibiting expression of chemokines and uses of the same
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2021191875A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2049582A (en) 1931-11-04 1936-08-04 Rohm & Haas Amidines
US4085217A (en) 1964-01-29 1978-04-18 L'oreal Process and cosmetic compositions for the treatment of skin and scalp
US4085218A (en) 1975-10-30 1978-04-18 Sandoz Ltd. Elevating mood in geriatric patients
US4512979A (en) 1981-03-23 1985-04-23 Merck & Co., Inc. Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives
DE3260831D1 (en) 1981-06-05 1984-10-31 Merck & Co Inc Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives, process for preparing and pharmceutical composition containing the same
US4594341A (en) 1982-04-06 1986-06-10 Merck & Co., Inc. Perhydro-1,4-thiazepin-5-one and perhydro-1,4-thiazocin-5-one derivatives as antihypertensives
FI832053L (fi) 1982-06-10 1983-12-11 Syntex Inc Nonapeptid- och dekapeptidanaloger av lhrh anvaendbara som lhrh-antagonister samt deras framstaellningsfoerfarande
DE3514450A1 (de) 1985-04-22 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von imidaten sowie neue arylsubstituierte imidate
US5028627A (en) 1989-09-13 1991-07-02 Cornell Research Foundation, Inc. Method of using arginine derivatives to inhibit systemic hypotension associated with nitric oxide production or endothelial derived relaxing factor
GB8929076D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Scras Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation
AU636713B2 (en) 1990-02-26 1993-05-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of nitric oxide biosynthesis
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
DE4310202A1 (de) 1992-03-30 1993-10-07 Ciba Geigy µ-Ketoimidoester als Stabilisatoren für chlorhaltige Polymerisate
US5281627A (en) 1992-05-28 1994-01-25 Cornell Research Foundation, Inc. Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof
US5585402A (en) 1992-12-23 1996-12-17 Glaxo Wellcome Inc. Nitric oxide synthase inhibitors
US5364881A (en) 1993-11-15 1994-11-15 The Medical College Of Wisconsin Research Foundation, Inc. S-alkyl-isothioureido-amino acids and use thereof
DE69529101T2 (de) 1994-06-15 2003-11-13 Wellcome Found Zwischenprodukte verwendbar in der Herstellung von Enzym-Inhibitoren
FR2727111B1 (fr) 1994-11-21 1997-01-17 Hoechst Lab Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments
MY117948A (en) * 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.

Also Published As

Publication number Publication date
ID26790A (id) 2001-02-08
US6495606B1 (en) 2002-12-17
CN1218940C (zh) 2005-09-14
ATE245142T1 (de) 2003-08-15
DK1084104T3 (da) 2003-10-27
CA2333322C (en) 2008-01-22
NZ508222A (en) 2003-02-28
EP1084104B1 (en) 2003-07-16
PT1084104E (pt) 2003-11-28
AP1382A (en) 2005-04-01
PL344368A1 (en) 2001-11-05
KR20010043920A (ko) 2001-05-25
BR9910849A (pt) 2001-02-20
EE200000716A (et) 2002-04-15
HK1034241A1 (en) 2001-10-19
HUP0102472A3 (en) 2002-12-28
ZA200006847B (en) 2001-11-22
SK18052000A3 (sk) 2001-06-11
DE69909625D1 (en) 2003-08-21
ES2203147T3 (es) 2004-04-01
CA2333322A1 (en) 1999-12-09
EA200001122A1 (ru) 2001-06-25
CN1303367A (zh) 2001-07-11
RS49984B (sr) 2008-09-29
US6355689B1 (en) 2002-03-12
IS5723A (is) 2000-11-21
AP2000001998A0 (en) 2000-12-31
JP3839256B2 (ja) 2006-11-01
IS2442B (is) 2008-11-15
TR200003539T2 (tr) 2001-06-21
IL139697A (en) 2005-12-18
JP2002516901A (ja) 2002-06-11
WO1999062875A1 (en) 1999-12-09
PL194784B1 (pl) 2007-07-31
NO20006044D0 (no) 2000-11-29
NO20006044L (no) 2001-01-29
GB9811599D0 (en) 1998-07-29
YU74600A (sh) 2002-12-10
EP1084104A1 (en) 2001-03-21
AU4367199A (en) 1999-12-20
CZ297473B6 (cs) 2006-12-13
HUP0102472A2 (hu) 2002-03-28
CZ20004450A3 (en) 2001-05-16
DE69909625T2 (de) 2004-06-24
EE04149B1 (et) 2003-10-15
AU757042B2 (en) 2003-01-30
IL139697A0 (en) 2002-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003026B1 (ru) Ингибиторы синтазы оксида азота
JP3251301B2 (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤
US7317040B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitor phosphate salt
US6620848B2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
US6369272B1 (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA00011528A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
MXPA99006172A (en) Nitric oxide synthase inhibitors
WO2005005377A1 (en) (2r, 5r)-6n-(1-iminoethyl)-2,6-diamino-5-methyl-4-thiohexanoic acid; salts thereof; a process for their preparation; pharmaceutical compositions containing them and their use in medecine
HRP980381A2 (en) Nitric oxide synthase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU