DE69224861T2 - Neue Phenylacetamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Phenylacetamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE69224861T2
DE69224861T2 DE1992624861 DE69224861T DE69224861T2 DE 69224861 T2 DE69224861 T2 DE 69224861T2 DE 1992624861 DE1992624861 DE 1992624861 DE 69224861 T DE69224861 T DE 69224861T DE 69224861 T2 DE69224861 T2 DE 69224861T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
acid
aminoethoxy
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE1992624861
Other languages
English (en)
Other versions
DE69224861D1 (de
Inventor
Joong Kwon Choi
Deok Chan Ha
Mi Sook Hong
Hyun Sook Kim
Kwang Sook Lee
Hee Jong Lim
No Sang Park
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Original Assignee
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019910013095A external-priority patent/KR940011134B1/ko
Priority claimed from KR1019910013094A external-priority patent/KR940011133B1/ko
Priority claimed from KR1019910019641A external-priority patent/KR940011149B1/ko
Application filed by Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT filed Critical Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Publication of DE69224861D1 publication Critical patent/DE69224861D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69224861T2 publication Critical patent/DE69224861T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylacetamid-Derivate und betrifft spezieller Phenylacetamid-Derivate, die stark entzündungshemmende und schmerzlindernde Aktivitäten aufweisen, pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Verfahren zu deren Herstellung.
  • Es ist bisher bekannt gewesen, daß Capsaicin der folgenden Formel (A)
  • das in einem Extrakt einer Frucht einer Pflanze vorkommt, die zu der Gattung Cavenne gehört, schmerzlindernde Eigenschaften aufweist. Derartiges natürliches Capsaicin (d.h. trans-8- Methyl-N-vanillyl-6-nonenamid) und ein synthetisches Capsaicin (N-Vanillyl-nonanamid) werden in der US-A-4 313 958 als Analgetikum beschrieben. Von ähnlichen Ergebnissen chemischer und pharmakologischer Untersuchungen ist auch in verschiedenen Dokumenten berichtet worden [siehe z.B. Yaksh et al., Science, 206, 5. 481-483 (1979); und The Alkaloids, Band XXIII, S. 227- 299 (1984), Academic Press].
  • In der EP-A-0 282 127 wird beschrieben, daß die Aminoethoxybenzylamin-Derivate der folgenden Formel (B) entzündungshemmende oder schmerzlindernde Wirkungen aufweisen.
  • In der US-A-4 424 205 (EP-A-0 089 710) werden schmerzlindernde und/oder reizungslindernde Verbindungen der folgenden Formel (C)
  • offenbart, worin Ra eine lineare oder verzweigte C&sub3;-C&sub1;&sub1;-Alkyl-, Alkinyl- oder Aralkylgruppe, eine lineare oder verzweigte C&sub3;- C&sub2;&sub2;-Alkenylgruppe oder eine unverzweigte oder verzweigte C&sub6;-C&sub1;&sub1;- Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe ist, und entweder R&sub1; oder R&sub2; OH ist, wobei das andere OH oder H ist.
  • In der GB-A-2 168 975 werden ebenfalls Aralkanamide der Formel (D)
  • bereitgestellt, worin Rb H, OH, OCH&sub3; oder OCH&sub2;CH&sub3; darstellt; Rc H oder CH&sub3; darstellt, und n eine ganze Zahl von 0 bis 12 ist.
  • In der EP-A-178 381 werden Antiasthma- und entzündungslindernde Phenylacetanide beschrieben, einschließlich von Verbindungen der Formel
  • worin R&sub3; H oder ein Halogen ist;
  • R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander OH, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Heteroaryl-niederes Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Aryl-niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkoxy, halogeniertes Aryl-niederes Alkoxy, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, niederes Alkenoxy, niederes Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyclopropylnethoxy oder Cyclohexenoxy sind; und
  • G OH, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryl, Aryl-niederes Alkyl, Aryl-niederes Alkoxy, halogeniertes Arylniederes Alkoxy, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, niederes Alkenoxy, niederes Alkinoxy, Halogen oder Trifluormethyl ist.
  • In der US-A-5 045 565 von Gardner et al. und in ähnlicher Weise in der EP-A-0 401 903 werden gattungsmäßig β-Aminoethoxy-substituierte Phenylverbindungen offenbart, einschließlich einer Verbindung der Formel (F):
  • worin Rd ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Methoxygruppe ist; und
  • Re eine C&sub1;&submin;&sub2;&sub4;-Alkylgruppe ist.
  • Gemäß der detaillierten Beschreibung des Gardner-Patents wird der Ausdruck "Alkyl" so definiert, daß er gerade Kohlenstoffketten umfaßt, die gegebenenfalls mit Aryl substituiert sind, welches wiederum so definiert ist, daß es ein Phenyl umfaßt, das gegebenenfalls mit einem Halogen, einer Hydroxy-, C&sub1;-C&sub1;&sub6;- Alkoxy-, Amino-, Nitro-, Cyano-, Phenyl-, Benzyl-, Benzyloxy-, Trifluormethyl-, Förmylamino-, Carboxylat- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist.
  • Obwohl in dem Gardner-Patent mit Alkyl-substituierte Phenylacetamid-Derivate der vorstehenden Formel (F) offenbart werden, beschreibt es z.B. keine N-n-Alkyl-substituierten Phenylacetamide mit einer an das Ende der n-Alkylgruppe gebundenen Phenylgruppe.
  • Die vorstehenden Capsaicin-Derivate des Standes der Technik können dadurch gekennzeichnet werden, daß sie eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 3 bis 24 Kohlenstoffatomen, oder eine substituierte oder unsubstituierte CD-Phenylalkylgruppe aufweisen, die an die Carbonylgruppe gebunden sind. Es ist jedoch allgemein bekannt, daß diese Verbindungen mehrere Nebenwirkungen aufweisen: z.B. eine starke Reizung, Rötung der Haut und Toxizität.
  • Zur Verbesserung der vorstehend erwähnten Probleme haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung daher erfolgreich auf die Entwicklung von neuen Phenylacetamid-Derivaten hingearbeitet, die starke schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkungen aufweisen, mit einem geringen oder stark verringerten Grad einer Reizung und Toxizität. Insbesondere werden durch die vorliegende Erfindung neue Phenylacetamid-Derivate der folgenden Formel (I) bereitgestellt
  • worin
  • X ein Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, R¹, NR¹R², NHR¹ oder OR¹ ist, worin R¹ und R² eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, Cycloalkyl- bzw. Benzylgruppe ist;
  • Yp, das gleich oder verschieden sein kann, wenn p mehr als 1 beträgt, ein Halogen, Methylendioxy, Hydroxy, Trifluomethyl, R³ oder OR³ ist, worin R³ eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl- oder Benzylgruppe ist;
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und
  • p eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
  • Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung und Beschreibung soll der Ausdruck "Phenylacetamid-Derivate", wenn nicht speziell anders angegeben, pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfassen.
  • Unter einem anderen Gesichtspunkt werden durch die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und medizinische Formulierungen bereitgestellt, die sie als aktives Mittel enthalten.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der Formel (I), worin X ein Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino oder OR¹ ist; Y, das identisch oder verschieden sein kann, wenn p größer als 1 ist, ein Halogen, Trifluormethyl oder R³ ist; n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R¹ und R³ die gleichen Bedeutungen aufweisen, wie vorstehend definiert.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin X ein Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino oder OR¹ ist; Y, das identisch oder verschieden sein kann, wenn p 2 ist, ein Halogen, Trifluormethyl oder R³ ist; n 3 oder 4 ist; p 1 oder 2 ist und R¹ bzw. R³ ein gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl sind.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können die Salze von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Natriumhydrogensulfat, Kohlensäure oder von organischen Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Oxal-, Benzoe-, Citronen-, Wein-, Glucon-, Gentisin-, Fumar- und Lactobionsäure sein.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt innerhalb ihres Umfangs auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eines oder mehrere der Phenylacetamid-Derivate der Formel (I) als aktive Inhaltsstoffe zusammen mit einem möglichen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Der Ausdruck "(pharmazeutischer) Träger", wie er hierin verwendet wird, bedeutet einen oder mehrere verträgliche feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel oder Verkapselungsmaterialien, die zur Verabreichung bei Menschen oder Tiere geeignet sind. Verträglich Träger, wie sie hierin verwendet werden, sind Komponenten, die keine Wechselwirkungen hervorrufen, die die Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung in der Umgebung eines üblichen Benutzers wesentlich verringern. Mögliche pharmazeutische Träger müssen eine ausreichend geringe Toxizität aufweisen, um sie zur Verabreichung für den Patienten geeignet zu machen.
  • Einige Beispiele von Substanzen, die als Träger dienen können, sind Zucker, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, pulverförmiges Tragacanth, Malz, Gelatine, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumsulfat, Pflanzenöle, Polyole, Alginsäure, Pyrogen-freies Wasser, isotonische Kochsalz-Phosphat-Pufferlösungen, Kakaobutter (Zäpfchenbase), Emulgatoren als auch andere nicht-toxische pharmazeutische verträgliche Substanzen, die in anderen pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Benetzungsmittel und Gleitmittel, wie Natriumlaurylsulfat, als auch Färbemittel, Aromamittel, Exzipienzien, Tablettierhilfsmittel, Stabilisatoren, Antioxidanzien und Konservierungsmittel können ebenfalls vorliegen. Andere verträgliche Additive und Inhaltsstoffe, wie Schmerzmittel; Muskelrelaxantien, können in dem möglichen pharmazeutischen Träger zur Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorliegen.
  • Die geeigneten pharmazeutischen Träger der vorliegenden Erfindung werden grundsätzlich durch die Art der Verabreichung bestimmt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Injektion, oral oder topisch verabreicht werden. Wenn die Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte Träger eine sterile physiologische Kochsalzlösung mit einem pH-Wert von 4. Wenn die Verbindung topisch verabreicht werden soll, kann der Träger vorzugsweise diejenigen umfassen, die zur Verwendung in Cremes, Gelen, Bändern usw. geeignet sind. Die pharmazeutischen Träger zur oralen Verabreichung können auch diejenigen umfassen, die für Tabletten und Kapseln geeignet sind.
  • Der Träger kann insgesamt von etwa 0,1% bis etwa 99,99999 Gew.- % der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden
  • Die Gesamtmenge der Einzeldosen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beträgt im allgemeinen von etwa 1 ug bis etwa 10 g. Bevorzugte Einzeldosen betragen von etwa 1 ug bis etwa 3500 mg und stärker bevorzugt von etwa 1 ug bis 1000 mg und am stärksten bevorzugt von etwa 1 ug bis etwa 600 mg.
  • Mögliche pharmazeutische Träger, die zur Herstellung von Einheitsdosierungsformen zur oralen Verabreichung und zur Injektion geeignet sind, und von Dosierungsformen zur topischen Anwendung sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt. Ihre Auswahl kann weiter von sekundären Überlegungen, wie dem Geschmack, den Kosten und/oder der Lagerstabilität abhängen, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht wesentlich sind, und sie kann von einem Fachmann ohne Schwierigkeiten durchgeführt werden.
  • Die Phenylacetamid-Derivate der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfaßt: (i) Umsetzen einer Aminverbindung der Formel (II) mit einer para-Hydroxyphenylessigsäure der Formel (III), wodurch eine Verbindung der Formel (IV) bereitgestellt wird; (ii) Umsetzen der Verbindung (IV) mit 1,2- Dibromethan zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel (V); (iii) Umsetzen der Verbindung (V) mit Natriumazid (NaN&sub3;) zur Bereitstellung der Verbindung der Formel (VI); und dann (iv) Umwandeln der Verbindung (VI) zu der Verbindung der Formel (I), wie nachstehend weiter beschrieben:
  • In dem vorstehenden Verfahren kann Schritt (i) durch Erhitzen der Reaktanten auf eine Temperatur im Bereich von 130ºC bis 160ºC für 2 bis 5 Stunden in der Gegenwart eines Katalysators, wie 0,3 nm, 0,4 nm oder 0,5 nm (3 Å, 4 Å oder 5 Å), und vorzugsweise 0,4 nm (4 Å) pulverförmiges Molekularsieb ohne jegliches Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Schritt (ii) kann in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid (NaH) in eitlem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Schritt (iii) der Verfahrens kann in der Gegenwart eines Katalysators, wie n-Tetrabutylamnoniumbronid (n-Bu&sub4;NBr) in einen Lösungsmittel, z.B. Benzol, bei dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Schließlich kann Schritt (iv) durch Reduzieren des Produkts von Schritt (iii) in der Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff (Pd-C) als Katalysator unter einem erhöhten Wasserstoffdruck oder durch Umsetzen des Produkts von Schritt (iii) mit Triphenylphosphin in der Gegenwart von Wasser und den Tetrahydrofuranlösungsmittel durchgeführt werden, wodurch die Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin X eine Nitrogruppe ist.
  • In dem vorstehenden Schritt (i) wird die Verbindung der Formel (IV) als Zwischenprodukt zur Herstellung der Endverbindung der vorliegenden Erfindung erhalten; und es ist gefunden worden, daß die Zwischenstufe selbst schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkungen aufweist.
  • Eine Aminverbindung der Formel (II), die zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann aus der Verbindung der Formel (VII) oder der Verbindung der Formel (VIII) erhalten werden
  • worin Y, n und p die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen, indem ein übliches Verfahren, wie ein Reduktionsverfahren, bei dem z.B. Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH&sub4;), Alan etc. verwendet wird, oder ein Hydrierungsverfahren, bei dem ein Metall, wie Palladium oder Raney-Nickel, als Katalysator verwendet wird, eingesetzt wird. Eine Säureverbindung der Formel (III) ist im Handel erhältlich und kann auch unter Einsatz eines Teilschutzverfahrens hergestellt werden.
  • Repräsentative Beispiele der Phenylacetamid-Derivate der Formel (I) der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die folgenden:
  • 3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
  • N-{2-(3,4-Dimethylphenyl)ethyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3-Methylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
  • N-{3-(4-Methylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
  • N-{3-(4-Chlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dichlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
  • N-{3-(4-Fluorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3- hydroxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3-Methoxyphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3-Trifluormethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3- hydroxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,5-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Ethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
  • N-{4-(3,4-Dimethylphenyl)butyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{2-(3,4-Dimethylphenyl)ethyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{3-(3-Methylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{3-(4-Methylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{3-(4-Chlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dichlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{3-(4-Fluorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3- nitrophenylacetamid;
  • N-{3-(3-Methoxyphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{3-(3-Trifluornethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{3-(3,5-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{3-(3-Ethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{4-(3,4-Dimethylphenyl)butyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{2-(3,4-Dimethylphenyl)ethyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Methylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{3-(4-Methylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{3-(4-Chlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dichlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{3-(4-Fluorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{3-(3-Methoxyphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{3-(3-Trifluormethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{3-(3,5-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{3-(3-Ethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{4-(3,4-Dimethylphenyl)butyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid;
  • N-{3-(4-Chlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)phenylacetamid;
  • N-{3-(4-Chlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-fluorphenylacetamid;
  • N-{3-(4-Chlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-chlorphenylacetamid;
  • N-{3-(4-Chlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(2,4-Dichlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Dichlorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(4-Fluorphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3- methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3-Methoxyphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid;
  • N-{3-(3-Benzyloxyphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenyl acetamid;
  • N-{3-(3,4-Dimethoxyphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid; und
  • N-{3-(3-Trifluormethylphenyl)propyl}-4-(2-aminoethoxy)-3- methoxyphenylacetamid.
  • Wie nachstehend in großem Umfang gezeigt werden wird, weisen die 4-(2-Aminoethoxy)phenylacetamidderivate der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung, die verschiedene Substituenten von ω-Phenylalkylgruppen an dem Carbonylrest aufweisen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon im Vergleich zu allen bekannten Verbindungen des Standes der Technik überlegene entzündungshemmende und schmerzlindernde Eigenschaften auf.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele erläutern, wie die Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. Alle NMR-Daten werden in ppn angegeben.
    • Herstellungsbeispiel 1: Synthese von 3,(3,4-Dimethylphenyl)propylamin
  • Zu einer Lösung von 70,0 ml Diethylmalonat, das in 400 ml trokkenem Ethanol gelöst war, wurden 10,0 g metallisches Natrium gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und auf 0 ºC abgekühlt, und es wurden 66,5 g 3,4-Dimethylbenzylchlorid dazugegeben Dieses Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, bei der Siedetemperatur 4 Stunden lang erhitzt und unter verringertem Druck konzentriert, wodurch Rückstände hergestellt wurden, die in Ethylether gelöst wurden. Diese etherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Zu den nach einer weiteren Konzentration der organischen Phase erhaltenen Rückständen wurden 500 ml Wasser und 170 g KOH gegeben, und dieses Gemisch wurde 24 Stunden lang auf die Siedetemperatur erhitzt. Dieses Gemisch wurde unter verringerten Druck konzentriert, bis etwa die Hälfte der Menge zurückblieb, und es wurden dann langsam 200 ml Schwefelsäure zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 24 Stunden lang auf den Siedepunkt erhitzt, zweimal mit 300 ml Ethylether extrahiert und unter verringertem Druck verdampft, wodurch Feststoffe erhalten wurden, die aus siedendem Hexan umkristallisiert wurden, wodurch 42,1 g 3-(3,4-Dimethylphenyl)propansäure als ein weißer Feststoff (Ausbeute 55%) erhalten wurden, der die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt 82 ºC; NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 2,22 (s, 3 H, CH&sub3;), 2,24 (s, 3 H, CH&sub3;), 2,66 (t, J = 8 Hz, 2 H, ArCH&sub2;), 2,89 (t, J = 8 Hz, 2 H, CH&sub2;CO), 6,93 7,70 (m, 3 H, ArH).
  • Ein Gemisch von 18,5 g 3-(3,4-Dimethylphenyl)propansäure, die vorstehend erhalten worden war, und 50 ml Thionylchlorid wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und unter verringertem Druck konzentriert und ergaben Rückstände, die in 100 ml Ethylether gelöst wurden. Die etherische Lösung wurde unter Rühren zu einem Gemisch von 200 ml Ethylether, 150 ml Wasser und 50 ml einer 30%igen wäßrigen Ammoniaklösung gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die verbleibende wäßrige Schicht wurde zweimal mit 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und unter verringertem Druck konzentriert und ergaben Rückstände, die in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst wurden. Die Lösung wurde zu einem Gemisch von 8, g LiAlH&sub4; und 200 ml Tetrahydrofuran gegeben, und die entstandene Lösung wurde 6 Stunden lang bei der Siedetemperatur erhitzt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden langsam 30 ml einer 30%igen wäßrigen NaOH-Lösung und 20 ml Wasser gegeben. Die Tetrahydrofuranschicht wurde von dem Gemisch abgetrennt und die übrigen Feststoffe wurden in 300 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit 200 ml Ethylether extrahiert. Die vorher abgetrennte Tetrahydrofuranlösung und die Ethyletherlösung wurden vereinigt und dann konzentriert. Die so erhaltenen Rückstände wurden unter verringertem Druck destilliert und es wurden 13,4 g 3-(3,4-Dimethylphenyl)propylamin (Ausbeute 70%) mit den folgenden Eigenschaften erhalten: Siedepunkt 140-150 ºC/0,67 mb (0,5 mmHg); NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1,32 (br s, 2 H, NH&sub2;), 1,74 (quint, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,23 (s, 3 H, CH&sub3;), 2,24 (s, 3 H, CH&sub3;), 2,59 (t, J = 7 Hz, 2 H, ArCH&sub2;), 2,72 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;N), 6,91 7,06 (n, 3 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 2: Synthese von 3-(3-Methylphenyl)propylamin
  • Die Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 wurden wiederholt, außer daß 3,4-Dimethylbenzylchlorid durch 3-Methylbenzylchlorid ersetzt wurde, wodurch die Titelverbindung (Ausbeute 82%) erhalten wurde, die die folgenden Eigenschaften aufwies: Siedepunkt 150 ºC/0,4 mb (0,3 mmHg); NMR (CDCl&sub3;) δ 1,20 (br s, 2 H, NH&sub2;), 1,76 (m, 2 H, CH&sub2;), 2,33 (s, 3 H, ArCH&sub3;), 2,61 (t, J = 7 Hz, 2 H, ArCH&sub2;), 2,72 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;NH&sub2;), 6,48 7,20 (m, 4 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 3: Synthese von 3-(4-Methylphenyl)propylamin
  • Die Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 wurden wiederholt, außer daß 3,4-Dimethylbenzylchlorid durch 4-Methylbenzylchlorid ersetzt wurde, wodurch die Titelverbindung (Ausbeute 73%) erhalten wurde, die die folgenden Eigenschaften aufwies: Siedepunkt 130 ºC/0,53 mb (0,4 mmHg); NMR (CDCl&sub3;) δ 1,55 (br s, 2 H, NH&sub2;), 1,75 (m, 2 H, CH&sub2;), 2,32 (s, 3 H, ArCH&sub3;), 2,61 (t, J = 7 Hz, 2 H, ArCH&sub2;), 2,72 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;NH&sub2;), 7,01 (s, 4 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 4: Synthese von 3-(3,5-Dimethylphenyl)propylamin
  • Die Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 wurden wiederholt, außer daß 3,4-Dimethylbenzylchlorid durch 3,5-Dimethylbenzylchlorid (Ausbeute: 71%) ersetzt wurde, das die folgenden Eigenschaften aufwies: Siedepunkt 150 ºC/0,4 mb (0,3 mmHg); NMR (CDCl&sub3;) δ 1,48 (br s, 2 H, NH&sub2;), 1,74 (quint, J = 7 Hz, 2 HCH&sub2;), 2,21 (s, 6 H, 2 ArCH&sub3;), 2,56 (t, J = 7 Hz, 2H, AR2), 2,70 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;NH&sub2;), 6,81 (s, 3 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 5: Synthese von 2-(3,4-Dimethylphenyl)ethylamin
  • Zu einer Lösung von 6,8 g 90%igem Natriumcyanid, das in 6,5 ml destilliertem Wasser gelöst wurde, während es erhitzt wurde, wurde eine Lösung aus 15,5 g 3,4-Dimethylbenzylchlorid in 20 ml trockenem Ethanol gegeben, und das entstandene Gemisch wurde 10 Stunden lang auf die Siedetemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Diese Lösung wurde zu 50 ml destilliertem Wasser gegeben und zweimal mit 150 ml Ethylether extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch 11,5 g (Ausbeute: 79%) 3,4-Dimethylbenzylcyanid erhalten wurden, das in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst wurde. Die organische Lösung wurde langsam zu einer Dispersion aus 6,0 g LiAlH&sub4; gegeben, das in 150 ml trockenem Tetrahydofuran suspendiert war, und das Gemisch wurde 14. Stunden lang auf den Siedepunkt erhitzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 16 ml 1 N NaOH und 8 ml destilliertes Wasser wurden langsam dazugegeben Danach wurde dieses Reaktionsgemisch durch eine Celite-Schicht filtriert, wodurch Feststoffe erhalten wurden, die dann in einem Gemisch auf 250 ml Ethylether und 250 ml Ethylalkohol gelöst und filtriert wurden. Nachdem das Filtrat mit einer wäßrigen 5 N NaOH-Lösung basisch gemacht worden war und mit Dichlormethan (200 ml x 2) extrahiert worden war, wurde das Lösungsmittel verdampft und unter einem reduzierten Druck destilliert, wodurch 5,6 g (Ausbeute 48%) der Titelverbindung bereitgestellt wurden.
    • Herstellungsbeispiel 6: Synthese von 3-(4-Chlorphenyl)propylamin
  • Ein Gemisch aus 6,75 g 4-Chlorzimtsäure und 0,3 g CuSO&sub4; 5 H&sub2;O, das in 50 ml Ethylalkohol dispergiert war, wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und es wurden 23 ml 95%iges Hydrazin dazugegeben. Dieser Reaktant wurde 18 Stunden lang gerührt, während Luft mit einer Geschwindigkeit von 1 l/min durchgeblasen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celite-Schicht filtriert und 30 ml 1 N NaOH wurden dazugegeben. Die Lösung wurde zweimal mit 30 ml Dichlormethan gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, viermal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und ergab 6,05 g (Ausbeute 89%) 3-(4-Chlorphenyl)propansäure als einen gelben Feststoff.
  • 5,90 g 3-(4-Chlorphenyl)propansäure, die vorstehend erhalten worden war, wurden in 6 ml Thionylchlorid gelöst, 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter verringertem Druck konzentriert. Die so erhaltenen Rückstände wurden in 100 ml trockenem Ethylether gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu 150 ml NH&sub4;OH in einem Eisbad gegeben. Die entstandene Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und zweimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und ergab 4,62 g (Ausbeute 78%) 3-(4-Chlorphenyl)propanamid. 4, 62 g des vorstehend erhaltenen Amids wurden in 50 ml trockenem Hydrofuran gelöst, und die Lösung wurde langsam zu einer Dispersion von 2,4 g LiAlH&sub4; in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, wobei 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 ml 1 N NaOH behandelt und durch eine Celite-Schicht filtriert und ergab Feststoffe, die in 150 ml destilliertem Wasser gelöst und dann durch eine Celite-Schicht filtriert wurden. Das so erhaltene Filtrat wurde mit Ethylether (100 ml x 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und unter verringertem Druck destilliert und ergaben 3,12 g (Ausbeute 73%) der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit: Siedepunkt 140 ºC/4,50 mb (3,4 mmHg).
    • Herstellungsbeispiel 7: Synthese von 3-(4-Fluorphenyl)propylamin
  • Die Verfahren von Herstellungsbeispiel 6 wurden wiederholt, außer daß 4-Chlorzimtsäure durch 4-Fluorzimtsäure ersetzt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die die folgenden Eigenschaften aufwies: NMR (CDCl&sub3;) δ 1,35 (s, 2 H, NH&sub2;), 1,73 (m, 2 H, CH&sub2;), 2,65 (m, 4 H, 2CH&sub2;), 6,71 (n, 2 H, ArH), 7,03 (m, 2 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 8: Synthese von 3-(2,4-Dichlorphenyl)propylamin
  • Die Verfahren von Herstellungsbeispiel 6 wurden wiederholt, außer daß 4-Chlorzimtsäure durch 2,4-Dichlorzimtsäure ersetzt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die die folgenden Eigenschaften aufwies: Siedepunkt: 116 ºC/1,0 mb (0,75 mmHg); NMR (CDCl&sub3;) δ 1,13 (s, 2 H, NH&sub2;), 1,81 (m, 2 H, CH&sub2;), 2,78 (m, 4 H, 2CH&sub2;), 7,27 (m, 3 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 9: Synthese von 3-(3,4-Dichlorphenyl)propylamin
  • Die Verfahren von Herstellungsbeispiel 6 wurden wiederholt, außer daß die 4-Chlorzimtsäure durch 3,4-Dichlorzintsäure ersetzt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die die folgenden Eigenschaften aufwies: NMR (CDCl&sub3;) δ 1,45 (s, 2H, NH&sub2;), 1,72 (quint, J = 7,4 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2 H, CH&sub2;N), 2,70 (t, J = 7,1 Hz, 2 H, ArCH&sub2;), 7,00 (dd, J 2,1, 8,1 Hz, 1 H, ArH), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, ArH), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 10: Synthese von 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propylamin
  • Zu einer Lösung von 10,0 g 3,4-Methylendioxyzimtsäure, die in 130 ml 10%iger NaOH gelöst worden war, und 80 ml destilliertem Wasser wurden 1,0 g 5% Pd-C gegeben. Dieses Gemisch wurde bei 40 psi umgesetzt, bis der Verbrauch an Wasserstoffgas aufgehört hatte, und dann durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrieter Salzsäure angesäuert, es wurde abgekühlt und filtriert und ergab Feststoffe. Die erhaltenen Feststoffe wurden zweimal mit 100 ml kaltem Wasser gewaschen und getrocknet und ergaben 9,8 g (Ausbeute 97%) 3-(3,4- Methylendioxyphenyl) propansäure, die die folgenden Eigenschaften aufwies: NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 2,62 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;N), 5,93 (s, 2H, CH&sub2;O&sub2;), 6,63 - 6,76 (s, 3 H, ArH).
  • Ein Gemisch aus 8,23 g der vorstehend erhaltenen Propansäure und 5,3 ml Thionylchlorid wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und unter verringertem Druck konzentriert und ergab Rückstände, die in 100 ml trockenem Ethylether gelöst wurden.
  • Diese Lösung wurde langsam tropfenweise zu 150 ml einer NH&sub4;OH- Lösung in einen Eisbad gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether extrahiert (200 ml x 3) und über Magnesiumsulfat getrocknet; und das Lösungsmittel wurde davon entfernt und ergab 7,89 g (Ausbeute 96%) 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propanamid.
  • 6,0 g des vorstehenden Amids wurden in 100 ml trockenen Tetrahydrofuran gelöst, das tropfenweise zu einer Suspension aus 2,4 g LiAlH&sub4; in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und 10 ml 1 N NaOH wurden dazugegeben Das Gemisch wurde durch eine Celite-Schicht gefiltert und ergab Feststoffe, die in 200 ml destilliertem Wasser gelöst wurden. Diese Lösung wurde zweimal mit 200 ml Ethylether extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und unter verringertem Druck destilliert und ergab 4,71 g (Ausbeute 85%) 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propylamin, das die folgenden Eigenschaften aufwies: NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 1,34 (br s, 2 H, NH2), 1,72 (m, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,57 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,71 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;N), 5,91 (s, 2 H, CH&sub2;O&sub2;), 6,59 - 6,74 (5, 3 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 11: Synthese von 3-(3-Trifluormethylphenyl)propylamin
  • Die in dem vorstehenden Herstellungsbeispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, außer daß 3,4-Methylendioxyzimtsäure durch 3-Trifluormethylzimtsäure ersetzt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die die folgenden Eigenschaften aufwies: NMR (CDCl&sub3;) δ 1,40 - 2,10 (m, 4 H, CH&sub2;, NH&sub2;), 2,40-2,90 (m, 4 H, 2CH&sub2;), 7,30 (s, 4 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 12: Synthese von 3-(3-Benzyloxyphenyl)propylamin
  • Die in dem vorstehenden Herstellungsbeispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, außer daß 3,4-Methyldioxyzimtsäure durch 3-Benzyloxyzimtsäure ersetzt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    • Herstellungsbeispiel 13: Synthese von 3-(3-Methoxyphenyl)propylamin
  • Die in dem vorstehenden Herstellungsbeispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, außer daß 3,4-Methylendioxyzimtsäure durch 3-Methoxyzintsäure ersetzt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die die folgenden Eigenschaften aufwies: NMR (CDCl&sub3;) δ 1,24 (s, 2 H, CH&sub2;)&sub1; 1,72 (m, 2 H, CH&sub2;), 2,61 (m, 4 H, 2CH&sub2;), 3,68 (s, 3 H&sub1; OCH&sub3;), 6,71 (m, 3 H, ArH), 7,18 (m, 1 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 14: Synthese von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)propylamin
  • Die in dem vorstehenden Herstellungsbeispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, außer daß 3,4-Methylendioxyzimtsäure durch 3,4-Dimethoxyzimtsäure ersetzt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 73%).
    • Herstellungsbeispiel 15: Synthese von 3-(4-Methoxyphenyl)propylamin
  • Die in dem vorstehenden Herstellungsbeispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, außer daß 3,4-Methylendioxyzimtsäure durch 4-Methoxyzimtsäure ersetzt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 94%), die die folgenden Eigenschaften aufwies: NMR (CDCl&sub3;) δ 1,21 (s, 2 H, NH&sub2;), 1,71 (m, 2 H, CH&sub2;), 2,57 (t, J = 7 Hz, 2 H CH&sub2;), 2,69 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 3,75 (s, 3 H, OCH&sub3;), 6,81 - 7,10 (m, 4 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 16: Synthese von 4-(3-Methylphenyl)butylamin
  • Ein Gemisch von 14,0 g 3-Methylbenzylchlorid und 50,0 g Ethylacrylat, das in 300 ml trockenem Toluol gelöst worden war, wurde auf 110 ºC erhitzt. Getrennt davon wurden 3,0 g 2,2-Azobisisobutyronitril (AIBN) und 32,0 g Tri-n-butylzinnhydrid in 200 ml trockenem ,Toluol gelöst, das während eines Zeitraums von 2 Stunden zu dem vorstehenden Gemisch gegeben wurde. Dieses Reaktionsgemisch wurde weiter 2 Stunden lang auf die Siedetemperatur erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die nach Entfernen des Lösungsmittels von dem Gemisch erhaltenen Rückstände wurden durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und ergaben Ethyl-4-(3-methylphenyl) butanoat.
  • Dazu wurden 100 ml einer 10%igen wäßrigen KOH-Lösung gegeben und das Gemisch 12 Stunden lang auf die Siedetenperatur erhitzt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Ethylether gewaschen und die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylether (100 ml x 3) extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und ergab 9,6 g (Ausbeute 55%) 4-(3-Methylphenyl)butansäure in Form einer Emulsion.
  • Ein Gemisch von 3,3 g (4-(3-Methylphenyl)butansäure, die vorstehend erhalten worden war, und 10 ml Thionylchlorid wurden 2 Stunden lang auf den Siedepunkt erhitzt und unter verringertem Druck konzentriert, wodurch Rückstände erhalten wurden, die in 50 ml Ethylether gelöst wurden. Diese Lösung wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus 60 ml Ethylether, 300 ml Wasser und 20 ml einer 30%igen wäßrigen Ammoniaklösung gegeben. Die organische Schicht wurde mit Dichlormethan (56 ml x 2) extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde unter verringertem Druck verdampft und ergab Rückstände, die in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst wurden. Diese Lösung wurde mit einem Gemisch aus 0,94 g LiAlH&sub4; und 60 ml Tetrahydrofuran gemischt, welches Reaktionsgemisch dann 5 Stunden lang auf den Siedepunkt erhitzt wurde. Zu dem vorstehenden Gemisch wurden langsam 10 ml einer 10%igen NaOH-Lösung gegeben. Die Tetrahydrofuranschicht wurde abgetrennt und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Diese wäßrige Lösung wurde mit Ethylether extrahiert (50 ml x 2). Die Ethyletherschicht und die abgetrennte Tetrahydrofuranschicht wurden kombiniert und unter verringertem Druck konzentriert. Die so erhaltenen Rückstände wurden unter verringertem Druck destilliert und ergaben 1,48 g (Ausbeute 79%) der Titelverbindung, die die folgenden Eigenschaften aufwies: Siedepunkt 145 - 150 ºC/0,47 mb (0,35 mmHg); NMR (CDCl&sub3;) δ 1,49 (m, 2 H, NH&sub2;), 1,59 - 1,67 (m, 4 H, 2CH&sub2;), 2,33 (s, 3 H, ArCH&sub3;), 2,59 (t, J = 7 Hz, 2 H, ARCH&sub2;), 2,70 (t, J = 7 Hz, 2 H, NHCH&sub2;), 6,97 - 7,20 (m, 4 H, ArH).
    • Herstellungsbeispiel 17: Synthese von 4-(3,4-Dimethylphenyl)butylamin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß den in dem vorstehenden Herstellungsbeispiel 16 beschriebenen Verfahren hergestellt, außer daß 3,5-Dimethylbenzylchlorid anstelle von 3-Methylbenzylchlorid verwendet wurde.
    • Herstellungsbeispiel 18: Synthese von 3-Benzyloxy-4-hydroxyphenylessigsäure
  • Zu einer Lösung von 5,79 g 3,4-Dihydroxyphenylessigsäureethylester, das in trockenem Aceton gelöst worden war, wurden 4,48 g Kaliumcarbonat und 4,15 ml Benzylbromid gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die Ausgangsrnaterialien erschöpft waren, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu den. so erhaltenen Rückständen wurden 50 ml Wasser gegeben und das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck verdampft, wodurch Rückstände erhalten wurden, die durch Chromatographie gereinigt wurden, wodurch 3,80 g (Ausbeute 45%) 3-Benzyloxy-4-hydroxyphenylessigsäureethylester erhalten wurden, der die folgenden Eigenschaften aufwies; NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 1,24 (t, J = 7 Hz, 3 H, CH&sub3;), 3,45 (s, 2 H, CH&sub2;CO), 4,12 (q, J = 7 Hz, 2 H, OCH&sub2;), 5,05 (s, 2 H, CH&sub2;PH), 6,77 - 7,35 (m, 6 H, ArH).
  • 5,35 g des vorstehend erhaltenen Esters wurden zu einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 1,49 g Natriumhydroxid gegeben. Die entstandene Lösung wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und unter verringertem Druck verdampft und ergab Feststoffe, die durch eine Soxhlet- Extraktionsvorrichtung gereinigt wurden, wodurch 4,27 g (Ausbeute 89%) der gewünschten Verbindung als ein gelber Feststoff bereitgestellt wurde, der die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt 130 - 133 ºC; NMR (CDCL&sub3;, 200 MHz) δ 3,45 (s, 2 H, CH&sub2;Ar), 5,09 (s, 2 H, OCH&sub2;), 6,75 - 7,40 (m, 6 H, ArH).
  • Die folgenden Beispiele erläutern, wie einige der Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden können.
    • Beispiel 1: Synthese von N-{3-3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid Schritt 1) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)-propyl}-4- hydroxy-3-methoxyphenylacetamid
  • Ein Gemisch von 1,39 g 3-(3,4-Dimethylphenyl)-propylamin, das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten worden war, 1,50 g 4- Hydroxy-3-methoxyphenylessigsäure und 0, 60 g pulverförmiges (0,4 nm (4 Å)) Molekularsieb wurden 4 Stunden lang bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von 150 bis 160ºC gerührt und in 10 ml Dichlormethan gelöst. Das entstandene Gemisch wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab 2,43 g (Ausbeute 90%) der Titelverbindung, die die folgenden Eigenschaften aufwies: NMR (CDCl&sub3;) δ 1,72 (m, 2 H, CH&sub2;), 2,21 (s, 6 H, 2 ArCH&sub3;), 2,49 (t, J = 7 Hz, 2 H, ArCH&sub2;), 3,22 (q, J = 7 Hz, 2 H, ArCH&sub2;), 3,47 (s, 2 H, CH&sub2;CO), 3,87 (s, 3 H, OCH&sub3;), 5,44 (s, 1 H, NH), 5,78 (s, 1 H, OH), 6,68 - 7,04 (m, 6 H, ArH)
    • Schritt 2) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- bromethoxy)-3-methoxyphenylacetamid
  • Das in Schritt 1 erhaltene Amid (1,80 g) wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus 60 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 2,2-Dibromethan gelöst und dann wurden 2,2 g 50%iges NaH dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang auf Siedetemperatur erhitzt und in 200 ml Wasser gegeben. Dieses wurde mit Dichlormethan (150 ml x 2) extrahiert und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Dichlormethanhexan umkristallisiert und ergab 1,53 g (Ausbeute 63%) der Titelverbindung, die die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt: 105 ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 1,73 (quint, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,21 (s, 6 H, 2 ArCH&sub2;), 2,50 (t, J = 7 Hz, 2 H, ArCH&sub2;), 3,22 (q, J = 7 Hz, 2 H, NCH&sub2;), 3,48 (s, 2 H, CH&sub2;CO), 3,66 (t, J = 6 Hz, 2 H, CH&sub2;Br), 3,86 (s, 3 H, OCH&sub3;), 4,32 (t, J = 6 Hz, 2 H, OCH&sub2;), 5,38 (br s, 1 H, NH), 6,73 - 7,05 (m, 6 H, ArH).
    • Schritt 3) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- azidoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid
  • Zu einer Lösung, die 1,16 g einer 4-(2-Bromethoxy)phenylacetamidverbindung, die in Schritt 2 erhalten worden war, enthielt und die in 20 ml Benzol gelöst worden war, wurden 0,90 g NaN&sub3; und 0,17 g n-Bu&sub4;NBr gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang auf die Siedetemperatur erhitzt, mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt und ergab Rückstände, die durch Säulenchromatographie gereinigt wurden, aus Dichlormethanhexan umkristallisiert wurden und 1,03 g (Ausbeute 97%) der Titelverbindung ergaben, die die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt 105 ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 1,73 (quint, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,22 (s, 6 H, 2 ArCH&sub3;), 2,50 (t, J = 7 Hz, 2 H, ArCH&sub2;), 3,23 (q, J = 7 Hz, 2 H, NCH&sub2;), 3,49 (s, 2 H, CH&sub2;CO), 3,64 (t, J = 5 Hz, 2 H, OCH&sub2;), 3,86 (s, 3 H, OCH&sub3;), 4,18 (t, J = 5 Hz, 2 H, CH&sub2;N&sub3;), 5,40 (br s, 1 H, NH), 6,73 - 7,06 (n, 6 H, ArH).
    • Schritt 4) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- aminoethoxy)-3-methoxyphenylacetamid
  • Zu einer Lösung, die 1,00 g einer 4-(2-Azidoethoxy)phenylacetamidverbindung, die in Schritt 3 erhalten worden war, enthielt und in 100 ml Ethylacetat gelöst worden war, wurden 0,30 g 10%iges Pd-C gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von etwa 40 psi umgesetzt, durch eine Celite-Schicht filtriert, um das Pd-C zu entfernen, und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die so erhaltenen Rückstände wurden aus Dichlormethanhexan umkristallisiert und ergaben 0,88 g (Ausbeute 94%) der gewünschten Verbindung, die die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt 125 ºC; NMR (CDCl&sub3;) δ 1,72 (m, 4 H, CH&sub2;, NH&sub2;), 2,21 (s, 6 H, 2 ARCH&sub3;), 2,49 (t, J = 7 Hz, 2 H, ArCH&sub2;), 3,11 (q, J = 5 Hz, 2 H, OCH&sub2;), 3,22 (q, J = 7 Hz, 2 H, NCH&sub2;), 3,49 (s, 2 H, CH&sub2;CO), 3,85 (s, 3 H, OCH&sub3;), 4,04 (t, J = 5 Hz, 2 H, CH&sub2;N), 5,42 (br s, 1 H, NH), 6,71 - 7,03 (m, 6 H, ArH).
    • Beispiele 2 bis 32
  • Gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden weitere Verbindungen hergestellt. Ihre speziellen Eigenschaften sind wie in Tabelle 1 dargestellt.
    • Beispiel 33: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4- (2-aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid Schritt 1) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-3- benzyloxy-4-hydroxyphenylacetamid
  • Die in Schritt 1 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, außer daß 4-Hydroxy-3-methoxyphenylessigsäure durch 3-Benzyloxy-4-hydroxyphenylessigsäure ersetzt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 87%), die die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt 63 - 66 ºC; NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 1,70 (m, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,19 (s, 6 H, 2 CH&sub3;), 2,45 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 3,18 (q, J = 5,1 Hz, 2 H, CH&sub2;N), 3,41 (s, 2 H, CH&sub2;Ar), 5,02 (s, 2 H, CH&sub2;), 5,63 (b, 1 H, NH), 6,68 - 7,35 (m, 6 H, ArH).
    • Schritt 2) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-3- benzyloxy-4-(2-bromethoxy)phenylacetamid
  • Die in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 85%), die die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt: 73 - 75 ºC; NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 1,71 (m, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,22 (s, 6 H, 2 CH&sub3;), 2,50 (t, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 3,19 (q, J = 6,7 Hz, 2 H, CH&sub2;NH), 3,45 (s, 2 H, CH&sub2;CO), 3,65 (t, J = 6,4 Hz, 2 H, CH&sub2;Br), 4,35 (t, J = 6,4 Hz, 2 H, CH&sub2;O), 5,14 (s, 2 H, OCH&sub2;Ph), 5,25 (b, 1 H, NH), 6,73 - 7,47 (m, 6 H, ArH).
    • Schritt 3) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-3- benzyloxy-4-(2-azidoethoxy)phenylacetamid
  • Die in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 84%), die die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt 105 - 106 ºC; NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) 6 1,64 (m, J = 6,5 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,21 (s, 6 H, 2 CH&sub3;), 2,49 (t, J = 8 Hz, 2 H, CH&sub2;), 3,20 (q, J = 6,8 Hz, 2 H, CH&sub2;N), 3,45 (s, 2 H, CH&sub2;Ar), 3,61 (t, J = 5 Hz, 2 H, CH&sub2;N&sub3;), 4,20 (t, J = 5,1 Hz, 2 H, OCH&sub2;), 5,11 (s, 2 H, OCH&sub2;Ph), 5,30 (b, 1 H, NH), 6,74 - 7,45 (m, 6 H, ArH).
    • Schritt 4) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4-(2- aminoethoxy)-3-hydroxyphenylacetamid
  • Die in Schritt 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 87%), die die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt: 144 - 147 ºC; NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 1,65 (m, J = 6,6 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,10 (s, 6 H, 2 CH&sub3;), 2,40 (t, J = 8 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,95 (t, J = 5 Hz, 2 H, CH&sub2;N), 3,18 (m, J = 6,7 Hz, 2 H, Ch&sub2;NCO), 3,35 (s, 2 H, CH&sub2;Ar), 3,92 (t, J = 5 Hz, 2 H, OCH&sub2;), 5,85 (b, 1 H, NH) , 6,68 - 7,31 (m, 6 H, ArH)
    • Beispiele 34 bis 36
  • Gemäß den in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren wurden verschiedene Verbindungen hergestellt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
    • Beispiel 37: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4- (2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid Schritt 1) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4- hydroxy-3-nitrophenylacetamid
  • Ein Gemisch von 7,0 g 4-Hydroxy-3-nitrophenylessigsäure und 8,11 g von (COCl)&sub2;, das sind 15 ml Dichlormethan suspendiert worden war, wurden 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und unter verringertem Druck konzentriert und ergab Rückstände, die in Chlormethan gelöst wurden.. Dazu wurden 4,14 g Triethylamin und 6,37 g 3-(3,4-Dimethylphenyl)propylamin gegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und die erhaltnen Rückstände wurden durch Chromatographie gereinigt und aus Dichlormethan Hexan umkristallisiert und ergaben 10,98 g (Ausbeute 90%) der Titelverbindung, die die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt 103 ºC; NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 1,77 (quint, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,23 (s, 6 H, CH&sub3;), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2 H, CH&sub2;Ar), 3,29 (q, J = 6,7Hz, 2 H, CH&sub2;NH), 3,46 (s, 2 H, CH&sub2;CO), 5,40 (br s, 1 H, NH), 6,86 - 7,75 (m, 6 H, ArH).
    • Schritt 2) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4- (2-bromethoxy)-3-nitrophenylacetamid
  • Die in Schritt 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 94%), die die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt 93 ºC; NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1,80 (quint, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,23 (s, 6 H, CH&sub3;), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2 H, CH&sub2;Ar), 3,25 (q, J = 6,8 Hz, 2 H, CH&sub2;NH), 3,46 (s, 2 H, CH&sub2;CO), 3,45 (t, J = 6,5 Hz, 2 H, CH&sub2;Br), 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 2 H, CH&sub2;O), 5,38 (br s, 1 H, NH), 6,86 - 7,72 (m, 6 H, ArH).
    • Schritt 3) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4- (2-azidoethoxy)-3-nitrophenylacetamid
  • Die in Schritt 3 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 97%), die die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt 89 CC; NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ 1,80 (quint, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,27 (s, 6 H, CH&sub3;), 2,57 (t, J = 8 Hz, 2 H, CH&sub2;Ar), 3,27 (q, J = 6,8 Hz, 2 H, CH&sub2;NH), 3,48 (5, 2 H, CH&sub2;CO), 3,69 (t, J = 4,9 Hz, 2 H, CH&sub2;N&sub3;), 4,27 (t, J = 4,9 Hz, 2 H, CH&sub2;O), 5,40 (br s, 1 H, NH), 6,88 - 7,75 (m, 6 H, ArH).
    • Schritt 4) Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4- (2-aminoethoxy)-3-aminophenylacetamid
  • Die in Schritt 4 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 94%), die die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt 98 ºC; NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz) δ 1,65 (quint, J = 7 Hz, 2 H, CH&sub2;), 2,18 (s, 6 H, CH&sub3;), 2,42 - 2,54 (m, 2 H, CH&sub2;), 2,95 - 3,07 (m, 2 H, CH&sub2;), 3,28 (s, 2 H, CH&sub2;CO), 3,30 - 3,45 (m, 2 H, CH&sub2;), 3,79 - 3,86 (m, 2 H, CH&sub2;), 4,78 - 4,85 (m, 2 H, ArNH&sub2;), 6,35 - 7,05 (m, 6 H, ArH), 7,85 - 7,91 (br s, 1 H, NH).
    • Beispiele 38 bis 42
  • Weitere Verbindungen der Formel (I) wurden gemäß den Verfahren hergestellt, die in Beispiel 37 beschrieben sind. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
    • Beispiel 43: Synthese von N-{3-(3,4-Dimethylphenyl)propyl}-4- (2-aminoethoxy)-3-nitrophenylacetamid
  • Zu einer Lösung aus 685 mg einer Azidverbindung, die in Schritt 3 von Beispiel 37 erhalten worden war und die in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst worden war, wurden 437 mg Triphenylphosphin gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und es wurden 0,1 ml Wasser dazugegeben Dieses Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und unter verringertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Chrornatographie gereinigt, und aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert und ergab 525 mg (Ausbeute 82%) des gewünschten Produkts als einen gelben Niederschlag, der die folgenden Eigenschaften aufwies: Schmelzpunkt 98 ºC; NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ 1,77 (m, J = 7 Hz, 2 H, CCH&sub2;C), 2,23 (s, 6 H, CH&sub3;), 2,55 (t, J = 8 Hz, 2 H, CH&sub2;Ar), 3,15 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, CH&sub2;NH&sub2;), 3,29 (q, J = 6,7 Hz, 2 H, NHCH&sub2;), 3,46 (s, 2 H, CH&sub2;CO), 4,15 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, OCH&sub2;), 5,40 (br s, 1 H, NH), 6,86 - 7,75 (m, 6 H, ArH).
    • Beispiele 44-46
  • Weitere Verbindungen wurden gemäß den Verfahren hergestellt, die in Beispiel 43 beschrieben sind. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • In den folgenden Verwendungsbeispielen wird erläutert, wie einige der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können.
    • Verwendungsbeispiel 1
  • Tabletten wurden unter Einsatz üblicher Verfahren hergestellt, z.B. durch Mischen und direktes Verpressen und wie folgt formuliert:
  • Eine Tablette wurde einem Patienten (männlich; Alter: 42; Gewicht: 67 kg), der schmerzlindernde Mittel brauchte, zweimal täglich oral verabreicht, wodurch die Wirkung einer allgemeinen Schmerzlinderung erreicht wurde.
  • Verwendungsbeispiel 2
  • Kapseln zur oralen Verabreichung wurden durch Kombinieren der folgenden Bestandteile hergestellt:
  • Die Verbindung von Beispiel 5 wurde mittels Ultraschall in Sesarnöl gelöst und in Weichgelatinekapseln verpackt, wobei die auf dem Fachgebiet bekannten üblichen Verfahren verwendet wurden. Zwei der entstandenen Kapseln, die jeweils 27 mg der Zusammensetzung enthielten, wurden einen Mann von 63 kg (Alter: 35), der eine Behandlung brauchte, verabreicht, wodurch eine Schmerzlinderung bewirkt und eine Entzündung verringert wurde.
    • Verwendungsbeispiel 3
  • Ein Sirup zur oralen Verabreichung wurde durch Kombinieren der folgenden Bestandteile hergestellt:
  • Die vorstehenden Bestandteile wurden gemischt und ergaben einen Sirup, der unter sterilen Bedingungen in 6-Unzen-Flaschen verpackt wurde. Ein Teelöffel dieser Formulierung wurde einem erwachsenen Mann von 70 kg (Alter: 27) verabreicht, wodurch eine Entzündung verringert und eine Schmerzlinderung bewirkt wurde.
    • Verwendungsbeispiel 4
  • Injizierbare Zusammensetzungen wurden wie folgt hergestellt:
  • Die Injektion von 0,05 ml von Zusammensetzung 2 vor oraler Chirurgie zur Extraktion eines dritten molaren Zahns einer erwachsenen Frau (Gewicht: 52 kg; Alter: 29) bewirkte in erfolgreicher Weise eine lokale Anästhesie während der Chirurgie.
    • Verwendungsbeispiel 5
  • Eine Zusammensetzung zur topischen Verabreichung wurde durch Kömbination der folgenden Bestandteile hergestellt:
  • Die Verbindung von Beispiel 1 wurde in einer Lösung gelöst, die die anderen Bestandteile enthielt. Die Anwendung von 0,4 ml der entstandenen Flüssigkeit auf einen 80 cm²-Bereich des Unterarms eines erwachsenen Mannes von 60 kg bewirkte eine lokale Schmerzlinderung, die 2 Tage anhielt. Es wurde nur eine geringe oder keine Reizung der Haut beobachtet.
    • Tests der Aktivität
  • Physiologische Aktivitäten der vorstehend hergestellten Verbindungen wurden unter Einsatz der folgenden Verfahren gemessen.
    • 1. Test des sich Windens (Writhing Test) 1) Getestete Tiere
  • KTC-ICR-Mäuse, die von dem Charles River Breeding Laboratory in den Vereinigten Staaten stammten und von dem Experimental Animal Laboratory des Korea Research Institute of Chemical Technology bereitgestellt wurden, wurden als Testtiere verwendet. Die Mäuse, die den Tests der Endprodukte unterworfen wurden, die in Beispielen 1 bis 32 hergestellt worden waren, wiesen ein Körpergewicht von 20 bis 25 4 auf; und diejenigen, die zum Testen der Verbindungen verwendet wurden, die in Beispielen 33 bis 46 synthetisiert worden waren, wiesen ein Gewicht im Bereich von 10 bis 15 g auf. Sie wurden getestet, nachdem sie sich 1 Woche lang der Testumgebung anpassen konnten. Nahrungsmittel und Wasser wurden reichlich gegeben, und eine Beleuchtung wurde in einem 12 Stunden-Zyklus aufrechterhalten.
    • 2) Testverfahren
  • Die Experimente wurden auf zwei Arten durchgeführt: d.h. der durch Essigsäure induzierte Test des sich Windens und der durch Phenyl-1,4-benzochinon (PBQ) induzierte Test des sich Windens.
  • Lösungen für den durch Essigsäure induzierten Test des sich Windens wurden dadurch hergestellt, daß eines der in Beispielen 1 bis 35 hergestellten Endprodukte in einer Kochsalzlösung gelöst wurde, die 1 Gew.-% Tween 80 enthielt, bis sie eine Konzentration von 5 mg/ml aufwies, und in Serie mit der Salzlösung verdünnt wurde. Die Testlösungen wurden oral mit einer Dosis von 0,3 ml pro 30 g Körpergewicht verabreicht, wobei 5 ICR- Mäuse für jeden Test verwendet wurden. 60 Minuten später wurde eine 0,9%ige Essigsäurelösung intraperitoneal in einer Dosis von 0,1 ml pro 30 g Körpergewicht verabreicht. 3 Minuten danach wurde die Anzahl der Windungen, die durch die Verabreichung der Essigsäure während eines Zeitraums von 10 Minuten ausgelöst wurden, gemessen. Zum Vergleich wurde einer Kontrollgruppe anfänglich nur eine Kbchsalzlösung oral verabreicht. 60 Minuten danach wurde der Kontrollgruppe eine 0&sub1;9%ige Essigsäurelösung intraperitoneal verabreicht.
  • In alternativer Weise wurden dadurch Lösungen für den durch PBQ induzierten Test des sich Windens hergestellt, daß eines der in den Beispielen 33 bis 46 hergestellten Produkte in einem Gemisch aus Tween 80, Alkohol und destilliertem Wasser (1:5:94) gelöst wurde und 5 ICR-Mäusen oral für jeden Test in einer Dosis von 0,3 ml pro 30 g Körpergewicht verabreicht wurde. 60 Minuten später wurde eine 0,02%ige PBQ-Lösung intraperitoneal in einer Dosis von 0,1 ml pro 30 g Körpergewicht der Testtiere verabreicht. 5 Minuten danach wurde die Anzahl der Windungen bei einer Temperatur von 40 ºC, die durch die verabreichte PBQ- Lösung bewirkt wurde, während eines Zeitraums von 5 Minuten gemessen. Zum Vergleich wurde der Kontrollgruppe nur ein Gemisch aus Tween 80, Alkohol und destilliertem Wasser oral verabreicht, und nach 60 Minuten wurde der Kontrollgruppe die PBQ-Lösung intraperitoneal auf die gleiche Weise wie vorstehend erwähnt verabreicht.
    • 3) Messung der schmerzlindernden Wirkung
  • Die Anzahl der Windungen, die die Testgruppe erlitt, wurde mit der der Kontrollgruppe verglichen; und die schmerzlindernde Wirkung wurde ausgedrückt als der Prozentsatz der Verhinderung des sich Windens (I.W.) gemessen.
  • I.W. (%) = A - B/A x 100
  • A: Die Anzahl der Windungen, die die Kontrollgruppe erlitt,
  • B: die Anzahl der Windungen, die die Testgruppe erlitt.
  • Die Menge einer Testverbindung, die erforderlich ist, um die Häufigkeit der Windungen au£ einem Grad von 50% von der zu verringern, die bei der Kontrollgruppe auftraten, d.h., B = 0,5 A oder I.W. = 50%, wird als ED&sub5;&sub0; bezeichnet: ein geringerer ED&sub5;&sub0;- Wert stellt daher eine höhere schmerzlindernde Wirkung der getesteten Verbindung dar. Die ED&sub5;&sub0;-Werte der Testverbindungen sind in der letzten Spalte von Tabelle 1 gezeigt.
  • Die erste Spalte von Tabelle 1 stellt die Nummer eines jeden Beispiels dar; n, Yp und X, die in Spalten 2 bis 4 dargestellt werden, weisen dieselben Bedeutungen auf wie in Formel (I) definiert; die in Spalten 5 bis 7 enthaltenen Daten beschreiben die jeweiligen Ausbeuten und die Schmelzpunkte der Zwischenverbindungen, d.h. der Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (VI), die zur Herstellung des Endprodukts der Formel (I) verwendet wurden, deren Ausbeute und Schmelzpunkt in der 8. Spalte angegeben werden. TABELLE 1 TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung)
  • *¹ "-"-Zeichen bedeuten, daß keine Daten verfügbar sind.
  • *² N-{4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl)}oleamid, The Procter & Gamble Company (geschützt in USP 5 045 565)
    • 2. Verhaltensanalyse
  • Um schädliche Nebeneffekte oder eine Toxizität der Verbindungen der Formel (I) zu beobachten, wurden verschiedene Verhaltensveränderungen der Testtiere beobachtet. Nachdem den Tieren die Test- und die Kontrollösungen verabreicht worden waren, wurden Symptome, wie Sedierung, Ptose, Dyspnoe, Vasodilatation, Krämpfe, Salivation und Urinieren, beobachtet, und der Grad derartiger Veränderungen wurde durch ein Numerierungssystem dargestellt: d.h. der normale Wert von mindestens drei Verhaltensarten (d.h. Urinieren, Krämpfen und Salivation) ist 0; und derjenige der anderen Verhaltensarten (d.h. Sedierung, Ptose, Dyspnoe und Vasodilatation) ist 4. Je höher die Zahl ist, desto größer sind die Nebenwirkungen. Die Testergebnisse für einige der Verbindungen werden in Tabelle 2 gezeigt. TABELLE 2 TABELLE 2 (Fortsetzung)
    • 3. Randal-Selitto-Test
  • Der Randall-Selitto-Test wurde durchgeführt, wobei das in Arch. Int. Pharmacodyn. 11, 409 (1957) beschriebene Verfahren befolgt wurde.
  • Männliche Albino-Ratten (120-170 g) des Charles River Sprague- Dawley-Stamms wurden verwendet. Eine Entzündung wurde durch Injektion von 0,1 ml einer 20%igen Suspension von Brewer's Hefe in die Fußsohlenfläche vom Hinterfuß einer Ratte ausgelöst. Grenzen wurden unter Verwendung einer modifizierten Vorrichtung bestimmt, die in Winter and Flataker (J. Pharm. Exp. Ther. 148, 373 (1965)) beschrieben wurde.
  • Der Grenzwert des Schmerzes wurde als der Druck in mmHg gemessen, der erforderlich war, um die gewünschte Antwort (ein scharfes hörbares Quietschen und/oder Kämpfen) auszulösen, wenn Druck auf den Fuß ausgeübt wurde. Luftdruck von einer Luftleitung wurde durch ein Nadelventil in eine 20 ml Glasspritze und zu einem Druckanzeigegerät gebracht, das mit einem T-Rohr verbunden war. Die Spritze wurde mit dem unten angeordneten Kolben montiert, mit dem ein kurzer gewehrkugelförrniger Teflondübel verbunden war. Der Druck wurde mit einer Rate von 10 mmHg pro Sekunde auf den Fuß der Ratte aufgebracht. Das Arzneimittel wurde 2 Stunden nach der Hefeinjektion verabreicht. 2 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels wurde die Schwellenantwort bestimmt. Die Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen verglichen, die von der mit Hefe behandelten Kochsalzlösung-Kontrollgruppe erhalten worden waren, wie in Tabelle 3 gezeigt.
  • Die schmerzlindernde Wirkung wurde als Prozentsatz der Inhibierung der Antwort bestimmt:
  • Inhibierung (%) = Grenzwert der behandelten Gruppe - Grenzwert der Kontrollgruppe/Grenzwert der Kontrollgruppe x 100
  • Die Verbindung von Beispiel 1, die zwei Stunden nach der Injektion von Hefe und eine Stunde vor dem Test in einer Dosis von 5 mg/kg peroral verabreicht wurde, bewirkte eine Inhibierung der durch Hefe verursachten Überempfindlichkeit gegen Schmerz. TABELLE 3
  • 1. Bayer, US-A-3 235 583
  • 2. Rhone-Poulenc, US-A-3 641 127
  • 3. US-A-2 740 787
    • 4. Schwanz-Zuck-Test
  • Der Schwanz-Zuck-Test von D'Amour und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 (1941)) wurde zur Verwendung mit Mäusen modifiziert. Strahlungshitze wurde unter Verwendung eines hochintensiven Lichtstrahls aufgebracht, der auf einen Fleck des Schwanzes fokussiert war.
  • Die Antwortzeit, die als der Zeitraum zwischen dem Auslösen des Stimulus und dem Zucken des Schwanzes definiert war, wurde elektronisch gemessen (auf die nächsten 0,1 Sekunden). Die Intensität des Strahles wurde auf einen Grad eingestellt, der eine mittlere Kontrollreaktionsdauer von 3,8 ± 0,4 Sekunden ergab. Tiere, deren Schwanz nicht innerhalb von 15 Sekunden zuckte, wurden entfernt, und ihnen wurde eine 15-Sekunden-Antwortlatenz zugeordnet.
  • Die Inhibierungsverhältnisse (analgetische Wirkungen) der Verbindung von Beispiel 1 und von Standardverbindungen werden in Tabelle 4 gezeigt. Der Inhibierungsprozentsatz wurde durch die folgende Gleichung bestimmt:
  • Inhibierung (%) = Reaktionsdauer der behandelten Gruppe - Reaktionsdauer der Kontrollgruppe/Reaktionsdauer der Kontrollgruppe x 100
  • Als Referenz verwendetes Morphin war in diesem Test wirksam, nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel waren jedoch unwirksam. Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung von Beispiel 1 wirksamer ist als Morphin und legen nahe, daß die Verbindung von Beispiel 1 als Zentralanalgetikum wirkt. TABELLE 4
  • 1. Pfizer, US-A-3 591 584
  • 2. P & G, US-A-5 045 565
    • 5. Heizplatten-Test
  • Mäuse wurden auf eine Aluminiumplatte gebracht, die mit einem Thermoregler (Harvard) auf 55 ± 0,5 ºC gehalten wurde. Ein 15 cm hoher und einen Durchmesser von 15 cm aufweisender Glaszylinder diente dazu, die Mäuse auf der Heizplatte zu halten. Blasen der Vorderpfoten wurde als der Endpunkt zur Bestimmung der Antwortlatenz (gemessen zu den nächsten 0,1 Sekunden) genommen. Tiere, die nicht innerhalb von 30 Sekunden reagierten, wurden entfernt, und ihnen wurde eine 30 Sekunden-Reaktions latenz zugeordnet.
  • Die Inhibierungsverhältnisse der Verbindung von Beispiel 1 (p. o.) und Morphin (s. c.) bei dem Heizplatten-Test wurde durch die gleich Gleichung bestimmt, wie bei dem Schwanz-Zuck-Test verwendet, und werden in Tabelle 5 gezeigt. Dieses Ergebnis zeigt, daß die Verbindung von Beispiel 1 (p. o.) genauso wirksam ist wie Morphin (s. c.) und legt nahe, daß die Verbindung von Beispiel 1 als Zentralanalgetikum wirkt. TABELLE 5
    • 6. Schwanz-Kneif-Test bei Ratten mit einer durch Freund- Adjuvans ausgelösten Überempfindlichkeit für Schmerz
  • Ratten (Sprague-Dawley), die 120 g bis 170 g wogen, wurden verwendet. Getrocknetes Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories, Detroit, MI) wurde in einem Mörser gemahlen, in flüssigem Paraffin suspendiert, in einem Autoklaven sterilisiert und durch eine 1-Inch-21-Gauge-Nadel in den distalen Bereich des Schwanzes injiziert (0,5 mg in 0,1 ml, s. c.).
  • Die so behandelten Tiere wiesen gegenüber auf den Schwanz aufgebrachten Druck innerhalb weniger Stunden nach der Injektion eine Überempfindlichkeit gegenüber Schmerz auf und wurden 18 bis 24 Stunden nach der Injektion zum Testen auf ein Analgetikum verwendet. Die Überempfindlichkeit des Schwanzes gegenüber Schmerz wurde wie folgt untersucht: Das Tier wurde bequem in einer Hand gehalten und mit den Fingern der anderen Hand wurde ein leichter Druck auf das injizierte Gebiet ausgeübt. Dieser leichte Druck oder "Kneifen in den Schwanz" bewirkte ein "Quieken" des Tieres. Fünf derartige Stirnuh wurden in 4-Sekunden-Intervallen verabreicht. Wenn das Tier bei fünf Versuchen nicht mehr als einmal quiekte, wurde festgestellt, daß es Analgesie aufwies, und es wurde als 1 bewertet. Wenn es mehr als einmal quiekte, wurde es mit dem Wert 0 bewertet.
  • Die schmerzlindernde Aktivität wurde durch die folgende Gleichung bestimmt:
  • Schmerzlindernde Aktivität = Gesamtbewertung/Anzahl der getesteten Tiere x 100
  • Die Verbindung von Beispiel 1, die 2 Stunden vor dem Schwanz- Kneif-Test peroral verabreicht wurde, bewirkte eine zur Dosis in Beziehung stehende Inhibierung der durch das Adjuvans ausgelösten Überempfindlichkeit gegenüber Schmerz, wie in Tabelle 6 gezeigt. TABELLE 6
  • 1. Syntex, US-A-3 637 767
    • 7. Entzündungshemmender Test
  • Ratten (Sprague-Dawley, weiblich), die 100 bis 120 g wogen, wurden verwendet. 20 Minuten nachdem das Testmedikament verabreicht worden war (s. c.), wurde Carrageenin (0,1 ml einer 1%igen Lösung, s. c.) in die plantare Oberfläche der rechten Hinterpfote injiziert. Das Volumen des Ödens wurde 3 Stunden später mit einem Volumeter (Rehma Volumeter 2060) gemessen.
  • Der Prozentsatz der Inhibierung wurde durch die folgende Gleichung bestimmt:
  • Inhibierung (%) = Volumen des mit Carrageenin behandelten Fußes - Volumen des Kontrollfußes / x 100
  • Die Menge einer Testverbindung, die erforderlich ist, um eine 50%ige Inhibierung zu erhalten, wird als ED&sub5;&sub0; bezeichnet.
  • Die Inhibierungswirkungen von Beispiel 1 und 5 waren mit der von Ketoprofen vergleichbar, aber erheblich besser als die von Aspirin oder Naproxen, wie in Tabelle 7 gezeigt. TABELLE 7
    • 8. Lokaler Entzündungshemmungstest
  • Ratten (Sprague-Dawley, weiblich), die 100 bis 120 g wogen, wurden verwendet. 20 Minuten nachdem das Testnedikament transdermal verabreicht worden war (eine weitere Anwendung wurde 7 Stunden später bei Doppeldosis-Experimenten verabreicht), wurde Carrageenin (0,1 ml einer 1%igen Lösung, s. c.) in die plantare Oberfläche der rechten Hinterpfote injiziert. Das Volumen des Ödems wurde mit einem Volumeter entweder 1 Stunde danach bei einem Einzeldosis-Experiment oder 24 Stunden später bei einem Doppeldosis-Experiment gemessen; und der Prozentsatz der Inhibierung wurde die gleiche Gleichung gemessen, wie bei dem entzündungshemmenden Test verwendet.
  • Die Inhibierungswirkung der Verbindung von Beispiel 1 war wie in Tabelle 8 gezeigt etwas besser als die von Naproxen. TABELLE 8
    • Test der Toxizität
  • Zusätzlich wurde der akute Toxizitätstest für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei LD&sub5;&sub0; dadurch durchgeführt, daß die Testverbindungen in verschiedenen Mengen stufenweise 5 männlichen ICR-Mäusen und 5 weiblichen ICR-Mäusen (die 5 Wochen alt waren) per os verabreicht, und die Mäuse wurden 14 Tage lang beobachtet wurden. Die LD&sub5;&sub0;-Werte der Testverbindungen werden in Tabelle 9 gezeigt. TABELLE 9
    • Test auf Mutagenität
  • Der Mutagenitätstest für die Verbindung von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Salmonella typhimurium TA98 und TA 100, die zum Wachstum Histidin erfordern, gemäß dem Verfahren von Maron und Ames (Mutation Research, 1983, 113, 173-275), durchgeführt. Die Anzahl der mutierten Kolonien nahm bei Konzentrationen von 3,2, 16, 80 und 400 ug/Platte der Testverbindung nicht zu.

Claims (9)

1. Phenylacetarnidverbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon
worin
¹X ein Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, R¹, NR¹R², NHR¹ oder OR¹ ist, worin R¹ und R² eine gegebenenfalls gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, Cycloalkyl- bzw. Benzylgruppe sind,
Y, das gleich oder verschieden sein kann wenn p größer als 1 ist, ein Halogen, Methylendioxy, Hydroxy, Trifluormethyl, R³ oder OR³ ist, worin R³ eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- oder Benzylgruppe ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und
p eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ein Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino oder OR¹ ist, worin R¹ eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Benzylgruppe ist; Y, das gleich oder verschieden sein kann wenn p größer als 1 ist, ein Halogen, Trifluormethyl oder R³ ist, worin R³ eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl- oder Benzylgruppe ist; n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, und p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X ein Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino oder OR¹ ist; Y, das gleich oder verschieden sein kann wenn p 2 ist, ein Halogen, Trifluormethyl oder R³ ist, worin R¹ und R³ jeweils eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe sind; n 3 oder 4 ist und p 1 oder 2 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin X eine Methoxygruppe ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin X eine Hydroxygruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, worin X eine Nitro- oder Aminogruppe ist.
7. Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Salze aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Salzen besteht, die durch Umsetzen mit anorganischen Säuren, einschließlich von Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Natriumhydrogensulfat und Kohlensäure, und mit organischen Säuren, einschließlich Ameisen-, Essig-, Oxal-, Benzoe-, Zitronen-, Wein-, Glucon-, Gentisin-, Fumar- und Lactobionsäure, erhalten werden.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, das die folgenden Schritte umfaßt:
(i) Umsetzen einer Aminverbindung der Formel II mit einer para-Hydroxyphenylessigsäure der Formel (III) in Gegenwart eines pulverförmigen 0,3 nm, 0,4 nm oder 0,5 nm (3 Å, 4 Å oder 5 Å) Molekularsiebs bei einer Temperatur im Bereich von 130 bis 160 ºC, während eines Zeitraums im Bereich von 2 bis 5 Stunden, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird;
(ii) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit 1,2- Dibromethan zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V);
(iii) Umsetzen der Verbindung der Formel (V) mit Natriumazid (NaN&sub3;) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI); und danach
(iv) Umwandeln der Verbindung der Formel (VI) in die Verbindung der Formel (I) durch Reduzieren der Verbindung der Formel (VI) in Gegenwart eines Katalysators unter einen erhöhten Wasserstoffdruck:
worin
X, Y, n und p die gleichen Bedeutungen aufweisen, wie in Anspruch 1 definiert.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil eine Phenylacetamidverbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 enthält.
DE1992624861 1991-07-30 1992-06-16 Neue Phenylacetamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired - Fee Related DE69224861T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019910013095A KR940011134B1 (ko) 1991-07-30 1991-07-30 N-아릴알킬 파라아미노에톡시페닐아세트아미드 유도체
KR1019910013094A KR940011133B1 (ko) 1991-07-30 1991-07-30 N-아릴알킬파라히드록시페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
KR910013096 1991-07-30
KR1019910019641A KR940011149B1 (ko) 1991-07-30 1991-11-06 N-아릴알킬 파라아미노에톡시페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69224861D1 DE69224861D1 (de) 1998-04-30
DE69224861T2 true DE69224861T2 (de) 1998-08-06

Family

ID=27482924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1992624861 Expired - Fee Related DE69224861T2 (de) 1991-07-30 1992-06-16 Neue Phenylacetamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP0525360B1 (de)
DE (1) DE69224861T2 (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5607966A (en) * 1994-12-23 1997-03-04 Alcon Laboratories, Inc. Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs
US5643943A (en) * 1994-12-23 1997-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
US5811453A (en) 1994-12-23 1998-09-22 Alcon Laboratories, Inc. Viscoelastic compositions and methods of use
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
US5750564A (en) * 1995-09-12 1998-05-12 Hellberg; Mark Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
KR0168494B1 (ko) * 1995-12-12 1999-03-20 강박광 N-아릴알킬호모바닐릭아미드 유도체 및 이의 제조방법
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
TWI239942B (en) 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
AU2002333374B2 (en) 2001-09-03 2007-03-22 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an (alpha)- aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (de) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-Aminoamidderivate die als Antimigränemittel nützlich sind
US20060047171A1 (en) * 2003-12-22 2006-03-02 Harold Meckler Catalytic hydrogenation of nitriles to produce capsaicinoid derivatives and amine compounds, and methods for purifying and obtaining the polymorphs thereof
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
MX337100B (es) 2007-10-05 2016-02-11 Acucela Inc Compuestos alcoxi para el tratamiento de enfermedades.
TWI446904B (zh) 2007-11-01 2014-08-01 Acucela Inc 用於治療眼科疾病及病症之胺衍生化合物
WO2011003103A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Acucela, Inc. Pharmacology of visual cycle modulators
JP2015505536A (ja) 2012-01-20 2015-02-23 アクセラ インク． 疾患の処置のための置換された複素環化合物
KR101599525B1 (ko) * 2012-02-29 2016-03-03 이화여자대학교 산학협력단 알콕시페닐프로펜온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4579866A (en) * 1984-05-29 1986-04-01 Usv Pharmaceutical Corp. Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents
DE3887544T2 (de) * 1987-03-09 1994-06-01 Procter & Gamble Beta-aminoethyl-substituierte Phenyl-Verbindungen, diese enthaltende entzündungshemmende oder analgetische Zusammensetzungen.
CA2017383A1 (en) * 1989-06-08 1990-12-08 Raymond R. Martodam Use of vanilloids for the treatment of respiratory diseases or disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP0525360A3 (en) 1993-05-05
EP0525360B1 (de) 1998-03-25
DE69224861D1 (de) 1998-04-30
EP0525360A2 (de) 1993-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69224861T2 (de) Neue Phenylacetamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69100079T2 (de) Naphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US5242944A (en) Phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE2907217C2 (de) 3-Phenyl-3-phenoxypropylamin-Derivate und deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69711411T2 (de) Verwendung von gamma-hydroxybuttersäureamiden in der behandlung von drogenabhängigkeit und insbesondere von alcoholismus
DD144762A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenethanolaminen
DD202001A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminoaethanolen
DE19518988A1 (de) Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit
DE69021902T2 (de) 1-Benzyl-3-hydroxymethylindazol-Äther mit aliphatischen 2-Hydroxysäuren.
DE2851435A1 (de) Substituierte amid-derivate des l- und dl-phenylglycins, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel
DE3887544T2 (de) Beta-aminoethyl-substituierte Phenyl-Verbindungen, diese enthaltende entzündungshemmende oder analgetische Zusammensetzungen.
DE3223463A1 (de) Substituierte 3-azabicyclo(3.1.0)hexane und verfahren zur behandlung von depressionen unter verwendung von substituierten 3-azabicyclo(3.1.0)hexanen
DD209446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen
DE2727047A1 (de) Indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3942729A1 (de) Capsaicin-derivate
DE2044172C3 (de) Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0646110B1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo[3.2.0]heptan-derivate als neuroleptika
DE3042482A1 (de) N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE69600231T2 (de) N-Arylalkylphenylacetamidderivate
DE2656088A1 (de) Neues benzylalkoholderivat und verfahren zu seiner herstellung
DD300542A5 (de) Chemische verbindungen
DE2227846C3 (de) Substituierte Phenoxyessigsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung
EP0003298B1 (de) 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2264938A1 (de) 3-arylaminocarbonyl-4-hydroxy-benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiacyclohex(3)en-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
AT371101B (de) Verfahren zur herstellung neuer optisch aktiver phenethanolamine und der pharmazeutisch unbedenklichen salze hiervon

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee