EA002763B1 - Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов - Google Patents

Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов Download PDF

Info

Publication number
EA002763B1
EA002763B1 EA200000731A EA200000731A EA002763B1 EA 002763 B1 EA002763 B1 EA 002763B1 EA 200000731 A EA200000731 A EA 200000731A EA 200000731 A EA200000731 A EA 200000731A EA 002763 B1 EA002763 B1 EA 002763B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzylamino
propanamide
hydrogen
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
EA200000731A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000731A1 (ru
Inventor
Паоло Певарелло
Марио Варази
Патричия Сальвати
Клаес Пост
Original Assignee
Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10824342&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA002763(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. filed Critical Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А.
Publication of EA200000731A1 publication Critical patent/EA200000731A1/ru
Publication of EA002763B1 publication Critical patent/EA002763B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Описывается применение в производстве лекарственного средства для применения в качестве анальгетика, соединения, которое представляет альфа-аминоамид формулы (I), в которой А представляет группу -(СН)-, -(СН)-Х- или -(CH)-O-, где m является целым числом от 1 до 4, n равно нулю или целому числу от 1 до 4, Х представляет -S- или -NH-, a v равно нулю или целому числу от 1 до 5; s равно 1 или 2; R представляет фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо или фенильное кольцо; Rпредставляет водород или C-Cалкил; один из Rи Rпредставляет водород, а другой представляет водород или C-Cалкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или Rи R, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С-Сциклоалкильное кольцо; или Rи Rоба представляют метил; Rпредставляет водород или C-Cалкильную группу; или его фармацевтически приемлемой соли.

Description

Настоящее изобретение относится к новым и известным альфа-аминоамидным соединениям, к способу их получения, к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, а также к их применению в качестве терапевтических агентов.
В частности, соединения по настоящему изобретению обладают анальгетическими свойствами и являются особенно полезными для лечения и облегчения хронической и нейропатической боли.
Хроническая и нейропатическая боль связана с длительным повреждением тканей или поражениями периферической или центральной нервной системы и является результатом ряда сложных изменений в ноцицептивных путях.
Клинические проявления хронической боли включают ощущение жжения или удара электрическим током, ощущение деформации тела, аллодинию и гиперпатию.
Несмотря на существование обширного ряда доступных анальгетиков, их применение ограничивается тяжелыми побочными эффектами и малой эффективностью при некоторых болевых состояниях. Таким образом, все еще существует выраженная потребность в разработке новых соединений.
Международные патентные заявки ШО 90/14334, ШО 94/22808, ШО 97/05102 и ШО 97/05111 раскрывают замещенные производные бензиламинопропионамида, воздействующие на центральную нервную систему и полезные в качестве антиэпилептических, антипаркинсонических нейрозащитных антидепрессантных антиспастических и гипнотических агентов.
Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что соединения, известные из вышеупомянутых международных патентных заявок, а также новые, родственные им соединения обладают анальгетическими свойствами у млекопитающих, включая человека.
Соответственно, одной целью настоящего изобретения является предоставление применения соединения формулы (I)
в которой
А представляет группу -(СН2)т-, -(СН2)П-Хили -(СИ2)У-О-, где т является целым числом от 1 до 4, η равно нулю или целому числу от 1 до 4, Х представляет -8- или -ΝΗ-, а ν равно нулю или целому числу от 1 до 5;
равно 1 или 2;
К представляет фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо или фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси и трифторметила;
К1 представляет водород или С1-С4 алкил;
один из К2 и К3 представляет водород, а другой представляет водород или С1-С4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или К2 и К3, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С6 циклоалкильное кольцо; или К2 и К3 оба представляют метил;
К4 представляет водород или С1-С4 алкил или его фармацевтически приемлемой соли;
и в которой когда А представляет группу (СН2)5-О-, тогда 8 равно 1, К представляет фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила и С1-С4 алкокси, К1 представляет водород, и один из К2 и К3 представляет водород, а другой представляет водород или С1-С4 алкил, необязательно замещенный гидрокси;
и в которой когда К2 и К3 оба представляют метил, тогда К является иным, чем фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо, в производстве лекарственных средств для применения в качестве анальгетиков, в частности, для лечения хронической и нейропатической боли.
Цепь -(СН2)т-, -(СН2)П- или -(С112)ν- может быть разветвленной или прямой цепью.
Алкильные и алкокси группы могут быть разветвленными или прямыми группами.
Показательные примеры С1-С4 алкильных групп включают метил, этил, н- и изопропил, н-, изо-, втор- и трет-бутил.
Показательные примеры С1-С4 алкокси групп включают метокси и этокси.
С1-С6 Циклоалкильная группа представляет, например, циклопропил, циклопентил или циклогексил, в частности, циклопентил или циклогексил.
Атом галогена представляет фтор, бром, хлор или йод, в частности, хлор или фтор.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают аддитивные соли (соли присоединения кислот) с неорганическими, например, азотной, хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, хлорной и фосфорной кислотами, или органическими, например, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислотами.
Соединения формулы (I) имеют асимметричные атомы углерода и, следовательно, могут существовать или в виде рацемических смесей, или в виде индивидуальных оптических изомеров (энантиомеров).
Соответственно, настоящее изобретение также включает все возможные изомеры и их смеси, а также метаболиты и фармацевтически приемлемые биологические предшественники (известные иначе как пролекарства) соединений формулы (I).
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие соединения, в которых
А представляет группу, выбранную из -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-8-, -СН2-СН2-8- и
-(СН2)у-О-, в которых ν представляет целое число от 1 до 5;
равно 1 или 2;
К представляет фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и циано, или тиенильное кольцо;
К1 представляет водород или С1-С4 алкил;
один из К2 и 1<3 представляет водород, а другой представляет С1-С4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или К2 и К3 оба представляют метил;
К4 представляет водород или С1-С4 алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.
Примерами конкретных соединений формулы (I) являются:
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино] пропанамид;
2-(4-бензилоксибензиламино)пропанамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино] пропанамид;
2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино] пропанамид;
2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино] пропанамид;
2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино] пропанамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3гидрокси-Ы-метилпропанамид;
2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]-3гидрокси-Ы-метилпропанамид;
2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]-3гидрокси-Ы-метилпропанамид;
2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-3гидрокси-Ы-метилпропанамид;
2-[4-(3-хлорбензилокси)фенилэтиламино]пропанамид;
2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидроксиΝ-метилпропанамид;
2-(4-(2-тиенилокси)бензиламино)пропанамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино] -Ν метилпропанамид;
2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3гидроксипропанамид;
2-[4-(2-(3-фторфенил)этилокси)бензиламино]пропанамид;
2-[4-(2-(3-фторфенил)этил)бензиламино] пропанамид;
2-[Ы-4-бензилоксибензил-Ы-метиламино] пропанамид;
2-[2-(4-(3-хлорбензилокси)фенилэтил) амино]пропанамид;
2-[4-бензилтиобензиламино]пропанамид;
2-[4-(3-фенилпропилокси)бензиламино] пропанамид;
2-[4-(4-фенилбутилокси)бензиламино] пропанамид;
2-[4-(5-фенилпентилокси)бензиламино] пропанамид;
2-[4-бензилоксибензиламино]-3-фенил-Ыметилпропанамид;
2-[4-бензилоксибензиламино] -3 -метил-Ν метилбутанамид;
как в форме отдельного изомера, так и в виде их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли.
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, обладающей анальгетической активностью, в частности, в отношении хронической и нейропатической боли, включающей соединение формулы (I), определенное в настоящем документе, в качестве активного агента, и его фармацевтически приемлемую соль.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения млекопитающего, включая человека, нуждающегося в анальгетическом агенте; указанный способ включает введение ему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Таким образом, состояния нейропатической и хронической боли у млекопитающего могут облегчаться и лечиться. Примеры болевых состояний, которые можно лечить соединением формулы (I), включают:
- периферические нейропатии, такие как невралгия тройничного нерва, посттерапевтическая невралгия, диабетическая нейропатия, глоссофарингеальная невралгия, радикулопатия и нейропатия, вторичная по отношению к метастатической инфильтрации, аб1рО818 бо1огоза и боль при ожогах; и
- центральные болевые состояния после удара или инсульта, повреждений таламуса и при рассеянном склерозе.
Лечение, в том смысле, в котором оно используется в настоящем документе, включает любое лечение состояния у млекопитающего, особенно человека, и включает:
(1) предотвращение появления заболевания у субъекта, который может быть к нему предрасположен, но еще не имеет диагноза этого заболевания;
(й) ингибирование состояния, т.е. приостановку его развития; или (ΐΐΐ) облегчение состояния, т.е. обеспечение регрессии или заболевания.
Другой целью настоящего изобретения являются новые соединения формулы ДА)
в которой
А представляет группу -(СН2)т- или -(СН2)П-Е-, где т является целым числом от 1 до 4, η равно нулю или целому числу от 1 до 4, а Е представляет -О-, -8- или -ΝΗ-;
равно 1 или 2;
один из Кд0 и К11 представляет циано, а другой независимо выбран из водорода, галогена, циано, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси и трифторметила;
Кд представляет водород или С1-С4 алкил;
один из К2 и К3 представляет водород, а другой представляет водород или С1-С4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или К2 и К3, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С6 циклоалкильное кольцо;
или К2 и Кд оба представляют метил;
К4 представляет водород или С1-С4 алкильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (ΙΑ) охватываются объемом соединения формулы (I), определенной в настоящем документе. Таким образом, все определения и биологические свойства, описанные выше для соединения формулы (I), относятся также и к соединению формулы (ΙΑ).
В частности, предпочтительными соединениями формулы (ΙΑ) являются соединения, в которых А представляет группу -СН2-О- или -СН2-СН2-О-, равно 1;
один из К10 и К11 представляет циано, а другой представляет водород, циано или галоген; и один из К2 и К3 представляет водород, а другой представляет С1-С4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; или К2 и К3 оба представляют метил и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретными примерами соединений формулы (ΙΑ) являются:
2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-3гидрокси-№-метилпропанамид;
[2-[4-(3-цианобензилокси)бензил]-2метиламино]-3-гидрокси-№-метилпропанамид, как в виде отдельного изомера, или в виде их смеси, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формул (I) и (1А) и их фармацевтически приемлемые соли можно получить с помощью хорошо известных способов, описанных в упомянутых выше международных заявках. В частности, соединение формулы (ΙΑ) и его соли можно получить с помощью способа, включающего:
а) реакцию соединения формулы (II)
в которой К10, К11, А и 8 имеют значения, определенные выше, с соединением формулы (III)
V '· (111) о .
в которой К2, К3 и Кд имеют значения, определенные выше, в присутствии восстанавливающего агента с получением соединения формулы ^Α), в котором К! представляет водород; или
Ь) реакцию соединения формулы (IV)
в которой К2, К3, К4, К10, К11, А и 8 имеют значения, определенные выше, с соединением формул (V) или (VI), причем в последнем случае в присутствии восстанавливающего агента.
Κ..,\ν (V) К5СНО (VI), в которых представляет атом галогена; К'5 представляет С1-С4 алкил, а К''5 представляет С1-С3 алкил, с получением соединения формулы ^Α), в котором Кд представляет С1-С4 алкил;
и, если желательно, превращение соединения формулы ^Α) в другое соединение формулы ^Α) и/или, если желательно, превращение соединения формулы ^Α) в фармацевтически приемлемую соль и/или, если желательно, превращение соли в свободное соединение.
Все описанные выше процессы являются способами аналогами и могут осуществляться в соответствии с хорошо известными в органической химии методами.
Соединение формулы (IV) является соединением формулы ^Α), в которой Кд представляет водород.
Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы ^Α) или (IV) представляет реакцию восстановительного аминирования, которая может осуществляться в соответствии с хорошо известными способами. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, она может проводиться в атмосфере азота в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например, низший спирт, в частности, метанол, или в ацетонитриле, при температуре в пределах приблизительно от 0 до 40°С в присутствии восстанавливающего агента, причем наиболее подходящим является цианоборгидрид натрия.
Иногда для облегчения протекания реакции к реакционной смеси могут добавляться молекулярные сита.
В соединении формулы (V) галоген предпочтительно представляет йод. Реакция алкилирования соединения формулы (IV) соединением формулы (V) может осуществляться в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например, метанол, этанол или изопропанол, особенно в, этаноле, при температуре приблизительно от 0 до 50°С.
Реакция алкилирования соединения формулы (IV) альдегидом формулы (VI) может осуществляться в подходящем органическом растворителе, таком как спирт, например, в метаноле, этаноле или ацетонитриле, в присутствии восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, при температуре приблизительно от 0 до 30°С.
Соединение формулы (ΙΑ) может превращаться, как указывалось выше, в другое соединение формулы (ΙΑ) с помощью известных способов. Процесс-вариант Ь), указанный выше, может рассматриваться как пример необязательного превращения соединения формулы (ΙΑ) в другое соединение формулы (ΙΑ).
Необязательное солеообразование соединения формулы (ΙΑ), также как и превращение соли в свободное соединение, может осуществляться обычными способами.
Соединения формулы (II) и (III), (V) и (VI) являются известными соединениями или могут быть получены известными способами.
Когда в соединениях настоящего изобретения или в их промежуточных продуктах присутствуют группы, которые нуждаются в защите перед подвержением их описанным выше реакциям, их можно защитить перед реакцией, а затем снять защиту согласно способам, хорошо известным в органической химии.
Соединения формулы (I), ПЛ) и их фармацевтически приемлемые соли в настоящем документе определяются как соединения изобретения или активные агенты изобретения.
Фармакология
Как указано выше, соединения изобретения являются активными в качестве анальгетических агентов, что доказывается, например, тем что, как было найдено, они активны при проведении формалинового теста.
Формалиновый тест является полезным средством при моделировании нейрогенного воспаления и продолжительной боли (8ЫЬа1а с1 а1., Ра1п, 38: 347-352, 1989).
Формалин дает отчетливую двухфазную ответную реакцию. Ранняя фаза, как представляется, вызывается преимущественно, активированием С-волокон вследствие периферического раздражителя, в то время как поздняя стадия зависит от сочетания воспалительной реакции в периферической ткани и функциональных изменений в дорзальном роге спинного мозга. Эти функциональные изменения, как представляется, инициируются блокадой С-волокон во время ранней фазы (Т)о18еп с1 а1., Рат 51, 5-17, 1992). В ранней фазе принимает участие вещество Р и брадикинин, в то время как в поздней фазе вовлечены гистамин, серотонин, простагландины и брадикинин.
Формалиновый тест
Самцам мышей ΝΜΜ (22-25 г) инъецировали 20 мл 2,7% раствора формалина в правую заднюю лапу и немедленно помещали их в камеры для наблюдения. Регистрировали общее время вылизывания животным инъецированной лапы в острой фазе (0-5 мин) и в хронической фазе (30-40 мин) ноцицептивного ответа на формалин.
Два типичных соединения (8)-2-[4-(3фторбензилокси)бензиламино] пропанамид, метансульфонат (внутренний код ΡΝυ 151774Е) и (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид (внутренний код ΡΝυ
156654Е), вводили за 60 мин до инъекции формалина в дозах 7,5, 15,0, 30,0 и 60,0 мг/кг; перорально. Морфин (5 мг/кг; подкожно) использовали в качестве положительного стандарта. Данные активности анализировали с помощью ΐ-теста Даннетта.
Локомоторная активность и Во1агоб
Влияние этих соединений на локомоторную активность и го!агоб (тест для оценки координации движений) изучали с целью исключения изменений этих параметров как искажающих факторов при оценке ответа на формалин. Тест на локомоторную активность длился 15 мин. Через пять минут после испытания на локомоторную активность мышей помещали на го!агоб на 2 мин и подсчитывали количество мышей, которые падали в течение этого времени.
Соединения ΡΝυ 151774Е и ΡΝυ 156654Е испытывались в дозах 7,5, 15,0, 30,0 и 60,0 мг/кг; перорально. Эти соединения вводили за 60 мин до начала теста на локомоторную активность.
Результаты
Соединения ΡΝυ 151774Е и ΡΝυ 156654Е дозозависимо уменьшали общее время вылизывания в обеих фазах формалинового теста (табл. 1), демонстрируя анальгетическую активность без какого-либо влияния на локомоторную или го!агоб активность (табл. 2).
Таблица 1
Влияние ΡΝυ 151774Е и ΡΝυ 156654Е на формалиновый ноцицептивный тест на мышах
Соединение Доза (мг/кг; п/о) Время вылизывания (с)
Острая фаза Хроническая фаза
носитель ΡΝυ 151774Е 0,0 160,2 ± 2,6 74,8 ± 3,7
7,5 137,9 ± 2,4а 72,4 ± 2,4
15,0 87,9 ± 3,3а 64,3 ± 2,8Ь
30,0 79,4 ± 3,0а 56,9 ± 2,6а
60,0 63,1 ± 2,6а 38,1 ± 3,6а
носитель ΡΝυ 156654Е 0,0 119,4 ± 5,2 73,1 ± 6,0
7,5 108,4 ± 4,5 62,4 ± 3,6
15,0 79,7 ± 3,7а 42,1 ± 6,2а
30,0 60,0 ± 2,3а 37,7 ± 6,9а
60,0 44,4 ± 4,2а 17,3 ± 6,6а
= р < 0,1; Ь = р < 0,05
Таблица 2
Влияние ΡΝϋ 151774Е и ΡΝϋ 156654Е на локомоторную активность
Соединение Доза (мг/кг; п/о) Подсчет локомоторной активности (среднее ± СКО среднего) Координация на го1агос1 (упавшие мыши/общее число мышей)
носитель ΡΝϋ 151774Е 0 2653 ± 163 0/10
7,5 2908 ± 234 0/10
15 2795 ± 255 0/10
30 2347 ± 203 0/10
600 2240 ± 195 0/10
носитель ΡΝϋ 156654Е 0 1976 ± 232 0/10
7,5 1976± 188 0/10
15,0 2110±256 0/10
30,0 2272±317 0/10
60,0 2119±310 0/10
С точки зрения биологической активности соединения изобретения полезны для млекопитающих, включая человека, в качестве анальгетических агентов. В частности, они полезны для лечения боли, связанной с повреждением или перманентным изменением периферической или центральной нервной системы, например, с периферической нейропатией, такой как невралгия тройничного нерва, посттерапевтическая невралгия, диабетическая нейропатия, радикулопатия, глоссофарингеальная невралгия и нейропатия, вторичная по отношению к метастатической инфильтрации, аб1ро515 бо1ого§а и боль при ожогах; и с центральными болевыми состояниями после инсульта, повреждений таламуса и при рассеянном склерозе.
Состояние пациента, который нуждается в анальгетическом агенте, может быть, таким образом, улучшено.
Соединения изобретения могут вводиться в различных дозировочных формах, например, перорально, в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально, в форме суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно, или путем внутривенной инъекции или инфузии.
Дозировка зависит от возраста, веса и состояния пациента, а также от пути введения; например, доза для перорального введения взрослому человеку, например, для типичных соединений изобретения (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино] пропанамида метансульфоната, (8)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамида и (8)-2-[4-(3-цианобензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-Ы -метилпропанамида может варьировать примерно от 1 до 500 мг на дозу, от 1 до 5 раз в день.
Изобретение включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (ΙΑ) в качестве активного агента, в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом или наполнителем (который может представлять носитель или разбавитель). Фармацевтические композиции, содержащие соединения изобретения, обычно получаются обычными спосо бами и вводятся в фармацевтически удобной форме.
Например, твердые формы для перорального введения могут содержать, помимо активного соединения, разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие агенты, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например, крахмалы, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или гликолят натрийкрахмала; шипучие смеси; красители; подсластители; увлажняющие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических рецептурах. Указанные фармацевтические препараты могут производиться известным образом, например, с помощью процессов смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или пленочного покрытия.
Жидкая дисперсия для перорального введения может представлять, например, сиропы, эмульсии и суспензию.
Сиропы могут содержать носитель, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом.
Суспензия и эмульсия могут содержать носитель, например, натуральную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.
Суспензия или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и, если желательно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или инфузии могут содержать носитель, например, стерильную воду, или, предпочтительно, они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов.
Суппозитории могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество в виде сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или лецитин.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1. (8)-2-[4-(3-Цианобензилокси) бензиламино]-3 -гидрокси-Ы-метилпропанамид.
К раствору гидрохлорида Ν-метилсеринамида (2 г; 0,0129 моль) в метаноле (40 мл) добавляют 2 г порошкообразных 3А молекуляр ных сит; после перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют 0,65 г (0,0102 моль) цианоборгидрида натрия одной порцией, затем 2,85 г (0,012 моль) 4-(3цианбензилокси)бензальдегида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем фильтруют и остаток после выпаривания разделяют, путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ 98: метанол 2: 30% ΝΗ4ΟΗ 0,2).
Получают 2,6 г (63%) чистого указанного в заголовке соединения (т.пл. 130-134°С).
[а]д: +12,8 (с = 1,25 АсОН)
Пример 2. (8)-[2-[4-(3-Цианобензилокси) бензил]-2-метиламино]-3-гидрокси-Л-метилпропанамид.
(8)-2-[4-(3-Цианобензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-Л-метилпропанамид (2 г; 0,0059 моль) растворяют в метаноле (30 мл) и к раствору добавляют 1,8 г (0,013 моль) безводного карбоната калия. В смесь добавляют по каплям метилйодид (1,5 мл; 0,025 моль) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем выпаривают досуха. Сырой остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол; 95/5). Получают 1,88 г (90%) (8)[2-[4-(3-цианобензилокси)бензил]-2-метиламино]-3-гидрокси-Л-метилпропанамида.
Элементный анализ:
Атом Рассчитано Найдено
С 67,97 67,69
Н 6,56 6,48
Ν 11,89 11,98
Пример 3.
С помощью обычных способов фармацевтических технологий приготавливают препарат в форме капсул, имеющий следующий состав:
(8)-2-[4-(3-Цианобензилокси) бензиламино]-3-гидрокси-Лметилпропанамид 50 мг
Тальк 2 мг
Кукурузный крахмал 2 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 6 мг
Стеарат магния 1 мг

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение в производстве лекарственного средства для использования в качестве анальгетика соединения, которое представляет альфа-аминоамид формулы (I) в которой
    А представляет группу -(СН2)т-, -(СН2)П-Хили -(СН2)У-О-, где т является целым числом от 1 до 4, η равно нулю или целому числу от 1 до 4, Х представляет -8- или -ΝΗ-, а ν равно нулю или целому числу от 1 до 5;
    8 равно 1 или 2;
    К представляет фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо или фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси и трифторметила;
    К1 представляет водород или С1-С4 алкил;
    один из К2 и К3 представляет водород, а другой представляет водород или С1-С4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или К2 и К3, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С6 циклоалкильное кольцо; или К2 и К3 оба представляют метил;
    К4 представляет водород или С1-С4 алкил, или его фармацевтически приемлемой соли;
    при условиях, что когда А представляет группу (СН2)5-О-, тогда 8 равно 1, К представляет фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, трифторметила и С1-С4 алкокси, К1 представляет водород, и один из К2 и К3 представляет водород, а другой представляет водород или С1-С4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; и когда К2 и К3 оба представляют метил, тогда К является иным, чем фурильное, тиенильное или пиридильное кольцо.
  2. 2. Применение по п.1, при котором лекарственное средство предназначено для лечения или облегчения хронической и нейропатической боли.
  3. 3. Применение по п.1, при котором в формуле (I)
    А представляет группу, выбранную из -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-8-, -СН2-СН2-8- и -(ΟΗ2)ν-Ο-, в которых ν представляет целое число от 1 до 5;
    8 равно 1 или 2;
    К представляет фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и циано, или тиенильное кольцо;
    К1 представляет водород или С1-С4 алкил;
    один из К2 и К3 представляет водород, а другой представляет С1-С4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или К2 и К3 оба представляют метил;
    К4 представляет водород или С1-С4 алкил.
  4. 4. Применение по п.1, при котором соединение выбрано из следующей группы:
    2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2метилпропанамид;
    2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино] пропанамид;
    2-(4-бензилоксибензиламино)пропанамид;
    2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино] пропанамид;
    2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино] пропанамид;
    2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид;
    2- [4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид;
    2- [4-(3-фторбензилокси)бензиламино] -3 гидрокси-Н-метилпропанамид;
    2- [4-(2-фторбензилокси)бензиламино] -3 гидрокси-Н-метилпропанамид;
    2-[4-(2-хлорбензилокси)бензиламино]-3гидрокси-Н-метилпропанамид;
    2- [4-(3-цианобензилокси)бензиламино] -3 гидрокси-Н-метилпропанамид;
    2- [4-(3-хлорбензилокси)фенилэтиламино] пропанамид;
    2-(4-бензилоксибензиламино)-3-гидроксиΝ-метилпропанамид;
    2-(4-(2-тиенилокси)бензиламино)пропанамид;
    2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-№метилпропанамид;
    2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-3гидроксипропанамид;
    2-[4-(2-(3-фторфенил)этилокси)бензиламино]пропанамид;
    2-[4-(2-(3-фторфенил)этил)бензиламино]пропанамид;
    2- [Ν-4-бензилоксибензил-Н-метиламино] пропанамид;
    2-[2-(4-(3-хлорбензилокси)фенилэтил) амино]пропанамид;
    2-[4-бензилтиобензиламино]пропанамид;
    2-[4-(3-фенилпропилокси)бензиламино] пропанамид;
    2-[4-(4-фенилбутилокси)бензиламино] пропанамид;
    2-[4-(5-фенилпентилокси)бензиламино] пропанамид;
    2-[4-бензилоксибензиламино]-3-фенил-Нметилпропанамид;
    2- [4-бензилоксибензиламино]-3 -метил-Ν метилбутанамид;
    в виде отдельного изомера или в виде их смеси и их фармацевтически приемлемых солей.
  5. 5. Применение фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый наполнитель, и соединение по п.1 в качестве активного агента, в качестве анальгетического средства.
  6. 6. Способ лечения млекопитающего, включая человека, нуждающегося в анальгетическом агенте, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  7. 7. Соединение, которое представляет альфа-аминоамид формулы (ΙΑ)
    К-ю в которой
    А представляет группу -(СН2)т- или -(СН2)п-Е-, где т является целым числом от 1 до 4, η равно нулю или целому числу от 1 до 4, а Е представляет -О-, -8- или -ΝΗ-;
    з равно 1 или 2;
    один из К10 и К11 представляет циано, а другой независимо выбран из водорода, галогена, циано, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси и трифторметила;
    К1 представляет водород или С1-С4 алкил;
    один из К2 и К3 представляет водород, а другой представляет водород или С1-С4 алкил, необязательно замещенный гидрокси или фенилом; или К2 и К3 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С3-С6 циклоалкильное кольцо; или
    К2 и К3 оба представляют метил;
    К4 представляет водород или С1-С4 алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором
    А представляет группу -СН2-О- или -СН2СН2-О-, з равно 1;
    один из К10 и К11 представляет циано, а другой представляет водород, циано или галоген; и один из К2 и К3 представляет водород, а другой представляет С1-С4 алкил, необязательно замещенный гидрокси; или К2 и К3 оба представляют метил.
  9. 9. Соединение, выбранное из 2-[4-(3цианобензилокси)бензиламино]-3-гидрокси-Нметилпропанамида и [2-[4-(3-цианобензилокси) бензил] -2-метиламино]-3 -гидрокси-Ν-метилпропанамида, или в виде отдельного изомера, или в виде их смеси и их фармацевтически приемлемых солей.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель и в качестве активного агента соединение по п.7.
  11. 11. Применение соединения по п.7 для терапевтического лечения человека или животного.
  12. 12. Применение соединения по п.11 в качестве анальгетического агента.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
EA200000731A 1997-12-31 1998-12-12 Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов EA002763B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9727523.4A GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1997-12-31 Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
PCT/EP1998/008157 WO1999035125A1 (en) 1997-12-31 1998-12-12 Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000731A1 EA200000731A1 (ru) 2001-02-26
EA002763B1 true EA002763B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=10824342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000731A EA002763B1 (ru) 1997-12-31 1998-12-12 Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов

Country Status (19)

Country Link
US (2) USRE40259E1 (ru)
EP (1) EP1045830B1 (ru)
JP (1) JP4410930B2 (ru)
KR (1) KR100525587B1 (ru)
AT (1) ATE238273T1 (ru)
BR (1) BR9814548A (ru)
CA (1) CA2316902C (ru)
DE (1) DE69813896T2 (ru)
DK (1) DK1045830T3 (ru)
EA (1) EA002763B1 (ru)
ES (1) ES2194392T3 (ru)
GB (1) GB9727523D0 (ru)
HK (1) HK1028020A1 (ru)
HU (1) HU228995B1 (ru)
IL (2) IL136734A0 (ru)
NO (1) NO327453B1 (ru)
NZ (1) NZ505440A (ru)
PT (1) PT1045830E (ru)
WO (1) WO1999035125A1 (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2310664C (en) * 1997-11-21 2008-03-11 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
WO2002048114A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-20 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
MXPA04002009A (es) 2001-09-03 2004-07-08 Newron Pharm Spa Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo de la misma y alfa-aminoamida y su uso como analgesico.
US6476068B1 (en) 2001-12-06 2002-11-05 Pharmacia Italia, S.P.A. Platinum derivative pharmaceutical formulations
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004087125A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-14 Ionix Pharmaceuticals Limited Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
WO2005000309A2 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
CA2536764C (en) * 2003-08-25 2013-09-17 Newron Pharmaceuticals, S.P.A. .alpha.-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1524267A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted benzylaminoalkylene heterocycles
EP1533298A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. 3-aminopyrrolidone derivatives
EP1533302A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Histidine derivatives
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives
EP1535908A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-01 Newron Pharmaceuticals S.p.A. N-acyl-N'-benzyl-alkylendiamino drivatives
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
KR101277520B1 (ko) * 2004-09-10 2013-06-21 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. （할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물
EP1943216B1 (en) * 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
TW200728258A (en) * 2005-10-10 2007-08-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2556937T3 (es) * 2005-12-22 2016-01-21 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Derivados de 2-feniletilamino como moduladores de los canales de calcio y/o sodio
EP1870097A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders
CN101472880B (zh) * 2006-06-19 2013-04-24 纽朗制药有限公司 生产2-[4-(3-和2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类的方法
SI2155663T1 (en) 2007-06-15 2018-03-30 Newron Pharmaceuticals S.P.A. SUBSTITUTED 2- (2- (PHENYL) ETHYLAMINO) ALKANAMIDIC DERIVATIVES AND THEIR USE AS SODIUM AND / OR CALCIUM CHANNEL MODULATORS
ES2837000T3 (es) 2007-12-11 2021-06-29 Newron Pharm Spa Uso terapéutico de 2-[4-(3- o 2-fluorobenciloxi)bencilamino]propanamidas con alto grado de pureza
EP2314569A1 (en) 2009-10-22 2011-04-27 Merck Patent GmbH Novel polymorphic forms of (S)-2-[4-(3-Fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
CN105037188B (zh) 2010-04-27 2017-06-23 纽朗制药有限公司 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r‑对映异构体的方法
CA2881322A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
KR101705718B1 (ko) * 2013-12-30 2017-02-14 이화여자대학교 산학협력단 신규한 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 통증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10421716B2 (en) 2014-12-23 2019-09-24 Convergence Pharmaceuticals Limited Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
CN107522654B (zh) * 2016-06-21 2020-09-01 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新的α-氨基酰胺衍生物及其医药用途
US11192856B2 (en) 2017-10-05 2021-12-07 Biogen Inc. Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658967A (en) 1966-06-23 1972-04-25 Ici Ltd Carboxylic acid derivatives for lowering the concentration of triglycerides in the blood
GB1140748A (en) 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
CH480308A (de) 1966-08-11 1969-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazid-Verbindungen
US4049663A (en) * 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
US4311853A (en) 1979-02-06 1982-01-19 The Radiochemical Centre Limited Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine
DE3050800C2 (ru) 1979-03-22 1989-06-22 Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be
US4267354A (en) 1979-04-25 1981-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates
ZA805476B (en) 1979-09-26 1981-11-25 Robins Co Inc A H 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides and cyclic homologues
FR2480747A1 (fr) 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
EP0144853B1 (en) 1983-11-21 1990-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4725619A (en) 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
GB8714901D0 (en) 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
GB2216515A (en) 1988-03-04 1989-10-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Acylphenol derivatives
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
US5153226A (en) 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
DE69224861T2 (de) * 1991-07-30 1998-08-06 Korea Res Inst Chem Tech Neue Phenylacetamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5498610A (en) 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
GB9306899D0 (en) 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
US5475007A (en) 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof
US5482964A (en) 1994-10-11 1996-01-09 Warner-Lambert Company Substituted phenoxyhydroxypropyl amines as central nervous system agents
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
KR0147963B1 (ko) 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
US5849737A (en) 1995-04-14 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating pain
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9515411D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
GB9515412D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
US5688830A (en) 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
GB9706730D0 (en) 1997-04-03 1997-05-21 Pharmacia & Upjohn Spa 2-[(3-substituted)-5-Isoxazolymethylaminojalkanamid derivatives
ATE289295T1 (de) 1997-04-22 2005-03-15 Euro Celtique Sa Die verwendung von durch carbozyklische und heterozyklische reste substituierte semicarbazonen und thiosemicarbazonen als natriumkanalblocker
CA2310664C (en) 1997-11-21 2008-03-11 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727521D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
MXPA00007585A (es) 1998-02-04 2002-10-17 Euro Celtique Sa Semicarbazidas substituidas y el uso de las mismas.
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
MXPA04002009A (es) 2001-09-03 2004-07-08 Newron Pharm Spa Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo de la misma y alfa-aminoamida y su uso como analgesico.
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AR044007A1 (es) 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1588704A1 (en) 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP4410930B2 (ja) 2010-02-10
DE69813896D1 (de) 2003-05-28
CA2316902A1 (en) 1999-07-15
NO20003399D0 (no) 2000-06-29
IL136734A (en) 2007-03-08
DE69813896T2 (de) 2003-11-06
JP2002508302A (ja) 2002-03-19
NO327453B1 (no) 2009-07-06
HU228995B1 (en) 2013-07-29
EP1045830B1 (en) 2003-04-23
US6306903B1 (en) 2001-10-23
HUP0100870A3 (en) 2002-11-28
EP1045830A1 (en) 2000-10-25
KR100525587B1 (ko) 2005-11-03
DK1045830T3 (da) 2003-08-04
GB9727523D0 (en) 1998-02-25
WO1999035125A1 (en) 1999-07-15
PT1045830E (pt) 2003-08-29
CA2316902C (en) 2006-06-06
KR20010033706A (ko) 2001-04-25
HUP0100870A2 (hu) 2001-07-30
BR9814548A (pt) 2000-10-10
NO20003399L (no) 2000-08-02
NZ505440A (en) 2002-02-01
USRE40259E1 (en) 2008-04-22
ES2194392T3 (es) 2003-11-16
IL136734A0 (en) 2001-06-14
EA200000731A1 (ru) 2001-02-26
HK1028020A1 (en) 2001-02-02
ATE238273T1 (de) 2003-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002763B1 (ru) Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов
JPH0641475B2 (ja) 置換アルファアミノ酸、その製法および医薬
JP3839665B2 (ja) 置換２−ベンジルアミノ−２−フェニル−アセトアミド化合物
JP5128959B2 (ja) 新規ヒスチジン誘導体
NZ262907A (en) Phenylalkyloxybenzylaminoacetamide, derivatives thereof and medicaments
US8933065B2 (en) N-benzylamide substituted derivatives of 2-(acylamido)acetic acid and 2-(acylamido)propionic acids: potent neurological agents
HUT70944A (en) Substituted (arylalkylaminobenzyl)-aminopropionamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compns. contg. them with anti-epileptic, neuroprotective and antidepressant activity
RU2289571C2 (ru) Замещенные производные 5-амино-1-пентен-3-ола, способ их получения и лекарственное средство
MXPA00006352A (en) Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
JP5121018B2 (ja) 新規ヒスチジン誘導体
KR820001304B1 (ko) 펜아탄올아민의 제조방법
WO2019099760A1 (en) Aryl-substituted acetamide and pyrrolidin-2-one derivatives and their use for the treatment of seizures
WO2009079763A1 (en) Fluorinated aryl amide compounds
MXPA00006354A (en) Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU