EA001713B1 - Соединения, полезные для использования в качестве нейрозащитных средств - Google Patents

Соединения, полезные для использования в качестве нейрозащитных средств Download PDF

Info

Publication number
EA001713B1
EA001713B1 EA199900362A EA199900362A EA001713B1 EA 001713 B1 EA001713 B1 EA 001713B1 EA 199900362 A EA199900362 A EA 199900362A EA 199900362 A EA199900362 A EA 199900362A EA 001713 B1 EA001713 B1 EA 001713B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mmol
substituted
phenyl
compound
Prior art date
Application number
EA199900362A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900362A1 (ru
Inventor
Лоренс Дж. Хайнц
Джилл Э. Панетта
Майкл Л. Филлипс
Джон К. Шэдл
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199900362A1 publication Critical patent/EA199900362A1/ru
Publication of EA001713B1 publication Critical patent/EA001713B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым фенилоксазолам, тиазолам, оксазолинам, оксадиазолам и бензоксазолам, которые можно использовать в качестве нейрозащитных средств.

Description

Данное изобретение относится к новым фенилоксазолам, тиазолам, оксазолинам, оксадиазолам и бензоксазолам, которые можно использовать в качестве нейрозащитных средств.
Нейродегенеративные процессы могут включать разные зоны центральной нервной системы (ЦНС). Нейродегенерация проявляется клинически как распад функционально связанных нейронных циклов с соответствующими изменениями в системе нейротрансмиттеров и морфологической организацией системы пораженных клеток.
Нормальное функционирование ЦНС предполагает хорошо сбалансированное взаимодействие между разными биохимическими и структурно связанными нейронными системами. Когда один член нейронного цикла изменяется в его структурной или биохимической сущности, образуется дисбаланс в функциональной системе и для поддержания физиологического равновесия должен быть активирован компенсаторный механизм.
Возможно наиболее тяжелой формой нейродегенерации является форма, которая наблюдается после удара. Эта форма церебральной ишемии приводит к гибели нейронов, а также глиальных клеток и васкулярных элементов головного мозга. Очень часто удар приводит к параличу, потере памяти, неспособности к общению и даже гибели. Считается, что реакционноспособные кислородные промежуточные продукты играют большую роль в омертвлении головного мозга у индивидуумов, перенесших удар. Другой формой церебральной ишемии, которая может быть полным уничтожением важных групп селективно восприимчивых нейронов, является глобальная ишемия. Г лобальная церебральная ишемия обычно наблюдается у жертв остановки сердца во время периода, когда сердце подвергается фибрилляции. Гибель нервных клеток из-за глобальной ишемии является обычным случаем у жертв сердечного приступа, которые претерпевают остановку сердца, и остановка сердца представляет собой обычный случай у пациентов с сердечным приступом. Считается, что реакционноспособные кислородные промежуточные разновидности являются одним из причинных факторов в гибели нервных клеток во время фазы реперфузии после глобальной ишемии. Повреждение ишемияреперфузия, вызванное глобальной или локальной ишемией или во время трансплантации, может также действовать на другие основные органы тела, такие как почки, печень и сердце. Считается, что реакционноспособные кислородные промежуточные разновидности, которые образуются во время фазы реперфузии в этих органах, вызывают значительное повреждение.
Считается, что другие дегенеративные болезни центральной нервной системы обостряются или инициируются процессами, которые приводят к образованию реакционноспособных кислородных промежуточных разновидностей. Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется пониженной динамикой и скоростью движения. В болезни Альцгеймера (БА) ухудшение познавательной способности является кардинальным клиническим симптомом. В болезни мотонейронов (например, боковой амиотрофический склероз, БАС) дегенерация центральной пирамидальной системы, периферической моторной системы или обоих является причиной клинической картины.
Идиопатическая БП представляет собой нарушение движения, в которой симптоматология определяется тремя кардиальными симптомами: дрожанием в покое, ригидностью и акинезией (Еайи, 1989). Течение болезни прогрессирующее. В течение долгого времени антихолинергические лекарственные средства были единственным эффективным лечением симптомов Паркинсона. Благотворное действие терапии Ь-3,4-дигидрофениланином (Ь-ДОФА) в значительной степени удлиняло ожидаемую продолжительность жизни пациента. Однако, осложнения при терапии Ь-ДОФА и отсутствие восприимчивости к Ь-ДОФА доминируют по сравнению с улучшенной стадией болезни. Лимитирующим фактором в терапии БП является психотический потенциал многих лекарственных средств против болезни Паркинсона.
БАС представляет собой хроническое прогрессирующее дегенеративное нарушение, которое в его классической форме проявляется спорадически. Наиболее известным патологическим изменением у пациентов с БАС является потеря большого числа мотонейронов в двигательной области коры головного мозга, стволе мозга и спинном мозге.
Ухудшение познавательной способности представляет собой существенный клинический критерий для БА, проявляемый путем потери памяти, дезориентировки и связанной с ними сопутствующей потерей наслаждения жизни. Только после смерти диагноз можно подтвердить патологически по присутствию многочисленных амилоидных и невритных бляшек в головном мозге.
В настоящее время фармакологическая терапия нейродегенеративных нарушений ограничивается симптоматическими лечениями, которые не изменяют течение основной болезни.
Между тем, по причине неудовлетворенности известными в настоящее время лечениями для вышеописанных показаний у пораженной популяции, продолжает существовать потребность в безопасных, лучше выверенных лекарственных средствах, которые либо будут замедлять процесс нейродегенерации, ассоциированный с локальной или глобальной ишемией, БАС, болезнью Альцгеймера и Паркинсона, либо даже вообще предотвращать такую нейродегенерацию.
Данное изобретение предлагает новые соединения фенилоксазола и фенилтиазола, которые можно использовать для лечения нейродегенерации и повреждения при реперфузии периферических органов. Соединения изобретения ингибируют образование реакционноспособных кислородных разновидностей у млекопитающего, и, вследствие этого, их можно использовать для лечения состояний и болезней, которые, как считают, индуцируются повышенным продуцированием свободных радикалов, таких как глобальная или церебральная ишемия, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, БАС и повреждение ишемия/реперфузия периферических органов.
Ма1атаз, е! а1., патент Соединенных Штатов № 54280478, описывает фенилоксазолы, которые можно использовать для лечения болезней: воспаления, аллергических реакций и артериосклероза, тогда как РапеИа, е! а1., заявка на Европейский патент № 677517, сообщает о применении бензилиденроданинов для лечения болезни Альцгеймера.
Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение предлагает соединения формулы III
где Аг представляет фенил, пиридил, тетрагидронафтил, бензофуранил или хроманил, замещенный заместителями от нуля до двух, выбранных из группы, состоящей из -(СГС6) алкила, гидрокси и галогена; и замещенный либо (ΐ) одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -О(СН2)!К6, О
II
С(СН2)ПК6 и
-(С1-С6алкил)К6; либо (ΐΐ) двумя заместителями, которые, когда взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо пиридила или тетрагидропиридила;
при условии, что, когда присутствует модель заместителя (1), фенильная или пиридильная группа Аг дополнительно может быть замещена двумя заместителями, которые, когда взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо фенила;
где К6 представляет -ЫК7К8, морфолин-1ил, имидазол-1-ил, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил, тиоморфолин-1 -ил, пиперазин-1 -ил или пиперазин-1-ил, замещенный -(С1-С4)алкилом или о
II
СЦСД-Сз) алкил;
и К7 и К8, каждый индивидуально, представляют водород, -(С1-С6)алкил, -(СН2)рОН,
О
119
-(СН2)рОСК9, -(СН2)р-пиперидил, -(СН2)р8(С1-С6)алкил,
-(СН2)РО(С1-С6)алкил, о
II
- {СН2) рЗ (С1-Сб) алкил, где К9 представляет (С1-С6)алкил;
-----представляет двойную или одинарную связь;
Х представляет -О- или -8-;
Υ представляет -СК5 К5-, -О- или -8-, где К5' представляет Н и К5 представляет -Н или -ОН или К5 и К5', взятые вместе, обозначают =О;
Ζ представляет -СН2- или -Ν-;
К представляет Н или -(С1-С6)алкил;
К1 и К2, каждый индивидуально, представляют -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкокси или фенил;
К3 представляет Н или -(С1-С6)алкил или К3 и К4, взятые вместе, образуют фенильную группу с кольцом, к которому они присоединены;
К4 представляет водород или -ОН или, когда Υ представляет -СНК5, К4 и К5, каждый индивидуально, обозначают Н или, когда взяты вместе, образуют связь;
т равно целому числу от 0 до 2, включительно оба;
ς равно 0 или 1;
η равно целому числу от 0 до 4, включительно оба;
р равно целому числу от 1 до 6, включительно оба; и
I равно целому числу от 1 до 4, включительно оба;
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или оптические изомеры.
В соответствии со следующим аспектом данного изобретения предлагаются фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента соединение формулы III или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или оптический изомер в ассоциации с одним или несколькими его фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями и наполнителями.
Данное изобретение, помимо этого, предлагает способ ингибирования образования реакционноспособных кислородных разновидностей у млекопитающего, который включает введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы
III.
Данное изобретение предлагает также способ ингибирования перокисления липидов у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы III.
Кроме того, было обнаружено, что соединения формулы I можно также использовать для профилактики индуцированного ишемией по5 вреждения клеток, такого, которое может быть вызвано ударами, инфарктом миокарда, остановкой сердца или во время трансплантации. Ишемия представляет собой феномен, в котором ткань лишается либо частичного, либо общего кровотока в связи с гипоксией. Реперфузия такой ткани вызывает дополнительное повреждение ткани, связанное с ишемическими случаями, вплоть до жизненно важных органов, таких как легкие, печень, почки, сердце и тонкая кишка. Это изобретение поэтому предлагает способ профилактики индуцируемого ишемией повреждения клеток у млекопитающих путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы III.
Кроме того, данное изобретение предлагает способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В другом аспекте данного изобретения предлагается способ лечения болезни Альцгеймера у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы III.
Еще один аспект данного изобретения предлагает способ лечения бокового амиотрофического склероза (БАС) у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы III.
Другие цели, отличительные признаки и преимущества данного изобретения станут очевидны из последующего описания и прилагаемой формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Используемый здесь термин С1-С6алкил представляет неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, имеющую от одного до шести атомов углерода. Типичные С1-С6 алкильные группы включают метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил и тому подобное.
Термин галоген означает хлор, фтор, бром или йод.
Термин (С1-С6)алкокси означает группу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, неопентокси, гексокси и подобные группы, присоединенные к остальной части молекулы посредством атома кислорода.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям соединений вышеуказанных формул, которые, по существу, нетоксичны для живых организмов. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают такие соли, полученные реакцией соединений вышеуказанных формул с фармацевтически приемлемой минеральной или органической кислотой или фармацевтически приемлемым основанием щелочного металла или органическим основанием, в зависимости от типов заместителей, присутствующих на соединениях указанных формул.
Примеры фармацевтически приемлемых минеральных кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают хлористо-водородную кислоту, фосфорную, серную, бромистоводородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, фосфористую кислоту и тому подобное. Примеры фармацевтически приемлемых органических кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, такие как щавелевая кислота, угольная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фенилзамещенные алкановые кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и тому подобное. Такие фармацевтически приемлемые соли, полученные из минеральных или органических кислот, таким образом, включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, гидройодид, гидрофторид, ацетат, пропионат, формиат, оксалат, цитрат, лактат, п-толуолсульфонат, метансульфонат, малеат и тому подобное.
Следует признать, что конкретный анион или катион, образующий часть любой соли этого изобретения, некритический, поскольку соль в целом фармацевтически приемлема и поскольку анионная или катионная часть не придает соли нежелательные свойства.
Термин аминозащитная группа, используемый здесь так, как его часто используют в синтетической органической химии, относится к группе, которая будет предотвращать участие аминогруппы в реакции, проводимой на некоторой другой функциональной группе молекулы, но которую можно удалить от амино, когда нужно это сделать. Аналогичным образом, термин гидроксизащитная группа относится к удаляемой группе, которая будет предотвращать участие гидроксигруппы в реакции, проводимой на молекуле. Такие группы обсуждаются Т.У. Стееие в главах 2 и 7 Рто1ес11уе Сгоирк ίη Отдайте 8уп111см5. 1о1ш \УПеу аиб §опк, №\ν Уотк, 1981, и I. У. Вайои в главе 2 Рто1ес11уе Сгоирк ίη Отдашс Сйеш181гу, 1.Е\У. МсОш1е, еб. Р1епит Ргекк, Иете Уотк, 1973, которые включаются здесь в качестве ссылки во всей их полноте. Примеры аминозащитных групп включают бензил и замещенный бензил, такой как 3,4диметоксибензил, о-нитробензил, и трифенилметил; группы формулы -СООЯ, где Я включает такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, 2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-фенилэтил, изобутил, трет-бутил, трет-амил, винил, аллил, фенил, бензил, п-нитробензил, о-нитробензил и 2,4-дихлорбензил;
ацильные группы и замещенный ацил, такие как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, бензоил и п-метоксибензоил; и другие группы, такие как метансульфонил, п-толуолсульфонил, п-бромбензолсульфонил, п-нитрофенилэтил и птолуолсульфониламинокарбонил. Предпочтительной аминозащитной группой является третбутоксикарбонил.
Примеры гидроксизащитных групп включают группы, образующие простой эфир и замещенный эфир, такие как метил, метоксиметил, трет-бутоксиметил, 1-этоксиэтил и бензил; группы, образующие силиловый простой эфир, такие как триметилсилил, триэтилсилил и метилдиизопропилсилил; группы, образующие сложный эфир, такие как формиат, ацетат и трихлорацетат, и карбонатные группы, такие как метил-, 2,2,2-трихлорэтилкарбонат и пнитрофенилкарбонат.
Соединения данного изобретения могут существовать в разных изомерных формах, например, когда Аг представляет фенил или пиридил, замещенный одной или двумя группами -(С1 -С6-алкил)В6, или когда В4 и В5, взятые вместе, образуют связь, или когда Υ представляет -С(ОН)Н-. Это изобретение не относится к любому конкретному изомеру, но включает все возможные индивидуальные изомеры и рацематы.
Специалисты в данной области должны понимать, что, когда Ζ представляет азот и -— представляет двойную связь между Ζ и углеродом, к которому он присоединен, N не имеет заместитель В3.
Многие из соединений формулы I могут соединяться с водой, образуя гидраты. Это изобретение включает гидраты формулы I.
Предпочтительные соединения изобретения
Предпочтительная группа включает следующие соединения:
(a) Аг представляет фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из
О
II в -С(СН2)ПК6 и -(С1-С6-алкил)В6, или двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо пиридила или тетрагидропиридила;
(b) Аг представляет фенил, замещенный -(С1 -С6)алкилом, гидрокси, галогеном или двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо фенила;
(c) Аг представляет пиридил, замещенный -(С1 -С6)алкилом, гидрокси, галогеном или двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо фенила;
(б) Аг представляет фенил, замещенный -(С1-С6-алкил)В6;
(е) Аг представляет фенил, замещенный о II в
-С(СН2)„К6;
(Г) В6 представляет -ΝΒ7Β8;
(д) В6 представляет морфолин-1-ил или тиоморфолин-1-ил;
(11) В6 представляет имидазол-1-ил или 4,5дигидро- 1Н -имидазол-2 -ил;
(ί) В6 представляет пиперазин-1-ил или пиперазин-1 -ил, замещенный -(С1 -С4)алкилом или о
II -С (С1-С4) алкил;
(ί) В7 и В8, каждый индивидуально, представляют водород или -(С1-С6)алкил;
(k) В1 и В2, каждый индивидуально, представляют -(С1-С6)алкил;
(l) В3 представляет -(С1-С6)алкил;
(т) Υ представляет -О- или -8-;
(η) Υ представляет -СНВ5-;
(o) т равно 1;
(p) р равно целому числу от 1 до 3, включительно оба.
Предпочтительная группа соединений включает соединения формулы (II)
<И) где
Аг представляет фенил, пиридил или тетрагидронафтил, замещенный заместителями от нуля до двух, выбранных из группы, состоящей из -(С1-С6)алкила, гидрокси и галогена; и замещенный либо (ί) одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -О(СН2)^В6, о
II в
-С(СН2)„К6 и -(С1-С6)алкила; либо (й) двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо пиридила или тетрагидропиридила;
при условии, что, когда присутствует модель заместителя (1), фенильная или пиридильная группа Аг дополнительно может быть замещена двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо фенила;
где В6 представляет -NΒ7Β8, морфолин-1ил, имидазол-1-ил, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил, тиоморфолин-1 -ил, пиперазин-1 -ил или пиперазин-1 -ил, замещенный -(С1 -С4)алкилом или о
II
-С (С1-С4алкил) ;
и К7 и К8, каждый индивидуально, представляют водород, -(С1-С6)алкил, -(СН2)рОН, -(СН2)рпиперидил, -(СН2)р8(С1-С6)алкил или о
II
- (СН2)р5 (С1-Сб) алкил,
.....представляет двойную или одинарную связь;
Х представляет -О- или -8-;
Υ представляет -СНК5-, -О- или -8-;
Ζ представляет -СН- или -Ν-;
К представляет Н или -(С1-С6)алкил;
К1 и К2, каждый индивидуально, представляют -(С1-С6)алкил или -(С1-С6)алкокси;
К3 представляет Н или -(С1-С6)алкил или К3 и К4, взятые вместе, образуют фенильную группу с кольцом, к которому они присоединены;
К4 представляет водород или, когда Υ представляет -СНК5, К4 и К5, каждый индивидуально, представляют Н или, взятые вместе, образуют связь;
т равно целому числу от 0 до 2, включительно оба;
ς равно 0 или 1;
η равно целому числу от 0 до 4, включительно оба;
р равно целому числу от 1 до 6, включительно оба; и ΐ равно целому числу от 1 до 4, включительно оба;
или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или оптические изомеры.
Другая предпочтительная группа соединений включает соединения формулы (I)
где
Аг представляет фенил или пиридил, замещенный заместителями от нуля до двух, выбранных из группы, состоящей из -(С1-С6) алкила, гидрокси и галогена; и замещенный либо (1) одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из о
II е
-С (СН2) пке и -(С1-С6алкил)К6; либо (ΐΐ) двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо пиридила или тетрагидропиридила;
при условии, что, когда присутствует модель заместителя (1), фенильная или пиридильная группа Аг дополнительно может быть замещена двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо фенила;
где К6 представляет -ΝΗ^8, морфолин-1ил, имидазол-1-ил, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2 ил, тиоморфолин-1 -ил, пиперазин-1 -ил или пиперазин-1-ил, замещенный -(С1-С4)алкилом или о
II
-С (С1-С4) алкил;
и К7 и К8, каждый индивидуально, представляют водород, -(С1-С6)алкил, -(СН2)рОН или -(СН2)рпиперидил,
Х представляет -О- или -8-;
Υ представляет -СНК5-, -О- или -8;
К представляет Н или -(С1-С6)алкил;
К1 и К2, каждый индивидуально, представляют -(С1-С6)алкил;
К3 представляет Н или -(С1-С6)алкил;
К4 представляет водород или, когда Υ представляет -СНК5, К4 и К5, каждый индивидуально, обозначают Н или, когда взяты вместе, образуют связь;
т равно 0 или 1;
η равно целому числу от 0 до 4, включительно оба; и р равно целому числу от 1 до 6, включительно оба или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или оптические изомеры.
Должно быть понятно, что вышеуказанные классы можно комбинировать с образованием дополнительных предпочтительных классов.
Предпочтительный род соединений включает те соединения, где Аг представляет фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из
О
II в -С(СН2)пКб и -(С1-С6алкил)К6; где К6 представляет - ЛК7К8 и К7 и К8 представляют Н или -(С1-С6)алкил;
и одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, -(С1-С6)алкила и гидрокси; или двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильную группу,
К1 и К2 представляют -(С1-С6)алкил;
К, К3 и К4 представляют водород;
Х представляет -О-;
Υ представляет -О- или -8-.
Из этого предпочтительного рода соединения, у которых К1 и К2 представляют 1,1диметилэтил, более предпочтительны.
Из этого более предпочтительного рода те соединения, у которых Аг представляет фенил, замещенный одной или двумя группами -(С1-С6алкил)К6 и одним или двумя заместителями, выбранными из водорода и -(С1-С6)алкила, особенно предпочтительны.
Из этого особенно предпочтительного рода те соединения, у которых Аг представляет фенил, замещенный -(С1-С6-алкил)К6, очень предпочтительны.
Другие типичные примеры соединений формулы I, которые можно использовать в данном изобретении, включают:
2-(3-метил-4 -гидрокси-5 -этил) фенил-4 -(2(4-метил-3 -амино-проп-1 -илфенокси)этил)оксазол;
оксалат 2-(3-изопропил-4-этокси-5-н-пропил)фенил-4-(2-(4-Ы-пропил-6-аминогекс-1-илфенокси)этил)тиазола;
2-(3-гексил-4-пентокси-5-трет-бутил)фенил-4-(2-(4-Ы-этил-аминометилфенокси)этил) оксазол;
малеат 2-(3-н-пропил-4-гидрокси-5-неопентил) фенил-4-(2-(4-Ν -этиламинометилфено кси)этил) -5 -метилоксазола;
2-(3-изопропил-4-пропокси-5-этил)фенил4-(2-(4-№этиламинометилфенокси)этил)-5-этилтиазол;
тозилат 2-(3-метил-4-н-пентокси-5-вторбутил)фенил-4-(2-(4-№этиламинометилфенокси)этил)-5 -изопропилоксазола;
2-(3,5-ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил) -4 (2-(4-№этиламинометилфенокси)этил)тиазол;
гидробромид 2-(3-метил-4-метокси-5-н-бутил)фенил-4-(2-(2-фтор-4-№этиламинометилфенокси)этил)оксазола;
2-(3-трет-бутил-4-гидрокси-5-этил)фенил4-(2-(2-пропил-4-№этиламинометилфенокси) этил)оксазол;
2-(3-изобутил-4-гидрокси-5-н-пентил)фенил-4-(2-(4-№этил-аминометил-5 -гидроксифе нокси)этил)тиазол;
мезилат 2-(3,5-диметил-4-этоксифенил)-4(2-(2-гексил-4-№этиламинометилфенокси)этил) оксазола;
2-(3-н-бутил-4-пентокси-5-изопропилфенил) -4-(2-(5-Ν-этил-Ν-метиламинометилпирид2-илокси)этил)тиазол;
нитрат 2-(3-неопентил-4-гидрокси-5-этилфенил)-4 -(2-(5 -Ν -этил-Ν -метиламинометилпирид-2-илокси)этил)-5-метилоксазола;
2-(3,5-ди-втор-бутил-4-гидроксифенил)-4(2-(5-№этил-№метиламинометилпирид-2илокси)этил)-5-изобутилоксазол;
пиросульфат 2-(3,5-ди-н-пропил-4-метоксифенил)-4-(2-(5-№этил-№метиламинометилпирид-2-илокси)этил)оксазола;
2-(3-втор-бутил-4-метокси-5-этил)фенил-4(2-(2-бром-5-№этил-№метиламинометилпирид2-илокси)этил) -5 -изопропилоксазол;
метафосфат 2-(3,5-диизопропил-4-гидроксифенил)-4-(2-(3-гидрокси-5-тиоморфолинометилпирид-2-илокси)этил)тиазола;
2-(3-метил-4-пропокси-5-этил)фенил-4-(2(5-№метил^ -этил-4 -аминобут-1 -илпирид-2илокси)этил)оксазол;
метансульфонат 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(5-(№метил-№(3-(пиперидин-3-ил)пропил)аминометил)пирид-2-илокси) этил)оксазола;
сульфат 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-метоксифенил)-4-(2-(5-№этил-№метил-3-аминопропил-1ил-пирид-2-илокси)этил)оксазола;
2-(3,5-ди-трет-бутил-4-этоксифенил)-4-(2(5-№этил-№н-пропиламинометилпирид-2илокси)этил)тиазол;
фосфат 2-(3-гексил-4-этокси-5-этилфенил) -4-(2-(4-Ν -метил-Ν-н-бутиламинометилфенилтио)этил)оксазола;
2-(3-н-пропил-4-метокси-5-гексилфенил)4-(2-(4-№метил-№этиламинометилфенилтио) этил)тиазол;
цитрат 2-(3,5-ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)-4-(2-(3-хлор-4-^№диметиламинометилфенилтио)этил)-5-изопропилоксазола;
2-(3-трет-бутил-4-гидрокси-5-неопентил) фенил-4-(2-(3,5 -диметил-4-Ν.Ν-диэтил-Л -амино пропил-1 -илфенилтио)этил)оксазол;
бисульфат 2-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(№метил-№3-(пиперид-3-ил)проп1 -ил-2-аминоэтил-1 -илфенилтио)этил)оксазола;
2-(3-метил-4-гидрокси-5-этил)фенил-4-(2(4-№н-пропил-№этиламинометилфенилтио) этил)тиазол;
лактат 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4 -(3 -(4-Ν -метил-Ν -этиламинометилфенил) этил) -5 -метилтиазола;
2-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-пропоксифенил)4-(3-(4-^№ди-н-бутиламинометилфенил)-2пропенил)оксазол;
Е-2-(3 -метил-5 -н-бутил-4-этоксифенил)-4(4-(4-метилэтил-аминометилпиридил)этил)оксазол;
2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4(3-(4-№метил-№этиламинометилфенил)оксазол;
2-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(3-(4-№метил-№этиламинометилфенил)-2пропенил)оксазол;
Е-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(3-(4-№метил-№этиламинометилфенил)-2пропенил)оксазол.
Способы синтеза
Соединения формулы I, где Аг представляет фенил, замещенный одной или двумя группами -(С1-С6алкил)В6, где алкильная группа представляет -СН2-, X и Υ представляют кислород, В4 представляет водород и т равно 1, получают в соответствии со следующей общей реакционной схемой 1(а).
В стадии (а) вышеуказанной реакционной схемы соответственно замещенную бензойную кислоту превращают в бензамид (1) кипячением с обратным холодильником с активирующим агентом, таким как 1,1'-карбонилдиимидазол, затем охлаждением до комнатной температуры и обработкой концентрированным водным аммиаком. Реакцию можно проводить в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в течение периода от 1 до 24 ч.
Соединение оксазолуксусной кислоты (2) получают в стадии (Ь) циклизацией бензамида (1) реагентом, таким как этил-4-хлорацетоацетат, в атмосфере инертного газа, такого как азот, при температуре от около 50 до 130°С в течение около от одного до двух часов и затем гидролизом с образованием кислоты.
Получение фенилоксазола (3) достигают в стадии (с) восстановлением кислоты (2) восстанавливающим агентом, таким как борантетрагидрофуран. Реакцию можно проводить в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение около от 1 до 24 ч.
В стадии (б) фенилоксазол (3) можно сочетать с гидроксизамещенным бензальдегидом с образованием альдегида (4) сначала мезилированием (3) мезилирующим агентом, таким как метансульфонилхлорид, и затем сочетанием мезилированного соединения с бензальдегидом. Реакцию сочетания можно проводить в апротонном полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид, в присутствии трет-бутоксида калия при нагревании до температуры около 70°С в течение вплоть до 24 ч.
Когда Я1 и Я2 представляют самые низшие алкильные заместители, такие как метил или этил, гидрокси кольца фенила, предпочтитель но, защищают гидроксизащитной группой для предотвращения мезилирования фенола. Защитную группу можно затем удалить после стадии сочетания.
Когда Я1 и Я2 представляют объемные алкильные заместители, такие как трет-бутил, мезилирование, предпочтительно, имеет место на спирте, присоединенном к кольцу оксазола или тиазола, поэтому нет необходимости защищать гидрокси.
Альтернативно, получение (4) можно выполнить сочетанием по МгкипоЬи, которое можно проводить в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре.
Восстановительное аминирование альдегида для получения целевого продукта (5) выполняют в стадии (е) реакцией соединения (4) с соответственно замещенным амином и изопропоксидом титана IV (Т1(О1Рг)4) с использованием восстанавливающего агента, такого как борогидрид натрия. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре в спирте с низкой молекулярной массой, таком как этанол. Реакция по существу завершается в течение от 16 ч до 3 дней.
Альтернативно, стадию восстановления (е) можно выполнять растворением альдегида (4) в спирте с низкой молекулярной массой, таком как метанол, подкислением раствора избытком органической кислоты, такой как уксусная кислота, затем реакцией альдегида (4) с соответственно замещенным амином с использованием восстанавливающего агента, такого как цианоборогидрид натрия (цианоборогидрид натрия). Реакцию проводят при комнатной температуре в атмосфере инертного газа, такого как азот, и реакция, по существу, завершается в течение около шести часов.
Соединения формулы I, где Я представляет -(С1-С6)алкил, можно получить алкилированием фенола соединения (4) схемы 1(а) после стадии сочетания (б) с использованием подходящего -(С1-С6)алкилгалогенида, такого как метилйодид, и гидрида натрия в апротонном полярном растворителе или смеси растворителей, такой как тетрагидрофуран и диметилформамид. Реакцию можно проводить при комнатной температуре, она, по существу, завершается в пределах 31 ч. Восстановительное аминирование можно затем выполнить, как описано в схеме 1(а), стадия (е).
Соединения формулы I, где Я7 или Я8 представляют -(СН2)р-пиперидил, -(СН2)р8(С1С6)алкил или о
II
- (СН2) рЗ (С1~Сб) алкил, можно получить, как показано на схеме 1(Ь), приведенной ниже, реакцией альдегида (4) с амином или гидрохлоридной солью амина формулы Н2ИЯ10, где Я10 представляет Н или -(С1С6)алкил, с образованием свободного амина (6), который можно затем алкилировать алкилирующим агентом, таким как аминозащищенный пиперидин, например, Ν-трет-бутоксикарбонил3-(3-бромпропил)пиперидин, или 2-хлорэтилметилсульфид, с использованием гидрида натрия в апротонном полярном растворителе, таком как диметилформамид, с образованием (7). Предпочтительны температуры от около 20°С до 80°С, и реакция, по существу, завершается в пределах 4 ч. Освобождение пиперидильной группы от защитной группы можно выполнить методиками, знакомыми специалисту в данной области, такими как обработка (7) кислотой, такой как хлористо-водородная кислота. Превращение в сульфоксид можно достичь обработкой окисляющим агентом, таким как мхлорпербензойная кислота.
Ка представляет оксозамещенный С1-С6 алкил;
КЬ представляет С1-С6алкил;
К6 представляет пиперидил, 8(С1-С6)алкил о или 3 (С1~Сб)алкил.
Соединения формулы I, где Аг представляет фенил, замещенный одной или двумя группами -(С2-С6алкил)К6 с неразветвленной цепью у алкила и X, Υ и К4 такие, как определено в приведенной выше схеме 1(а), можно получить, как описано в приведенных ниже схемах 1(с-е).
Кс представляет (СН2)д, где с.| равно целому числу от 2 до 6;
К4 представляет Н или -(С1-С5)алкил.
В схеме 1(с) аминозамещенный фенол, исходный материал (8), подвергают реакции с ацилирующим агентом, таким как уксусный ангидрид и метоксид натрия, в спирте с низкой молекулярной массой, таком как метанол, с образованием соединения (9). Восстановление карбонила можно достичь с использованием восстанавливающего агента, такого как литийалюминийгидрид, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, для получения соединения (10). Ацилирование (10) можно выполнить реакцией 1,1-карбонилдиимидазола с карбоновой кислотой в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от около 0°С до около 20°С, затем обработкой Ν-этил-п-гидроксифенетиламином (10). Реакция, по существу, завершается в течение от 2 до 24 ч.
Соединение (11) можно затем сочетать с соответственно замещенным фенилоксазолом по реакции МйьипоЬи для получения (12). Реакцию можно проводить в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре. Приблизительно через 24 ч реакция, по существу, завершается. Соединение (12) можно затем восстановить с использованием восстанавливающего агента, такого как гидрид алюминия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, для получения (13). Реакцию целесообразно проводят при комнатных температурах и завершают в течение, около трех часов.
В альтернативной методике, как показано на приведенной ниже схеме 1(6). исходный материал, соответственно замещенный фенилалканол (14), растворенный в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, подвергают реакции с галогенирующим агентом, таким как дибромтрифенилфосфоран, для получения соединения (15). Реакцию можно проводить при комнатной температуре, и реакционную смесь можно оставить для протекания в течение около четырех часов.
Галогенированное соединение (15) затем сочетают с соответственно замещенным фенилоксазолом по реакции МйьипоЬи для получения (16) с последующей заменой галогена на амин формулы -ΝΚ7Κ8 в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре около 80°С в течение около пяти часов для получения целевого конечного продукта.
Ке представляет (С2-С6алкил);
А представляет галоген.
В приведенной ниже схеме 1(е) описывается третья методика получения соединений формулы I, где Аг представляет фенил, замещенный одной или двумя группами -(С2-С6алкил)К.6 с неразветвленной цепью у алкила.
В реакции МйеипоЬи соединение (17) сначала сочетают с соответственно замещенным фенилоксазолом для получения промежуточного оксазола (18). Восстановлением цианогруппы с последующим гидролизом получают соединение (19). Аминирование соединения (19) достигается также способом, описанным в схеме 1(а), стадия (е).
К1' представляет (С1-С5)алкил.
Соединения формулы I, где Аг представляет фенил, замещенный одной или двумя группами о
II в -С(СН2)ПК6, и Х и Υ такие, как определено в приведенной выше схеме Ца-е), можно получить, как показано в приведенной ниже схеме II.
Схема II
А представляет галоген.
В приведенной выше реакционной схеме II соответственно замещенный фенилоксазол (20), растворенный в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, сочетают с соответственно замещенным фенолом (21) по реакции МйеипоЬи для получения (22). При комнатных температурах реакция, по существу, завершается в течение 5 ч. Соединение (22) затем обрабатывают йодидом натрия для получения йодкетона, который затем замещают с использованием соответственно замещенного амина при нагревании до около 50-80°С. Аминирование можно проводить в неполярном органическом растворителе, таком как толуол, оно, по существу, завершается в течение около трех часов.
Соединения формулы I, где Аг представляет фенил, замещенный одной или двумя группами разветвленный -(С1-С6алкил)В6, и Х и Υ такие, как описано в приведенной выше схеме Ба-е). можно получить в соответствии с приведенной ниже схемой III.
Схема III
К3 представляет оксозамещенный -(С4-С6) алкил.
Соответственно замещенный фенилоксазол (24), растворенный в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, сочетают с соответственно замещенным кетоном (25) по реакции МйеипоЬи для получения соединения (26). Восстановительное аминирование (26) можно достичь любым из способов, описанных в схеме 1(а), стадия (е).
Соединения схем I, II или III, где Аг представляет фенил, дополнительно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из -(С1-С6)алкила, галогена и гидрокси, можно получить, как показано на приведенной ниже схеме IV.
Ка представляет оксозамещенный -(С4-С6) алкил; К представляет водород, -(С1-С6)алкил, галоген или защищенный гидрокси.
Соответственно замещенный фенилоксазол и соответственно замещенный фенол (27) сочетают по реакции МйъипоЬи, как описано в схеме 1(а), стадия (ά), для получения промежуточного соединения (28), которое можно затем аминировать с использованием любого из двух способов, описанных в схеме 1(а), стадия (е). Если нужно, гидрокси можно затем освободить от защитной группы.
Соединения схемы I, II или III, где Аг представляет фенил, замещенный двумя заместителями, которые, когда взяты вместе, образуют кольцо фенила, можно получить, как показано на приведенной ниже схеме V.
Схема V
К3 представляет оксозамещенный -(С1-С6) алкил;
К представляет водород, -(С1-С6)алкил, галоген или защищенный гидрокси.
С использованием сочетания по МйкипоЬи исходному фенилоксазолу дают реагировать с соответственно замещенным гидроксинафтальдегидом (29). Получаемый продукт можно затем подвергнуть восстановительному аминированию с использованием любого способа схемы I, стадия (е) и, где нужно, освободить гидрокси от защитной группы.
Соединения схемы I, II или III, где Аг о II 6 представляет фенил, замещенный -с(сн2)„к и/или -(С1-С6алкил)К6; где К6 представляет морфолин-1-ил, пиперазин-1-ил, тиоморфолин1-ил или замещенный пиперазин-1-ил, получают в соответствии с реакционной схемой VI.
-И(С1-С4, -алкил) или -8-;
Ка представляет оксозамещенный -(С1-С6) алкил и КЬ представляет -(С1-С6)алкил.
Соответственно замещенный исходный материал (30) сочетают восстановительным аминированием с соответственно замещенным фенилоксазолом в соответствии с реакциями схемы 1(а), стадия (е), то есть с использованием любого восстанавливающего агента, такого как цианоборогидрид натрия, в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, или изопропоксид титана IV (Т1(01Рг)4) и борогидрида натрия, в спирте с низкой молекулярной массой, таком как этанол, для получения (31).
Соединения формулы I, где К6 представляет пиперазин-1 -ил, можно получить обработкой соединения (31) схемы VI, где В представляет
избытком неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота.
Соединения формулы I, где К6 представляет имидазол-1 -ил, получают в соответствии со следующей схемой VII.
Схема VII
(32)
КЬ представляет С1-С6алкил;
А представляет галоген.
Метоксифенилалкилгалогенид, такой как п-метоксибензилхлорид, кипятят с обратным холодильником с имидазолом для получения (32). Реакция, проводимая в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, по существу, завершается в течение около 16 ч. Деметилирование (32) достигают обработкой таким агентом, как трибромид бора, для получения соединения (33). По реакции сочетания МйъцпоЬи соединение (33) можно сочетать с фенилоксазолом (34) для получения целевого продукта (35).
Соединения формулы I, где К6 представляет 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил, получают в соответствии со схемой VIII.
Схема VIII
Ка представляет -(С1-С6)алкил.
Исходный материал, фенилоксазол, сочетают с гидроксифенилалкилцианидным соединением в реакции МйъипоЬи. Циклизацию цианогруппы для образования дигидроимидазола (37) можно достичь сначала обработкой (36) газообразным хлоридом водорода в этаноле при низких температурах в течение около четырех часов, затем кипячением с обратным холодильником с этилендиамином в течение дополнительного периода вплоть до 32 ч.
Соединения формулы I, где Аг представляет фенил, замещенный двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с углеродами, к которыми они присоединены, образуют пиридил или тетрагидропиридил, можно получить в соответствии с приведенными ниже схемами 1Х(а) и 1Х(Ь).
РС представляет защитную группу;
Кг представляет водород, -(С1-С6)алкил, галоген или защищенный гидрокси.
Кг представляет водород, -(С1-С6)алкил, галоген или защищенный гидрокси.
В вышеуказанных реакционных схемах 1Х(а) и 1Х(Ь) исходный материал (38) циклизуют с подходящим альдегидом в кислотном растворе для получения промежуточного продукта (39) в виде оксалатной соли.
В схеме 1Х(а) промежуточный продукт (39) можно сначала деметилировать кипячением с обратным холодильником оксалатной соли (38) с бромидом водорода и затем защитить его азот аминозащищающим агентом, таким как дитрет-бутилдикарбонат, для получения (40).
В схеме 1Х(Ь) свободный амин (39) можно ароматизировать в присутствии дегидрирующего реагента путем нагревания с палладиевой чернью с последующим деметилированием, как обсуждено выше, для получения (42).
Соединение (40) или (42) можно затем сочетать с соответственно замещенным фенилоксазолом по реакции МйъииоЬи для получения целевых продуктов (41) или (43). Удаление защитной группы азота можно достичь стандарт ной методологией, например, обработкой трифторуксусной кислотой и подходящим акцептором трет-бутилкатиона, таким как тиофенол. Если используют гидроксизащитную группу, гидроксигруппу можно освободить от защитной группы, например, гидролизом или обработкой кислотой, в зависимости от выбранной защитной группы.
Соединения, где Аг представляет замещенный пиридил, можно получить по следующей общей реакционной схеме Х.
Схема Х
К'1 представляет оксозамещенный -(С1С6)алкил;
Кг представляет водород, -(С1-С6)алкил, галоген или защищенный гидрокси.
С использованием соответственно замещенного пиридонкарбоксальдегида и соответственно замещенного фенилоксазола по реакции сочетания МйкипоЬи получают соединение (44). Когда Кг представляет защищенную гидроксигруппу, ее можно освободить от защитной группы после стадии сочетания. Соединение (44) можно затем подвергнуть восстановительному аминированию с использованием любого способа, описанного в вышеприведенной схеме 1(а), стадия (е).
Соединения формулы I, где Υ представляет серу, можно получить, как показано на нижеприведенной схеме Х1.
Схема Х1
в'
Ка представляет оксозамещенный -(С1С6)алкил.
Соответственно замещенный фенилоксазол сочетают с соответственно замещенным меркаптобензальдегидом (45) по реакции МйкипоЬц. Получаемый промежуточный продукт (46) можно затем восстановить в целевой амин с использованием любой из реакций восстановительного аминирования, описанных в схеме 1(а), стадия (е).
Соединения формулы I, где К3 представляет -(С1-С6)алкил и К, К1, К2, К4, Х и Υ такие, как описано выше, можно получить следующим образом:
А представляет галоген; К3 представляет оксозамещенный -(С1-С6)алкил.
Этилмалонат калия перемешивают с галогенидом металла, таким как хлорид магния, и основанием, таким как триэтиламин, в апротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, в атмосфере инертного газа, такого как азот, при комнатной температуре, затем подвергают реакции с галогенангидридом, таким как μ-хлорпропионилхлорид для получения исходного галогенида (47).
Промежуточный продукт (48) получают реакцией галогенида (47) с соответственно замещенным бензамидом (1), полученным, как описано в вышеприведенной схеме 1(а). Реакционную смесь оставляют для протекания при температурах около от 100 до 150°С в атмосфере инертного газа, такого как азот, в течение около от 1 до 8 ч.
Восстановление промежуточного продукта (48) восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид, дает соединение (49). Восстановление проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот, в апротонном полярном растворителе или простом эфире, таком как тетрагидрофуран, в течение периода от 1 до 24 ч.
С использованием сочетания по МйзипоЬи замещенный группой К' фенол связывают с промежуточным продуктом (49) для получения соединения (50), которое можно восстановить восстановительным аминированием, как описано а вышеуказанной схеме 1(а), стадия (е), для получения целевого продукта.
Соединения формулы I, где Х представляет 8, можно получить следующим образом:
А представляет галоген;
Ка представляет оксозамещенный -(С1С6)алкил.
Бензамид (52) получают кипячением с обратным холодильником соответственно замещенной бензойной кислоты с активирующим агентом, таким как карбонилдиимидазол, в атмосфере инертного газа, такого как азот, с последующей реакцией с метиламином, как описано в вышеуказанной схеме I, стадия (а). При использовании апротонного полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран, реакция, по существу, завершатся в течение около 2-24 ч.
Превращение в тиобензамид (53) достигается реакцией (52) с реагентом Лавессона при температурах от 80 до 120°С в органическом растворителе, таком как гексаметилфосфорамид, в атмосфере инертного газа, такого как азот, в течение приблизительно от 1 до 2 ч.
Синтез промежуточного продукта (55) выполняют кипячением с обратным холодильником тиоамида (53) в атмосфере инертного газа, такого как азот, с μ-галогенкетоном, таким как этил-4-хлорацетоацетат, в присутствии йодида калия. Предпочтителен апротонный полярный растворитель или простой эфир, такой как тетрагидрофуран, и реакция завершается в течение до 1 до 6 ч.
Циклизацию для получения тиазола (56) достигают реакцией сложного тиоэфира (55) с избытком ацетата аммония в кислоте, такой как уксусная кислота, в атмосфере инертного газа, такого как азот, в течение от 1 до 5 ч.
Восстановление сложного эфира тиазола (56) выполняют восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид. Восста новление, предпочтительно, проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот, в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакция, по существу, завершается в течение от 1 до 2 ч.
С использованием реакции МйкипоЬи промежуточный продукт, тиазол (57), можно сочетать с замещенным группой фенолом для получения (58), который можно выделить и очистить и восстановить в целевой амин восстановительным аминированием, как описано в вышеуказанной схеме 1(а), стадия (е).
Соединения формулы I, где Υ представляет СНВ5, где В4 и В5, индивидуально, представляют водород или В4 и В5 вместе образуют связь, можно получить в соответствии со схемой XIV следующим образом.
Ва представляет оксозамещенный -(С1-С6) алкил;
ЛРС представляет защищенный альдегид.
При комнатной температуре, в полярном растворителе, таком как метиленхлорид, соответственно замещенный исходный спирт (59) галогенируют обработкой галогенирующим агентом, таким как трифенилфосфин и бром в присутствии основания или акцептора кислоты, такого как имидазол. Реакция по существу завершается в течение 1-24 ч.
В реакции замещения галогенированное соединение (60) кипятят с обратным холодильником с трифенилфосфином в неполярном растворителе, таком как ксилол, в течение около 24 ч для получения активированного промежуточного продукта (61).
Промежуточный продукт (62) получают реакцией Виттига с использованием сильного основания, такого как гексаметилдисилазан натрия, и соответственно защищенного альдегида, такого как моно(диэтилацеталь)терефталевого альдегида. Реакцию, предпочтительно, проводят в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах от около -20°С до около 0°С и по существу завершают в течение около от 3 до 10 ч.
Специалист в данной области может легко понять, что промежуточный продукт (62) образует изомеры Е и Ζ, которые можно легко разделить общепринятыми хроматографическими методиками.
Целевой альдегид (63) можно затем освободить от защитной группы обработкой водной кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, в течение около 24 ч. Удаление защитной группы, предпочтительно, проводят в полярном растворителе или простом эфире, таком как диэтиловый эфир, при комнатной температуре.
Восстановительное аминирование можно выполнить с использованием любой из методик, описанных в схеме 1(а), стадия (е).
Соединения формулы I, где Υ представляет -СНВ5 и В5 представляет водород, можно получить гидрированием соединения (64) газообразным водородом и 5% палладием на угле. Восстановление, предпочтительно, проводят в неполярном растворителе, таком как толуол, при комнатной температуре и завершают, по существу, в течение приблизительно четырех часов.
Соединения формулы I, где Аг, Х и Υ и В4 такие, как определено в вышеприведенной схеме 1(а), и т=0, можно получить, как показано на приведенной ниже схеме XV.
А представляет галоген.
Исходный материал (66) получают обработкой соответственно замещенной бензойной кислоты реагентом сочетания пептидов, таким как 1,1'-карбонилдиимидазол, для образования активированного ацилирующего агента, затем реакцией с соответственно замещенным соединением серина.
Метиловый сложный эфир (66) циклизуют в оксазолин (67) реакцией с бромирующим агентом, таким как трифенилфосфин и тетрабромид углерода, в присутствии основания.
Реакцию можно проводить в апротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, при комнатной температуре в течение от около 1 до 24 ч.
Оксазолин (67) окисляют в соединение (68) обработкой окисляющим агентом, таким как активированный оксид марганца, при температуре приблизительно от 20 до 50°С в течение приблизительно от 1 до 24 ч в органическом растворителе, таком как ацетон.
Оксазол (68) можно затем восстановить восстанавливающим агентом, таким как восстанавливающая система борогидрид литияметанол, в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакцию, предпочтительно, начинают при комнатных температурах и затем кипятят с обратным холодильником в течение от 30 мин до 12 ч.
Галогенирование (69) выполняют обработкой галогенирующим агентом, таким как трифенилфосфин и тетрабромид углерода, в апротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил. Реакцию можно проводить при комнатных температурах в течение от 1 до 24 ч.
В реакции замещения в условиях Финкельштейна галоген заменяют на соответственно замещенный бензальдегид.
Восстановительное аминирование (70), как описывается в вышеприведенной схеме 1(а), стадия (е), дает целевой продукт (71).
Соединения формулы I, где Аг, Х и Υ и Я4 такие, как определено в вышеприведенной схеме 1(с-е), и т=0, можно получить так, как показано в приведенной ниже схеме XVI.
Схема XVI
Яс представляет (СН2)Ч, где с.| равно целому числу от 2 до 6;
Яб представляет Н или С1-С5алкил, А представляет галоген.
Исходный материал (11) сочетают с исходным материалом, оксазолом (70), в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Реакцию, предпочтительно, проводят при комнатной температуре в течение от 1 до 24 ч для получения промежуточного продукта (72).
Восстановление промежуточного продукта (72) для получения (73) можно выполнить обра боткой восстанавливающим агентом, таким как борандиметилсульфид.
Соединения, где т равно 2, можно получить, как описано в приведенной ниже схеме XVII.
Исходному материалу (59) дают реагировать с галогенирующим агентом, таким как трифенилфосфин и йод, в присутствии слабого основания. Реакцию можно проводить в апротонном полярном растворителе при комнатных температурах в течение от 1 до 24 ч.
В реакции замещения галогенированное соединение (60) нагревают с цианидом натрия в апротонном полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид, в течение приблизительно от 1 до 2 ч для получения промежуточного цианосоединения (74).
Цианосоединение (74) можно затем восстановить восстанавливающим агентом, таким как гидрид диизобутилалюминия, в неполярном растворителе, таком как толуол. Реакцию, предпочтительно, начинают при -78°С и реакционную смесь затем оставляют для нагревания до комнатной температуры в течение от 1 до 2 ч.
Формилсоединение (75) можно затем восстановить восстанавливающим агентом, таким как борогидрид натрия, в растворителе, таком как диэтиловый простой эфир, для получения промежуточного продукта (76).
Сочетание промежуточного продукта (76) по реакции М1кипоЬи с соответственно замещенным гидроксибензальдегидом дает (77), который можно выделить, очистить и превратить в целевой амин (78) восстановительным аминированием.
Получение соединений, где Я1 и Я2, каждый независимо, представляют -(С1-С6)алкокси, получают так, как описано в приведенной ниже схеме XVIII.
РС представляет защитную группу; Кь представляет -(С1-С6)алкил.
По методике, описанной в вышеприведенной схеме 1(а), стадия (а), соответственно замещенную бензойную кислоту (79) превращают в промежуточный бензамид (80).
Промежуточный бензамид (80) можно затем циклизовать с образованием сложного эфира (81) нагреванием при температурах от 50 до 130°С с 4-хлорацетоацетатом в атмосфере инертного газа.
Восстановление сложного эфира с использованием, например, литийалюминийгидрида дает первичный спирт (82).
По методике, показанной на схеме 1(а), стадии (б) и (е), получают амин (84). Удаление защитной группы, например, гидролизом, дает целевой продукт (85).
Соединения, где К3 и К4, взятые вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют группу бензоксазола, получают, как описано в приведенной ниже схеме XIX.
Схема XIX
Соответственно замещенную бензойную кислоту (81) сочетают с 2-гидрокси-5-метоксианилином в присутствии кислоты, такой как борная кислота, для образования промежуточного бензоксазола (87).
Деметилирование (87) с использованием, например, трибромида бора дает спирт (88). Реакцию, предпочтительно, проводят в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, при температурах около от -10 до -70°С.
Получение (89) достигают по реакции Ульмана нагреванием (88), предпочтительно, при температурах около 140°С, с соответственно замещенным арилгалогенидом, таким как 4бромбензальдегид, в присутствии карбоната калия и йодида меди.
Восстановительное аминирование, как описано в схеме 1(а), стадия (е), дает (90).
Соединения, где Х представляет -О- и Υ представляет -Ν-, получают, как показано на схеме XX.
Оксадиазол (91) получают, сначала, обработкой соответственно замещенной бензойной кислотой (86) тионилхлоридом для получения хлорангидридного промежуточного продукта, который можно затем подвергнуть реакции с соответственно замещенным алкиламидоксимом, таким как метилэтиламидоксим.
По стадиям (Ь)-(б), как описано в вышеприведенной схеме XIX, получают целевой продукт (94).
Соединения, где Х представляет -О- и -— означает одинарную связь, можно получить так, как описано в приведенной ниже схеме XXI.
Восстановление (95) выполняют обработкой восстанавливающим агентом, таким как литийалюминийгидрид. Реакцию, предпочтительно, проводят в апротонном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температурах около -10°С для получения промежуточного спирта (96).
Сочетанием по МйьипоЬи, как описано в схеме 1(а), стадия (4), получают альдегид (97). Восстановительное аминирование, как описано в схеме 1(а), стадия (е), дает (98).
Соединения, где Аг представляет тетрагидронафтил, получают, как показано на схеме XXII.
Схема XXII
Сочетанием по МйьипоЬи, как описано в схеме I, стадия (а), получают сложный эфир (99). Гидролиз сложного эфира выполняют обработкой основанием, таким как гидроксид лития, для получения кислоты (100).
Циклизацию в тетрагидронафтил (101) достигают превращением кислоты сначала в хлорангидрид обработкой, например, тионилхлоридом, затем реакцией хлорангидридного промежуточного продукта с газообразным этиленом. Целевой продукт (102) получают восстановительным аминированием, как описано в схеме I, стадия (е).
Промежуточные продукты и конечные продукты можно выделить и очистить общепринятыми методиками, например, удалением растворителей для концентрирования с последующим промыванием остатка водой, затем очисткой общепринятыми методиками, такими как хроматография или перекристаллизация.
Когда Аг представляет фенил, замещенный одной или двумя группами (С1-С6алкил)К6, соединения данного изобретения могут иметь один или два стереоцентра. Способы, готовые препаративные формы и соединения данного изобретения включают диастереомеры и рацематы и их индивидуальные стереоизомеры. Диастереомерные пары можно получить по методикам, известным в данной области. Например, образование диастереомерной соли из рацемического амина можно выполнить обработкой хиральной кислотой, такой как винная кислота или диизопропилиденкетогулоновая кислота.
Специалист в данной области должен легко понять, что исходные соединения, такие как замещенная бензойная кислота, амид, амин, спирт, альдегид, гетероциклическое соединение, имидазол и тиофенол, либо имеются на рынке, либо их можно легко получить известными методиками из промышленных исходных материалов. Все остальные реагенты, используемые для получения соединений данного изобретения, также имеются на рынке.
Следующие примеры далее иллюстрируют получение соединений этого изобретения. Данные примеры только иллюстративные и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1. Дигидрат гидрохлорида 2-(3,5ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил) -4-(2-(4 -этиламинометилфенокси)этил)оксазола.
А. Получение 3,5-бис-(1,1-диметилэтил)-4гидроксибензамида.
В колбе Нортона на 22 л смешивали 749 г (3,0 моль) 3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксибензойной кислоты, 533 г (3,3 моль) карбонилдиимидазола и тетрагидрофуран (ТГФ) и медленно нагревали до кипячения и оставляли для кипячения с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до 26°С и добавляли концентрированный водный аммиак. Перемешивание продолжали в течение 2 ч и реакционную смесь оставляли для стояния в течение ночи. Содержимое переносили в колбу и споласкивали тетрагидрофураном (250 мл). Смесь перемешивали, слои разделяли и водный слой сохраняли. Органический слой промывали солевым раствором (2,5 л), затем смесью солевой раствор/деионизированная (ДИ) вода (1 л/1,5 л). Органический слой промывали смесью 9,7 М хлористо-водородная кислота (НС1)/ деионизированная вода (0,25 л/2,25 л), затем смесью 9,7М хлористо-водородная кислота (НС1)/ деионизированная вода (0,5 л/2,8 л) и смесью 9,7 М хлористо-водородная кислота (НС1)/деионизированная вода/солевой раствор (0,5 л/1,5 л/1,5 л). Органический слой отставляли, тогда как объединенные водные слои экстрагировали тетрагидрофураном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия (855 г) и фильтровали.
Фильтрат выпаривали до получения 1011 г влажного (вода) белого твердого продукта. Добавляли метиленхлорид и удаляли в вакууме. Эту процедуру повторяли с этилацетатом (6 л, затем 2 л), получая твердый остаток (779 г). Остаток суспендировали в этилацетате и гептане, фильтровали и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая целевой амид (736 г, 98,7%) в виде белого твердого продукта. Т. пл. 257260°С.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 7,75 (1Н, с), 7,60 (2Н, с), 7,30 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 1,35 (18Н, с).
В. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(карбоксиметил)оксазола.
К 24,90 г (100 ммоль) соединения стадии А добавляли 55 мл (407 ммоль) этил-4хлорацетоацетата. Смесь нагревали до 130°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 90°С и летучие компоненты отгоняли из реакционной смеси в вакууме до тех пор, пока температура в колбе не достигала 130°С. Густой остаток оставляли для охлаждения до 60°С под вакуумом. Вакуум освобождали и к смеси добавляли 100 мл метанола. Раствор охлаждали до 25°С и затем по каплям добавляли 50% раствор гидроксида натрия (50 мл). Температуру реакционной смеси повышали до 55°С. Смесь перемешивали 25 мин, затем к реакционной смеси по каплям добавляли концентрированную водную хлористо-водородную кислоту (25 мл, 300 ммоль) до установления рН 7-8. Смесь фильтровали и фильтровальную лепешку промывали метанолом (2 х 50 мл). Метанол удаляли в вакууме и затем добавляли 1н. хлористо-водородную кислоту (100 мл) и воду (100 мл). Образовался смолистый осадок. Осадок растворяли добавлением 500 мл смеси 1:1 третбутилметилового простого эфира (МТБЭ) и этилацетата. Получаемая эмульсия разделялась в течение ночи на три слоя. Верхний слой, содержащий целевой продукт (по ВЭЖХ), сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая 30,8 г рыжевато-коричневого твердого продукта. Этот твердый продукт растворяли в смеси 2:1 метанол:вода (225 мл) при 75°С. Перемешиваемую смесь оставляли для охлаждения до 25°С в течение 1 ч и перемешивали в течение еще 2,5 ч. Смесь фильтровали и фильтровальную лепешку промывали всего 120 мл смеси 2:1 метанол: вода. Сушка в вакууме при 40°С давала 21,94 г указанного в подзаголовке продукта. 19,9 г часть кислоты перекристаллизовывали из 300 мл смеси 1:1 гептан:толуол, получая 17,77 г (общий выход 62%) указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого материала. Т. пл. 166-68°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 12,49 (с, 1Н, обмены с Б2О), 7,93 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н),
7,54 (с, 1Н, обмены с Б2О), 3,56 (с, 2Н), 1,41 (с, 1 8Н).
Элементный анализ для ^9Η25ΝΟ4: Вычислено: С 68,86; Н 7,60; N 4,23. Найдено: С 68,86; Н 7,59; N 4,32.
МСПД (ΕΌΜ8, МС с полевой десорбцией) 331 (М4).
С. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)оксазола.
В колбу на 22 л 757 г (2,28 моль) соединения стадии В растворяли в тетрагидрофуране. К раствору добавляли, сначала очень медленно и с охлаждением водяной баней, 1М раствор борантетрагидрофуран (4,8 мл). Через 1 ч реакционную смесь очень медленно из-за выделения водорода гасили метанолом (650 мл). Смесь оставляли для перемешивания в течение ночи. Раствор помещали в роторный испаритель и выпаривали до пены (995 г). Остаток растворяли в трет-бутилметиловом простом эфире (11 л) и добавляли деионизированную воду (4,9 л) и 50% гидроксид натрия (130 мл) и перемешивали, затем добавляли солевой раствор (3,6 л). Слои оставляли для разделения, получая три слоя. Нижние два слоя показали, что не содержат продукт, поэтому они были отброшены. Слой трет-бутилметилового простого эфира промывали смесью 1н. гидроксида натрия (100 мл), деионизированной воды (2 л) и солевого раствора (2 л). Органический слой сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, получая 802 г вязкого остатка. К остатку добавляли толуол (1,4 л) и смесь нагревали до 80°С для получения раствора. Добавляли гептан (6 л), раствор нагревали до 93°С и затем охлаждали в течение 1,5 ч до 0-10°С ледяной баней. Смесь фильтровали и фильтровальную лепешку промывали смесью 60:40 гептан/толуол (2 л). Твердый продукт сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая 670 г указанного в подзаголовке продукта. Этот твердый продукт перекристаллизовывали из толуола (2 л) и гептана (5,5 л), получая 627 г (выход 87%) продукта в виде белого твердого материала. Т. пл. 119,5-21°С.
'11 ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 1,48 (с, 18Н),
2,8 (т, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1 = 6,0 Гц, 2Н),
5,52 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н).
Ό. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(4-формилфенилокси) этил)оксазола.
Соединение стадии С (204,3 г, 644 ммоль), триэтиламин (100 мл, 716 ммоль) и метиленхлорид (1,7 л) перемешивали, получая раствор. В течение 15 мин добавляли метансульфонилхлорид (81,3 г, 710 ммоль) и для поддерживания температуры в колбе ниже 31°С использовали водяную баню. Реакционную смесь перемешивали и оставляли для охлаждения до 23°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в делительную воронку на 4 л и колбу споласкивали метиленхлоридом (0,5 л). Органический слой промывали 1н. хлористо-водородной кислотой (3 х 1 л) и объединенные водные слои обратно экстрагировали метиленхлоридом (0,3 л). Объе диненные органические слои промывали солевым раствором (0,5 л) и деионизированной водой (0,5 л). Органические слои сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, получая 254 г мезилата в виде масляной пены. К промежуточному мезилатному соединению добавляли диметилсульфоксид (ДМСО, 0,7 л), получая раствор. В отдельной колбе смешивали 4гидроксибензальдегид (89,6 г, 734 ммоль), третбутоксид калия (79,98 г, 0,713 моль) и диметилсульфоксид (1,2 л) и нагревали до 45°С, получая коричневый раствор. Мезилатное соединение в диметилсульфоксиде добавляли все сразу. Реакционную смесь нагревали при 60-65°С в течение 15 ч. Добавляли дополнительные 0,5 л диметилсульфоксида. Температуру реакции повышали до 70°С и поддерживали ее в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 4-гидроксибензальдегид (3,92 г) и трет-бутоксид калия (3,59 г). После 7 ч выдерживания при 70°С реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли трет-бутилметиловый простой эфир (3,3 л). Раствор промывали 1н. гидроксидом натрия (4 х 2 л). Водные слои объединяли, обратно экстрагировали трет-бутилметиловым простым эфиром (2 х 1 л) и затем отбрасывали. Объединенные органические слои промывали деионизированной водой (2 л), смесью деионизированная вода/солевой раствор (2л) и солевым раствором (2л). Органический слой сушили сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, получая темный остаток (267,3 г). Остаток растворяли в смеси метиленхлорида (150 мл) и гептана (100 мл) и пропускали через хроматографическую установку с колонкой с силикагелем (2,5 кг). Колонку элюировали смесью 1:1 гептан/ метиленхлорид (16 л), метиленхлоридом (12 л) и 6% раствором этилацетат/метиленхлорид. Фракции, содержащие продукт в качестве основного компонента, объединяли и выпаривали, получая 196 г янтарного масла. Масло растворяли в хлороформе (200 мл) и переносили в колбу с механической мешалкой. Колбу споласкивали смесью гексан/хлороформ (100 мл/25 мл) и гексаном (100 мл) и промывочные жидкости добавляли к раствору. После добавления гексана (1,8 л) раствор нагревали до кипячения с обратным холодильником и собирали 100 мл дистиллята. Смесь охлаждали до 35°С в течение 1,5 ч и затем происходила кристаллизация. С использованием бани лед/вода раствор охлаждали до 6°С в течение 1,5 ч. Продукт фильтровали, промывали 10% раствором хлороформ/гексан (300 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая 153 г (выход 56%) указанного в подзаголовке продукта в виде белого твердого материала. Т. пл. 110-112°С.
Анализ ВЭЖХ показывал 99,4% (по площади) целевого соединения.
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 1,45 (с, 18Н),
3,10 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 4,38 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 5,50 (с, 1Н), 7,02 (д, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,79 (д, 1 = 7 Гц, 2Н), 7,82 (с, 2Н), 9,85 (с, 1Н).
Е. Получение полугидрата гидрохлорида 2(3,5-ди-трет -бутил-4 -гидроксифенил)-4 -(2-(4этиламинометилфенокси)этил)оксазола.
К 5,05 г (12 ммоль) соединения стадии Ό, растворенного в 50 мл сухого метанола в атмосфере азота добавляли 7,85 мл (120 ммоль) моноэтиламина. Раствор перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли 6,8 мл (120 ммоль) уксусной кислоты и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Добавляли 795 мг (12,6 ммоль) цианоборогидрид натрия, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли дополнительные 500 мг цианоборогидрида натрия и снова перемешивали в течение дополнительного часа. Затем добавляли этилацетат и смесь промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия и снова водой. Органический слой сушили, фильтровали и затем выпаривали, получая 5,44 г сырого продукта, который хроматографировали на 300 мл диоксида кремния, элюируя смесью метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак (90:10:1). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме, затем растворяли в простом диэтиловом эфире. Через раствор барботировали газообразный хлорид водорода, получая масло, которое растворяли в ацетоне и отпаривали досуха, получая 3,4 г (54%) указанного в заголовке продукта в виде белой пены. МСПД - М+ 450;
Элементный анализ для (С28Н3^2О3-НС10,5Н2О):
Вычислено: С 67,79; Н 8,13; N 5,65.
Найдено: С 67,97; Н 7,99; N 5,74.
ЯМР (СБС13): δ 1,40 (т, 3Н, 1 = 7 Гц), 1,49 (с, 18Н), 2,92 (к, 2Н, 1 = 4 Гц), 3,30 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 3,95 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 4,31 (т, 2Н, 1 = 7 Гц),
6,10 (шир. с, 1Н), 6,85 (д, 2Н, 1= 9 Гц), 7,49 (д, 2Н, 1= 9 Гц), 7,87 (с, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 9,59 (шир. с, 2Н).
Пример 2. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-диметиламинометилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 1,26 г (3 ммоль) соединения примера 1Ό, по существу, в соответствии с методикой вышеуказанного примера 1Е с использованием 200 мг (3,15 ммоль) цианоборогидрида натрия и 3,37 мл (30 ммоль) 40% водного диметиламина. Такая реакция давала 1,31 г (90%) указанного в заголовке продукта в виде белой пены. МСПД М4 450;
Элементный анализ для (С28Н38^О3-НС1): Вычислено: С 69,05; Н 8,07; N 5,75.
Найдено: С 68,75; Н 7,94; N 5,56.
ЯМР (СБС13): δ 1,49 (с, 18Н), 2,71 (д, 2Н, 1 = 3 Гц), 3,38 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 4,10 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), 4,44 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 6,08 (с, 1Н), 6,95 (д,
2Н, I = 9 Гц), 7,50 (д, 2Н, I = 9 Гц), 7,74 (с, 1Н),
8,23 (с, 2Н).
Пример 3. Гидрат гидрохлорида 2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-метилэтиламинометилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,36 г (7,98 ммоль) соединения примера 1Ό, по существу в соответствии с методикой вышеуказанного примера 1Е с использованием 0,5 г (7,98 ммоль) цианоборогидрида натрия и 6,9 мл (79,8 ммоль) метилэтиламина. Органический слой хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид/ метанол, получая свободное основание (2,79 г, 75%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде, обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая 2,8 г (93%) указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР (СОС13): δ 8,0 (с, 2Н), 7,6 (с, 1Н),
7,5 (д, I = 9 Гц, 2Н), 6,95 (д, I = 9 Гц, 2Н), 5,7 (с, 1Н), 4,35 (т, I = 7 Гц, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 3,2 (м, 3Н), 2,9 (м, 1Н), 2,6 (д, 1 = 4 Гц, 3Н), 1,5 (с, 18Н),
1,45 (т, 1 = 7 Гц, 3Н). МСПД 464 (М+-НС1);
Элементный анализ для (С29Н41СШ2О3· Н2О):
Вычислено: С 67,10; Н 8,35; N 5,40.
Найдено: С 66,99; Н 7,96; N 5,29.
Пример 4. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(3-диметиламинометилфенокси)этил)оксазола.
A. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-4-(2-(3-формилфенокси)этил) оксазола.
К 4,44 г (14 ммоль) соединения примера 1С, растворенного в тетрагидрофуране (ТГФ), добавляли 1,94 г (16 ммоль) 3-гидроксибензальдегида и 4,18 г (16 ммоль) трифенилфосфина (РРй3) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до -50°С и в течение 10 мин при перемешивании добавляли раствор 2,51 мл (16 ммоль) диэтилдиазодикарбоксилата (ДЭАД) в 15 мл тетрагидрофурана. Баню убирали и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 4 ч. Добавляли пероксид водорода (0,89 мл, 30%) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, отпаривали, растворяли в 40 мл метиленхлорида и помещали в морозильник. Диэтоксикарбонилгидразин затем отделяли фильтрованием и фильтрат хроматографировали, элюируя градиентом от 5 до 20% ацетон/ гексан в течение 30 мин. Подходящие фракции объединяли и отпаривали, получая 3,2 г (54%) указанного в подзаголовке продукта.
ЯМР (СЭС13): δ 1,49 (с, 18Н), 3,10 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 4,35 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 5,50 (с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,44 (м, 3Н), 7,51 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н),
9,97 (с, 1Н).
B. Получение гидрохлорида 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(3-диметиламинометилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,2 г (7,6 ммоль) соединения стадии А, по существу, в соответствии с методикой примера 1Е с использованием 503 мг (8,0 ммоль) цианоборогидрида натрия и 9,5 мл (76 ммоль) 40% диметиламина. Такая реакция давала 1,82 г белой пены (49%), которую растирали со смесью метиленхлорид/изопропиловый простой эфир, получая 1,25 г указанного в заголовке соединения. МСПД - М 450;
Элементный анализ для (С28Н38ХО3 ЛС1): Вычислено: С 69,05; Н 8,07; N 5,75. Найдено: С 69,31; Н 8,13; N 5,84.
ЯМР (СЭС13): δ 1,50 (с, 18Н), 2,77 (д, 2Н, 1 = 5 Гц), 3,33 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 4,15 (д, 2Н, 1 = 4 Гц), 4,48 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 5,95 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н, 1 = 2 Гц, 9 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 7,32 (т, 1Н, 1 = 9 Гц), 7,53 (д, 1Н, 1 = 2 Гц), 7,88 (с, 1Н),
8,16 (с, 2Н).
Пример 5.
Гидрохлорид 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-н-пропиламинометилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,0 г (7,13 ммоль) соединения примера 1Ό, по существу, в соответствии с методикой вышеуказанного примера 1Е с использованием 471 мг цианоборогидрида натрия и 5,82 мл (71,3 ммоль) монопропиламина. Такая реакция давала 1,67 г указанного в заголовке соединения в виде белой пены (47%). МСПД - М' 464;
Элементный анализ для (С28Н38ХОуНС1):
Вычислено: С 69,51; Н 8,25; N 5,59.
Найдено: С 69,80; Н 8,24; N 5,46. ЯМР (СЭС13): δ 0,92 (т, 3Н, 1 = 7 Гц), 1,49 (с, 18Н),
1,86 (м, 2Н, 1 = 7 Гц), 2,71 (м, 2Н, 1 = 7 Гц), 3,28 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 4,30 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 6,00 (с, 1Н), 6,87 (д, 2Н, 1 = 9 Гц),
7,50 (д, 2Н, 1 = 9 Гц), 7,74 (с, 1Н), 8,17 (с, 2Н),
9,70 (шир. с, 2Н).
Пример 6. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-н-гексиламинометилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу так, как описано в примере 1Е, за исключением того, что использовали N гексиламин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем обрабатывали смесью 1:1 этилацетат:вода (100 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл), затем промывали солевым раствором (50 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме, затем обрабатывали диэтиловым простым эфиром и силикагелем (10 г) и получаемый материал концентрировали в вакууме до получения сыпучего порошка. Порошок подвергали флэшхроматографии на силикагеле, элюируя метиленхлоридом (3 х 200 мл), смесью метиленхлорид/1% метанол (5 х 100 мл), смесью 94:5:1 метиленхлорид:метанол:гидроксид аммония (10 х
100 мл), смесью 89:10:1 метиленхлорид:метанол:гидроксид аммония (4 х 250 мл). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 2,37 г масла. Масло обрабатывали хлороформом (75 мл), затем газообразной хлористоводородной кислотой. Получаемый раствор концентрировали в вакууме, получая пену, которую обрабатывали горячим метиленхлоридом (10 мл), затем диизопропиловым простым эфиром (10 мл) и концентрировали до тех пор, пока не наблюдали помутнение. Мутный раствор помещали в морозильник приблизительно на 2,5 ч. Нерастворимую часть собирали фильтрованием, промывали диизопропиловым простым эфиром и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение ночи, получая 1,46 г указанного в заголовке соединения. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 506 (М).
Ή ЯМР (СОС13): δ 8,23 (с, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,49 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 6,07 (с, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,50 (м, 18Н),
1.24 (м, 6Н), 0,82 (т, 1 = 6,6 Гц, 3Н).
Элементный анализ для (С32Н47С1Ы2О3): Вычислено: С 70,76; Н 8,72; N 5,16. Найдено: С 70,68; Н 8,61; N 5,16.
Пример 7. Дигидрат гидрохлорида 2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-диэтиламинометилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 4,21 г (10 ммоль) соединения примера 1Ό, по существу, в соответствии с методикой в примере 1Е с использованием 0,63 г (10 ммоль) цианоборогидрида натрия и диэтиламина (10,3 мл, 100 ммоль). Реакционную смесь оставляли для продолжения реакции в течение 21 ч. Органический слой хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид/метанол, получая свободное основание, которое затем растворяли в метиленхлориде, обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая 2,68 г (52%) указанного в заголовке продукта.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,05 (с, 2Н), 7,6 (с, 1Н),
7,55 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,8 (с, 1Н), 4,4 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 4,1 (Д, 1 = 5 Гц, 2Н),
3.25 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,0 (м, 4Н), 1,5 (с, 18Н), 1,4 (т, 1 = 7 Гц, 6Н);
МСПД 478 (М+-НС1);
Элементный анализ для С30Н43С1Ы2О3· 2Н2О:
Вычислено: С 64,32; Н 8,64; N 5,00.
Найдено: С 63,94; Н 8,46; N 4,80.
Пример 8. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-Ы-н-пропил-Ыметиламинометилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, так, как описано в примере 1Е, за исключением того, что использовали Νметил-Ы-н-пропиламин и хроматографию с ис пользованием градиента от 0 до 10% (метанол: 1% гидроксид аммония):хлороформ в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме, обрабатывали хлороформом (100 мл) и сульфатом магния, фильтровали и фильтрат насыщали газообразным хлоридом водорода. Раствор концентрировали в вакууме до пены, получая 3,40 г (68%) указанного в заголовке соединения. Массспектр (МСПД): т/ζ 478 (М).
'11 ЯМР (ДМСО-άβ): δ 8,31 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,16 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 6,89 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 4,22 (т, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 2,96 (т, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 2,23 (т, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 1,41 (м, 20Н), 0,83 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н).
Элементный анализ для С30Н43С1Ы2ОуН2О: Вычислено: С 67,58; Н 8,51; N 5,25.
Найдено: С 67,65; Н 8,34; N 5,33.
Пример 9. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4 -гидроксифенил) -4-(2-(4-Ν-н-пропил-Ν этиламинометилфенокси)этил)оксазола.
Раствор Ν-этил-Ы-пропиламина (29,5 ммоль, 2,58 г) в хлороформе (10 мл) насыщали газообразным хлоридом водорода. Этот раствор концентрировали в вакууме, затем обрабатывали этанолом (11 мл), триэтиламином (29,5 ммоль, 2,99 г), изопропоксидом титана IV (29,5 ммоль, 8,40 г) и 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(4-формилфенокси)этил) оксазолом (14,8 ммоль, 6,22 г), полученным, как описано в вышеуказанном примере 1Ό. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем осторожно обрабатывали борогидридом натрия (22,2 ммоль, 0,84 г), чтобы избежать вспенивания. Реакционную смесь перемешивали приблизительно 3 дня до обработки 2н. гидроксидом аммония (23 мл). К этой смеси добавляли метиленхлорид (150 мл) и диатомовую землю (20 г) и смесь фильтровали через подушку диатомовой земли и промывали метиленхлорид (100 мл). Фильтрат промывали солевым раствором (1 х 50 мл) и органический слой концентрировали в вакууме до масла, обрабатывали хлороформом и подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с градиентом от 0 до 10% (1% гидроксид аммония:метанол):хлороформ в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали хлороформом и насыщали газообразным хлоридом водорода. Этот раствор концентрировали в вакууме, получая 4,78 г (61%) указанного в заголовке соединения. Массспектр (МСПД): т/ζ 492 (М-НС1).
' Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 10,45 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,53 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 4,28 (т, I = 6,5 Гц, 2Н), 4,20 (т, I = 5,2 Гц, 2Н), 2,99 (м, 4Н), 2,86 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,42 (с, 18Н), 1,24 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н), 0,86 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н).
Элементный анализ для С31Н45С1Ы2О3: Вычислено: С 70,36; Н 8,57; N 5,29. Найдено: С 70,08; Н 8,32; N 5,30.
Пример 10. Дигидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(2,4-бис(метилэтиламинометил)фенокси)этил)оксазола.
A. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-4-(2-(2,4-бис-формилфенокси) этил)оксазола.
В колбе 4,75 г (15 ммоль) соединения примера 1С, 2,36 г (15,75 ммоль) 3-формил-4гидроксибензальдегида и 3,93 г (15 ммоль) трифенилфосфина растворяли в 45 мл тетрагидрофурана при перемешивании в атмосфере азота. Раствор охлаждали до -10°С и при перемешивании в течение 10 мин добавляли раствор 2,36 мл (15 ммоль) диэтилазодикарбоксилата в 15 мл тетрагидрофурана. Реакция была экзотермической и реакционная смесь нагревалась до +1°С. Баню убирали и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь затем отпаривали, растворяли в минимальном количестве метиленхлорида и помещали в морозильник. Диэтоксикарбонилгидразин затем отделяли фильтрованием и фильтрат хроматографировали, Ргер 500, две колонки, элюируя с градиентом от 0 до 20% этилацетат/толуол в течение 30 мин. Подходящие фракции объединяли и выпаривали, получая 3,3 г (49%) продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СПС13): δ 1,48 (с, 18Н), 3,17 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 4,53 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 5,52 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н, 9 Гц), 7,53 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 8,11 (дд, 1Н, 1 = 2 Гц, 9 Гц), 8,32 (д, 1Н, 1 = 2 Гц), 9,94 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
B. Получение гидрата дигидрохлорида 2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(2,4бис(метилэтиламинометил)фенокси)этил)оксазола.
Гидрохлорид указанного в заголовке соединения получали из 1,5 г (3,34 ммоль) продукта стадии А, по существу, в соответствии с методикой в примере 9, используя 4,0 мл (13,4 ммоль) изопропоксида титана IV и 1,15 мл (13,4 ммоль) метилэтиламина и 0,38 г (10 ммоль) борогидрида натрия. Органическую часть хроматографировали на 100 мл диоксида кремния, элюируя смесью метиленхлорид/метанол и концентрированным аммиаком (90:10:1). Подходящие фракции концентрировали и растворяли в смеси метиленхлорид/изопропиловый простой эфир. Барботировали газообразный хлорид водорода и получаемый остаток растирали с изопропиловым простым эфиром, получая 1,10 г (54%) указанного в заголовке продукта в виде белой пены. МСПД - М+ 536;
Элементный анализ для (С33Н49ЩО3-2НС1· Н2О):
Вычислено: С 63,45; Н 8,52; N 6,72.
Найдено: С 63,80; Н 8,53; N 6,49.
ЯМР (СОС13): δ 1,30-1,40 (м, 6Н), 1,48 (с, 18Н), 2,45-2,70 (м, 6Н), 2,79-3,35 (м, 6Н), 3,90-
4,30 (м, 4Н), 4,38 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 5,58 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 7,57 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 8,03 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 8,13 (с, 1Н).
Пример 11. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(2-гидроксиэтил)этиламинометилфенокси)этил)оксазола.
К перемешиваемому раствору N этилэтаноламина (1,95 мл, 20 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли изопропоксид титана IV (5,9 мл, 20 ммоль), затем соединение примера 1Ό (4,21 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем добавляли борогидрид натрия (0,57 г, 15 ммоль). После выдерживания 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 75 мл 2н. гидроксида аммония и разбавляли метиленхлоридом. Смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат экстрагировали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид/метанол, получая свободное основание (3,56 г, 72%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде (86 мл), обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая целевой продукт (3,92 г, 100%):
'Н ЯМР (СОС13): δ 8,0 (С, 2Н), 7,6 (с, 1Н),
7,5 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 6,95 (д 1 = 9 Гц, 2Н), 5,7 (с, 1Н), 4,35 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 3,2 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,15 (м, 4Н), 1,5 (м, 21Н);
МСПД 494 (М+-НС1);
Элементный анализ для С3оН43С1Ы2Ог0,5 Н2О:
Вычислено: С 66,71; Н 8,21; N 5,19.
Найдено: С 66,47; Н 8,10; N 5,20.
Пример 12. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4 -метоксифенил) -4-(2-(4-Ы-бис [гидро ксиэтил]аминометилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, так, как описано в примере 11, за исключением того, что использовали диэтаноламин. Материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 0 до 10% (1% гидроксид аммония/метанол): хлороформ в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая масло. Масло обрабатывали хлороформом, затем газообразным хлоридом водорода и концентрировали в вакууме, получая 817 мг указанного в заголовке соединения в виде пены. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 510 (М-НС1).
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,96 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,48 (д, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 5,68 (с, 1Н), 4,35 (м, 4Н), 4,01 (м, 4Н), 3,33 (м, 4Н), 3,17 (м, 2Н), 1,48 (с, 18Н);
Элементный анализ для Сз0Н43С1Ы2О5 + 0,3 моль Н2О:
Вычислено: С 65,21; Н 7,95; N 5,07.
Найдено: С 65,18; Н 7,95; N 4,67.
Пример 13. Дигидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-Щ-метил-№(3пиперидин-3 -ил)пропил)аминометил] фенокси) этил)оксазола.
A. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-4-(2-(4-Ы-метил-№аминометилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в подзаголовке соединение получали по существу так, как описано в примере 11, за исключением того, что использовали гидрохлоридную соль метиламина. Сырой материал подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с градиентом от 0 до 10% (1% гидроксид аммония: метанол):хлороформ в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 6,74 г (62%) указанного в заголовке соединения. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 436 (М),
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,83 (с, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,42 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1 = 8,3 Гц, 2Н), 5,30 (шир. с, 1Н), 4,22 (т, 1 = 6,5 Гц, 2Н),
3,93 (с, 2Н), 3,03 (т, 1 = 6,5 Гц, 2Н), 2,46 (с, 3Н),
1,48 (с, 18Н);
Элементный анализ для С2-Н36№О3: Вычислено: С 74,28; Н 8,31; N 6,42. Найдено: С 74,39; Н 8,51; N 6,47.
B. Получение 2-((3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-[№метил-№(3-(№-трет-бутоксикарбонилпиперид-3-ил)пропил)аминометил] фенокси)этил)оксазола.
Красный раствор соединения стадии А (9,2 ммоль, 4,01 г) в диметилформамиде (диметилформамид, 18 мл) обрабатывали 60% (мас./мас.) гидридом натрия (20,2 ммоль, 808 мг). Суспензию перемешивали в течение 30 мин при 24°С, затем обрабатывали раствором Ν-трет -бутоксикарбонил-3 -(3 -бромпропил)пиперидина (8,4 ммоль, 2,56 г) в диметилформамиде (5 мл). Затем суспензию нагревали при 80° С в течение 4 ч, затем охлаждали до 24°С. Реакционную смесь обработали 10% водным бисульфатом натрия (25 мл), водой (10 мл) смесью 3/2 этилацетат:гексан (50 мл). Фазы разделяли и водную фракцию экстрагировали смесью 3:2 этилацетат: гексан (2 х 50 мл). Объединенную органическую часть промывали солевым раствором (2 х 50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 6,67 г масла. Сырой материал подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с градиентом от 0 до 10% (1% гидроксид аммония:метанол):хлороформ в течение периода тридцати минут.
Фракции, содержащие целевой продукт, уменьшали в объеме в вакууме, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентриро вали в вакууме, получая 4,19 г указанного в заголовке соединения. Этот материал, содержащий некоторое количество примесей, использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 662 (М+1).
Ц ЯМР (СЭС13): δ 7,83 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,19 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 6,88 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 4,27 (т, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 3,91 (м,
1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,07 (т, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 2,72 (м,
1Н), 2,32 (т, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,80 (м, 1Н), 1,37-1,69 (м, 26Н), 1,22 (м, 2Н).
С. Получение гидрохлорида 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-Щ-метил-№(3(№-трет-бутоксикарбонилпиперид-3-ил)пропил) аминометил]фенокси)этил)оксазола.
Раствор соединения стадии В (3,15 ммоль, 2,09 г) в диэтиловом простом эфире (20 мл) обрабатывали газообразным хлоридом водорода в течение приблизительно 10 мин. Получаемую густую суспензию перемешивали дополнительно 20 минут, фильтровали и промывали диэтиловым простым эфиром (20 мл), получая 2,01 г (91%) указанного в подзаголовке соединения. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 661 (М).
Ц ЯМР (СЭС13): δ 8,13 (с, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,50 (д, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 5,91 (с, 1Н), 4,41 (т, 1 = 5,9 Гц, 2Н), 4,10 (м,
2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,30 (т, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 2,96 (м,
1Н), 2,78 (м, 2Н), 2,63 (м, 3Н), 2,49 (дд, 1 = 9,9,
12,9 Гц, 1Н), 1,85 (м, 2Н), 1,50 (с, 27Н).
Элементный анализ для С.’,|0Н60С.’1Н3О3:
Вычислено: С 68,89; Н 8,53; N 6,03. Найдено: С 68,65; Н 8,45; N 6,02.
Ό. Получение дигидрохлорида 2-(3,5-дитрет-бутил-4 -гидроксифенил)-4-(2-(4-Щ-метилN-(3 -(пиперидин-3 -ил)пропил)аминометил] фенокси)этил)оксазола.
К раствору соединения стадии С (3,0 ммоль, 2,01 г) в хлороформе (20 мл) добавляли тиофенол (6,07 ммоль, 0,67 г). Затем через этот раствор в течение приблизительно 30 мин пропускали газообразный хлорид водорода, затем перемешивали в течение ночи при 24°С до концентрирования в вакууме до пены. Материал растворяли в горячем метиленхлориде (10 мл), затем при нагревании раствора добавляли тетрагидрофуран (15 мл). Раствор упаривали приблизительно до общего объема 12 мл, охлаждали приблизительно до -22°С до добавления тетрагидрофурана (10 мл), что приводило к образованию осадка. Суспензию фильтровали, нерастворимую часть переносили с метиленхлоридом и объем снижали приблизительно до 5 мл. Добавляли тетрагидрофуран (20 мл) и раствор упаривали приблизительно до 5 мл. Затем к горячему раствору добавляли диэтиловый простой эфир (20 мл), что приводило к образованию смолы. Суспензию охлаждали до 24°С, смолу растирали и нерастворимую часть собирали титрованием и промывали диэтиловым простым эфиром (20 мл). Нерастворимую часть ресуспен дировали с перемешиванием в горячем диэтиловом простом эфире (150 мл). После нагревания в течение приблизительно 30 мин (поддерживая объем между 100-150 мл) нерастворимую часть собирали фильтрованием и промывали горячим диэтиловым простым эфиром (100 мл). Нерастворимый продукт сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°С в течение ночи, получая 1,32 г (72%) указанного в заголовке соединения. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 562 (М+1).
'|| ЯМР (СЭС13): δ 8,00 (с, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,50 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 5,74 (с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,26 (м, 2Н), 3,59 (м, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 3,04 (м, 1Н), 2,66-2,89 (м, 4Н), 2,55 (м, 1Н), 1,80-2,25 (м, 7Н),
1,49 (с, 18Н), 1,11-1,41 (м, 3Н).
Элементный анализ для С3,5Н53,С.’Г^О3: Вычислено: С 66,23; Н 8,42; N 6,62. Найдено: С 66,47; Н 8,67; N 6,39.
Пример 14. Гептагидрат гидрохлорида 2(3,5-ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил) -4-(2-(4-Νметил-И-этиламиноэтилфенокси)этил)оксазола.
А. Получение №формил-И-этил-п-гидроксифенетиламина.
К суспензии 1,1'-карбонилдиимидазола (326 ммоль, 52,81 г) в тетрагидрофуране (164 мл), охлажденной до 0°С, добавляли по каплям 96% муравьиную кислоту (326 ммоль, 14,99 г) в течение периода 26 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем в течение периода 10 мин добавляли легкую суспензию Ν-этил-п-гидроксифенетиламина (102 ммоль, 16,88 г) в тетрагидрофуране (66 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 22°С в течение 170 мин до того, как обрабатывали метанолом (10 мл). После перемешивания в течение 90 мин, реакционную смесь концентрировали в вакууме до масла, содержащего кристаллы. Смесь растворяли в метиленхлориде и подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 0 до 5% метанол:метиленхлорид в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, концентрировали в вакууме, получая 13,46 г масла, которое медленно кристаллизовалось. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение и примеси, были повторно подвергнуты препаративной колоночной хроматографии в тех же самых условиях, описанных выше, получая дополнительные 2,61 г указанного в заголовке соединения. Т. пл. (°С): 85
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 193 (М).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,20 (с, 1Н), 8,01 (с, 1/2Н), 7,72 (с, 1/2Н), 7,00 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 3,34 (дт, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,21 (дк, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 2,64 (дт, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 1,04 (дт, 1 = 7,1 Гц, 2Н).
Элементный анализ для СцН^О2: Вычислено: С 68,37; Н 7,82; N 7,25. Найдено: С 68,56; Н 7,81; N 7,49.
B. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил) -4-(2-(4 -формил-Ν -этиламиноэтилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали по существу так, как описано в вышеприведенном примере 4, за исключением того, что использовали №формил-И-этил-п-гидроксифенетиламин и в качестве реакционного раствора 0,7 М (ммоль спирта/мл тетрагидрофурана). После перемешивания при 24°С приблизительно в течение 22 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Фильтрат концентрировали в вакууме до масла, обрабатывали этилацетатом и подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали 45% этилацетатом. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме, затем снова подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с градиентом от 0 до 20% этилацетат (93% хлороформ:гексан) в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме, затем снова подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с градиентом от 5 до 30% ацетон/гексан в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме, получая 3,01 г (19%) указанного в подзаголовке соединения в виде пены. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 493 (М+1).
'Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 8,01 (с, 1/2Н), 7,91 (с, 1/2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 7,52 (шир. с, 1Н), 7,13 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 6,88 (д, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 4,20 (д, 1 = 6,5 Гц, 2Н), 3,40 (дт, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 3,22 (дк, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 2,96 (т, 1 = 6,5 Гц, 2Н), 2,71 (дт, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 1,41 (с, 18Н), 1,04 (дт, 1 = 7,1 Гц, 3Н).
Элементный анализ для С30Н40^О4: Вычислено: С 73,14; Н 8,18; N 5,69. Найдено: С 73,30; Н 8,44; N 5,90.
C. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил) -4-(2-(4 -№-метил-Ν -этиламиноэтилфенокси)этил)оксазола.
Серную кислоту (6,0 ммоль, 0,597 г) осторожно добавляли по каплям в течение периода восьми минут к охлажденной суспензии литийалюминийгидрида (12,2 ммоль, 0,462 г) в тетрагидрофуране (ТГФ, 18 мл). После того, как добавление было завершено, ледяную баню убирали. Приблизительно через один час после добавления реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем в течение периода десяти минут добавляли раствор соединения стадии В в тетрагидрофуране (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 24°С в течение 3 ч, затем гасили водой (12,2 ммоль, 214 мкл). Затем добавляли хлороформ (200 мл), после чего 5н. хлористоводородную кислоту (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали хлороформом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1 х 50 мл), затем сушили над хлоридом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 5,8 г масла, которое содержит некоторое количество твердого компонента. Материал обрабатывали этилацетатом (250 мл), затем промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали в вакууме, получая 2,77 г масла. Материал обрабатывали хлороформом и подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с элюентом от 0 до 10% (1% гидроксид аммония:метанол):хлороформ в течение периода 30 минут. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме, концентрировали в вакууме до масла. Этот материал растворяли в хлороформе, затем насыщали газообразным хлоридом водорода. Раствор концентрировали в вакууме, получая 1,35 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде пены. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 478 (М+1).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,92 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,21 (д, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1 = 8, 6 Гц, 2Н), 4,22 (т, 1= 6,6Гц, 2Н), 3,19 (м, 4Н), 2,98 (м, 4Н), 2,76 (д, I = 4,9 Гц, 3Н), 1,41 (с, 18Н), 1,22 (т, I = 7,2 Гц, 3Н).
Элементный анализ для С30Н40М2О4-0,7 Н2О:
Вычислено: С 68,28; Н 8,48; N 5,31.
Найдено: С 68,20; Н 8,41; N 5,35.
Пример 15. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4 -гидроксифенил) -4-(2-(4-Ν-этил-Ν метиламинобутил)феноксиэтил)оксазола.
А. Получение 4-(4-гидроксифенил)-нбутилбромида.
Раствор трифенилфосфина (144,1 ммоль, 37,80 г) в метиленхлориде (556 мл) обрабатывали бромом (144,1 ммоль, 23,03 г) до тех пор, пока не был получен устойчивый бледножелтый цвет. После перемешивания приблизительно 15 мин, в течение периода 15 мин добавляли раствор 4-(4-гидроксифенил)бутанола (96,1 ммоль, 15,97 г) и имидазола (192,2 ммоль, 13,08 г) в метиленхлориде (355 мл). Приблизительно через 4 ч реакционную суспензию фильтровали и фильтрат уменьшали в объеме. К этому концентрированному фильтрату добавляли силикагель и суспензию концентрировали досуха. Этот материал фильтровали и первые шесть фракций элюировали 10% смесью этилацетат:гексан. Фракции от 7 до 12 элюировали 20% смесью этилацетат: гексан. Фракции от 7 до 10 объединяли, уменьшали в объеме, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 19,32 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде масла. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 230 (М+1).
Ή ЯМР (СЭС13): δ 7,03 (д, I = 8,4 Гц, 2Н),
6,75 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 4,59 (с, 1Н), 3,40 (т, I = 6,7 Гц, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 1,83-1,90 (м, 2Н), 1,70-
1,77 (м, 2Н).
Элементный анализ для СюНцВгО:
Вычислено: С 52,42; Н 5,72.
Найдено: С 52,24; Н 5,61.
B. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(4-(4-бромбутил) феноксиэтил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали по существу так, как описано в примере 4, за исключением того, что использовали соединение стадии А. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали хлороформом (25 мл), растирали, затем обрабатывали диатомовой землей и фильтровали через подушку диатомовой земли. Фильтрат уменьшали в объеме, затем подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с градиентом от 20 до 35% диэтиловый простой эфир: гексан в течение периода 30 мин. Фракции 4-15 объединяли, концентрировали в вакууме, затем снова хроматографировали, элюируя с градиентом от 20 до 35% диэтиловый простой эфир:гексан в течение периода 30 мин. Фракции 8-16 объединяли, концентрировали в вакууме, затем снова хроматографировали, элюируя с градиентом от 5 до 20% этилацетат:(33% хлороформ:67% гексан) в течение периода 30 мин. Фракции 7-9 объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 10,51 г (49%) указанного в заголовке соединения. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 529 (М+1).
'Н ЯМР (СЭС13): δ 7,83 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,08 (д, I = 8,5 Гц, 2Н), 6,85 (д, I = 8,5 Гц, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 4,25 (т, I = 6,6 Гц, 2Н), 3,41 (т, I = 6,6 Гц, 2Н), 3,06 (т, I = 6,6 Гц, 2Н), 2,58 (т, I = 7,4 Гц, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,49 (с, 18Н).
Элементный анализ для С29Н38В^О3: Вычислено: С 65,90; Н 7,25; N 2,65. Найдено: С 66,14; Н 7,26; N 2,36.
C. Получение гидрохлорида 2-(3,5-ди-третбутил-4 -гидроксифенил) -4-(2-(4 -Ν-3τη.τ-Ν метиламинобутил)феноксиэтил)оксазола.
Раствор Ν-метилэтиламина (7,8 ммоль, 0,46 г) в диметилформамиде (21 мл) обрабатывали гидридом натрия (7,8 ммоль, 0,68 г). Суспензию нагревали при 35°С в течение 15 мин. Затем суспензию обрабатывали раствором соединения стадии В (8,5 ммоль, 4,51 г) в диметилформамиде (21 мл). Суспензию затем нагревали при 70°С в течение приблизительно 4,5 ч до того, как был добавлен дополнительный N метилэтиламин (15,6 ммоль, 0,92 г). Через сорок пять минут реакционную смесь охлаждали до 22°С, обрабатывали этилацетатом (50 мл), гексаном (25 мл) и 10% водным сульфатом натрия (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали смесью 2:1 этилацетат:гексан (3 х 75 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4,16 г масла. Масло обрабатывали хлороформом, фильтрова49 ли через подушку диатомового диоксида кремния и промывали хлороформом. Фильтрат подвергали препаративной хроматографии на силикагеле. Материал элюировали с градиентом от 0 до 10% (1% гидроксид аммония: метанол):хлороформ в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, концентрировали в вакууме, растворяли в хлороформе (100 мл), промывали смесью 1:1 насыщенный водный бикарбонат натрия:вода (50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Органическую часть сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1,6 г масла. Масло обрабатывали хлороформом (50 мл), затем насыщали газообразным хлоридом водорода. Этот раствор концентрировали в вакууме до пены. Пену обрабатывали тетрагидрофураном (ТГФ) и кипятили на паровой бане при медленном добавлении диизопропилового простого эфира. Тетрагидрофуран выпаривали, что приводило к выделению масляного продукта. Оставшийся растворитель декантировали и добавляли изопропиловый простой эфир (10 мл). Двухфазный раствор кипятили на паровой бане, растворитель декантировали и оставшийся материал выдерживали в высоком вакууме в течение ночи, получая 1,38 г указанного в заголовке соединения в виде пены. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 506 (М). ' Н ЯМР (СОС13): δ 7,86 (с, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,06 (д, I = 8,5 Гц, 2Н), 6,85 (д, I = 8,5 Гц, 2Н), 5,54 (с, 1Н), 4,26 (т, I = 6,5 Гц, 2Н), 3,08 (т, I = 6,5 Гц, 2Н), 2,88 (м, 3Н), 2,67 (д, I = 4,9 Гц, 3Н), 2,60 (т, I = 7,3 Гц, 2Н), 1,66-1,85 (м, 3Н), 1,38-1,48 (м, 24Н). Элементный анализ для С32Н47СШ2О3:
Вычислено: С 70,76; Н 8,72; N 5,16. Найдено: С 70,52; Н 8,56; N 5,41.
Пример 16. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(3-№этил-№ метиламинопропил)фенокси)этил)оксазола.
А. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(4-(2-цианоэтил)феноксиэтил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали по существу так, как описано в примере 4, за исключением того, что использовали 3-(4гидроксифенил)пропионитрил. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали хлороформом (75 мл), растирали и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 250 мл) и 10% бисульфатом натрия (1 х 250 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая темное масло. Масло обрабатывали метиленхлоридом и подвергали препаративной хроматографии на силикагеле. Материал элюировали с градиентом от 10 до 25% этилацетат:гексан в течение периода тридцать минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 29,57 г масла. Этот материал снова подвергали препаративной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 15 до 35% диэтиловый простой эфир:гексан в течение периода тридцать минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 20,57 г пены. Этот материал снова подвергали препаративной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 10 до 30% ацетон:гексан в течение периода тридцать минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 14,71 г пены. Этот материал, содержащий следовое количество примесей, использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 446 (М).
' Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,92 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,19 (д, I = 8,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, I = 8,6 Гц, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 2,78 (м, 4Н), 1,42 (с, 18Н).
B. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-4-(2-(4-(2-формилэтил)феноксиэтил)оксазола.
К охлажденному раствору соединения стадии А (32,9 ммоль, 14,68 г) в толуоле (105 мл) при -78°С добавляли 1,0 молярный раствор диизобутилалюминийгидрида (42,7 ммоль, 42,7 мл) в течение периода семнадцати минут. Затем реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 1 ч и гасили метанолом (4,1 мл). Суспензию охлаждали до 0°С и обрабатывали насыщенным раствором гидроксида аммония (300 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь обрабатывали 50% серной кислотой до тех пор, пока не получали двухфазный раствор. Смесь затем обрабатывали этилацетатом (250 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2 х 200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме до масла. Масло подвергали препаративной хроматографии на силикагеле. Материал элюировали с градиентом от 0 до 10% метанол: толуол в течение периода тридцать минут. Фракции, содержащие указанное в подзаголовке соединение, объединяли, концентрировали в вакууме, получая 11,76 г масла. Этот материал использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 449 (М).
'Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 9,70 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,12 (д, I = 8,6 Гц, 2Н), 6,87 (д, I = 8,6 Гц, 2Н), 4,20 (т, I = 6,5 Гц, 2Н), 2,96 (т, I = 6,5 Гц, 2Н), 2,75 (м, 4Н), 1,42 (с, 18Н).
C. Получение гидрохлорида 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(3-№этил-№ метиламинопропил)фенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали по существу так, как описано в примере 11, за исключением того, что использовали соединение стадии В и Ν-метилэтиламин. Материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 0 до 5% (1% гидроксид аммония:метанол):хлороформ в течение периода тридцать минут. Остальные фракции элюировали 5% (1% гидроксид аммония: метанол):хлороформ. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, концентрировали в вакууме, растворяли в хлороформе (100 мл) и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл) и водой (15 мл), затем водой (25 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат насыщали газообразным хлоридом водорода и концентрировали в вакууме, получая 1,61 г указанного в заголовке соединения в виде пены.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 492 (М-НС1).
1Н ЯМР (СОС13): δ 7,84 (с, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,07 (д, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 5,51 (с, 1Н), 4,25 (т, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 2,843,09 (м, 6Н), 2,67 (м, 5Н), 2,13-2,21 (м, 2Н), 1,48 (с, 18Н), 1,39 (т, 1 = 7,3 Гц, 3Н).
Элементный анализ для С31Н45С12О3 + 0,2 моль Н2О:
Вычислено: С 69,89; Н 8,58; N 5,26.
Найдено: С 69,88; Н 8,73; N 5,32.
Пример 17. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-метоксифенил)-4-(2-(4-№этил-№ метиламинометилфенокси)этил)оксазола.
А. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4метоксифенил)-4-(2-(4-формилфенокси)этил) оксазола.
Раствор соединения примера 1Ό (8,4 ммоль, 3,54 г) и метилйодида (67,3 ммоль, 9,54 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и диметилформамиде (4 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% мас./мас., 16,8 ммоль, 0,67 г). После перемешивания в течение 31 ч при 22°С реакционную смесь обрабатывали водой (10 мл) и рН устанавливали от 12,6 до 5,4 1н. хлористоводородной кислотой. Двухфазный раствор уменьшали в объеме для удаления тетрагидрофурана, затем добавляли этилацетат (100 мл), затем 10% водный бисульфат натрия (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат подвергали препаративной хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом от 20 до 45% этилацетат:гексан в течение периода тридцать минут. Фракции, содержащие указанное в подзаголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 3,57 г масла. Материал использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 435 (М).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,88 (с, 1Н), 7,90 (с, 2Н), 7,82 (д, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,02 (д,
I = 8,8 Гц, 2Н), 4,36 (т, I = 6,5 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,11 (т, I = 6,5 Гц, 2Н), 1,46 (с, 18Н).
В. Получение гидрохлорида 2-(3,5-ди-третбутил-4 -метоксифенил) -4-(2-(4-Ν-этил-Ν-метиламинометилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали по существу так, как описано в примере 11, за исключением того, что использовали соединение стадии А. Материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 0 до 10% (1% гидроксид аммония: метанол):хлороформ в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая пену. Пену обрабатывали хлороформом, затем насыщали газообразным хлоридом водорода. Этот раствор концентрировали в вакууме, получая 2,2 г указанного в заголовке соединения в виде пены.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 478 (М-НС1).
' Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 10,46 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 7,51 (д, I = 8,6 Гц, 2Н), 7,04 (дд, I = 8,6 Гц, 2Н), 4,09-4,31 (м, 4Н), 3,68 (с, 3Н), 2,92-3,11 (м, 4Н), 2,57 (д, I = 4,8 Гц, 3Н),
1,42 (с, 18Н), 1,25 (т, I = 7,2 Гц, 3Н).
Элементный анализ для С30Н43СШ2О3 + 0,2 моль Н2О:
Вычислено: С 69,46; Н 8,43; N 5,40.
Найдено: С 69,23; Н 8,47; N 5,53.
Пример 18. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(4-диметиламинобутирил)фенилокси)этил)оксазола.
A. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(4-(4-хлорбутирил)фенилокси)этил)оксазола.
К перемешиваемому раствору соединения примера 1С (5,68 г, 17,92 ммоль) в тетрагидрофуране (54 мл) добавляли 4-хлор-4'-гидроксибутирофенон (3,56 г, 17,92 ммоль) и трифенилфосфин (5,16 г, 19,71 ммоль). После охлаждения до -20°С добавляли по каплям в течение 15 мин диэтилазодикарбоксилат (3,1 мл, 19,71 ммоль) в тетрагидрофуране (18 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч, в это время ее разбавляли диэтиловым простым эфиром и экстрагировали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле, с использованием градиента гексан-ацетон, получая промежуточный хлоркетон (4,77 г, 53%).
'Н ЯМР (СОС13): δ 7,95 (д, I = 9 Гц, 2Н),
7,85 (с, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 6,95 (д, I = 9 Гц, 2Н), 5,5 (с, 1Н), 4,35 (т, I = 7 Гц, 2Н), 3,7 (т, I = 6 Гц, 2Н),
3,1 (м, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 1,5 (с, 18Н); МСПД 497 (М+).
B. Получение гидрохлорида 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(4-диметиламинобутирил)фенилокси)этил) оксазола.
К перемешиваемому раствору хлоркетона (5,09 г, 10,2 ммоль) в ацетоне (51 мл) добавляли йодид натрия (7,66 г, 51 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 28 ч, выпаривали досуха и снова растворяли в метиленхлориде и воде. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха, получая промежуточный йодкетон, который использовали без дополнительной очистки. Йодкетон растворяли в толуоле (30 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали безводным диметиламином (0,79 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч, затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Белый осадок фильтровали, и фильтрат разбавляли этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой промывали 0,1н. тиосульфатом натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид/метанол, получая свободное основание (1,82 г, 35%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде (50 мл), обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая целевой продукт (1,87 г, 96%).
Ή ЯМР (СЭС13): δ 8,00 (с, 2Н), 7,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,6 (с, 1Н), 6,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,8 (с, 1Н), 4,4 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,3-3,1 (м, 6Н), 2,8 (д, 1 = 4 Гц, 6Н), 2,25 (м, 2Н), 1,5 (с, 18Н);
МСПД 506 (М-НС1);
Элементный анализ для С31Н43С1Ы2О4: Вычислено: С 68,55; Н 7,98; N 5,16. Найдено: С 68,36; Н 7,90; N 5,34.
Пример 19. Моногидрат гидрохлорида 2(3,5-ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил) -4-(2-(4-(1диметиламиноэтил)фенилокси)этил)оксазола.
А. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(4-ацетилфенилокси)этил) оксазола.
К перемешиваемому раствору 10 г (31,5 ммоль) соединения вышеуказанного примера 1С в тетрагидрофуране (95 мл) добавляли 4гидроксиацетофенон (4,29 г, 31,5 ммоль) и трифенилфосфин (9,09 г, 34,7 ммоль). После охлаждения до -20°С добавляли по каплям в течение 15 мин диэтилазодикарбоксилат (5,5 мл, 34,7 ммоль) в тетрагидрофуране (31 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 2,5 ч, в это время ее разбавляли диэтиловым простым эфиром и экстрагировали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле, с использованием градиента толуол-этилацетат, получая указанное в подзаголовке соединение (8,5 г, 62%).
Ή ЯМР (СЭС13): δ 7,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н),
7,85 (с, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 6,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,5 (с, 1Н), 4,35 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,1 (т, 1 = 7 Гц, 2Н),
2,55 (с, 3Н), 1,5 (с, 18Н);
МСПД 435 (М+).
В. Получение гидрохлорида 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(1-диметиламиноэтил)фенилокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, по методике в вышеописанном примере 1Е с использованием соединения стадии А, 1,23 г (19,5 ммоль) цианоборогидрида натрия и диметиламина (19,4 мл, 293 ммоль), нагревания до 60°С в течение 24 ч. Органический слой хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид/метанол, получая свободное основание, которое растворяли в метиленхлориде, обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая 8,31 г (80%) указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (СЭС13): δ 11,6 (шир. с, 1Н), 8,05 (с, 2Н), 7,6 (с, 1Н), 7,45 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,8 (с, 1Н), 4,4 (т, 1 = 7 Гц, 2Н),
4,15 (м, 1Н), 3,25 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 2,7 (д, 1 = 4 Гц, 3Н), 2,55 (д, 1 = 4 Гц, 3Н), 1,85 (д, 1 = 7 Гц, 3Н), 1,5 (с, 18Н). МСПД 464 (М+-НС1);
Элементный анализ для С29Н41С1Ы2О3-Н2О: Вычислено: С 67,10; Н 8,35; N 5,40. Найдено: С 67,00; Н 8,04; N 5,24.
Пример 20. Гидрат гидрохлорида 2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-Ы-метил-Ы-этиламинометил-3-метилфенокси)этил) оксазола.
A. Получение 3-метилаллилоксибензола.
м-Крезол, 10,4 мл (100 ммоль), 10,8 мл (125 ммоль) аллил-бромида и 16,56 г (120 ммоль) карбоната калия перемешивали в 50 мл ацетона и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, нерастворимую неорганическую часть отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали, получая 14,0 г (95%) указанного в подзаголовке продукта, который использовали без дополнительной очистки.
ЯМР (СЭС13): δ 2,33 (с, 3Н), 4,51-4,54 (м, 2Н), 5,26-5,45 (м, 2Н), 6,00-6,13 (м, 1Н), 6,72-
6,78 (м, 2Н), 7,17 (т, 1Н, 1 = 9 Гц).
B. Получение 4-аллилокси-2-метилбензальдегида.
Ν-метилформанилид, 19,4 мл (158 ммоль), охлаждали до 13°С, когда он начинал отверждаться. При перемешивании в атмосфере азота добавляли 13,7 мл (147 ммоль) оксихлорида фосфора. Через 25 мин температура была 45°С, и реакционная смесь снова начинала отверждаться. Добавляли 14 г (95 ммоль) соединения стадии А, и смесь перемешивали и нагревали на масляной бане с 70°С. Реакция была экзотермической и реакционная смесь нагревалась до 95°С. Перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение 30 мин. Баню удаляли и, когда температура достигала 35°С, смесь растворяли в хлороформе. Добавляли лед и слои разделяли и промывали один раз водой, два раза насыщенным бикарбонатом натрия, снова один раз водой и один раз солевым раствором. Органический слой хроматографировали на 450 мл диоксида кремния с элюированием хлороформом, получая 13,54 г (81%) указанного в подзаголовке продукта, который использовали без дополнительной очистки.
ЯМР (СПС13): δ 2,64 (с, 3Н), 4,61 (м, 2Н), 5,30-5,49 (м, 2Н), 6,00-6,12 (м, 1Н), 6,74-6,87 (м, 2Н), 7,73 (м, 1Н), 10,11 (с, 1Н).
С. Получение 2-метил-4-гидроксибензальдегида.
Соединение стадии В, 13,54 г (76,9 ммоль), 1,72 г (7,69 ммоль) ацетата палладия и 12,09 г (46,2 ммоль) трифенилфосфина смешивали в колбе на 250 мл. Добавляли 3,2 мл (84,6 ммоль) муравьиной кислоты и реакционную смесь перемешивали с завихрением. В пределах 15 с реакционная смесь вспенивалась, проявляла экзотермичность и образовывала смолу, которую растворяли в этилацетате, промывали один раз бикарбонатом натрия и один раз солевым раствором. Органический слой хроматографировали на 350 мл диоксида кремния, элюируя 20%, затем 40% смесью этилацетат/гексан. Фракции объединяли, и продукт кристаллизовали из смеси метиленхлорид/гексан, получая 3,61 г (35%) продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СБС13): δ 2,50 (с, 3Н), 6,70 (д, 1Н, 1 = 2 Гц), 6,78 (дд, 1Н, 1 = 2 Гц, 9 Гц), 7,75 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 10,36 (с, 1Н).
Ό. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-формил-3-метилфенилокси)этил)оксазола.
Указанное в подзаголовке соединение получали из 8,0 г (25,2 ммоль) соединения примера 1С по существу в соответствии с методикой в примере 4А, используя 3,61 г (26,5 ммоль) соединения стадии С, 6,62 г (25,2 ммоль) трифенилфосфина и 3,97 мл (25,2 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Сырой продукт хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя метиленхлоридом. Подходящие фракции объединяли и выпаривали, получая 5,05 г (46%) указанного в подзаголовке продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СБС13): δ 1,48 (с, 18Н), 2,64 (с, 3Н, 1 = 5 Гц), 3,11 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 4,35 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 5,54 (с, 1Н), 6,77 (д, 1Н, 1 = 2 Гц), 6,86 (дд, 1Н, 1 = 2 Гц, 9 Гц), 7,51 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 7,86 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н).
Е. Получение гидрата гидрохлорида 2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-Ы-метил-Ы-этиламинометил-3-метилфенокси) этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 4,54 г (10,4 ммоль) соединения стадии Ό, по существу, в соответствии с методикой вышеописанного примера 1Е с использованием 8,9 мл (104 ммоль) метилэтиламина, 5,59 мл (104 ммоль) уксусной кислоты и 693 мг (11 ммоль) цианоборогидрида натрия. Такая реакция давала 1,89 г (35%) указанного в заголовке продукта в виде белой пены. МСПД - М+ 478;
Элементный анализ для (С30Н42Ы2О3-НС1· 0,75 Н2О):
Вычислено: С 68,02; Н 8,48; N 5,35. Найдено: С 68,16; Н 8,48; N 5,30.
ЯМР (СОС13): δ 1,41 (т, 3Н, 1 = 7 Гц), 1,48 (с, 18Н), 2,41 (с, 3Н), 2,65 (д, 2Н, 1 = 5 Гц), 2,96 (м, 1Н), 3,24 (м, 2Н), 4,07-4,27 (м, 3Н), 5,84 (с, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 7,63 (м, 2Н), 8,07 (с, 2Н).
Пример 21. Полугидрат гидрохлорида 2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(3хлор-4 -Ν-метил-Ν -этиламинометилфенокси) этил)оксазола.
A. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(3-хлор-4-формилфенокси) этил)оксазола.
Указанное в подзаголовке соединение получали из 6,34 г (20 ммоль) соединения примера 1С по существу в соответствии с методикой в примере 4 А, используя 3,60 г (23 ммоль) 2-хлор4-гидроксибензальдегида, 6,03 г (23 ммоль) трифенилфосфина и 3,62 мл (23 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Сырой продукт хроматографировали, элюируя метиленхлоридом. Подходящие фракции объединяли и выпаривали, получая 5,64 г (62%) указанного в подзаголовке продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СОС13): δ 1,48 (с, 18Н), 3,09 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 4,35 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 5,52 (с, 1Н), 6,90 (дд, 1Н, 1 = 2 Гц, 9 Гц), 6,97 (д, 1Н, 1 = 2 Гц),
7,49 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н), 7,87 (д, 1Н, 1 = 9 Гц),
10,32 (с, 1Н).
B. Получение полугидрата гидрохлорида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(3хлор-4 -Ν -метил-Ν -этиламинометилфенокси) этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 4,58 г (10 ммоль) соединения стадии А по существу в соответствии с методикой вышеописанного примера 1Е с использованием 6,54 мл (100 ммоль) метилэтиламин а, 5,75 мл (100 ммоль) уксусной кислоты и 661 мг (10,5 ммоль) цианоборогидрида натрия. Такая реакция давала 1,24 г (23%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены. МСПД - М+ 498;
Элементный анализ для (С29Н3д^О3СГ НСГ0,5Н2О):
Вычислено: С 63,96; Н 7,59; N 5,14.
Найдено: С 63,83; Н 7,83; N 5,10.
ЯМР (СБС13): δ 1,47 (с, 21Н), 2,65 (д, 3Н, 1 = 5 Гц), 2,99 (м, 1Н), 3,13 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 3,23 (м, 1Н), 4,20-4,40 (м, 4Н), 5,62 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 6,98 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,91 (с, 2Н), 8,05 (д, 1Н, 1 = 9 Гц).
Пример 22. Полугидрат гидрохлорида 2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(3гидроксиЧ-Ы-метил-И-этиламинометилфенокси)этил)оксазола.
A. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-4-(2-(3-гидрокси-4-формилфенокси)этил)оксазола.
Указанное в подзаголовке соединение получали из 12,68 г (40 ммоль) соединения примера 1С по существу в соответствии с методикой в вышеописанном примере 4А, используя 6,35 г (46 ммоль) 2,4-дигидроксибензальдегида, 12,05 г (46 ммоль) трифенилфосфина и 7,24 мл (46 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Сырой продукт хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя метиленхлоридом. Подходящие фракции объединяли и выпаривали растворитель, получая 9,2 г (53%) указанного в подзаголовке продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СОС13): δ 1, 49 (с, 18Н), 3,09 (т, 2Н, I = 5 Гц), 4,33 (т, 2Н, I = 5 Гц), 5,51 (с, 1Н), 6,47 (д, 1Н, I = 2 Гц), 6,55 (дд, 1Н, I = 2 Гц, 9 Гц),
7,42 (д, 1Н, I = 9 Гц), 7,50 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н),
9,71 (с, 1Н), 11,47 (с, 1Н).
B. Получение полугидрата гидрохлорида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(3гидрокси-4 -Ν-метил-Ν-этиламинометилфе нокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,18 г (7,28 ммоль) соединения стадии А по существу в соответствии с методикой вышеописанного примера 1Е с использованием 4,76 мл (72,8 ммоль) метилэтиламина, 4,16 мл (72,8 ммоль) уксусной кислоты и 481 мг (7,64 ммоль) цианоборогидрида натрия, и реакционную смесь оставляли для протекания реакции в течение 2 дней. Такая реакция давала 1,23 г (33%) указанного в заголовке продукта в виде белой пены. МСПД - М 480;
Элементный анализ для (С29Н40^О4-НС1· 0,5Н2О):
Вычислено: С 66,21; Н 8,05; N 5,32.
Найдено: С 66,01; Н 8,49; N 5,09.
ЯМР (СЭС13): δ 1,41 (т, 3Н, I = 7 Гц), 1,48 (с, 18Н), 2,65 (д, 2Н, I = 5 Гц), 2,96 (м, 1Н), 3,24 (м, 2Н), 4,07-4,27 (м, 3Н), 6,01 (с, 1Н), 6,36 (д, 1Н, I = 9 Гц), 6,94 (д, 1Н, I = 2Н), 7,26 (м, 1Н),
7,84 (с, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 10,75 (шир. с, 1Н).
Пример 23. Гидрат гидрохлорида 2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-№ метил-И-этиламинометил-3,5-диметилфенилокси)этилоксазола.
А. Получение 3,5-диметилаллилоксибензола.
3,5-Диметилфенол, 12,2 г (100 ммоль), 10,8 мл (125 ммоль) аллилбромида и 16,56 г (120 ммоль) карбоната калия растворяли и затем кипятили с обратным холодильником в 50 мл ацетона при перемешивании в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, нерастворимую неорганическую часть отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали, получая 16,2 г (100%) указанного в подзаголовке продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СЭС13): δ 2,29 (с, 6Н), 4,50 (м, 2Н), 5,25-5,44 (м, 2Н), 5,99-6,12 (м, 1Н), 6,56 (с, 2Н),
6,60 (с, 1Н).
B. Получение 4-аллилокси-2,6-диметилбензальдегида.
Ν-Метилформанилид, 20,5 мл (166 ммоль), охлаждали до 13°С, когда он начинал отверждаться. При перемешивании в атмосфере азота добавляли 14,4 мл (155 ммоль) оксихлорида фосфора. Через 25 мин температура была 45°С. При перемешивании добавляли 16,2 г (100 ммоль) 3,5-диметилаллиоксибензола, полученного, как описано выше, и нагревали на масляной бане с 70°С. Реакция была экзотермической и температура повысилась до 93 °С, и перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение 30 мин. Баню удаляли и, когда температура достигала 35°С, продукт растворяли в хлороформе. Добавляли лед, слои разделяли и промывали один раз водой, два раза бикарбонатом натрия, один раз водой и один раз солевым раствором. Продукт хроматографировали на 500 мл диоксида кремния с элюированием хлороформом, получая 9,67 г (51%) указанного в подзаголовке продукта, который использовали без дополнительной очистки.
ЯМР (СЭС13): δ 2,60 (с, 6Н), 4,59 (м, 2Н), 5,29-5,45 (м, 2Н), 6,01-6,11 (м, 1Н), 6,60 (с, 2Н), 10,47 (с, 1Н).
C. Получение 2,6-диметил-4-гидроксибензальдегида.
4-Аллилокси-2,6-диметилбензальдегид, 9,67 г (50,9 ммоль), 1,14 г (5,09 ммоль), ацетата палладия II и 8,00 г (30,5 ммоль) трифенилфосфина смешивали в колбе. Добавляли 2,11 мл (56 ммоль) муравьиной кислоты и смесь перемешивали с завихрениями на масляной бане с 80°С. В пределах 15 с реакционная смесь проявляла экзотермичность и становилась очень темной. Смолу растворяли в этилацетате, промывали один раз бикарбонатом натрия, один раз водой и один раз солевым раствором, затем хроматографировали на 350 мл диоксида кремния, используя 20%, затем 40% этилацетат/гексан. Фракции объединяли и кристаллизовали из смеси метиленхлорид/гексан, получая 3,90 г (51%) указанного в подзаголовке продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СЭС13): δ 2,64 (с, 6Н), 6,74 (с, 2Н),
7,26 (шир. с, 1Н), 10,09 (с, 1Н).
Ό. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(4-формил-3,5-диметилфенилокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 7,85 г (24,8 ммоль) соединения примера 1С по существу в соответствии с методикой в вышеописанном примере 4А, используя 3,9 г (26 ммоль) 2,6-диметил-4-гидроксибензальдегида,
6,49 г (24,8 ммоль) трифенилфосфина и 3,90 мл (24,8 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч. Добавляли 1,38 мл 30% пероксида водорода и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин, выпаривали, растворяли в 40 мл метиленхлорида и помещали в морозильник. Затем фильтрованием отделяли диэтоксикарбонилгидразин и фильтрат хроматографировали, элюируя метиленхлоридом. Подходящие фракции объединяли и выпаривали, получая 6,73 г (60%) указанного в подзаголовке продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СОС13): δ 1,48 (с, 18Н), 2,59 (с, 6Н),
3,12 (т, 2Н, 1 = 9 Гц), 4,34 (т, 2Н, 1 = 9 Гц), 5,58 (с, 1Н), 6,61 (с, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 10,47 (с, 1Н).
Е. Получение моногидрата гидрохлорида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4Ν-метил-Ν -метиламинометил-3,5-диметилфе нилокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, в соответствии с методикой вышеописанного примера 1Е с использованием 5,02 г (11,2 ммоль) 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(4-формил-3,5-диметилфенилокси)этил)оксазола, 9,59 мл (112 ммоль) метилэтиламина, 6,40 мл (112 ммоль) уксусной кислоты и 741 мг (11,76 ммоль) цианоборогидрида натрия. Добавляли этилацетат и смесь промывали один раз водой, один раз насыщенным бикарбонатом натрия, два раза водой и один раз солевым раствором. Смесь сушили, выпаривали для удаления органических компонентов и хроматографировали, элюируя смесью 92:8 метиленхлорид/метанол. Фракции объединяли, выпаривали для удаления органических компонентов и растворяли в смеси метиленхлорид/изопропиловый простой эфир. Через раствор барботировали газообразный хлорид водорода и смесь концентрировали и растирали с изопропиловым простым эфиром, получая 4,47 г (69%) белой пены. МСПД - М' 492;
Элементный анализ для С31Н44^О3ЛС1· Н2О:
Вычислено: С 68,05; Н 8,66; N 5,12.
Найдено: С 68,06; Н 8,84; N 4,77.
ЯМР (СПС13): δ 1,49 (с, 18Н), 1,55 (т, 3Н, 5 Гц), 2,48 (с, 6Н), 3,23 (м, 2Н), 3,36 (м, т, 2Н, 1 = 5 Гц), 3,98 (м, 1Н), 4,30-4,40 (м, 3Н), 6,05 (с, 1Н),
6,66 (с, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 11,20 (шир. с, 1Н).
Пример 24. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-№метил-№ этиламинометил-2-хлорфенилокси)этил)оксазола.
A. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-формил-2-хлорфенилокси) этил)оксазола.
Указанное в подзаголовке соединение получали из 3,17 г (10 ммоль) соединения примера 1С, 1,72 г (11 ммоль) 3-хлор-4-гидроксибензальдегида, 2,62 г (10 ммоль) трифенилфосфина и 1,57 мл (10 ммоль) диэтилазодикарбоксилата, по существу, в соответствии с методикой в вышеописанном примере 4А, продукт реакции хроматографировали, элюируя 4% смесью метанол/метиленхлорид. Подходящие фракции объединяли и выпаривали, получая 3,51 г (77%) продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СПС13): δ 1,48 (с, 18Н), 3,17 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 4,42 (т, 2Н, 1 = 7 Гц), 5,51 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 7,61 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1Н, 1 = 2 Гц, 9 Гц), 7,84 (с, 2Н), 7,90 (д, 1Н, 1 = 2 Гц), 9,84 (с, 1Н).
B. Получение гидрохлорида 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4Х-метилХэтиламинометил-2-хлорфенилокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 1,75 г соединения стадии А, по существу, в соответствии с методикой в примере 9 с использованием 0,66 мл (7,7 ммоль) метилэтиламина, 2,28 мл (7,7 ммоль) изопропоксида титана IV и 220 мг (5,74 ммоль) борогидрида натрия, за исключением того, что восстановление проводили при перемешивании в течение 18 ч. Добавляли аммиак (6,3 мл, 2н.), получая густую суспензию. Добавляли метиленхлорид и диатомовую землю и суспензию фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат промывали один раз солевым раствором, сушили и выпаривали для удаления органических компонентов и хроматографировали, элюируя смесью 90:5:0,5 метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак. Фракции объединяли, выпаривали для удаления растворителя и растворяли в смеси метиленхлорид/изопропиловый простой эфир. Через раствор барботировали газообразный хлорид водорода и материал концентрировали и растирали с изопропиловым простым эфиром, получая 1,21 г (59%) белой пены. МСПД - М' 498;
Элементный анализ для С29Н3^2О3СЕНС1: Вычислено: С 65,04; Н 7,53; N 5,23.
Найдено: С 65,30; Н 7,72; N 5,22.
ЯМР (СБС13): δ 1, 48 (м, 21Н), 2,63 (д, 3Н, 1 = 5 Гц), 2,88-2,92 (м, 1Н), 3,15 (м, 3Н, 1 = 5 Гц), 3,97-4,16 (м, 2Н), 4,34 (т, 2Н, 1 = 5 Гц), 5,53 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 7,48 (д, 1Н, 1 = 2Н),
7,60 (с, 1Н), 7,65 (дд, 1Н, 1 = 2 Гц, 9 Гц), 7,85 (с, 1Н).
Пример 25. Полугидрат гидрохлорид 2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-№ метилХ-этиламинометил-1-нафтилокси)этил)оксазола.
A. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-4-(2-(4-формил-1-нафтилокси) этил)оксазола.
Указанное в подзаголовке соединение получали из 7,925 г (25 ммоль) соединения примера 1С, по существу, в соответствии с методикой в примере 4А, используя 4,95 г (28,75 ммоль) 4гидрокси-1-нафтальдегида, 7,53 г (28,75 ммоль) трифенилфосфина и 4,52 мл (28,75 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Сырой продукт хроматографировали с использованием метиленхлорида. Подходящие фракции объединяли и выпаривали, получая 4,08 г (35%) продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СБС13): δ 1, 48 (с, 18Н), 3,26 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 4,57 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 5,51 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 7,56 (м, 2Н), 7,69 (т, 1Н, 1 = 9 Гц), 7,85 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 8,33 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 9,30 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 10,20 (с, 1Н).
B. Получение полугидрата гидрохлорида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4Ы-метил-Ы-этиламинометил-1 -нафтилокси)этил) оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 3,41 г (7,24 ммоль) соединения стадии А, по существу, в соответствии с методикой вышеописанного примера 1Е с использованием 4,74 мл (72,4 ммоль) метилэтиламина, 4,14 мл (12,4 ммоль) уксусной кислоты и 480 мг (7,6 ммоль) цианоборогидрида натрия. Сырой продукт хроматографировали, элюируя с градиентом смеси метиленхлорид/метанол/1% концентрированный аммиак от 100:0:00 до 90:10:1 в течение 10 мин. Сырой продукт растворяли в смеси метиленхлорид/изопропиловый простой эфир, обрабатывали газообразным хлоридом водорода и получаемое масло растирали с изопропиловым простым эфиром, получая 1,84 г (46%) белой пены. МСПД - М+ 514;
Элементный анализ для С33Н42^О3 НС1-0,5-Н2О:
Вычислено: С 70,76; Н 7,92; N 5,00.
Найдено: С 70,52; Н 8,22; N 4,72.
ЯМР (СБС13): δ 1, 13 (т, 3Н, 1 = 6 Гц), 1,49 (с, 18Н), 2,65 (д, 2Н, 1 = 5 Гц), 2,96 (м, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 4,07-4,27 (м, 3Н), 6,01 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 7,56 (т, 1Н, 1 = 9 Гц),
7,69 (т, 1Н, 1 = 9 Гц), 7,82 (м, 2Н), 8,14 (д, 1Н, 1 = 9 Гц), 8,24 (м, 3Н).
Пример 26. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-морфолин-4илметил)фенилокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 1Ό (4,21 г, 10 ммоль), по существу, в соответствии с методикой в примере 1Е, используя морфолин (8,72 мл, 100 ммоль) и цианоборогидрид натрия (0,63 г, 10 ммоль). Метанол выпаривали и остаток растворяли в этилацетате и насыщенном бикарбонате натрия. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента гексанизопропанол, получая свободное основание (3,68 г, 75%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде, обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая целевой продукт (3,68 г, 93%).
'Н ЯМР (СБС13): δ 10,95 (шир. с, 1Н), 7,9 (с, 2Н), 7,6 (с, 1Н), 7,5 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,5 (с, 1Н), 4,25 (м, 4Н), 4,1 (д, 1 = 5 Гц, 2Н), 3,9 (дд, 1 = 10, 3 Гц, 2Н), 3,25 (д, 1 = 10 Гц, 2Н), 3,05 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 1,5 (с, 18Н);
МСПД 492 (М+-НС1);
Элементный анализ для С30Н4!С1Ы2О4: Вычислено: С 68,10; Н 7,81; N 5,29. Найдено: С 67,93; Н 7,73; N 5,17.
Пример 27. Дигидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(4-метилпиперазин-1 -ил-метил)фенилокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из 5,05 г (12 ммоль) соединения примера 1Ό, по существу, в соответствии с методикой в примере 1Е, используя Ν-метилпиперазин (13,3 мл, 120 ммоль) и цианоборогидрид натрия (0,75 г, 12 ммоль). Метанол выпаривали и остаток растворяли в этилацетате и насыщенном бикарбонате натрия. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид/метанол, получая свободное основание (4,53 г, 75%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде, обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая целевой продукт (4,53 г, 87%).
' Н ЯМР (СБС13): δ 7,95 (с, 2Н), 7,55 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 6,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,5 (с, 1Н), 4,3 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,45 (м, 4Н), 3,05 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 2,9 (с, 3Н), 1,5 (с, 18Н);
МСПД 505 (М-НС1);
Элементный анализ для С31Н45С12^О3:
Вычислено: С 64,35; Н 7,84; N 7,26. Найдено: С 64,07; Н 7,67; N 7,32.
Пример 28. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил-метил)фенилокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 1Ό (4,21 г, 10 ммоль), по существу, в соответствии с методикой в примере 1Е, используя Ν-ацетилпиперазин (12,82 мл, 100 ммоль) и цианоборогидрид натрия (0,63 г, 10 ммоль). Метанол выпаривали и остаток растворяли в этилацетате и насыщенном бикарбонате натрия. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид/метанол, получая свободное основание (3,96 г, 74%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде, обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая целевой продукт (3,94 г, 93%).
'Н ЯМР (СБС13): δ 10,8 (шир. с, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,55 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 6,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,6 (с, 1Н), 4,7 (д, 1 = 13 Гц, 1Н),
4,35 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 3,85 (д, 1 = 13 Гц, 1Н), 3,45 (м, 4Н), 3,15 (т, 1= 7 Гц, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,1 (с, 3Н), 1,5 (с, 18Н);
МСПД 533 (М4-НС1);
Элементный анализ для С32Н44С1Ы3О4· 1,2 Н2О:
Вычислено: С 64,95; Н 7,90; N 7,10.
Найдено: С 64,67; Н 7,51; N 6,97.
Пример 29. 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-тиоморфолинилметилфенокси)этил)оксазол.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 1Ό, по существу, в соответствии с методикой в примере 11, за исключением того, что использовали тиоморфолин и реакцию проводили при комнатной температуре. Материал элюировали с градиентом от 0 до 3% (1% гидроксид аммония:метанол): хлороформ в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали хлороформом и насыщали газообразным хлоридом водорода. Этот раствор концентрировали в вакууме, получая 3,64 г указанного в заголовке соединения. 1,50 г этого материала растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), раствор упаривали приблизительно до 10 мл, добавляли дополнительный тетрагидрофуран (20 мл) и кристаллы собирали фильтрованием. Кристаллы сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при 60°С, получая 1,27 г указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 508 (М-НС1);
'Н ЯМР (СБС13): δ 8,24 (с, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,07 (с, 1Н), 4,46 (т, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 4,08 (т, 1 = 5,7 Гц, 2Н), 3,66 (м, 4Н), 3,39 (т, 1 = 5,7 Гц, 2Н),
2,87 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 1,50 (с, 18Н).
Элементный анализ для С30Н41СШ2О38: Вычислено: С 66,09; Н 7,58; N 5,14. Найдено: С 66,36; Н 7,82; N 4,85.
Пример 30. Гидрат дигидрохлорида 2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(пиперазин-1-ил-метил)фенокси)этил)оксазола.
Гидрохлорид 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-илметил)фенокси)этил)оксазола, полученный, как описано в приведенном выше примере 28 (0,97 г, 1,82 ммоль), растворяли в 4н. хлористоводородной кислоте и перемешивали в течение 1,5 ч при 80°С. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой экстрагировали солевым раствором, суши ли над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, получая свободное основание (0,67 г, 75%). Свободное основание (1,29 г, 2,62 ммоль) растворяли в метиленхлориде, обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая целевой продукт (1,35 г, 91%).
'Н ЯМР (СБС13): δ 10,15 (шир. с, 1Н), 9,95 (шир. с, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,55 (м, 3Н), 6,95 (м, 2Н), 5,7 (с, 1Н), 4,4 (шир. с, 2Н), 4,25 (шир. с, 2Н), 4,0-3,8 (м, 8Н), 3,1 (шир. с, 2Н), 1,5 (с, 18Н). МСПД 491 (М4-НС1);
Элементный анализ для С30Н43С12^О3Т,4 Н2О:
Вычислено: С 61,09; Н 7,83; N 7,12.
Найдено: С 60,71; Н 7,43; N 7,02.
Пример 31. Моногидрат гидрохлорида 2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4(имидазол-1-ил-метил)фенокси)этил)оксазола.
A. Получение Ν-п-метоксибензилимидазола.
К перемешиваемому раствору имидазола (25,53 г, 375 ммоль) в ацетонитриле (625 мл) добавляли п-метоксибензилхлорид (16,95 мл, 125 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, выпаривали досуха и снова растворяли в метиленхлориде и насыщенном бикарбонате натрия. Органический слой экстрагировали два раза водой. Стандартная обработка кислота/основание давала Ν-п-метоксибензилимидазол (16,3 г, 69%), который использовали без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,5 (шир. с, 1Н), 7,1 (м, 3Н), 6,9 (м, 3Н), 5,0 (с, 2Н), 3,8 (с, 3Н).
B. Получение Ν-п-гидроксибензилимидазола.
К перемешиваемому раствору соединения стадии А (16,3 г, 86,1 ммоль) в метиленхлориде (860 мл), охлажденному до 5°С, добавляли по каплям в течение 15 мин трибромид бора (32,6 мл, 344,4 ммоль). После выдерживания 2 ч при 5°С реакционную смесь гасили метанолом, добавляемым по каплям, выпаривали досуха и снова растворяли в метаноле, воде и метиленхлориде. рН устанавливали до 8,4 гидроксидом натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха, получая Ν-пгидроксибензилимидазол (13,6 г, 91%), который использовали без дальнейшей очистки.
' Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 9,5 (шир. с, 1Н), 7,7 (шир. с, 1Н), 7,1 (м, 3Н), 6,9 (шир. с, 1Н), 6,75 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,05 (с, 2Н);
МСПД 174 (М4).
C. Получение моногидрата гидрохлорида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил) -4-(2-(4(имидазол-1 -илметил)фенокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 1С (24,75 г, 78,1 ммоль) по существу по методике в примере 4А, с использованием соединения стадии В (13,6 г, 78,1 ммоль) и трифенилфосфина (22,5 г, 85,9 ммоль). Фильтрат экстрагировали водой и солевым раствором и органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха, хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид-изопропанол и растирали с горячим диэтиловым простым эфиром, получая свободное основание (2,51 г, 7%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде (65 мл), обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая целевой продукт (2,63 г, 97%).
Ή ЯМР (С0С13): δ 9,5 (с, 1Н), 8,0 (с, 2Н),
7,6 (с, 1Н), 7,3 (м, 3Н), 7,1 (с, 1Н), 6,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,8 (с, 1Н), 5,4 (с, 2Н), 4,35 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,2 (д, 1 = 7 Гц, 2Н), 1,5 (с, 18Н). МСПД 473 (М+-НС1);
Элементный анализ для С29Н36СШ3О3-Н2О: Вычислено: С 65,96; Н 7,25; N 7,96.
Найдено: С 65,75; Н 7,07; N 8,09.
Пример 32. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4 -гидроксифенил) -4-(2-(4,5-дигидро - 1Н имидазол-1 -илметил)фенокси)этилоксазола.
A. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-4-(2-(4-цианометилфенокси) этил)оксазола.
К суспензии соединения примера 1С, 4гидроксибензилцианида, трифенилфосфина и 0,7М реакционного раствора (ммоль спирта/мл тетрагидрофурана) добавляли диэтилазодикарбоксилат. После перемешивания при 24°С в течение приблизительно 24 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая коричневое масло. Материал обрабатывали хлороформом (30 мл), растирали и нерастворимую часть удаляли фильтрованием и промывали хлороформом (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме до масла, обрабатывали толуолом и подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с градиентом от 0 до 10% метанол/толуол в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме, получая 12,18 г (88%) указанного в подзаголовке соединения. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 432 (М).
Ή ЯМР (ДМСО-Й6): δ 7,91 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 7,52 (шир. с, 1Н), 7,25 (д, 1 = 8,6 Гц, 2Н),
6,98 (д, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 4,24 (т, 1 = 6,5 Гц, 2Н),
3,93 (с, 2Н), 2,97 (т, 1 = 6,5 Гц, 2Н), 1,41 (с, 18Н). Элементный анализ для С27Н32^О3:
Вычислено: С 74,97; Н 7,46; N 6,48.
Найдено: С 75,17; Н 7,41; N 6,21.
B. Получение гидрохлорида 2-(3,5-ди-третбутил-4 -гидроксифенил) -4-(2-(4,5-дигидро - 1Н имидазол-2-илметил)фенокси)этилоксазола.
Через раствор соединения стадии А (24 ммоль, 10,39 г) в этаноле (2 мл) и диэтиловом простом эфире (50 мл) при -10°С барботировали газообразный хлорид водорода в течение периода тридцати минут. В реакционной смеси поддерживали 0°С. Через четыре дня супернатант декантировали, затем добавляли абсолютный этанол (50 мл) и диэтиловый простой эфир (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем через раствор пропускали газообразный хлорид водорода в течение приблизительно четырех часов. После перемешивания при 0°С в течение четырех часов реакционную смесь концентрировали в вакууме до пены. Затем пену растворяли в абсолютном этаноле (50 мл), затем обрабатывали этилендиамином (48 ммоль, 2,88 г). Получаемую суспензию кипятили с обратным холодильником приблизительно в течение 32 ч, фильтровали в горячем состоянии и нерастворимую часть промывали этанолом (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали хлороформом (100 мл) и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2 х 50 мл) и солевым раствором (1 х 50 мл). Органическую часть сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 8,38 г пены. Материал растворяли в хлороформе и хроматографировали. Материал элюировали с градиентом 10% (1% гидроксид аммония/метанол):хлороформ в течение периода тридцати минут. Остальной материал элюировали 10% (1% гидроксид аммония/метанол):хлороформ. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме до пены. Материал растворяли в метиленхлориде (100 мл) и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2 х 50 мл) и (1 х 50 мл). Органическую часть сушили над сульфатом натрия, фильтровали, затем через раствор пропускали газообразный хлорид водорода. Этот раствор концентрировали в вакууме, получая пену. Часть пены (1,26 г) обрабатывали метиленхлоридом (20 мл) и изопропиловым простым эфиром (10 мл), затем упаривали приблизительно до 20 мл общего объема. Мутный раствор охлаждали до -10°С приблизительно в течение одного часа, затем декантировали. Оставшееся масло концентрировали в вакууме, получая 1,08 г пены.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 476 (М+1).
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,85 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 5,59 (с, 1Н), 4,19 (т, 1= 6,4 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,80 (с, 4Н), 3,04 (т, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 1,46 (с, 18Н).
Элементный анализ для С29Н38СШ3О3· С6Н14О:
Вычислено: С 74,97; Н 7,46; N 6,48. Найдено: С 75,17; Н 7,41; N 6,21.
Пример 33. Гидрохлорид 6-[2-[(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-оксазолил] этокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
А. Получение Ν-трет-бутоксикарбонил-бгидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
Суспензию оксалата 6-гидрокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолина (0,17 моль, 40,04 г) в метаноле (150 мл) и тетрагидрофуране (420 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,38 моль, 48,50 г), затем раствором ди-третбутилдикарбоната (0,13 моль, 27,30 г) в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение приблизительно 4 ч материал обрабатывали метиленхлоридом (500 мл), солевым раствором (250 мл) и 10% водным сульфатом натрия (250 мл). Фазы разделяли, органическую фазу промывали 10% водным сульфатом натрия (3 х 250 мл), солевым раствором (1 х 250 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме до твердого остатка. Материал обрабатывали метиленхлоридом и хроматографировали, элюируя с градиентом от 0 до 35% (этилацетат/гексан) в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме, получая 27,63 г (66%) указанного в подзаголовке соединения.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 249 (М), 148 (М-101). Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,21 (с, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,58 (дд, I = 2,4, 8,1 Гц, 1Н), 6,53 (д, I =
2,4 Гц, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 3,48 (т, I = 5,9 Гц, 2Н),
2,66 (т, I = 5,9 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
Элементный анализ для ^4Η19ΝΘ3: Вычислено: С 67,45; Н 7,68; N 5,62. Найдено: С 67,74; Н 7,53; N 5,59.
В. Получение 6-[2-[(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-оксазолил]этокси]-2-третбутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
Указанное в заголовке соединение получали по существу так, как описано в примере 4А, за исключением того, что использовали соединение стадии А и 0,7 М реакционный раствор. Приблизительно через 3,8 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали метиленхлоридом (10 мл) и нерастворимую часть собирали фильтрованием и промывали метиленхлоридом (10 мл). Фильтрат затем обрабатывали метиленхлоридом (25 мл), промывали 0,1 н гидроксидом натрия (3 х 50 мл) и 10% водным сульфатом натрия (2 х 50 мл). Органическую часть концентрировали в вакууме до пены, обрабатывали этилацетатом и подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с градиентом от 10 до 40% (этилацетат/гексан) в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, концентрировали в вакууме и хроматографировали. Материал элюировали с градиентом от 10 до 25% ацетон: гексан в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме, получая 5,60 г (56%) указанного в подзаголовке соединения в виде пены.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 548 (М).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,89 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,04 (д, 2Н), 6,77 (м, 3Н), 4,39 (с, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 2,93 (т, 2Н),
2,70 (т, 2Н), 1,39 (с, 27Н).
С. Получение гидрохлорида 6-[2-[(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-оксазолил] этокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
Раствор соединения стадии В (9,8 ммоль, 5,60 г) в метиленхлориде (33 мл) обрабатывали тиофенолом (98,1 ммоль, 10,81 г). Реакционную смесь охлаждали до -10°С, затем обрабатывали трифторуксусной кислотой (98,1 ммоль, 8,26 г). Приблизительно через 1,5 ч реакционную смесь нагревали до 24°С. После перемешивания 5,5 часа при 24°С реакционную смесь концентрировали в вакууме, обрабатывали хлороформом и хроматографировали. Материал элюировали с градиентом от 0 до 10% (1% гидроксид аммония/метанол):хлороформ в течение периода пятнадцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, уменьшали в объеме, промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло. Материал растворяли в хлороформе, затем насыщали газообразным хлоридом водорода. Этот раствор концентрировали в вакууме, получая 2,40 г указанного в заголовке соединения. Этот материал перекристаллизовывали из смеси 3:1 диизопропиловый простой эфир:метиленхлорид, получая 760 мг указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (МС с ионным распылением): т/ζ 449 (М+1).
'11 ЯМР (ДМСО-бе): δ 7,91 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,12 (д, I = 8,6 Гц, 2Н), 6,85 (м, 3Н), 4,23 (т, I = 6,5 Гц, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,96 (м, 4Н), 1,41 (с, 18Н).
Пример 34. Моногидрат гидрохлорида 6[2-[(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4оксазолил]этокси]изохинолина.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 1С (19,1 ммоль, 6,07 г), трифенилфосфина (21,1 ммоль, 5,52 г) и 6гидроксиизохинолина (21,1 ммоль, 3,07 г) в тетрагидрофуране (43 мл), к которым при -10°С (баня лед/ацетон) добавляли диэтилазодикарбоксилат (21,1 ммоль, 3,67 г) в течение периода одиннадцати минут. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Приблизительно через 3,8 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме до масла. Масло растворяли в хлороформе, затем хроматографировали. Материал элюировали с градиентом 70-85% этилацетат/гексан в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, уменьшали в объеме и хроматографировали. Материал элюировали с градиентом 0-15% метанол/толуол в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали в вакууме до твердого материала. Твердый материал обрабатывали хлороформом (100 мл), через раствор пропускали газообразный хлорид водо рода и раствор затем концентрировали в вакууме до желтой пены. Пену растирали в диизопропиловом простом эфире (100 мл), затем фильтровали. Нерастворимую часть обрабатывали толуолом (100 мл), нагревали до кипячения, фильтровали в горячем состоянии и промывали толуолом (50 мл).
Эту нерастворимую часть кристаллизовали из метиленхлорида.
Кристаллы обрабатывали хлороформом (60 мл) и затем газообразным хлоридом водорода и концентрировали в вакууме до пены. Материал растирали в толуоле (100 мл) и фильтровали и нерастворимую часть собирали фильтрованием, получая 1,38 г продукта.
Масс-спектр (ионное распыление): т/ζ 444 (М-НС1).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,71 (с, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,56 (шир. с, 1Н), 4,56 (т, 2Н), 3,13 (т, 2Н), 1,41 (с, 18Н).
Элементный анализ для С28Н33СШ2О3-1,0 Н2О:
Вычислено: С 67,38; Н 7,07; N 5,61.
Найдено: С 67,60; Н 6,87; N 5,35.
Пример 35. Дигидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4 -гидроксифенил) -4(2-(5-Ν-этил-Ν-ме тиламинометилпирид-2-илокси)этил)оксазола.
А. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4(2-(5-формилпирид-2-илокси) этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали, по существу, так, как описано в примере 4, за исключением того, что использовали 2пиридон-5-карбоксальдегид. После перемешивания при 22°С в течение приблизительно 15,5 часа реакционную смесь обрабатывали водой (2,1 экв, 870 5 л), перемешивали 10 мин, затем концентрировали в вакууме, получая пену. Пену хроматографировали, элюируя с градиентом от 50 до 65% этилацетат:гексан в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая пурпурный твердый продукт. Твердый продукт обрабатывали диэтиловым простым эфиром, растирали, перемешивали приблизительно 4 ч, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая пурпурную пену. Пену хроматографировали, элюируя с градиентом от 20 до 35% ацетон:гексан в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 2,28 г указанного в подзаголовке соединения в виде пены. Этот материал использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 422 (М).
Ή ЯМР (СОС13): δ 9,43 (с, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,78 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 6,59 (д, 1 = 10,3 Гц, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 4,39 (т, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 3,07 (т, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 1,49 (с, 18Н).
В. Получение дигидрохлорида 2-(3,5-дитрет-бутил-4 -гидроксифенил) -4-(2-(5-Ν-этил-Ν метиламинометилпирид-2-илокси)этил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали из соединения стадии А, по существу, в соответствии с методикой в примере 11. Материал хроматографировали, элюируя с градиентом от 0 до 5% (1% гидроксид аммония:метанол): хлороформ в течение периода тридцати минут. Остальные фракции элюировали 5% (1% гидроксид аммония:метанол):хлороформ. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая масло. Масло обрабатывали хлороформом, затем газообразным хлоридом водорода, что приводило к образованию кристаллов. Кристаллы собирали фильтрованием и промывали хлороформом, получая 1,44 г. Материал перекристаллизовывали из смеси метанол:тетрагидрофуран, получая 1,25 г указанного в заголовке соединения. Т. пл. (С): 237-239.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 465 (М-2НС1).
'Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 10,73 (шир. с, 1Н),
7,88 (с, 1Н), 7,78 (д, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1 = 2,3, 9,4 Гц, 1Н), 6,45 (д, 1 = 9,4 Гц, 1Н), 4,12 (т, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 3,97 (м, 4Н), 2,76-3,02 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 1,41 (с, 18Н), 1,16 (т, 1 = 7,2 Гц, 3Н).
Элементный анализ для С28Н41С12^О3: Вычислено: С 62,45; Н 7,67; N 7,80. Найдено: С 62,46; Н 7,71; N 7,79.
Пример 36. Моногидрат гидрохлорида 2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-№ метил-Ν -этиламинометилфенилтио)этил) оксазола.
А. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(4-формилфенилтио)этил) оксазола.
Указанное в подзаголовке соединение получали растворением 3,84 г (14,6 ммоль) трифенилфосфина в 45 мл тетрагидрофурана, охлаждением до -9°С, затем добавлением в атмосфере азота 2,3 мл (14,6 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Реакция была экзотермической и реакционная смесь нагревалась до -1°С, ее снова охлаждали до -6°С и добавляли 4,64 г (14,6 ммоль) соединения примера 1С. Темно-красный раствор перемешивали 15 мин, когда добавляли 2,22 г (16,1 ммоль) 4-меркаптобензальдегида (Те!. ЬеБ. 25, (17), 1753-1756, 1984), и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение 18 часов. Реакционную смесь отпаривали и хроматографировали, элюируя градиентом от 10% до 50% этилацетат/гексан в течение периода 30 минут. Подходящие фракции объединяли и отпаривали, получая 3,48 г (54%) продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СОС13): δ 1,46 (т, 3Н, 1 = 9 Гц), 1,50 (с, 18Н), 2,64 (д, 2Н, 1 = 5 Гц), 2,88-2,97 (м, 1Н),
3,17 (т, 2Н, 1 = 9 Гц), 3,51 (т, 2Н, 1 = 9 Гц), 3,9771 (м, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 7,46 (д, 2Н, I = 9 Гц),
7,56 (д, 2Н, I = 9 Гц), 7,65 (с, 1Н), 8,21 (с, 2Н).
В. Получение моногидрата гидрохлорида 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4№метил-№этиламинометилфенилтио)этил)оксазола.
Метилэтиламин, 1,72 мл (20 ммоль) и 5,92 мл (20 ммоль) тетраизопропоксида титана растворяли в 45 мл абсолютного этанола при перемешивании в атмосфере азота и перемешивали 1 час. Добавляли соединение стадии А (4,38 г, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Добавляли борогидрид натрия (570 мг, 15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали дополнительно 18 ч. Добавляли аммиак (16,3 мл, 2 н.), получая густую суспензию, затем добавляли 104 мл метиленхлорида. Добавляли диатомовую землю (13 г) и смесь перемешивали и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат промывали один раз солевым раствором и сушили, выпаривали и хроматографировали, элюируя смесью 90:5:0,5 метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак. Фракции объединяли, отпаривали от растворителя и растворяли в смеси метиленхлорид/изопропиловый простой эфир. В раствор пропускали газообразный хлорид водорода и раствор концентрировали и растирали с изопропиловым простым эфиром, получая 2,86 г (55%) указанного в заголовке продукта в виде белой пены. МСПД - М+ 480;
Элементный анализ для С2ЭН40^О28· НС1-Н2О:
Вычислено: С 64,86; Н 8,11; N 5,21.
Найдено: С 64,56; Н 8,37; N 4,93.
ЯМР (СБС13): δ 1,46 (т, 3Н, I = 9 Гц), 1,50 (с, 18Н), 2,64 (д, 2Н, I = 5 Гц), 2,88-2,97 (м, 1Н),
3,17 (т, 2Н, I = 9 Гц), 3,51 (т, 2Н, I = 9 Гц), 3,9732 (м, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 7,46 (д, 2Н, I = 9 Гц),
7,56 (д, 2Н, I = 9 Гц), 7,65 (с, 1Н), 8,21 (с, 2Н).
Пример 37. Моногидрат гидрохлорида 2(3,5-ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил) -4-(2-(4-Ыметил-№этиламинометилфенокси)этил)-5метилоксазола.
А. Получение этил-4-хлор-3-оксопентаноата.
Этилмалонат калия, 34 г (200 ммоль) (Огдап1с 8уп!йек1к Со11. νοί. IV, р. 417), 23,75 г (250 ммоль) хлорида магния и 44,5 мл (320 ммоль) триэтиламина суспендировали в 1,0 л ацетонитрила при перемешивании в атмосфере азота. Добавляли 2-хлор-пропионилхлорид, 9,7 мл (100 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч. Добавляли 100 мл 5 н. хлористо-водородной кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Слои разделяли и органический слой отпаривали, получая 21,09 г сырого продукта, который фильтровали через 300 мл диоксида кремния с элюированием 20% этилацетат/гексан, получая 10,37 г (58%) продукта.
ЯМР (СПС13): δ 1,27 (т, 3Н, I = 4 Гц), 1,62 (д, 3Н, I = 4 Гц), 3,72 (дд, 2Н, I = 42 Гц), 4,52 (к, 2Н, I = 4 Гц).
B. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-4-карбэтоксиметил-5-метилоксазола.
Соединение примера 1А, 6,6 г (26,5 ммоль), и 10,3 г (57,7 ммоль) соединения стадии А перемешивали неразбавленными вместе при 140°С в атмосфере азота в течение всего 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на 300 мл диоксида кремния с элюированием 20%, затем 50% раствором этилацетат/гексан, получая 4,48 г (45%) продукта.
МСПД - М+ = 373.
ЯМР (СПС13): δ 1,27 (т, 3Н, I = 4 Гц), 1,47 (с, 18Н), 2,34 (с, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 4,18 (к, 2Н, I = 4 Гц), 5,46 (с, 1Н), 7,78 (с, 2Н).
C. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)-5-метилоксазола.
Исходный сложный эфир, соединение стадии В, 4,43 г (11,88 ммоль), растворяли в 83 мл тетрагидрофурана при перемешивании в атмосфере азота. Осторожно добавляли твердый литийалюминийгидрид (ЛАГ), 450 мг (11,88 ммоль). Наблюдалось сильное выделение пузырьков. Смесь перемешивали 30 мин и добавляли еще 225 мг (5,94 ммоль) литийалюминийгидрида и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Осторожно добавляли воду (0,675 мл), затем 0,675 мл 15% гидроксид натрия, затем 2,0 мл воды. Неорганическую часть отделяли фильтрованием и фильтрат отпаривали, растворяли в этилацетате, промывали один раз 1н. хлористо-водородной кислотой, два раза солевым раствором и выпаривали, получая 3,61 г (92%) продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
МСПД - М+ = 331.
ЯМР (СБС13): δ 1,48 (с, 18Н), 2,32 (с, 3Н),
2,73 (т, 2Н, I = 4 Гц), 3,91 (т, 2Н, I = 4 Гц), 5,51 (с, 1Н), 7,81 (с, 2Н).
Ό. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(4-формилфенокси)этил)5-метилоксазола.
Соединение стадии С, 3,61 г (10,9 ммоль), 1,53 г (12,5 ммоль) 4-гидроксибензальдегида и 3,29 г (12,5 ммоль) трифенилфосфина растворяли в 30 мл тетрагидрофурана при перемешивании в атмосфере азота. Раствор охлаждали до 5°С и в течение 10 мин при перемешивании добавляли раствор 1,97 мл (12,5 ммоль) диэтилдиазодикарбоксилата в 10 мл тетрагидрофурана. Реакция была экзотермической и реакционная смесь нагревалась до +3°С. Баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 3 дней. Реакционную смесь отпаривали, растворяли в метиленхлориде и помещали в морозильник. Затем диэтоксикарбонилгидразин удаляли фильтрованием и фильт73 рат хроматографировали на 400 мл диоксида кремния, элюируя 5% изопропиловый спирт/ гексан. Подходящие фракции объединяли и выпаривали, получая 3,52 г (74%) продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
МСПД - М+ = 435.
ЯМР (СОС13): δ 1,48 (с, 18Н), 2,37 (с, 3Н), 3,01 (т, 2Н, 1 = 4 Гц), 4,34 (т, 2Н, 1 = 4 Гц), 5,48 (с, 1Н), 7,00 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), 7,80 (с, 2Н), 7,82 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), 9,87 (с, 1Н).
Е. Получение гидрата гидрохлорида 2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-метилэтиламинометилфенокси)этил)-5-метилоксазола.
Метилэтиламин, 0,71 мл (8,32 ммоль) и 2,46 мл (8,32 ммоль) Т1(ОРг)4 растворяли в 17 мл этанола и перемешивали в течение 10 мин в атмосфере азота. Добавляли 1,75 г (4,16 ммоль) соединения стадии Ό и смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавляли 240 мг (6,23 ммоль) борогидрида натрия и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Добавляли 5,8 мл 2н. аммиака, получая густую суспензию. Добавляли метиленхлорид (40 мл), затем 5,3 г диатомовой земли и смесь перемешивали и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат промывали 2 раза солевым раствором, затем сушили. Органическую часть выпаривали и хроматографировали, элюируя смесью 90:10:1 метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак. Фракции объединяли, отпаривали, растворяли в смеси метиленхлорид/изопропиловый простой эфир. Через раствор барботировали газообразный хлорид водорода.
Продукт выпаривали досуха, получая 1,36 г (63%) белой пены.
МСПД - М+ 478;
Элементный анализ для С30Н42Ы2ОуНС1· Н2О:
Вычислено: С 67,58; Н 8,51; N 5,25.
Найдено: С 67,21; Н 8,61; N 5,06.
ЯМР (СБС13): δ 1,44 (т, 3Н, 1 = 4 Гц), 1,49 (м, 18Н), 2,51 (с, 3Н), 2,60 (д, 2Н, 1 = 4 Гц), 2,88-
3,23 (м, 4Н), 3,99-4,14 (м, 2Н), 4,43 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 5,99 (с, 1Н), 6,92 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), 7,49 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), 8,16 (с, 2Н).
Пример 38. Гидрат гидрохлорида 2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-Ыметил-№этиламинометилфенокси)этил)тиазола.
А. Получение №метил-(3,5-ди-трет-бутил4-гидрокси)бензамида.
(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидрокси)бензойную кислоту, 75 г (300 ммоль), и 53,46 г (330 ммоль) карбонилдиимидазола кипятили с обратным холодильником в 900 мл тетрагидрофурана при перемешивании в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 300 мл 40% водного метиламина и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выпаривали до влажного твердого материала и добавляли 500 мл воды.
Смесь перемешивали и фильтровали, получая
88.5 г (100%) продукта, который содержал приблизительно 30 мол.% имидазола. Продукт использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СБС13): δ 1,44 (с, 18Н), 2,98 (д, 3Н, 1 = 4 Гц), 6,2 (шир. с, 1Н), 7,58 (с, 2Н).
B. Получение №метил-(3,5-ди-трет-бутил4-гидрокси)тиобензамида.
Соединение стадии А, 88,5 г (приблизительно, 300 ммоль), и 60,6 г (150 ммоль) реагент Лавессона растворяли в 300 г гексаметилфосфорамида при 100°С и перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали, добавляли воду и смесь экстрагировали два раза диэтиловым простым эфиром. Объединенные органические слои промывали три раза водой и органический слой отпаривали, получая 91,3 г сырого продукта, который растирали с 250 мл метиленхлорида, получая 43,7 г продукта. К фильтрату при перемешивании добавляли 350 мл гексана, получая 26,7 г второй порции продукта. Фильтрат упаривали до 400 мл, получая 7,2 г третьей порции продукта. Общий выход был 77,6 г (93%).
ЯМР (СБС13): δ 1,44 (с, 18Н), 3,33 (д, 3Н, 1 = 4 Гц), 5,52 (шир. с, 1Н), 7,60 (с, 2Н).
C. Получение (3-этоксикарбонил-2-оксо-1пропионилового) сложного эфира 3,5-ди-третбутил-4-гидрокситиобензойной кислоты.
Соединение стадии В, 42,0 г (150 ммоль), 27 мл (200 ммоль) этил-3-хлорацетоацетата и 24,9 г (150 ммоль) йодида калия перемешивали в 1,0 л тетрагидрофурана в атмосфере азота и кипятили с обратным холодильником в течение
4.5 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 75 мл воды и смесь перемешивали в течение 18 ч. Органическую часть выпаривали и сырой продукт растворяли в хлороформе, промывали один раз водой и один раз солевым раствором, затем хроматографировали, элюируя с градиентом от метиленхлорида до смеси 90:10:1 метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак в течение 10 мин. Частично очищенный продукт затем хроматографировали на 600 мл диоксида кремния с элюированием 10% этилацетат/гексан, получая 28 г (44%) продукта.
МСПД - М+ = 394.
ЯМР (СОС13): δ 1,25 (т, 3Н, 1 = 4 Гц), 1,45 (с, 18Н), 3,66 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 4,18 (к, 2Н, 1 = 4 Гц), 5,80 (с, 1Н), 7,83 (с, 2Н).
Ό. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-карбэтоксиметилтиазола.
Соединение стадии С, 25,1 г (63,7 ммоль), и 19,6 г (255 ммоль) ацетата аммония кипятили с обратным холодильником в 320 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании в атмосфере азота в течение 3,25 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли этилацетат и воду. Слои разделяли и водный слой промывали один раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали один раз водой и 8 раз насыщенным раствором бикарбоната натрия до достижения конечной промывочной жидкости с рН 9. Органический слой отпаривали и сырой продукт хроматографировали на 600 мл диоксида кремния с элюированием 10% этилацетат/гексан, получая 14,96 г (57%) продукта.
МСПД - М+ = 375.
ЯМР (СБС13): δ 1,29 (т, 3Н, 1 = 4 Гц), 1,48 (с, 18Н), 3,87 (с, 2Н), 4,21 (к, 2Н, 1 = 4 Гц), 5,45 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н).
Е. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)тиазола.
Соединение стадии Ό, 5,0 г (13,33 ммоль) растворяли в 95 мл тетрагидрофурана с перемешиванием в атмосфере азота. Осторожно добавляли 760 мг (20 ммоль) твердого литийалюминийгидрида. Наблюдалось сильное вскипание. Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Осторожно добавляли 0,76 мл Н2О, затем 0,76 мл 15% гидроксида натрия и затем 2,3 мл воды. Неорганическую часть отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали, растворяли в этилацетате, промывали один раз 1н. хлористо-водородной кислотой, два раза солевым раствором и выпаривали, получая 4,42 г (99%) продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
МСПД - М+ = 333.
ЯМР (СБС13): δ 1,48 (с, 18Н), 3,02 (т, 2Н, 1 = 4 Гц), 3,98 (т, 2Н, 1=4 Гц), 5,50 (С, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н).
Р. Получение 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(2-(4-формилфенокси)этил) тиазола.
Соединение стадии Е, 4,20 г (12,6 ммоль), 1,76 г (14,44 ммоль) 4-гидроксибензальдегида и 3,79 г (14,44 ммоль) трифенилфосфина растворяли в 37 мл тетрагидрофурана при перемешивании в атмосфере азота. Раствор охлаждали до -10°С и в течение 10 мин при перемешивании добавляли раствор 2,27 мл (14,44 ммоль) диэтилазодикарбоксилата в 12,5 мл тетрагидрофурана. Реакция была экзотермической и реакционная смесь нагревалась до -1°С. Баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь отпаривали, растворяли в метиленхлориде и помещали в морозильник. Диэтоксикарбонилгидразин затем удаляли фильтрованием и фильтрат хроматографировали на 400 мл диоксида кремния, элюируя 15, затем 20% смесью этилацетат/гексан. Подходящие фракции объединяли и выпаривали, получая 3,98 г (72%) продукта, который использовали без дальнейшей очистки.
ЯМР (СБС13): δ 1,48 (с, 18Н), 3,31 (т, 2Н, 1 = 4 Гц), 4,45 (т, 2Н, 1 = 4 Гц), 5,47 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,03 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), 7,73 (с, 2Н), 7,83 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), 9,88 (с, 1Н).
С. Получение гидрата гидрохлорида 2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-Ыметил-Ы-этиламинометилфенокси)этил)тиазола.
Ы-Метил-Ы-этиламин, 0,96 мл (11,26 ммоль), и 3,33 мл (11,26 ммоль) Т1(ОРг)4 растворяли в 20 мл этанола с перемешиванием в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 2,46 г (5,63 ммоль) соединения стадии Р и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли 320 мг (8,44 ммоль) борогидрида натрия и реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 дней. Добавляли 7,85 мл 2н. аммиака, получая густую суспензию, затем добавляли 55 мл метиленхлорида. Добавляли 7,2 г диатомовой земли и смесь перемешивали и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат промывали два раза солевым раствором, затем сушили и органическую часть выпаривали и хроматографировали, элюируя смесью 90:10:1 метиленхлорид/метанол/концентрированный аммиак. Фракции объединяли, отпаривали, растворяли в смеси метиленхлорид/изопропиловый простой эфир. Через раствор барботировали газообразный хлорид водорода и продукт концентрировали и растирали с изопропиловым простым эфиром, получая 1,54 г (54%) белой пены.
МСПД - М+ 480;
Элементный анализ для С29Н40^О28^НС1· 1,75Н2О:
Вычислено: С 63,48; Н 8,17; N 5,11.
Найдено: С 63,55; Н 7,89; N 4,86.
ЯМР (СОС13): δ 1,46 (т, 3Н, 1 = 4 Гц), 1,49 (м, 18Н), 2,62 (д, 2Н, 1 = 4 Гц), 2,89 (м, 1Н, 1 = 4 Гц), 3,15 (м, 1Н), 3,50 (шир. с, 2Н), 4,10 (м, 2Н),
4,41 (т, 2Н, 1 = 4 Гц), 5,75 (с, 1Н), 6,96 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), 7,12 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н, 1 = 7 Гц), 7,90 (с, 2Н).
Пример 39. Гидрат гидрохлорида Е-2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(3-(4-Ыметил-Ν -этиламинометилфенил) -2пропенил)оксазола.
А. Получение 4-(2-бромэтил)-2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)оксазола.
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (31,0 г, 118 ммоль) в метиленхлориде (394 мл) добавляли бром (6,09 мл, 118 ммоль). Для осветления раствора добавляли небольшое количество дополнительного трифенилфосфина. К этому раствору добавляли смесь соединения примера 1С (25,0 г, 78,9 ммоль) и имидазола (10,7 г, 158 ммоль), растворенную в метиленхлориде (315 мл), в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха, растирали со смесью метиленхлорид/толуол и фильтровали. Этот фильтрат хроматографировали на силикагеле с использованием градиента гексанэтилацетат, получая указанный в подзаголовке продукт (25,4 г, 85%):
' Н ЯМР (СОС13): δ 7,85 (с, 2Н), 7,5 (с, 1Н),
5,5 (с, 1Н), 3,65 (т, 1 = 6 Гц, 2Н), 3,15 (т, 1 = 6 Гц, 2Н), 1,5 (с, 18Н);
МСПД 381 (М+).
B. Получение бромида 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-трифенилфосфонийэтил)оксазола.
К перемешиваемому раствору 4-(2бромэтил)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)оксазола (25,4 г, 66,8 ммоль) в ксилолах (135 мл) добавляли трифенилфосфин (17,5 г, 66,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 22 ч и ксилол декантировали от осажденного продукта. Продукт растирали в диэтиловом простом эфире, фильтровали и затем растирали с этилацетатом и фильтровали, получая промежуточную фосфониевую соль, т.е. бромид 2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-трифенилфосфонийэтил)оксазола (30,7 г, 72%):
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,2 (шир, с, 1Н), 7,8 (м, 17Н), 5,5 (шир. с, 1Н), 4,2 (шир. с, 2Н), 3,1 (шир. с, 2Н), 1,5 (с, 18Н).
МСПД 562 (М-Вг+).
C. Получение диэтилацеталя Е-2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(3-(4формилфенил)-2-пропенил)оксазола.
К перемешиваемому раствору бромида 2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-трифенилфосфонийэтил)оксазола (28,1 г, 43,8 ммоль) в тетрагидрофуране (220 мл) добавляли монодиэтилацеталь терефталевого альдегида (8,68 мл, 43,8 ммоль). Эту смесь охлаждали до -10°С и по каплям в течение 8 мин добавляли 1 М раствор гексаметилдисилазана натрия в тетрагидрофуране (87,5 мл, 87,5 ммоль), поддерживая температуру ниже, чем 4°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, гасили водой и разбавляли этилацетатом и водой. 1н. Хлористо-водородной кислотой рН устанавливали до 8,5. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента гексан/ацетон, получая транс-изомер олефинового промежуточного продукта, диэтилацеталь Е-2-(3,5-ди-трет-бу-тил-4-гидроксифенил)-4-(3(4-формилфенил)-2-пропенил)оксазола (2,6 г, 12%);
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,85 (с, 2Н), 7,4 (м, 5Н),
6,55 (д, 1 = 16 Гц, 1Н), 6,4 (дт, 1 = 16 Гц, 7 Гц, 1Н), 5,5 (с, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 3,5-3,6 (м, 6Н), 1,5 (с, 18Н), 1,25 (т, 1 = 6 Гц, 6Н);
МСПД 491 (М+).
Ό. Получение диэтилацеталя 2-2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(3-(4формилфенил)-2-пропенил)оксазола.
Нечистые фракции из вышеуказанной хроматографии снова хроматографировали на силикагеле с использованием градиента гександиэтиловый простой эфир, получая указанный в подзаголовке продукт (1,6 г, 7%).
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,85 (с, 2Н), 7,45 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,3 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 6,35 (д, 1 = 11 Гц, 1Н), 5,95 (дт, 1 = 11 Гц, 7 Гц, 1Н),
5,5 (с, 2Н), 3,5-3,7 (м, 6Н), 1,5 (с, 18Н), 1,25 (т, 1 = 6 Гц, 6Н);
Е. Получение Е-2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(3-(4-формилфенил)-2-пропенил)оксазола.
К перемешиваемому раствору диэтилацеталя Е-2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(3-(4-формилфенил)-2-пропенил)оксазола (2,53 г, 5,14 ммоль) в диэтиловом простом эфире (51 мл) добавляли 1н. хлористо-водородную кислоту (51 мл), затем концентрированную хлористо-водородную кислоту (5,1 мл). Реакционную смесь оставляли для перемешивания на 18 ч, затем делали основной насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат, получая целевой продукт (1,19 г, 55%):
' Н ЯМР (СОС13): δ 9,95 (с, 1Н), 7,9 (с, 2Н),
7,85 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,5 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 6,6 (м, 2Н), 5,5 (с, 1Н), 3,6 (д, 1= 5 Гц, 2Н), 1,5 (с, 18Н);
МСПД 417 (М+).
Р. Получение гидрохлорида Е-2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(3-(4-Ы-метилЫ-этиламинометилфенил)-2-пропенил)оксазола.
К перемешиваемому раствору гидрохлорида этилметиламина (0,54 г, 5,7 ммоль) в этаноле (5,8 мл) добавляли триэтиламин (0,79 мл, 5,7 ммоль), тетраизопропоксид титана (1,68 мл, 5,7 ммоль) и, наконец, Е-2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(3-(4-формилфенил)-2-пропенил)оксазол (1,19 г, 2,85 ммоль) в этаноле (7,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4,5 ч, затем добавляли борогидрид натрия (0,16 г, 4,28 ммоль). После выдерживания 20 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 20 мл 2н. гидроксида аммония и разбавляли метиленхлоридом. Смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат экстрагировали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлоридметанол, получая свободное основание (0,79 г, 60%). Свободное основание (0,79 г, 1,71 ммоль) растворяли в метиленхлориде (17 мл), обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая целевой продукт (0,83 г, 98%):
' Н ЯМР (СОС13): δ 7,9 (с, 2Н), 7,55 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,5 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 6,6 (д, 1 = 16 Гц, 1Н), 6,45 (дт, 1 = 16 Гц, 7 Гц, 1Н), 5,6 (с, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,6 (д, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 2,65 (д, 1 = 5 Гц, 3Н), 1,5 (м, 21Н).
МСПД 460 (М+-НС1);
Элементный анализ для С30Н41СШ2О2· 1,5Н2О:
Вычислено: С 68,75; Н 8,46; N 5,34.
Найдено: С 69,06; Н 8,30; N 5,49.
Пример 40. Моногидрат гидрохлорида Ζ-2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4 -(3-(4-Ыметил-Ы-этиламинометилфенил)-2пропенил)оксазола.
A. Получение Ζ^-^^^^τ^τ^τμΜгидроксифенил)-4-(3-(4-формилфенил)-2-пропенил)оксазола.
К перемешиваемому раствору соединения примера 39Ό (1,59 г, 3,23 ммоль) в диэтиловом простом эфире (32 мл) добавляли 1н. хлористоводородную кислоту (32 мл), затем концентрированную хлористо-водородную кислоту (3,2 мл). Реакционную смесь оставляли для перемешивания на 30 мин, затем делали основной насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат, получая указанный в подзаголовке продукт (1,15 г, 85%).
Ή ЯМР (СБС13): δ 10,0 (с, 1Н), 7,9 (д, I = 8 Гц, 2Н), 7,85 (с 2Н), 7,5 (д, I = 8 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 6,65 (д, I = 11 Гц, 1Н), 6,1 (дт, I = 11 Гц, 7 Гц, 1Н), 5,5 (с, 1Н), 3,65 (д, I = 7 Гц, 2Н), 1,5 (с, 18Н);
МСПД 417 (М+).
B. Получение гидрохлорида Ζ-2-(3.5^ιιтрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(3-(4-Ы-метил№этиламинометилфенил)-2-пропенил)оксазола.
К перемешиваемому раствору гидрохлорида этилметиламина (0,78 г, 8,18 ммоль) в этаноле (4,1 мл) добавляли триэтиламин (1,14 мл, 8,18 ммоль), тетраизопропоксид титана (2,42 мл, 8,18 ммоль) и, наконец, Ζ^-^^^^τ^τ^τμ4-гидрокси-фенил)-4-(3-(4-формилфенил)-2пропенил)оксазол (1,71 г, 4,09 ммоль) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 ч, затем добавляли борогидрид натрия (0,23 г, 6,14 ммоль). После выдерживания 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 30 мл 2н. гидроксида аммония и разбавляли метиленхлоридом. Смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат экстрагировали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид-метанол, получая свободное основание (1,63 г, 86%). Свободное основание (1,3 г, 2,82 ммоль) растворяли в метиленхлориде (28 мл), обрабатывали газообразным хлоридом водорода и выпаривали, получая целевой продукт (1,40 г, 100%):
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,05 (с, 2Н), 7,6 (д, I = 9 Гц, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,35 (д, I = 9 Гц, 2Н), 6,65 (д, I = 11 Гц, 1Н), 6,05 (дт, I = 11 Гц, 7 Гц, 1Н), 5,8 (с, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,75 (д, I = 7 Гц, 2Н), 3,2 (м,
1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,7 (д, I = 5 Гц, 3Н), 1,5 (м, 21Н). МСПД 460 (М+-НС1);
Элементный анализ для С30Н41СШ2О2· Н2О:
Вычислено: С 69,95; Н 8,41; N 5,44.
Найдено: С 70,08; Н 8,10; N 5,61.
Пример 41. Гидрат гидрохлорида 2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(3-(4-Ыметил-Ы-этиламинометилфенил)пропил)оксазола.
К перемешиваемому раствору Ζ-2-(3,5^^ трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(3-(4-Ы-метил№этиламинометилфенил)-2-пропенил)оксазола (1,2 г, 2,6 ммоль) в толуоле (26 мл) добавляли 5% палладий на угле (0,12 г). Суспензию подвергали действию водорода при давлении до 1 атмосферы в течение 5 ч и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлоридметанол, получая насыщенное свободное основание (0,99 г, 82%). Свободное основание (1,05 г, 2,27 ммоль) растворяли в метиленхлориде (23 мл), обрабатывали газообразным хлоридом водорода, выпаривали и растирали с диизопропиловым простым эфиром, получая целевой продукт (1,00 г, 88%):
' Н ЯМР (СБС13): δ 7,9 (С, 2Н), 7,5 (д, I = 9 Гц, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,3 (д, I = 9 Гц, 2Н), 6,65 (д, I = 11 Гц, 1Н), 5,6 (с, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 3,1 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 2,7 (т, I = 7 Гц, 2Н), 2,65 (м, 5Н), 2,05 (м, 2Н), 1,5 (м, 21Н). МСПД 462 (М+НС1);
Элементный анализ для С30Н43СШ2О24,5 Н2О:
Вычислено: С 68,48; Н 8,81; N 5,32.
Найдено: С 68,40; Н 8,63; N 5,22.
Пример 42. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4 -гидроксифенил) -4-((4-Ν -метил-Ν -этиламинометил)феноксиметил)оксазола.
А. Сложный метиловый эфир №карбо(3,5ди-трет-бутил-4-гидрокси)фенил-ЭЬ-серина.
К суспензии бензойной кислоты в тетрагидрофуране (165 мл) добавляли по частям в течение периода 20 мин 1,1'-карбонилдиимидазол. Получаемый золотистый раствор перемешивали при 22°С в течение двадцати минут, затем добавляли по каплям к описанному ниже раствору.
К суспензии сложного метилового эфира ОЬ-серина в тетрагидрофуране (115 мл) добавляли диизопропилэтиламин, затем диметилформамид (70 мл). Получаемый бесцветный раствор перемешивали при 22°С в течение одного часа, затем добавляли активированное производное бензойной кислоты (описано выше). Реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 5 дней, затем концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали этилацетатом (250 мл) и промывали три раза смесью 1:1 солевой раствор:0,1н. хлористо-водородная кислота и один раз солевым раствором. Органическую часть сушили над хлоридом натрия, нагревали на паровой бане, фильтровали в горячем состоянии и фильтрат концентрировали в вакууме до масла. Масло затем обрабатывали смесью 1:1 гексан:этилацетат, уменьшали в объеме на водяной бане приблизительно до 250 мл, затем обрабатывали ультразвуком. Смесь охлаждали до -20°С в течение приблизительно 2 ч, что приводило к образованию кристаллов. Кристаллы собирали фильтрованием, промывали 70% раствором гексан:этилацетат, получая 49,13 г указанного в заголовке соединения. Фильтрат концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали смесью 1:1 гексан: этилацетат, затем подвергали препаративной хроматографии, элюируя от 50 до 70% раствором гексан : этилацетат в течение периода тридцати пяти минут. Целевые фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме до масла. Указанное в заголовке соединение перекристаллизовывали из смеси диэтиловый простой эфир: гексан, получая 11,32 г указанного в заголовке соединения. Всего было выделено 60,45 г (56%) указанного в заголовке соединения.
Т. пл. (°С): 108-109.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 351 (М).
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,65 (с, 2Н), 6,99 (д, 1 =
6,2 Гц, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 4,85 (дт, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 4,06 (шир. с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 1,45 (с, 18Н).
Элементный анализ для С19Н29NО5: Вычислено: С 64,94; Н 8,32; N 3,99. Найдено: С 65,20; Н 8,42; N 4,22.
В. Получение 4-((К8)-карбометокси)-2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил))-2-оксазолина.
К суспензии сложного метилового эфира №карбо(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси)фенилОЬ-серина (0,17 моль, 58,81 г) и имидазола (0,18 моль, 12,53 г) в ацетонитриле (890 мл) при 22°С добавляли трифенилфосфин (0,18 моль, 48,28 г), затем тетрабромид углерода (0,18 моль, 61,05 г). После перемешивания 2,5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме до пены, которая содержала кристаллический материал. Смесь обрабатывали смесью этилацетат : гексан (100 мл), затем охлаждали до -20°С. Нерастворимую часть собирали фильтрованием и отбрасывали. Фильтрат подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 25 до 40% этилацетат:гексан в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение плюс совместно элюирующиеся примеси, снова подвергали препаративной хроматографии, элюируя от 15 до 35% смесью этилацетат:гексан в течение 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, концентрировали в вакууме, получая 55,75 г (99%) масла, которое медленно кристаллизовалось.
Т. пл. (°С): 102-104.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 333 (М).
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,80 (с, 2Н), 5,59 (с, 1Н), 4,91 (дд, 1 = 7,6, 10,4 Гц, 1Н), 4,73 (дд, 1 = 7,6, 8,6 Гц, 1Н), 4,53 (дд, 1 = 8,6, 10,4 Гц, 1Н),
3,80 (с, 3Н), 1,45 (с, 18Н).
Элементный анализ для С19Н27NО4: Вычислено: С 68,44; Н 8,16; N 4,20. Найдено: С 68,33; Н 8,10; N 4,34.
С. 4-(Карбометокси)-2-(3,5-ди-трет-бутил4-гидроксифенил)оксазол.
Раствор 4-((К8)-карбометокси)-2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил))-2-оксазолина (0,66 ммоль, 220,15 г) в ацетоне (1,6 л) обрабатывали активированным оксидом марганца (6,60 моль, 574,0 г). Суспензию перемешивали при 22°С в течение 17,5 ч, затем нагревали при 45°С в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли диатомовую землю (250 мл), затем суспензию фильтровали через подушку диоксида кремния (2,5 см х 14,5 см) и диатомовую землю (250 г). Нерастворимую часть промывали ацетоном до тех пор, пока тонкослойная хроматография не показывала отсутствие продукта в фильтрате. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 303,5 г черного твердого продукта. Материал обрабатывали диэтиловым простым эфиром (500 мл) и выдерживали на водяной бане до тех пор, пока твердый продукт не растворялся, затем добавляли гексан (250 мл). Раствор упаривали до тех пор, пока не образовались кристаллы. Смесь охлаждали до 22°С, кристаллы собирали фильтрованием и промывали смесью 2:1 гексан:диэтиловый простой эфир, получая 98,1 г указанного в заголовке соединения, которое содержит примеси. Этот материал подвергали многократной перекристаллизации, как описано выше, получая 92,46 г указанного в заголовке соединения. Дополнительное количество указанного в заголовке соединения выделяли многократной перекристаллизацией фильтратов, что давало 36,94 г.
Фильтрат после кристаллизации концентрировали в вакууме до твердого материала, который затем перекристаллизовывали, как описано выше, получая 43,46 г указанного в заголовке соединения. Фильтрат концентрировали в вакууме до твердого материала. Твердый материал обрабатывали метиленхлоридом, затем разделяли на две части. Каждую часть подвергали препаративной хроматографии, элюируя смесью от 5 до 25% этилацетат:гексан в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение плюс совместно элюирующиеся примеси, объединяли и концентрировали в вакууме, получая черный твердый продукт. Этот твердый продукт перекристаллизовывали, как описано выше, получая 20,74 г желто-зеленого твердого продукта. Твердый продукт затем растирали в кипящей смеси 1:4 этилацетат : гексан (200 мл), фильтровали в горячем состоянии и промывали смесью 1:4 этилацетат:гексан, получая 17,99 г указанного в заголовке соединения. Дополнительное ко личество указанного в заголовке соединения получали перекристаллизацией из фильтрата, что давало 0,65 г. Всего было выделено 148,04 г (68%) указанного в заголовке соединения.
Т. пл. (°С): 163. Масс-спектр (МСПД): т/ζ 331 (М).
Ή ЯМР (СОС13): δ 8,23 (с, 1Н), 7,91 (с, 2Н), 5,59 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 1,48 (с, 18Н).
Элементный анализ для С19Н25NΟ4: Вычислено: С 68,86; Н 7,60; N 4,23. Найдено: С 69,11; Н 7,72; N 4,21.
Ό. (4-(Г идроксиметил)-2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил))-2-оксазол.
Темно-синий раствор 4-(карбометокси)-2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил))-2 оксазола (0,39 моль, 127,71 г) в тетрагидрофуране (2,6 л) в трехгорлой колбе на 12 л обрабатывали метанолом (0,58 моль, 23,4 мл). Затем осторожно в течение периода 60 мин добавляли борогидрид лития (0,58 моль, 12,59 г). Во время этого добавления реакционную смесь охлаждали ледяной баней, чтобы поддерживать температуру между 19 и 24°С. После завершения добавления борогидрида реакционную смесь, окрашенную в оранжевый цвет, медленно начинали нагревать для кипячения с обратным холодильником (приблизительно 50 мин). После кипячения с обратным холодильником в течение 4,5 ч окрашенную в ярко-желтый цвет реакционную смесь охлаждали до 22°С. Реакционную смесь затем осторожно обрабатывали 5н. хлористо-водородной кислотой (620 мл) в течение периода тридцати минут. Во время добавления первых 40 мл хлористо-водородной кислоты наблюдали энергичное выделение газа. Добавляли этилацетат (1 л) и реакционную смесь делили на две порции. Каждую порцию обрабатывали водой (500 мл) и фазы разделяли. Водные фракции объединяли и экстрагировали два раза этилацетатом. Органические фазы объединяли и концентрировали в вакууме до масла. К маслу добавляли диэтиловый простой эфир (500 мл), объем раствора снижали нагреванием на паровой бане приблизительно до 500 мл, затем охлаждали до -78°С (используя сухой лед/ацетон) в течение одного часа. После нагревания до 22°С получаемые кристаллы собирали фильтрованием и промывали диэтиловым простым эфиром, получая 56,55 г указанного в заголовке соединения. Последующая перекристаллизация фильтрата давала дополнительные 52,76 г. Всего было выделено 109,31 г (94%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. (°С): 150.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 303 (М).
Ή ЯМР (СОС13): δ 8,33 (с, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 1,51 (с, 18Н).
Элементный анализ для С18Н25№03: Вычислено: С 71,26; Н 8,31; N 4,62. Найдено: С 71,52; Н 8,26; N 4,79.
Е. 4 -(Бромметил) -2-(3,5-ди-трет-бутил-4 гидроксифенил)оксазол.
Суспензию 4-(гидроксиметил)-2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)оксазола (44,2 ммоль, 13,41 г) в ацетонитриле (230 мл) обрабатывали трифенилфосфином (53,0 ммоль, 13,91 г), затем тетрабромидом углерода (53,0 ммоль, 17,59 г). Получаемый раствор перемешивали приблизительно при 22°С в течение 3 ч. Затем к реакционной смеси добавляли дополнительный тетрабромид углерода (22,0 ммоль, 13,13 г) и трифенилфосфин (22,0 ммоль, 5,79 г). После перемешивания в течение дополнительных 40 мин реакционную смесь гасили водой (5 мл), перемешивали 10 мин и концентрировали в вакууме и сохраняли при 5°С в течение приблизительно 16 ч. Материал затем растворяли в хлороформе и подвергали препаративной хроматографии, элюируя смесью от 35 до 50% хлороформ : гексан в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме, получая 9,7 г указанного в заголовке соединения, которое кристаллизовалось при стоянии при 22°С.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 367 (М+1).
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,84 (с, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 1,48 (с, 18Н).
Элементный анализ для С18Н24В1№02: Вычислено: С 59,02; Н 6,60; N. 3,82. Найдено: С 58,83; Н 6,53; N 3,85.
Р. 4-(4-(2-Формил)феноксиметил)-2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)оксазол.
Суспензию 4-(бромметил)-2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)оксазола (26,5 ммоль, 9,70 г), 4-гидроксибензальдегида (29,1 ммоль, 3,56 г), карбоната калия (79,4 ммоль, 10,97 г) и йодида калия (26,5 ммоль, 4,39 г) в метилэтилкетоне (275 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали приблизительно до 22°С, фильтровали, концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали этилацетатом (250 мл), затем промывали два раза насыщенным водным бикарбонатом натрия, один раз водным бисульфатом натрия и один раз солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме до масла. Материал растворяли в этилацетате, затем подвергали препаративной хроматографии, элюируя смесью от 35 до 50% этилацетат : гексан в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение плюс примеси, повторно подвергали препаративной хроматографии, элюируя смесью от 25 до 35% ацетон:гексан в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 8,9 г (82%).
Т. пл. 160°С;
Ίΐ ЯМР (СБС13): δ 9,90 (с, 1Н), 7,85 (д, 4Н), 7,69 (с, 1Н), 7,12 (д, 2Н), 5,54 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 1,49 (с, 18Н).
Элементный анализ для С25Н2^О4: Вычислено: С 73,69; Н 7,17; N 3,44. Найдено: С 73,72; Н 7,16; N 3,45.
С. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-((4-Ы-метилэтиламинометил) феноксиметил)оксазола.
Указанное в заголовке соединение получали по существу так, как описано в примере 11, за исключением того, что использовали 4-(4-(2формил)феноксиметил)-2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)оксазол и №метил-И-этиламин. Сырой продукт подвергали препаративной хроматографии, элюируя смесью от 0 до 10% (метанол : гидроксид аммония) : хлороформ в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 6,0 г. Материал растворяли в диэтиловом простом эфире (100 мл), затем насыщали газообразным хлоридом водорода. Получаемый осадок собирали фильтрованием и промывали диэтиловым простым эфиром. Этот материал растворяли в метиленхлориде (50 мл) и промывали 0,1н. гидроксидом аммония (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали. Фильтрат подвергали препаративной хроматографии, элюируя смесью от 0 до 10% (метанол : гидроксид аммония) : хлороформ. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, концентрировали в вакууме до пены. Пену обрабатывали диэтиловым простым эфиром (100 мл) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (100 мл). Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали диэтиловым простым эфиром (1 х 50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, затем медленно добавляли к насыщенному раствору хлорида водорода в диэтиловом простом эфире. Получаемую суспензию концентрировали в вакууме, получая 4,74 г указанного в заголовке соединения в виде пены.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 450 (М-НС1);
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,86 (с, 2Н), 7,68 (С, 1Н), 7,52 (д, I = 8,6 Гц, 2Н), 7,06 (д, I = 8,6 Гц, 2Н), 5,54 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,17 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,64 (д, I = 5,0 Гц, 3Н), 1,48 (м, 21Н).
Элементный анализ для С28Н39СШ2О3: Вычислено: С 69,05; Н 8,07; N 5,75. Найдено: С 68,95; Н 7,98; N 5,76.
Пример 43. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-((4-Ы-этил-Нпропиламиноэтилфенокси)метил)оксазола.
А. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-((4-Ы-этил-Н-пропиониламиноэтилфенокси)метил)оксазол.
К перемешиваемому раствору Ν-μήλ-Νпропионилтирамина (2,84 г, 12,83 ммоль) в тет рагидрофуране (32,1 мл) добавляли 60% дисперсию гидрида натрия (0,56 г, 14,11 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли соединение примера 42(Е) (4,70 г, 12,83 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч, выливали в этилацетат и экстрагировали 10% сульфатом натрия, затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле, используя градиент гексан-этилацетат. Дальнейшая хроматография на силикагеле с использованием градиентов толуол-ацетон давала промежуточный фениловый простой эфир (2,10 г, 32%):
' Н ЯМР (СОС13) (2 ротамера): δ 7,9 (с, 2Н),
7,65 (с, 1Н), 7,15 (д, I = 9 Гц, 1Н), 7,1 (д, I = 9 Гц, 2Н), 6,95 (м, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н),
3,1-3,5 (м, 4Н), 2,8 (м, 2Н), 2,15-2,4 (м, 2Н), 1,5 (м, 18Н), 1,05-1,2 (м, 6Н).
В. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-((4-этилпропиламиноэтилфенокси)метил)оксазола.
К перемешиваемому раствору промежуточного фенилового простого эфира, полученного выше (1,87 г, 3,69 ммоль) в тетрагидрофуране (55 мл) добавляли 2М борандиметилсульфид в тетрагидрофуране (5,9 мл, 11,81 ммоль). Реакционную смесь нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч и выпаривали досуха. После повторного растворения в метаноле добавляли 0,99М хлористо-водородную кислоту в метаноле (5,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры рН устанавливали до 8,5 добавлением 1 н. гидроксида натрия и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате и насыщенном бикарбонате натрия. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлоридметанол, получая свободное основание (1,20 г, 66%). Свободное основание (1,31 г, 2,66 ммоль) растворяли в метиленхлориде (40 мл), обрабатывали хлористо-водородной кислотой и выпаривали, получая целевой продукт (1,43 г, 100%):
' Н ЯМР (СОС13): δ 7,85 (с, 2Н), 7,6 (с, 1Н),
7,15 (д, I = 9 Гц, 2Н), 6,95 (д, I = 9 Гц, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 3,1 (м, 6Н), 2,95 (м, 2Н),
1,85 (м, 2Н), 1,5 (м, 18Н), 1,4 (т, I = 7 Гц, 3Н), 1,0 (т, I = 1 Гц, 3Н).
МСПД 492 (М-НС1);
Элементный анализ для С31Н45СШ2О3· 0,6Н2О:
Вычислено: С 68,96; Н 8,62; N 5,19.
Найдено: С 68,76; Н 7,40; N 5,25.
Пример 44. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(3-(4-Ы-метил-Н-этиламинометилфенилокси)пропил)оксазол.
A. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(3-гидроксипропил)оксазол.
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-формилэтил) оксазола (пример 43С) (9,01 г, 27,3 ммоль) в диэтиловом простом эфире (270 мл) добавляли борогидрид натрия (1,03 г, 27,3 ммоль) в воде (90 мл). После перемешивания в течение 3 дней реакционную смесь выливали в диэтиловый простой эфир и экстрагировали 1н. хлористоводородной кислотой, затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха, получая промежуточный первичный спирт (9,2 г, 100%):
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,8 (с, 2Н), 7,4 (с, 1Н),
5,5 (с, 1Н), 3,8 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,7 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 1,5 (м, 18Н);
МСПД 331 (М4).
B. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(3-(4-формилфенилокси)пропил)оксазол.
К перемешиваемому раствору промежуточного первичного спирта, полученного выше (9,1 г, 27,45 ммоль), в тетрагидрофуране (82 мл) добавляли 4-гидроксибензальдегид (3,68 г, 30,20 ммоль) и трифенилфосфин (7,91 г, 30,20 ммоль). После охлаждения до -20°С по каплям в течение 30 мин добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата (4,75 мл, 30,20 ммоль) в тетрагидрофуране (27 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч, в это время ее разбавляли диэтиловым простым эфиром и экстрагировали водой, 1 н. гидроксидом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента гексан-ацетон, получая промежуточный альдегид (7,7 г, 64%):
Ή ЯМР (СБС13): δ 9,9 (с, 1Н), 7,85 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,85 (с, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,0 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 4,15 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 2,8 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 1,5 (м, 18Н);
МСПД 435 (М4).
C. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-(3-(4-метилэтиламинометилфенилокси)пропил)оксазол.
К перемешиваемому раствору промежуточного альдегида, полученного выше (2,8 г, 6,43 ммоль), в дихлорэтане (22 мл) добавляли Νэтил-Ы-метиламин (0,55 мл, 6,43 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (3,81 г, 18,0 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь гасили насыщенным бикарбонатом натрия и разбавляли этилацетатом. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили над карбонатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид-метанол, получая свободное основание (2,38 г, 77%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде (70 мл), обрабатывали хлористо-водородной кисло той и выпаривали, получая целевой продукт (2,4 г, 94%):
' Н ЯМР (СОС13): δ 7,9 (с, 2Н), 7,5 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 6,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,6 (с, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 4,05 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 2,8 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 2,6 (д, 1= 4 Гц, 3Н), 2,2 (м, 2Н), 1,5 (с, 18Н).
МСПД 478 (М-НС1);
Элементный анализ для С30Н43С1Ы2О3· 0,5Н2О:
Вычислено: С 68,75; Н 8,46; N 5,34.
Найдено: С 68,93; Н 8,34; N 5,17.
Пример 45. 2-(3,5-Диметокси-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-метилэтиламинометилфенилокси)этил)оксазол.
A. 4-Бензилокси-3,5-диметоксибензамид.
К перемешиваемому раствору 4бензилокси-3,5-диметоксибензойной кислоты (23,4 г, 81,2 ммоль) в тетрагидрофуране (325 мл) добавляли карбонилдиимидазол (14,46 г, 89,3 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли гидроксид аммония (81 мл). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч, разбавляли этилацетатом, затем подкисляли 1н. хлористоводородной кислотой. Органический слой экстрагировали насыщенным бикарбонатом натрия, затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха, получая промежуточный бензамид (22,8 г, 98%).
'Н ЯМР (СОС13): δ 7,45 (д, 1 = 9 Гц, 2Н),
7,35 (м, 3Н), 7,0 (с, 2Н), 6,0 (шир. с, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 3,85 (с, 6Н);
МСПД 287 (М').
B. 2-(4-Бензилокси-3,5-диметоксифенил)4-(этилацетат)оксазол.
Перемешиваемую суспензию промежуточного бензамида (22,8 г, 79,35 ммоль) в 4хлорацетоацетате (47,6 мл, 352 ммоль) нагревали до 130°С в течение 2 ч с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь затем выливали в этилацетат и получаемую суспензию фильтровали. Фильтрат экстрагировали водой, насыщенным бикарбонатом натрия, 1н. хлористоводородной кислотой, затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и перегоняли для удаления 4-хлорацетоацетата. Содержимое колбы для перегонки растирали с метиленхлоридом, фильтровали и фильтрат хроматографировали на силикагеле с использованием градиента гексан-этилацетат, получая промежуточный сложный этиловый эфир (11, 7 г, 37%):
' Н ЯМР (СОС13): δ 7,7 (с, 1Н), 7,5 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,35 (м, 3Н), 7,25 (с, 2Н), 5,1 (с, 2Н), 4,2 (к, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,85 (с, 6Н), 3,65 (с, 2Н), 1,3 (т, 1= 7 Гц, 3Н);
МС 398 (М++1).
С. 2-(4-Бензилокси-3,5-диметоксифенил)4-(2-гидроксиэтил)оксазол.
К перемешиваемому раствору промежуточного этилового простого эфира (11,7 г, 29,44 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) по каплям в течение 10 мин добавляли 1М литийалюминийгидрид в тетрагидрофуране (26,5 мл, 26,5 ммоль). После дополнительных 30 мин реакционную смесь гасили добавлением по каплям воды (1,0 мл), 15% гидроксида натрия (1,0 мл), затем снова воды (3,0 мл). Нерастворимую часть фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат экстрагировали 1н. хлористоводородной кислотой, затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента гексан-ацетон, получая промежуточный первичный спирт (7,9 г, 76%):
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,5 (с, 1Н), 7,45 (д, I = 9 Гц, 2Н), 7,35 (м, 3Н), 7,25 (с, 2Н), 5,1 (с, 2Н),
3,95 (м, 2Н), 3,9 (с, 6Н), 3,85 (м, 2Н);
МС 355 (М2).
Ό. 2-(4-Бензилокси-3,5 -диметоксифенил)4-(2-(4-формилфенилокси)этил)оксазол.
К перемешиваемому раствору промежуточного первичного спирта (7,9 г, 22,22 ммоль) в тетрагидрофуране (67 мл) добавляли 4гидроксибензальдегид (2,98 г, 24,44 ммоль) и трифенилфосфин (6,41 г, 24,44 ммоль). После охлаждения до -20°С по каплям в течение 26 мин добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата (3,85 мл, 24,44 ммоль) в тетрагидрофуране (22 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч, в это время ее разбавляли диэтиловым простым эфиром и экстрагировали водой, 1 н. гидроксидом натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид-этилацетат, получая промежуточный альдегид (7,9 г, 77%):
Ή ЯМР (СБС13): δ 9,9 (с, 1Н), 7,85 (д, I = 9 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,45 (д, I = 9 Гц, 2Н), 7,3 (м, 3Н), 7,25 (с, 2Н), 7,0 (д, I = 9 Гц, 2Н), 5,1 (с, 2Н), 4,4 (т, I = 7 Гц, 2Н), 3,9 (с, 6Н), 3,1 (т, I = 7 Гц, 2Н);
МС 460 (М++1).
Е. 2-(4-Бензилокси-3,5-диметоксифенил)4-(2-(4-метилэтиламинометилфенилокси)этил) оксазол.
К перемешиваемому раствору промежуточного альдегида (5,3 г, 11,53 ммоль) в дихлорэтане (40 мл) добавляли этилметиламин (0,99 мл, 11,53 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (6,84 г, 32,28 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь гасили насыщенным бикарбонатом натрия и разбавляли этилацетатом. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, выпаривали до суха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлоридметанол, получая промежуточный бензиламин (4,9 г, 84%);
'11 ЯМР (СОС13): δ 7,65 (с, 1Н), 7,5 (д, I = 9 Гц, 2Н), 7,35 (м, 3Н), 7,25 (с, 2Н), 7,2 (д, I = 9 Гц, 2Н), 6,85 (д, I = 9 Гц, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 4,25 (т, I = 7 Гц, 2Н), 3,9 (с, 6Н), 3,4 (с, 2Н), 3,1 (т, I = 7 Гц, 2Н), 2,45 (к, I = 7 Гц, 2Н), 2,2 (с, 3Н), 1,1 (т, I = 7 Гц, 3Н);
МС 502 (М+).
Р. Гидрохлорид 2-(3,5-диметокси-4гидроксифенил)-4-(2-(4-метилэтиламинометилфенилокси)этил)оксазол.
К перемешиваемому раствору промежуточного бензиламина, полученному выше (4,4 г, 8,75 ммоль), в метаноле (175 мл) добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (175 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч, оставляли для охлаждения до комнатной температуры, нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид-метанол, получая свободное основание (2,8 г, 70%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде (75 мл), обрабатывали хлористо-водородной кислотой и выпаривали, получая целевой продукт (3,08 г, 100%):
'11 ЯМР (СОС13): δ 7,6 (с, 1Н), 7,55 (д, I = 9 Гц, 2Н), 7,4 (с, 2Н), 6,95 (д, I = 9 Гц, 2Н), 4,35 (т, I = 7 Гц, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 3,95 (с, 6Н), 3,15 (м, 3Н), 2,9 (м, 1Н), 2,65 (д, I = 4 Гц, 3Н), 1,5 (т, 1= 7 Гц, 2Н);
МС 413 (М+-НС1+1);
Элементный анализ для С23Н29СШ2О5Т,5 Н2О:
Вычислено: С 57,98; Н 6,94; N 5,62.
Найдено: С 58,04; Н 6,78; N 5,89.
Пример 46. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(2-метилтиоэтил)метиламинометилфенилокси)этил)оксазол.
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-метил) аминометилфенилокси)этил)оксазола (8,06 г, 18,48 ммоль) в диметилформамиде (46 мл) добавляли 60% дисперсию гидрида натрия (1,77 г, 44,35 ммоль). После перемешивания 20 мин добавляли 2-хлорэтилметилсульфид (1,84 мл, 18,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 7,5 часа с добавлением еще хлорэтилметилсульфида (1,84 мл, 18,48 ммоль) через 2,5 и 5 ч. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли простым эфиром и насыщенным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои экстрагировали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом на трия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента гексан-ацетон, получая свободное основание (4,6 г, 46%). Свободное основание (1,00 г, 1,96 ммоль) растворяли в метиленхлориде (20 мл), обрабатывали хлористо-водородной кислотой и выпаривали, получая целевой продукт (1,09 г, 100%):
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,0 (с, 2Н), 7,6 (с, 1Н),
7,5 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,0 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,7 (с, 1Н), 4,35 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 2,9-3,3 (м, 6Н), 2,65 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,5 (с, 18Н). МСПД 511 (М+-НС1+1);
Элементный анализ для С30Н43С1Ы2О38· 0,7Н2О:
Вычислено: С 64,37; Н 7,99; N 5,00.
Найдено: С 64,25; Н 7,83; N 4,74.
Пример 47. Гидрохлорид 8-оксида 2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(2метилтиоэтил)метиламинометилфенилокси)этил)оксазола.
К перемешиваемому раствору свободного основания, полученного из 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(2-метилтиоэтил)метиламинометилфенилокси)этил)оксазола (1,8 г, 3,52 ммоль), в метиленхлориде (18 мл) добавляла 55% м-хлорпербензойную кислоту (1,11 г, 3,52 ммоль) в метиленхлориде (11 мл) при 0°С в течение 10 мин. После перемешивания при 0°С в течение 1,5 ч реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и экстрагировали насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента хлороформ-этанол, получая свободное основание (0,79 г, 43%). Свободное основание (0,78 г, 1,46 ммоль) растворяли в метиленхлориде (15 мл), обрабатывали хлористо-водородной кислотой и выпаривали, получая целевой продукт (0,80 г, 96%):
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,9 (с, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 7,0 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,6 (с, 1Н), 4,3 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 3,2-3,8 (м, 4Н), 3,15 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 2,7 (м, 6Н), 1,5 (с, 18Н);
МСПД 526 (М+-НС1).
Элементный анализ для С30Н43СШ2О48· 1,1Н2О:
Вычислено: С 61,80; Н 7,81; N 4,80.
Найдено: С 61,55; Н 7,50; N 4,55.
Пример 48. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-этилпропиламиноэтилфенокси)этил)оксазол.
А. Ы-этил-Ы-пропионилтирамин.
К перемешиваемому раствору карбонилдиимидазола (14,13 г, 87,12 ммоль) в тетрагидрофуране (109 мл) при 5°С добавляли по каплям раствор пропионовой кислоты (6,5 мл, 87,12 ммоль) в тетрагидрофуране (73 мл) в течение 30 мин. После перемешивания в течение 20 мин добавляли Ν-этилтирамин (12,0 г, 72,6 ммоль) в тетрагидрофуране (73 мл) в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли метанол (7,3 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали разбавлением этилацетатом и экстрагированием 1н. хлористоводородной кислотой, насыщенным бикарбонатом натрия, затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид-метанол, получая Ν-этил-Ы-пропионилтирамин (6,95 г, 43%):
1Н ЯМР (СБС13) (2 ротамера): δ 7,65 (шир. с, 0,5Н), 7,25 (шир. с, 0,5Н), 7,05 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 7,0 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,8 (д, 1 = 9 Гц, 2Н),
3,2-3,6 (м, 4Н), 2,8 (м, 2Н), 2,4 (к, 1 = 7 Гц, 1Н), 2,05 (к, 1 = 7 Гц, 1Н), 1,0-1,2 (м, 6Н);
МСПД 221 (М+).
B. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(2-(4-№этил-Ы-пропиониламиноэтилфенокси) этил)оксазол.
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)оксазола (5,51 г, 17,38 ммоль) в тетрагидрофуране (47 мл) добавляли Ν-этил-Ыпропионилтирамин (3,5 г, 15,8 ммоль) и трифенилфосфин (4,55 г, 17,38 ммоль). После охлаждения до 0°С по каплям в течение 10 мин добавляли раствор диэтилазодикарбоксилата (2,73 мл, 17,38 ммоль) в тетрагидрофуране (16 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 22 ч, выпаривали и растирали с метиленхлоридом (50 мл) и фильтровали. Фильтрат хроматографировали на силикагеле два раза с использованием градиентов метиленхлорид-этилацетат и гексан-ацетон, получая промежуточный фениловый простой эфир (2,95 г, 36%):
'11 ЯМР (СБС13) (2 ротамера): δ 7,85 (с, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,15 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 5,5 (с, 1Н), 4,25 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,2-3,4 (м, 4Н), 3,05 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 2,35 (к, 1 = 7 Гц, 1Н), 2,15 (к, 1 = 7 Гц, 1Н), 1,5 (с, 18Н), 1,05-1,2 (м, 6Н);
МСПД 520 (М+).
C. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)4-(2-(4-этилпропиламиноэтилфенокси)этил) оксазол.
К перемешиваемому раствору литийалюминийгидрида (0,42 г, 10,98 ммоль) в тетрагидрофуране (22 мл) при 0°С по каплям добавляли серную кислоту (0,30 мл, 5,49 ммоль), поддерживая температуру ниже 10°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч до повторного охлаждения до 0°С. По каплям добавляли промежуточный фениловый простой эфир (2,86 г, 5,49 ммоль) в тетрагидрофуране (5,5 мл), поддерживая температуру ниже 5°С. Реакцион ную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч, затем гасили водой (11 мкл). Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и 5н. хлористо-водородной кислотой. Водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои экстрагировали солевым раствором, затем насыщенным бикарбонатом натрия и сушили над сульфатом натрия. Хроматография на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид-метанол давала свободное основание (1,12 г, 40%). Свободное основание (1,12 г, 2,21 ммоль) растворяли в метиленхлориде (30 мл), обрабатывали газообразной хлористо-водородной кислотой и выпаривали, получая целевой продукт (1,22 г, 100%):
'Н ЯМР (СОС13): δ 8,15 (с, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,15 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 6,9 (д, 1 = 9 Гц, 2Н),
5,9 (с, 1Н), 4,35 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,3 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,2 (м, 6Н), 2,95 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 1,5 (м, 18Н), 1,45 (т, 1 = 7 Гц, 3Н), 1,0 (т, 1 = 7 Гц, 3Н);
МСПД 507 (М+-НС1+1).
Элементный анализ для С32Н47СШ2Оу2,8 Н2О:
Вычислено: С 64,75; Н 8,93; N 4,72.
Найдено: С 64,86; Н 8,55; N 4,70.
Пример 49. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-бутилэтиламинометилфенилокси)этил)оксазол.
К перемешиваемой суспензии 2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-форммлфенилокси)этил)оксазола (5,0 г, 11,88 ммоль) в метаноле (59 мл) добавляли Ν-этил-Ыбутиламин (16,2 мл, 119 ммоль). Через 30 мин рН регулировали до 7 при помощи уксусной кислоты. После дополнительных 30 мин добавляли цианоборогидрид натрия (0,75 г, 11,88 ммоль) и рН регулировали до 6 уксусной кислотой. Смесь перемешивали в течение 5,5 ч и метанол выпаривали. Получаемый остаток растворяли в этилацетате и насыщенном бикарбонате натрия. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид-метанол, получая свободное основание (2,82 г, 47%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде (75 мл), обрабатывали хлористо-водородной кислотой и выпаривали, получая целевой продукт (2,88 г, 95%):
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,9 (с, 2Н), 7,55 (с, 1Н),
7,55 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,6 (с, 1Н), 4,3 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 4,1 (д, 1 = 5 Гц, 2Н),
3,15 (м, 3Н), 2,8-3,0 (м, 3Н), 1,8 (м, 2Н), 1,5 (с, 18Н), 1,4 (т, 1 = 7 Гц, 3Н), 1,3 (м, 2Н), 0,9 (т, 1 = 7 Гц, 3Н);
МСПД 506 (М+-НС1).
Элементный анализ для С32Н47СШ2ОуН2О: Вычислено: С 68,49; Н 8,80; N 4,99.
Найдено: С 68,59; Н 8,77; N 4,99.
Пример 50. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-этилизопропиламинометилфенилокси)этил)оксазол.
К перемешиваемому раствору Ν-этил-Ыизопропиламина (3,31 мл, 11,88 ммоль) в этаноле (24 мл) добавляли тетраизопропоксид титана (7,01 г, 23,8 ммоль), затем 2-(3,5-ди-трет-бутил4-гидроксифенил)-4-(2-(4-формилфенилокси) этил)оксазол 5,0 г, 11,88 ммоль) в этаноле (24 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, затем добавляли борогидрид натрия (0,67 г, 17,8 ммоль). После выдерживания 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 100 мл 2н. гидроксида аммония и разбавляли метиленхлоридом. Смесь фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид-метанол, получая свободное основание (2,30 г, 39%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде (75 мл), обрабатывали хлористо-водородной кислотой и выпаривали, получая целевой продукт (2,28 г, 92%):
' Н ЯМР (СБС13): δ 7,9 (с, 2Н), 7,7 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 7,6 (с, 1Н), 7,0 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,6 (с, 1Н), 4,35 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 3,2 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 3,0 (м, 2Н), 1,2-1,6 (м, 27Н);
МСПД 492 (М+-НС1).
Элементный анализ для С31Н45СШ2О3· 0,5Н2О:
Вычислено: С 69,19; Н 8,62; N 5,21.
Найдено: С 69,05; Н 8,82; N 5,24.
Пример 51. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-(2-метилоксиэтил)метиламинометилфенилокси)этил)оксазол.
К перемешиваемому раствору 2-метоксиэтилметиламина (1,07 мл, 10 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли тетраизопропоксид титана (2,95 мл, 10 ммоль), затем 2-(3,5-ди-трет-бутил4-гидроксифенил)-4-(2-(4-формилфенилокси) этил)оксазол (2,11 г, 5 ммоль) в этаноле (7,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем добавляли борогидрид натрия (0,28 г, 7,5 ммоль). После выдерживания 21 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 35 мл 2н. гидроксида аммония и разбавляли метиленхлоридом. Смесь фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид-метанол, получая свободное основание (2,21 г, 89%). Свободное основание растворяли в метиленхлориде (45 мл), обрабатывали хлористо-водородной кислотой и выпаривали, получая целевой продукт (2,28 г, 96%):
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,0 (с, 2Н), 7,6 (с, 1Н),
7,55 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1 = 9 Гц, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 4,35 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 3,85-
3,95 (м, 2Н), 3,4 (с, 3Н), 3,0-3,3 (м, 4Н), 2,7 (д, 1 = 4 Гц, 3Н), 1,5 (м, 18Н);
МСПД 494 (М-НС1).
Элементный анализ для С30Н43СШ2О4-Н2О: Вычислено: С 62,62; Н 8,26; N 5,10.
Найдено: С 65,63; Н 8,01; N 7,03.
Пример 52. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-((4-Ы-метил-Н-этиламиноэтил)феноксиметил)оксазола.
A. 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-((4-Ы-формил-Н-этиламиноэтил)феноксиметил)оксазол.
К раствору №формил-И-этил-п-гидроксифенетиламина (18,9 ммоль, 3,65 г) в тетрагидрофуране (47 мл) при комнатной температуре добавляли 60% гидрид натрия (20,8 ммоль, 0,83 г). Получаемую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем сразу добавляли соединение примера 42(Е) (18,9 ммоль, 6,92 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем выливали в смесь 1:1 этилацетата (500 мл) и 10% водного раствора гидросульфата натрия (500 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали солевым раствором (500 мл). Органический слой концентрировали в вакууме до масла. Масло подвергали препаративной хроматографии, элюируя градиентами от 15 до 25% ацетон : гексан в течение периода 30 мин, затем от 25 до 35% ацетон : гексан в течение периода двадцати минут. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали в вакууме, получая 3,2 г пены. Этот материал использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
B. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил) -4-((4-Ν-метил-Ν-этиламино этил)феноксиметил)оксазола.
К суспензии литийалюминийгидрида (13,4 ммоль, 0,507 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при -10°С (охлаждающая баня лед/ацетон) по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (6,7 ммоль, 0,66 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин, затем охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором соединения указанной выше части А (6,7 ммоль, 3,20 г) в тетрагидрофуране (5,0 мл) в течение периода 30 мин. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 4 ч, затем гасили водой (0,48 мл). Получаемую густую суспензию обрабатывали хлороформом (100 мл), 5н. хлористо-водородной кислотой (50 мл) и солевым раствором (20 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали хлороформом (3 х 50 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 50 мл), затем солевым раствором (1 х 200 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом на трия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4,28 г масла. Материал затем подвергали препаративной хроматографии, элюируя градиентами от 0 до 5% (метанол : 1% гидроксид аммония) : хлороформ в течение периода тридцати минут, затем от 5 до 10% (метанол:1% гидроксид аммония):хлороформ в течение периода двадцати минут. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 1,76 г масла. Масло обрабатывали хлороформом, затем через раствор пропускали газообразный хлорид водорода. Раствор концентрировали в вакууме, получая 1,76 г пены, которую сушили в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 60°С.
'Н ЯМР (СБС13): δ 8,01 (с, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 6,99 (д 2Н), 5,77 (с, 1Н), 3,16 (м, 7Н), 2,78 (3Н), 2,41 (м, 3Н), 1,50 (21Н);
Элементный анализ для С29Н41СШ2О3 + 0,3 моль Н2О:
Вычислено: С 68,77; Н 8,23; N 5,53.
Найдено: С 68,60; Н 8,15; N 5,43.
Пример 53. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-((К8)-(4-Ы-этил-Н-метиламинометил)феноксиметил)оксазолин.
A. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-((К8)-гидроксиметил)оксазолин.
Суспензию литийалюминийгидрида (48 ммоль, 1,82 г) в тетрагидрофуране (121 мл) при -10°С по каплям добавляли к раствору соединения примера 42(В) (24,0 ммоль, 8,01 г) в тетрагидрофуране (15 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 3,5 ч, затем гасили водой (3,45 мл). К реакционной смеси добавляли ускоритель фильтрования, затем суспензию фильтровали через подушку диоксида кремния. Фильтрат сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 7,41 г сырого материала. Этот материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя градиентом от 80 до 100% этилацетат:гексан в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, концентрировали в вакууме, получая 3,47 г.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 305 (М).
Элементный анализ для С18Н27NО3: Вычислено: С 70,79; Н 8,91; N 4,59. Найдено: С 70,65; Н 9,05; N 4,56.
B. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-((К8)-(4-формил)феноксиметил)оксазолин.
К раствору соединения вышеприведенной части А (10,0 ммоль, 3,06 г), п-гидроксибензальдегида (11,0 ммоль, 1,35 г) и трифенилфосфина (11,0 ммоль, 2,63 г) в тетрагидрофуране (18 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли диэтилазокарбоксилат (11,0 ммоль, 1,74 г). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч, затем концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали хлороформом (4 мл) и кристаллы собирали фильтрованием. К фильтрату добавляли воду (10 мл), рН регулировали до 8,65 при помощи 0,1н. гидроксида натрия и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (2 х 10 мл) и солевым раствором (1 х 10 мл). Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Этот материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя градиентом от 40 до 60% этилацетат : гексан в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 2,38 г белого твердого продукта.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 409 (М).
Ή ЯМР (СБС13): δ 9,88 (с, 1Н), 7,83 (д, 1 =
8,7 Гц, 2Н), 7,79 (с, 2Н), 7,03 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н),
5,58 (с, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 1,46 (с, 18Н);
С. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-((К8)-(4-№этил-№метиламинометил)феноксиметил)оксазолин.
К раствору Ν-метилэтиламина (4,9 ммоль, 2,00 г) в этаноле (9 мл) при комнатной температуре добавляли изопропоксид титана (9,8 ммоль, 2,78 г). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение пяти минут, затем сразу добавляли соединение вышеуказанной части В (4,9 ммоль, 2,00 г). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 8,6 ч, затем сразу добавляли борогидрид натрия (7,3 ммоль, 0,28 г) с последующим добавлением этанола (16 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 96 ч, затем обрабатывали водным насыщенным раствором гидроксида аммония. Получаемую густую суспензию перемешивали в течение 10 минут, добавляли вспомогательное фильтровальное вещество вместе с водой (25 мл), затем фильтровали через вспомогательное фильтровальное вещество. Нерастворимый материал промывали метиленхлоридом и солевым раствором. Фазы фильтрата разделяли и водные фазы экстрагировали метиленхлоридом (2 х 50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 3,15 г масла. Масло кристаллизовали и растирали со смесью 9:1 гексан: диэтиловый простой эфир. Нерастворимый материал собирали фильтрованием. Материал подвергали препаративной хроматографии. Продукт элюировали с градиентом от 0 до 10% метанол:хлороформ в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 889 мг. Этот материал растворяли в хлороформе (25 мл) и промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия (2 х 10 мл) и солевым раствором (1 х 10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 720 мг.
Этот материал перекристаллизовывали из диэтилового простого эфира, получая 640 мг указанного в заголовке соединения. Этот материал сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при 45°С.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 453 (М+1).
' Н ЯМР (СОС13): δ 7,79 (с, 2Н), 7,26 (д, 1 =
8,5 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 5,57 (с, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,60 (2Н), 2,60 (2Н), 2,30 (2Н),
1,46 (с, 18Н), 1,29 (3Н);
Элементный анализ для С26Н41СШ2О3: Вычислено: С 74,30; Н 8,91; N 6,19.
Найдено: С 74,45; Н 9,10; N 6,22.
Пример 54. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-5-((4-№метил-№этиламинометил) феноксиметил)бензоксазол.
A. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)5-метоксибензоксазол.
Раствор 2-гидрокси-5-метоксианилина (36,9 ммоль, 5,13 г), борной кислоты (36,9 ммоль, 2,28 г) и 3,5-ди-трет-бутил-4гидроксибензойной кислоты (36,9 ммоль, 9,23 г) в ксилоле (550 мл) кипятили с обратным холодильником с использованием ловушки ДинаСтарка приблизительно в течение двух дней. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (3 х 200 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 15,96 г черного масла. Этот материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя градиентом от 15 до 30% этилацетат:гексан в течение периода 30 минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 5,18 г твердого продукта. Массспектр (МСПД): т/ζ 353 (М).
' Н ЯМР (СОС13): δ 8,07 (с, 2Н), 7,44 (д, 1 =
8,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1 = 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 1,52 (с, 18Н);
Элементный анализ для С22Н27NО3: Вычислено: С 74,76; Н 7,70; N 3,96. Найдено: С 74,62; Н 7,57; N 4,01.
B. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)5-гидроксибензоксазол.
Раствор соединения вышеуказанной части А (14,7 ммоль, 5,18 г) в метиленхлориде (26 мл) при -78°С обрабатывали трибромидом бора в течение периода 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем при -10°С в течение одного часа, затем снова охлаждали до -78°С. В этой точке реакционную смесь гасили ацетоном (3 мл), нагревали до 0°С и добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (25 мл). Добавляли дополнительный насыщенный водный бикарбонат натрия (25 мл), затем этилацетат (250 мл). Фазы разделяли и
100 водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,2 г твердого продукта. Твердый осадок проявлялся при сушке (органической фазы) сульфатом натрия. Этот материал осторожно отделяли от сульфата натрия, получая дополнительные 3,23 г указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 340 (М+1).
'|| ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,94 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,52 (д, 1= 8,7 Гц, 1Н), 7,05 (д, I = 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (дд, I = 8,7, 2,4 Гц, 1Н), 1,44 (с, 18Н);
Элементный анализ для ^ιΗ25ΝΘ3·0,3 моль Н2О:
Вычислено: С 73,14; Н 7,48; N 4,06.
Найдено: С 73,04; Н 7,35; N 4,00.
С. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)5-(4-формилфенокси)бензоксазол.
Суспензию соединения вышеуказанной части В (14,6 ммоль, 4,97 г), порошкообразного карбоната калия (29,3 ммоль, 4,05 г), 4-бромбензальдегида (29,3 ммоль, 5,42 г) и йодида меди (I) 0,7 ммоль, 0,139 г) в пиридине (25 мл) обрабатывали ультразвуком в течение приблизительно 4 ч, затем концентрировали в вакууме и нагревали при 140°С в течение приблизительно 17 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (100 мл) и реакционную смесь промывали водой (3 х 100 мл) и 10% водным гидросульфатом натрия (2 х 100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 7,64 г масла. Материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 10 до 25% ацетон:гексан в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, концентрировали в вакууме и откладывали в сторону. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение плюс примеси, повторно хроматографировали, элюируя с градиентом от 2 до 5% этилацетат:гексан для первых 12 фракций (объем фракции приблизительно 250 мл), затем остальную часть элюировали 10% смесью ацетон:гексан. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли вместе с фракциями из предыдущего цикла и концентрировали в вакууме, получая 2,18 г твердого материала. Этот материал использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 443 (М).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,93 (с, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 7,93 (д, 1= 8,7 Гц, 2Н), 7,85 (д, I = 7,8 Гц, 2Н), 7,60 (д, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, I = 8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 1,46 (с, 18Н);
Ό. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)5-((4-№метил-№этиламинометил)феноксиметил)бензоксазол.
К суспензии соединения вышеуказанной стадии С (4,6 ммоль, 2,06 г) в этаноле (27,6 мл) добавляли №этил-№метиламин (9,3 ммоль, 0,549 г), затем изопропоксид титана (IV). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч добавляли борогидрид натрия (7,0 ммоль, 0,263 г). Эту суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 15,5 ч, затем гасили 2н. гидроксидом аммония (31 мл). Суспензию перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли вспомогательное фильтровальное вещество и фильтровали через подушку вспомогательного фильтровального вещества. Нерастворимую часть промывали хлороформом (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали хлороформом (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме до масла. Материал затем подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 0 до 10% (метанол : 1% гидроксид аммония) : хлороформ в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат насыщали газообразным хлоридом водорода. Раствор затем концентрировали в вакууме до пены. Пену сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°С в течение ночи, получая 0,766 г указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 486 (М-НС1).
'Н ЯМР (СБС13): δ 8,07 (с, 2Н), 7,55 (дд, I = 8,75, 2,4 Гц, 3Н), 7,38 (д, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,03 (м, 3Н) , 5,69 (с, 1Н) , 4,12 (м, 2Н), 3,20 (м, 1Н),
2,94 (м, 1Н), 2,67 (д, I =5,0 Гц, 3Н), 1,52 (с, 21Н);
Пример 55. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-((4-№этил-№метиламинометил) феноксиэтил)-1,3,5-оксадиазол.
А. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)4-(метоксиэтил)-1,3,5-оксадиазол.
К суспензии 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензойной кислоты (13,6 ммоль, 3,41 г) в ксилоле (3,3 мл) при комнатной температуре добавляли тионилхлорид. Суспензию нагревали при 45°С в течение 140 мин для удаления избыточного тионилхлорида. В этой точке производное хлорангидрида переносили в капельную воронку. Этот материал добавляли в течение периода пяти минут к раствору метоксиэтиламидоксима (15,0 ммоль, 1,78 г) в пиридине (6,7 мл). После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 100°С в течение одного часа. Суспензию концентрировали до масла, затем нагревали при 130°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли метиленхлорид и воду и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 50 мл) и солевым раствором (1 х 50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в ва
101
102 кууме, получая 4,4 г масла. Материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя 15% смесью ацетон : гексан. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, концентрировали в вакууме, получая 2,12 г. Этот материал использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,94 (с, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 3,83 (т, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 3,39 (С, 3Н), 3,06 (т, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 1,49 (с, 18Н).
B. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(гидроксиэтил)-1,3,5-оксадиазол.
К раствору соединения вышеуказанной стадии А (6,4 ммоль, 2,12 г) в метиленхлориде (11,3 мл), охлажденному до 0°С, добавляли трибромид брома (19,1 ммоль, 4,79 г). Реакционную смесь перемешивали 2,7 ч при 0°С, затем гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (10 мл). Добавляли воду (10 мл) и метиленхлорид (10 мл), фазы разделяли и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (1 х 25). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2,27 г масла. Материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 20 до 35% этилацетат:гексан в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 1,63 г указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (МС с ионным распылением): т/ζ 318 (М).
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,94 (с, 2Н), 5,74 (с, 1Н), 4,05 (т, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 3,04 (т, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 2,73 (т, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 1,48 (с, 18Н).
Элементный анализ для С18Н2&Ы2О3: Вычислено: С 67,90; Н 8,23; N 8,80. Найдено: С 68,03; Н 8,27; N 8,67.
C. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-((4-формилфенокси)этил)-1,3,5-оксадиазол.
К раствору соединения вышеуказанной части В (4,8 ммоль, 1,49 г), трифенилфосфина (5,1 ммоль, 1,35 г) и п-гидроксибензальдегида (5,1 ммоль, 0,629 г) в тетрагидрофуране (8,6 мл) при 0°С добавляли диэтилазодикарбоксилат (5,1 ммоль, 0, 895 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех дней, затем концентрировали в вакууме до масла. Материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 20 до 35% этилацетат:гексан в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение плюс п-гидроксибензальдегид, объединяли и концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали этилацетатом (50 мл), затем промывали 10% водным карбонатом калия (3 х 50 мл), затем 10% водным бисульфатом натрия (1 х 50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 520 мг пены. Материал использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (СБС13): δ 9,88 (с, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 7,83 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1 = 8,7 Гц, 2Н), 5,74 (с, 1Н), 4,51 (т, 2Н) 3,31 (т, 2Н), 1,48 (с, 1 8Н).
Ό. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-((4-Ы-этил-Ы-метиламинометил)феноксиэтил) -1,3,5-оксадиазо л.
К раствору соединения вышеуказанной части В (1,1 ммоль, 0,450 г) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) обрабатывали триацетоксибораном натрия (1,1 ммоль, 0,063 г), затем Ы-метил-Ыэтиламином (1,1 ммоль, 0,063 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 24 ч, затем гасили водным бикарбонатом натрия (25 мл). Добавляли этилацетат, перемешивали 15 мин, затем фазы разделяли. Органические слои промывали водным бикарбонатом натрия (3 х 25 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме до масла. Материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 0 до 10% (метанол : 1% гидроксид аммония) : хлороформ в течение периода тридцати минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат насыщали газообразным хлоридом водорода. Раствор затем концентрировали в вакууме до пены. Пену сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ.
'Н ЯМР (СОС13): δ 7,94 (с, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 7,00 (д 2Н), 5,73 (с, 1Н), 4,44 (т, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н),
2,63 (м, 3Н), 1,58 (3Н), 1,49 (с, 18Н);
Элементный анализ для С28Н40С1Ы3О3: Вычислено: С 66,98; Н 8,03; N 8,37.
Найдено: С 66,86; Н 7,91; N 8,27.
Пример 56. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-4-((4-Ы-метил-Ы-этиламинометил)-1,2,3,4-тетрагидронафтил-6-оксиэтил)оксазола.
А. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-((4-карбометоксиметил)фенокси)оксазол.
К раствору соединения вышеуказанного примера 1, часть С (31,2 ммоль, 10,14 г), 4гидроксифенилацетата (35,1 ммоль, 5,85 г) и трифенилфосфина (35,1 ммоль, 9,23 г) в тетрагидрофуране (56 мл) при комнатной температуре добавляли диэтилазодикарбоксилат (35,1 ммоль, 6,13 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до того, как ее концентрировали в вакууме до масла. Масло обрабатывали метиленхлоридом и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме до масла. Материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 20 до 35% ацетон:гексан в течение периода
103
104 минут. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, подвергали повторной хроматографии, элюируя с градиентом от 15 до 30% этилацетат:гексан в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 12,07 г масла.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 465 (М).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,92 (с, 1Н), 7,73 (с, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,16 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 6,90 (д, I = 8,7 Гц, 2Н), 4,22 (т, I = 6,6 Гц, 2Н), 3,59 (с, 5Н), 2,96 (т, I = 6,6 Гц, 2Н), 1,41 (с, 18Н);
Элементный анализ для С28Нз5NО5: Вычислено: С 72,23; Н 7,58; N 3,01. Найдено: С 72,47; Н 7,65; N 3,10.
B. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-((4-этаноат)фенокси)оксазол.
Суспензию соединения вышеуказанной части А (26 ммоль, 12,07 г) и гидроксида лития (78 ммоль, 1,86 г) в тетрагидрофуране (87 мл) и воде (28 мл) нагревали при 65°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли солевой раствор (25 мл) и этилацетат (25 мл), и гексан (25 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали 10% водным гидросульфатом натрия (1 х 50 мл) и солевым раствором (1 х 50 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме, затем подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 0 до 10% метанол : метиленхлорид в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, подвергали повторной хроматографии, элюируя с градиентом от 0 до 3% метанол : метиленхлорид в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 1,60 г пены.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 452 (М+1).
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,82 (с, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,17 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 5,50 (с, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 1,48 (с, 18Н);
Элементный анализ для С27НззNО5: Вычислено: С 71,82; Н 7,37; N 3,10. Найдено: С 71,82; Н 7,46; N 3,03.
C. 6- [2-[(3,5-Ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)-4-оксазолил]этокси]тетралон.
К раствору соединения указанной выше части В (3,5 ммоль, 1,59 г) в метиленхлориде (5 мл) и 1 капли диметилформамида при комнатной температуре добавляли тионилхлорид (4,2 ммоль, 0,50 г). Этот раствор нагревали при 45°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме до пены. К суспензии хлорида алюминия (10,6 ммоль, 1,41 г) в метиленхлориде (24 мл) при -10°С добавляли раствор хлорангидрида в метиленхлориде (3 мл) в течение периода трех минут. Затем через суспензию в течение приблизительно 105 мин барботировали газообразный этилен. Реакционную смесь затем выливали при перемешивании в смесь лед/вода (50 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали 1н. хлористо-водородной кислотой (2 х 50 мл) и солевым раствором (1 х 100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1,46 г пены. Материал подвергали препаративной хроматографии, элюируя с градиентом от 20 до 35% этилацетат:гексан в течение периода 30 мин. Фракции, содержащие указанное в заголовке соединение, объединяли и концентрировали в вакууме, получая 680 мг масла.
Масс-спектр (МС с ионным распылением): т/ζ 462 (М+1).
'Н ЯМР (СБС13): δ 7,83 (с, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,82 (2Н), 5,49 (с, 1Н), 4,28 (2Н), 3,51 (2Н), 3,03 (м, 4Н), 2,55 (2Н), 1,48 (с, 1 8Н).
Элементный анализ для С29Н35NО4: Вычислено: С 75,46; Н 7,64; N 3,03. Найдено: С 75,41; Н 7,39; N 3,02.
Ό. Гидрохлорид 2-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-4-((4-Ы-метил-№этиламинометил) -1,2,3,4-тетрагидронафтил-6 -оксиэтил) оксазола.
Это соединение получали по существу так, как описано в примере 55, часть Ό.
Масс-спектр (МС с ионным распылением): т/ζ 505 (М+1).
'Н ЯМР (СБС13): δ 8,25 (с, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,00 (1Н), 6,71 (1Н), 6,64 (1Н), 5,30 (с, 1Н),
4,39 (2Н), 3,57 (м, 1Н), 3,39 (2Н), 3,11 (м, 6Н),
2,79 (3Н), 1,53 (с, 18Н).
Пример 57. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(3-кето-3-(4-метилэтиламинометилфенил)пропил)оксазол.
А. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(2-йодэтил)оксазол.
Раствор трифенилфосфина (118,8 ммоль, 31,12 г) в метиленхлориде (460 мл) обрабатывали йодом (приблизительно 30,17 г) до тех пор, пока не сохранялся тусклый желтый цвет. Реакционную смесь перемешивали пятнадцать минут, затем в течение периода десяти минут добавляли раствор 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-гидроксиэтил)оксазола (79,2 ммоль, 25,10 г) и имидазола (158,3 г, 10,77 г) в метиленхлориде (300 мл). Через 3,0 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем растворяли в метиленхлориде и подвергали флэш-фильтрованию через силикагель. Целевой продукт элюировали смесью 1:1 этилацетат:гексан, собирая фракции по 500 мл. Целевые фракции объединяли, промывали 1х250 мл 1н. тиосульфата натрия и 1 х 250 мл солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 32,53 г (96%) указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 427 (М).
105
106
Ή ЯМР (С0С13): δ 7,90 (с, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 3,50 (т, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 3,18 (т, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 1,49 (с, 18Н).
Элементный анализ для С19Н26ГЫО2: Вычислено: С 53,40; Н 6,13; N 3,28. Найдено: С 53,64; Н 6,06; N 3,30.
B. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(2-цианоэтил)оксазол.
К суспензии цианида натрия (84,5 ммоль, 5,50 г) в диметилсульфоксиде (120 мл) при 92°С добавляли 2 -(3,5-д-трет-бутил-4 -гидроксифе нил)-4-(2-йодэтил)оксазол (70,4 ммоль, 30,08 г) через воронку для сыпучих веществ в течение периода восьмидесяти пяти минут. Приблизительно через 1,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали смесью 1:1 этилацетат : гексан (250 мл) и 10% водным карбонатом калия (250 мл). Получали три отдельные фазы. Самую нижнюю фракцию отделяли и выгружали. Оставшиеся фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали смесью 1:1 этилацетат : гексан (2 х 200 мл). Объединенные органические фазы сушили над хлоридом натрия, фильтровали, уменьшали в объеме и подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с градиентом от 10 до 30% этилацетат : гексан. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 18,25 г (79%). Масс-спектр (МСПД): т/ζ 326 (М).
Ή ЯМР (СОС13): δ 7,84 (с, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 2,94 (т, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 2,78 (т, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 1,49 (с, 18Н).
Элементный анализ, вычисленный для С20Н26^2О2:
Вычислено: С 73,59; Н 8,03; N 8,58.
Найдено: С 73,37; Н 8,05; N 8,53.
C. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(2-формилэтил)оксазол.
Раствор 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-цианоэтил)оксазола (52 ммоль, 16,99 г) в толуоле (167 мл) при -60°С обрабатывали 1,0 молярным раствором гидрида диизобутилалюминия в толуоле (67,7 ммоль, 67,7 мл) в течение периода восьми минут. После перемешивания 15 мин при -78°С баню сухой лед/ацетон убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали метанолом (6,5 мл), затем насыщенным раствором хлорида аммония (650 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение
1,5 ч реакционную смесь обрабатывали 50% серной кислотой (об./об.) до тех пор, пока не был получен двухфазный раствор. Кристаллы, которые проявлялись в двухфазном растворе, удаляли фильтрованием. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 250 мл). Объединенные органические слои промывали водным насыщенным раствором бикарбо ната натрия (1 х 250 мл), затем солевым раствором (1 х 500 мл). Органическую фазу концентрировали приблизительно до общего объема 50 мл и подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с градиентом от 0 до 10% метанол:толуол. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 15,13 г (88%).
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 329 (М).
' Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 9,74 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 2,78 (с, 4Н), 1,41 (с, 18Н).
Элементный анализ, вычисленный для С2οН27NО3:
Вычислено: С 72,92; Н 8,26; N 4,28.
Найдено: С 71,40; Н 8,27; N 4,23.
Ό. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(3-гидрокси-3-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил) пропил)оксазол.
При -70°С к раствору 2-(4-бромфенил)-1,3диоксолана (21,67 г, 94,6 ммоль) в тетрагидрофуране (142 мл) по каплям в течение 25 мин добавляли 1,6 М н-бутиллитий в гексане (59,1 мл, 94,6 ммоль). Получаемую суспензию перемешивали в течение 2 ч при -70°С, в это время по каплям в течение 30 мин добавляли 2-(3,5ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-формилэтил)оксазол (10,39 г, 31,53 ммоль) в тетрагидрофуране (43 мл). Через 1,75 ч охлаждающую баню убирали. При -35°С реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония и разбавляли этилацетатом и 10% бисульфатом натрия. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид : этилацетат, получая защищенный альдегид/спирт (7,84 г, 51%):
' Н ЯМР (СОС13): δ 7,85 (с, 2Н), 7,4 (м, 4Н),
7,35 (с, 1Н), 5,8 (с, 1Н), 5,5 (с, 1Н), 4,85 (м, 1Н),
4,1 (м, 4Н), 3,7 (д, 1 = 4 Гц, 1Н), 2,65 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 1,45 (с, 18Н);
МСПД 479 (М4).
Е. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(3-гидрокси-3-(4-формил)фенил)пропил)оксазол.
К перемешиваемому раствору 2-(3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(3-гидрокси-3(4-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)пропил)оксазола (7,84 г, 16,34 ммоль) в ацетоне (82 мл) и воде (25 мл) добавляли п-толуолсульфонат пиридиния (0,21 г, 0,82 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение
1,5 ч до того, как выпаривали ацетон. Оставшуюся суспензию экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и выпаривали досуха, получая промежуточный альдегид/спирт (6,82 г, 96%):
Масс-спектр (МСПД): т/ζ 435 (М).
107
108 'Н ЯМР (СБС13): δ 9,98 (с, 1Н), 7,87 (д, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,59 (д, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 5,53 (д, 1 = 4,6 Гц, 1Н),
4,72 (м, 1Н), 2,53 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,41 (с, 1 8Н).
Элементный анализ, вычисленный для С27НззNО4:
Вычислено: С 74,46; Н 7,64; N 3,22.
Найдено: С 74,22; Н 7,64; N 2,96.
Р. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(3-гидрокси-3 -(4-метилэтиламинометилфенил)пропил)оксазол.
К раствору 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(3-гидрокси-3-(4-(формил)фенил) пропил)оксазола (11,9 ммоль, 5,18 г) в метаноле (50 мл), охлажденному до -10°С, добавляли N метил-этиламин (118,9 ммоль, 7,03 г), затем уксусную кислоту (118,9 ммоль, 7,14 г) при поддержании температуры в процессе добавления ниже 4°С. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (12,5 ммоль, 0,78 г), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, обрабатывали смесью 1:1 этилацетат : гексан (50 мл), фазы разделяли и органическую часть промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл), затем 10% водным бисульфатом натрия и, наконец, солевым раствором (25 мл). Органическую часть концентрировали в вакууме, обрабатывали хлороформом и подвергали препаративной хроматографии. Материал элюировали с градиентом от 0 до 10% (метанол : 1% гидроксид аммония) : толуол в течение периода двадцати минут. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в вакууме, обрабатывали хлороформом, затем газообразным хлоридом водорода. Раствор концентрировали в вакууме до пены. Пену растворяли в метиленхлориде (20 мл), фильтровали через тальк и промывали метиленхлоридом (10 мл). Фильтрат обрабатывали диизопропиловым простым эфиром (10 мл). Раствор упаривали приблизительно до 10 мл, что приводило к выделению из раствора смолистого материал. Растворитель декантировали и смолистый материал концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде пены (1,78 г, 29%).
Масс-спектр (ионное распыление): т/ζ 479 (М-НС1+1).
'Н ЯМР (СОС13): δ 8,12 (с, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,53 (д, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,46 (д, I = 8,1 Гц, 2Н), 5,93 (с, 1Н), 4,88 (м, 1Н) 4,14 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 2,88 (м, 1Н), 2,63 (д, I = 4,8 Гц, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 1,41 (с, 21Н).
Элементный анализ, вычисленный для С30Н43СШ2ОГ1,5 Н2О:
Вычислено: С 66,46; Н 8,55; N 5,17.
Найдено: С 66,38; Н 8,57; N 5,22.
С. 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)4-(3-кето-3-(4 -метилэтиламинометилфенил) пропил)оксазол.
К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (0,23 мл, 2,68 ммоль) в метиленхлориде (6,1 мл) при 60°С добавляли по каплям раствор диметилсульфоксида (0,38 мл, 5,37 ммоль) в метиленхлориде (1,2 мл). После нагревания до 20°С добавляли раствор соединения вышеуказанной части Р (1,17 г, 2,44 ммоль) в метиленхлориде (2,4 мл) при поддержании температуры между -20 и -25°С. Через 30 мин при этой температуре по каплям добавляли триэтиламин (1,7 мл, 12,2 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои экстрагировали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, выпаривали досуха и хроматографировали на силикагеле с использованием градиента метиленхлорид-метанол, получая свободное основание (1,37 г, 85%). Свободное основание (0,67 г, 1,41 ммоль) растворяли в метиленхлориде (20 мл), обрабатывали хлористо-водородной кислотой и выпаривали, получая целевой продукт (0,71 г, 99%):
'Н ЯМР (СОС13): δ 8,1 (с, 4Н), 7,8 (д, I = 9 Гц, 2Н), 7,6 (с, 1Н), 5,8 (с, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,65 (т, I = 7 Гц, 2Н), 3,2 (м, 3Н), 2,95 (м, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 1,5 (м, 21Н). МСПД 476 (М-НС1+1);
Элементный анализ для С30Н41СШ2О34,3 Н2О:
Вычислено: С 67,16; Н 8,19; N 5,22.
Найдено: С 66,90; Н 7,75; N 5,24.
Испытания
Головной мозг составляет только около 2% общей массы тела, однако, он расходует приблизительно 20% всего вдыхаемого кислорода. Хотя продолжительность существования нейронов зависит от окислительного метаболизма, следствием этого процесса продуцирование реакционноспособных соединений, таких как пероксид водорода и оксирадикалы (Сойеп апб ХУсгпсг. 1994). Несмотря на высокую восприимчивость головного мозга к воздействию кислородных радикалов, реакции кислородных свободных радикалов и окислительное повреждение в большинстве случаев сдерживаются механизмами защиты антиоксидантами в базальных условиях. Однако существуют патологические состояния центральной нервной системы, когда продуцируются избыточные количества кислородных свободных радикалов, которые ослабляют механизмы защиты. Эти неконтролируемые реакционноспособные кислородные разновидности (КО8) могут вызвать повреждение ДНК, перокисление мембранных липидов и нейронную гибель.
Считается, что окислительное повреждение, вызванное продуцированием свободных радикалов и липидным перокислением, а также
109
110 продуктами каскада арахидоновой кислоты, являются основными факторами в патологии ишемии в острой стадии. Повышение количеств свободных жирных кислот после ишемии и во время ранней реперфузии может обеспечить субстрат для липидного перокисления и для образования продуктов каскада арахидоновой кислоты (С1етсп5. е! а1., 8!гоке, ^1. 22, № 8, Аид. 1991).
О роли кислородных радикалов в церебральной ишемии было написано несколько обзоров (Бгаидкег апб На11, 1989; На11 апб
Вгаидкег, 1989; Кои!ок, 1989, Е1оуб, 1990; №1коп, е! а1., 1992; РапеИа апб С1етепк, 1993).
За последнее время накоплены доказательства, предполагающие, что свободные радикалы могут принимать участие в происхождении болезни Паркинсона (Сгакат, 1984; Одата, е! а1., 1993, Веп-8йаскаг, е! а1., 1992; СагШо, е! а1., 1993). Появились также сообщения, предполагающие участие свободных радикалов в патогенезе болезни Альцгеймера и синдрома Дауна. (2е1тап, е! а1., 1989, СеЬа11ок-Ресо!, е! а1., 1992; Апбогп, е! а1., 1990; 8иЬЬагао, е! а1., 1990, МЛп!окк, е! а1., 1991). Кроме того, последние сообщения предполагают участие свободных радикалов в патогенезе БАС (Яокеп, е! а1., 1993; Мс№ипага апб Епбоуюй, 1993).
Соединения данного изобретения ингибируют образование реакционноспособных кислородных разновидностей у млекопитающего и, следовательно, их можно использовать для лечения состояний и болезней, которые, как полагают, вызываются повышенным продуцированием свободных радикалов, таких как глобальная и церебральная ишемия, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна и БАС.
Было показано, что соединения формулы I предупреждают индуцированное ишемией повреждение нейронных клеток, что показано в следующей системе испытаний.
Модель церебральной ишемии на крысах
Церебральную ишемию у крыс вызывали пережиманием четырех артерий, которые поставляют кровь в головной мозг, в соответствии со следующей методикой. Самцов крыс ^1к!аг анестезировали метофаном и помещали в стереотаксический прибор. На дорсальной поверхности шеи делали продольный разрез. Мышцы шеи загибали, чтобы обнажить дорсальную поверхность позвоночника. Две вертебральные артерии обнажали там, где они проходили через первый цервикальный позвонок. Обе артерии постоянно пережимали путем применения электрокаутера. После коагуляции вертебральных артерий крысу убирали из стереотаксического прибора и хирургическую рану сшивали. Продольные разрезы были сделаны затем на вентральной поверхности шеи. Две общие сонные артерии были обнажены и отсечены от окружающих нервов и соединительной ткани. Во круг каждой сонной артерии помещали атравматический кламмер, изготовленный в основном из трубки из силиконового каучука, таким образом, чтобы сосуд не был травмирован или пережат. Для доставки лекарственного средства каждой крысе имплантировали постоянную шейную канюлю. Хирургические раны затем закрывали. Атравматические кламмеры были сконструированы таким образом, чтобы они могли быть натянутыми, чтобы пережимать сонные артерии путем натяжения на небольшую нить из силастика, которую оставляли выступающей из раны. Циркуляция к головному мозгу через сонные артерии могла быть восстановлена путем снятия натяжения на нити из силастика. После хирургической операции крыс оставляли для выздоровления в течение 24 ч.
Церебральную ишемию индуцировали сжатием кламмеров вокруг сонных артерий. В течение этого времени крысы, у которых удачно была вызвана ишемия, теряли установочный рефлекс и становились невосприимчивыми к стимулам. Период ишемии был 20 мин, и сразу через 20 мин ишемии, во время реперфузии соединения вводили в виде инъекции внутривенного болюса с дозой 10 мг/кг, затем постоянной внутривенной инфузией с дозой 5,0 мг/кг в час в течение 20 ч. Через пять дней после ишемии крыс умерщвляли и головной мозг подвергали перфузии, фиксировали формалином и обрабатывали для гистологической оценки.
Одной из площадей головного мозга, которая наиболее восприимчива к индуцированному ишемией повреждению, как у крыс, так и у человека, является СА1 -пирамидальный клеточный слой гиппокампа. У животных, которые остаются невосприимчивыми в течение периода ишемии 20 мин, СА1-пирамидальный клеточный слой полностью разрушается. Этот слой клеток можно изучать с помощью микроскопа в гистологических секциях, полученных из гиппокампа. Повреждение головного мозга оценивают по следующей шкале:
= повреждения нет, полностью целый клеточный слой;
= слабое повреждение, отмерла одна треть СА|-слоя;
= умеренное повреждение, отмерли две трети СА1 -слоя;
= тяжелое повреждение, отмерло более чем 90% клеток.
Для получения точной оценки повреждения определяли повреждение в 4 секциях дорсального гиппокампа из каждого головного мозга. Средний показатель повреждения вычисляли для каждой группы обработки. Показатели обработанных групп сравнивали статистически с показателями контрольных групп, которые получали только наполнитель (забуференный фосфатом физиологический раствор), который использовали для прекращения введения соеди
111
112 нений. Уровень значимости определяли с использованием Мапп-^Ы1пеу-И-теста.
Соединения данного изобретения испытывали в вышеописанном анализе, и было обнаружено, что они полезны.
Следующие три испытания можно использовать для предсказания способности соединения ингибировать образование свободных радикалов, которые, как полагают, принимают участие в таких болезнях, как ишемия, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сидром Дауна и БАС.
Испытание на перокисление липидов
Было показано, что соединения формулы I ингибируют образование пероксидов липидов у млекопитающих, с использованием протокола испытания, описанного Агиота, с1 а1., (1990), Ргее Кай. Ке8. Сотт., 10:143, включенного здесь в качестве ссылки. Было обнаружено, что соединения данного изобретения, испытанные в цитированном выше анализе, активны.
Испытание на секрецию супероксида 02
Помимо того, соединения формулы I были испытаны на их способность ингибировать секрецию супероксида О2 с использованием способа Ьопео, е1 а1., (1986), ВюеНет. РЬагтаео1., 35:2443, включенного здесь в качестве ссылки. Было обнаружено, что соединения данного изобретения, испытанные в вышеуказанном анализе, можно использовать.
Испытание на секрецию Н202
Наконец, соединения формулы I были испытаны с использованием протокола Коо1, е1 а1., (1975), I. С11П. 1пуе1.. 55:945, включенного здесь в качестве ссылки, и было обнаружено, что они эффективны в ингибировании секреции Н202.
Фармацевтические композиции
Как указано выше, соединения формулы I способны замедлять процесс нейродегенерации, связанный с болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, синдромом Дауна и боковым амиотрофическим склерозом, и предотвращать индуцированное ишемией повреждение клеток, тем самым обеспечивая заявленные здесь ценные терапевтические способы. Этот способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, и бокового амиотрофического склероза или ишемии, количества одного или нескольких соединений формулы I, эффективного для достижения нужного терапевтического действия.
Соединения изобретения наиболее желательно вводить в концентрации, которая обычно приводит к эффективным результатам, не вызывая вредного или пагубного побочного действия; их можно вводить либо в виде одной лекарственной дозы или, если необходимо, ее делят на стандартные субдозы, вводимые в подходящее время на протяжении дня.
Соединения, используемые в способе данного изобретения, эффективны на протяжении широкого диапазона доз для лечения болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, и бокового амиотрофического склероза и индуцированного ишемией повреждения клеток. Таким образом, используемый здесь термин терапевтически эффективное количество относится к диапазону зон от около 0,5 до около 150 мг/кг массы тела в день. При лечении взрослых людей предпочтителен диапазон от около 1,0 до около 50 мг/кг в день. Соединение предпочтительно вводят в виде внутривенного болюса с дозой от около 0,1 до 100 мг/кг массы тела с последующей постоянной внутривенной инфузией дозы около от 0,1 до 50 мг/кг в час в течение периода около 24 часов. Однако должно быть понятно, что количество действительно вводимого соединения будет определяться врачом в свете уместных обстоятельств, включая выбор соединения, которое нужно ввести, выбор пути введения, возраст, массу и восприимчивость отдельного пациента и тяжести симптомов пациента, и, следовательно, вышеуказанные диапазоны доз никоим образом не предназначаются для ограничения объема изобретения.
Композиции изготовляют, предпочтительно, в форме для внутривенного введения, так что каждая доза содержит от около 4,5 до около
9,5 г активного ингредиента в ассоциации с одним или несколькими фармацевтическими разбавителями или наполнителями.
Нейродегенеративные болезни, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз и синдром Дауна являются хроническими состояниями. Термин «хронический» означает ухудшающееся состояние медленного и длительного развития. Как таковое, хроническое нейродегенеративное состояние лечат, когда оно диагностируется, и продолжают на протяжении хода болезни.
Ишемия представляет собой феномен, в котором ткань лишается либо частичного, либо полного кровотока в связи с гипоксией. Она может иметь место как острый случай или хроническое состояние. Термин «острый» означает обостренное состояние короткого периода после периода ремиссии. Таким образом, лечение индуцированного ишемией клеточного повреждения предполагает как острую, так и хроническую формы. В остром случае соединение вводят в начале появления симптомов и прекращают его введение, когда симптомы исчезают. Как описано выше, хроническое состояние лечат на всем протяжении хода болезни.
Соединения можно ввести различными путями, включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или интраназальный пути. Предпочтителен внутривенный путь введения. Независимо от того, какой путь введения выбирают, такое введение выполняют при помощи фармацевтических композиций, которые получают
113
114 методиками, хорошо известными в фармацевтической науке.
При изготовлении фармацевтических композиций один или несколько активных ингредиентов обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем или заключают в носитель или разбавляют носителем, или заключают в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве наполнителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиция может быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, пакетиков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, вплоть до 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиторий, стерильных инъецируемых растворов и стерильных упакованных порошков.
Некоторые примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, солевой раствор, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Готовые препаративные формы могут дополнительно включать смазывающие вещества, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, подслащивающие вещества или корригенты. Композиция может быть изготовлена так, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с применением методик, хорошо известных в данной области.
Следующие примеры готовых препаративных форм могут использовать в качестве активных ингредиентов любое из соединений формулы III. Данные примеры только иллюстративные и никоим образом не предназначаются для ограничения объема изобретения.
Препаративная форма 1
Твердые желатиновые капсулы получают с использованием следующих ингредиентов:
Количество (мг/капсула) 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4(2-(4-этиламинометилфенокси)этил)тиазол 500
Высушенный крахмал 200
Магнезия 10
Вышеуказанные ингредиенты смешивают и наполняют в твердые желатиновые капсулы в количестве 710 мг.
Препаративная форма 2
Таблетированную готовую препаративную форму получают с использованием следующих ингредиентов:
Количество (мг/таблетка) 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4(2-(4-диметиламинометилфенилтио)этил) оксазол 100 Целлюлоза, микрокристаллическая 400 Диоксид кремния, коллоидальный 10 Стеариновая кислота 5
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток, каждая из которых весит 515 мг.
Препаративная форма 3
Таблетки, причем каждая содержит 50 мг
активного ингредиента, получают следующим
образом: Количество (мг/таблетка)
2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4(2-(4-метилэтиламинометилфенилтио)пропил)-5-этилтиазол 50 мг
Крахмал 50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпирролидон (в виде 10% раство- 40 мг
ра в воде) 4 мг
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Всего 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сита по шкале США № 45 меш и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с получаемыми порошками, которые затем пропускают через сито США № 14 меш. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60°С и пропускают через сита США № 1 8 меш. Натриевую соль карбоксиметилкрахмала, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сита США № 60 меш, затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют таблеточной машиной, получая таблетки, каждая из которых весит 150 мг.
Препаративная форма 4
Капсулы, причем каждая содержит 25 мг лекарственного средства, изготовляют следующим образом:
Количество (мг/капсула)
2-(3,5-Диэтил-4-гидроксифенил)-4-(2- (3-диметиламинометилфенокси)бутил)
оксазол 25 мг
Крахмал 60 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 60 мг
Стеарат магния 5 мг
Всего 150 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито № 45 меш США и наполняют в твердые желатиновые капсулы в количестве 200 мг.
115
116
Препаративная форма 5 Суппозитории, причем каждый содержит 250 мг активного ингредиента, изготовляют следующим образом:
Количество (мг/суппозиторий) 2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-метоксифенил)4-(2-(4-н-пропиламинометилфенокси)этил)оксазол 250 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот до 2000 мг
Активный ингредиент пропускают через сито № 60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого тепла. Смесь выливают в форму для суппозиторий номинальной емкости 2 г и оставляют для охлаждения.
Препаративная форма 6
Суспензии, причем каждый содержит 100 мг лекарственного средства на 5 мл дозу, изготовляют следующим образом:
Количество (мг/5 мл)
2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-
(2-(4-н-гексиламинометилфенилтио)-
метил)оксазол 100 мг
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 50 мг
Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент сколько нужно
Краситель сколько нужно
Очищенная вода до 5 мл
Лекарственное средство пропускают через сито № 45 меш США и смешивают с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и сиропом с образованием гладкой пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для достижения требуемого объема.
Препаративная форма 7
Капсулы, причем каждая содержит 5 мг лекарственного средства, изготовляют следую-
щим образом:
2-(3-Изопропил-5-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-диэтиламинометилфенокси)этил)оксазол Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния Количество (мг/капсула) 5 мг 164 мг 164 мг 22 мг
Всего 355 мг
2-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4(2-(4-н-бутилметиламинометилфенокси) этил)оксазол
Изотоничный солевой раствор
Количество (г) г
г
Всего
Раствор вышеуказанных ингредиентов вводят внутривенно со скоростью 1 мл на минуту субъекту, нуждающемуся в лечении.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (III) где Аг представляет фенил, пиридил, тетрагидронафтил, бензофуранил или хроманил, замещенный заместителями в количестве от нуля до двух, выбранными из группы, состоящей из -(С1-С6)алкила, гидрокси и галогена; и замещенный либо (ί) одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -О(СН2)4К6, о и 6 6 с (сн2) пк и -(С1 -С6алкил)К6; либо (ίί) двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо пиридила или тетрагидропиридила;
    при условии, что, когда присутствует модель заместителя (ί), фенильная или пиридильная группа Аг дополнительно может быть замещена двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо фенила;
    где К6 представляет -NК7К8, морфолин-1ил, имидазол-1-ил, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил, тиоморфолин-1 -ил, пиперазин-1 -ил или пиперазин-1-ил, замещенный -(С1-С4)алкилом или о
    II 7 8 с(0,-0.,)алкил,- и К и К , каждый индивидуально, представляют водород, -(С1-С6)алкил, о
    -(СН2)рОН, -(сн2)роск’, -(СН2)р-пиперидил, -(СН2)р8(С1-С6)алкил, -(СН2)рО(С1-С6)алкил,
    О
    I!
    - (СНг) Р3 (Οχ-Сб) алкил, где К9 представляет (С1-С6)алкил;
    -— представляет двойную или одинарную связь;
    Х представляет -О- или -8-;
    Υ представляет -СК5'К5-, -О- или -8-, где К5' представляет Н и К5 представляет -Н или ОН или К5 и К5', взятые вместе, обозначают =О;
    Ζ представляет -СН2- или -№;
    К представляет Н или -(С1-С6) алкил;
    К1 и К2, каждый индивидуально, представляют -(С1-С6)алкил, -(С1-С6)алкокси или фенил;
    К3 представляет Н или -(С1-С6)алкил или
    К3 и К4, взятые вместе, образуют фенильную
    Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито № 45 меш США и наполняют в твердые желатиновые капсулы в количестве 355 мг.
    Препаративная форма 8
    Внутривенную препаративную форму можно получить следующим образом:
    117
    118 группу с кольцом, к которому они присоединены;
    В4 представляет водород или -ОН или, когда Υ представляет -СНВ5, В4 и В5, каждый индивидуально, обозначает Н или, когда они взяты вместе, образуют связь;
    т - целое число от 0 до 2 включительно;
    д - 0 или 1;
    η - целое число от 0 до 4 включительно;
    р - целое число от 1 до 6 включительно; и ΐ - целое число от 1 до 4 включительно;
    или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или оптический изомер.
  2. 2. Соединение формулы (II) (II) где
    Аг представляет фенил, пиридил или тетрагидронафтил, замещенный заместителями в количестве от нуля до двух, выбранными из группы, состоящей из -(С1-С6)алкила, гидрокси и галогена; и замещенный либо (ί) одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -О(СН2)^В6, О
    -с(снг)„к6 и -(С1-С6алкила)В6; либо (ίί) двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо пиридила или тетрагидропиридила;
    при условии, что, когда присутствует модель заместителя (1), фенильная или пиридильная группа Аг дополнительно может быть замещена двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо фенила;
    где В6 представляет -ХВ7В8, морфолин-1ил, имидазол-1-ил, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2ил, тиоморфолин-1-ил, пиперазин-1 -ил или пиперазин-1-ил, замещенный -(С1-С4)алкилом, о
    II 7 8
    -с(С1-с4алкил); и В и В , каждый индивидуально, представляют водород, -(С1-С6)алкил,
    -(СН2)рОН, -(СН2)р-пипериридил, -(СН2)Р8(С1С6)алкил или - (СНг)рЗ (Сх-с6) алкил,
    -— представляет двойную или одинарную связь;
    Х представляет -О- или -8-;
    Υ представляет -СНВ5-, -О- или -8-;
    Ζ представляет -СН- или -№;
    В представляет Н или -(С1-С6)алкил;
    В1 и В2, каждый индивидуально, представляют -(С1-С6)алкил или -(С1-С6)алкокси;
    В3 представляет Н или -(С1-С6) алкил или
    В3 и В4, взятые вместе, образуют фенильную группу с кольцом, к которому они присоединены;
    В4 представляет водород или, когда Υ представляет -СНВ5, В4 и В5, каждый индивидуально, представляют Н или, взятые вместе, образуют связь;
    т равно целому числу от 0 до 2, включительно оба;
    д равно 0 или 1;
    η равно целому числу от 0 до 4, включительно оба;
    р равно целому числу от 1 до 6, включительно оба; и ΐ равно целому числу от 1 до 4, включительно оба;
    или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или оптический изомер.
  3. 3. Соединение формулы (I) где Аг представляет фенил или пиридил, замещенный заместителями в количестве от нуля до двух, выбранными из группы, состоящей из -(С1-С6)алкила, гидрокси и галогена; и замещенный либо (ί) одним или двумя заместителями, вы0
    II 6 бранными из группы, состоящей из с (сн2) „к и -(С1-С6алкил)В6; либо (ίί) двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо пиридила или тетрагидропиридила;
    при условии, что, когда присутствует модель заместителя (1), фенильная или пиридильная группа Аг дополнительно может быть замещена двумя заместителями, которые, когда они взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо фенила;
    где В6 представляет ^В7В8, морфолин-1-ил, имидазол-1-ил, 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил, тиоморфолин-1-ил, пиперазин-1-ил или пиперазин-1 -ил, замещенный -(С1 -С4)алкилом или о
    -с (С1-с4) алкил; и В7 и В8, каждый индивидуально, представляют водород, -(С1-С6)алкил,
    -(СН2)РОН или -(СН2)р-пиперидил,
    Х представляет -О- или -8-;
    Υ представляет -СНВ5-, -О- или -8-;
    В представляет Н или -(С1-С6) алкил;
    В1 и В2, каждый индивидуально, представляют -(С1-С6)алкил;
    В3 представляет Н или -(С1-С6)алкил;
    В4 представляет водород или, когда Υ представляет -СНВ5, В4 и В5, каждый индивидуально, обозначают Н или, когда взяты вместе, образуют связь;
    т равно 0 или 1;
    η равно целому числу от 0 до 4, включительно оба; и р равно целому числу от 1 до 6, включительно оба
    119
    120 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или оптический изомер.
  4. 4. Соединение по п.3, где Аг представляет фенил, замещенный одним или двумя замести- о
    6 11 β телями, выбранными из -(СН2)ПК6, ~с(сн2)пК, -(С1 -С6алкил)В6; где К6 представляет -NК7К8 и К7 и К8 представляют Н или -(С1-С6)алкил;
    и одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, -(С1-С6)алкила, гидрокси; или двумя заместителями, которые, когда взяты вместе, образуют фенильную группу,
    К1 и К2 представляют -(С1-С6)алкил;
    К, К3, К4 представляют Н;
    Х представляет -О-;
    Υ представляет -О- или -8-.
  5. 5. Соединение по п.4, где К1 и К2 представляют 1,1-диметилэтил.
  6. 6. Соединение по п.5, где Аг представляет фенил, замещенный одной или двумя заместителями, выбранными из -(СН2)ПК6 или -(С]-С6алкил)В6 и одним или двумя заместителями, выбранными из водорода или -(С1-С6)алкила.
  7. 7. Соединение по п.6, где Аг представляет фенил, замещенный -(СН2)ПК6.
  8. 8. Соединение по п.4, которое представляет собой 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-метилэтиламинометилфенилокси) этил)оксазол; гидрохлорид 2-(3,5-ди-трет-бутил4-гидроксифенил)-4-((4-Ы-метил-Ы-этиламинометил)феноксиметил)оксазола; гидрохлорид 2 (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-((4-№ этил-Ν-пропиламиноэтилфенокси)метил) оксазола или 2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-4-(2-(4-этилпропиламиноэтилфенокси) этил)оксазол.
  9. 9. Способ лечения болезни, выбранной из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза или церебральной травмы, у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 2, 3 или 8.
  10. 10. Способ ингибирования перокисления липидов у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 2, 3 или 8.
  11. 11. Способ профилактики индуцируемого ишемией повреждения клеток у млекопитающих введением млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 2, 3 или 8.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 вместе с одним или несколькими его фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями или наполнителями.
EA199900362A 1996-10-07 1997-10-06 Соединения, полезные для использования в качестве нейрозащитных средств EA001713B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2756096P 1996-10-07 1996-10-07
PCT/US1997/017963 WO1998015274A1 (en) 1996-10-07 1997-10-06 Novel compounds useful as neuro-protective agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900362A1 EA199900362A1 (ru) 2000-02-28
EA001713B1 true EA001713B1 (ru) 2001-08-27

Family

ID=21838447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900362A EA001713B1 (ru) 1996-10-07 1997-10-06 Соединения, полезные для использования в качестве нейрозащитных средств

Country Status (19)

Country Link
US (4) US6156748A (ru)
EP (1) EP0971709B1 (ru)
CN (1) CN1239889A (ru)
AT (1) ATE240728T1 (ru)
AU (1) AU721355B2 (ru)
CA (1) CA2270661A1 (ru)
CZ (1) CZ166399A3 (ru)
DE (1) DE69722258T2 (ru)
DK (1) DK0971709T3 (ru)
EA (1) EA001713B1 (ru)
ES (1) ES2199353T3 (ru)
HU (1) HUP9904682A3 (ru)
ID (1) ID21472A (ru)
IL (1) IL129748A (ru)
NO (1) NO313193B1 (ru)
NZ (1) NZ335610A (ru)
PT (1) PT971709E (ru)
TR (1) TR199901559T2 (ru)
WO (1) WO1998015274A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5942530A (en) * 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5952360A (en) * 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
EP0908180A3 (en) * 1997-08-28 1999-04-21 Eli Lilly And Company Use of phenyl oxazole or phenyl thiazole derivatives for treating pain
US6448396B2 (en) * 1997-10-06 2002-09-10 Eli Lilly And Company Compounds useful as neuro-protective agents
IT1300055B1 (it) * 1998-04-17 2000-04-05 Boehringer Ingelheim Italia Eterocicli con anello a 5 termini difenil-sostituiti loro procedimento di preparazione e loro impiego come farmici
WO2001021577A2 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
DE60142961D1 (de) 2000-04-28 2010-10-14 Takeda Pharmaceutical Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons
CA2435820A1 (en) * 2001-02-08 2002-08-15 Karo Bio Ab Phenoxy substituted benzocondensed heteroaryl derivatives as thyroid receptor ligands
US7091357B2 (en) * 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
AU2003267980A1 (en) 2002-07-03 2004-01-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted heteroaryl and heterocyclic compounds useful in treating inflammatory disorders
DK2656854T3 (en) * 2003-02-04 2015-07-06 Cornell Res Foundation Inc Applications of an aromatic-cationic peptide
TW200505913A (en) 2003-03-28 2005-02-16 Hoffmann La Roche Novel oxazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7353897B2 (en) * 2003-07-23 2008-04-08 Fernandez Dennis S Telematic method and apparatus with integrated power source
CA2851972C (en) * 2004-01-23 2015-06-23 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for reducing oxidative damage
ES2483992T3 (es) 2005-11-15 2014-08-08 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto oxazol y composición farmacéutica
EP2614549B1 (de) 2010-09-06 2016-04-27 Aigys AG Betankbarer akku
WO2016179369A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Impact Labs Llc Device for minimizing impact of collisions for a helmet
WO2024040267A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Mitokinin, Inc. Direct synthesis of n-(3-substituted-chroman-4-yl)-7h- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amines and derivatives thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4636516A (en) * 1981-02-19 1987-01-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds
DE3425118A1 (de) * 1984-07-07 1986-01-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue redox-indikatoren
GB8531608D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Beecham Group Plc Treatment
DE3621775A1 (de) * 1986-03-13 1988-01-07 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0382199A1 (en) * 1989-02-08 1990-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds and their use
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
DE122008000051I1 (de) * 1990-11-30 2009-02-05 Teijin Ltd 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel
US5633271A (en) * 1992-05-26 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal oxazolines and thiazolines
DE4304197A1 (de) * 1993-02-12 1994-08-18 Bayer Ag Substituierte Oxazole
US5428048A (en) * 1993-11-08 1995-06-27 American Home Products Corporation Aryl-N-hydroxyureas as inhibitors of 5-lipoxygenase and anto-arteriosclerotic agents
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
EP0908180A3 (en) * 1997-08-28 1999-04-21 Eli Lilly And Company Use of phenyl oxazole or phenyl thiazole derivatives for treating pain
US5942530A (en) * 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5952360A (en) * 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
US6448396B2 (en) * 1997-10-06 2002-09-10 Eli Lilly And Company Compounds useful as neuro-protective agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2199353T3 (es) 2004-02-16
EP0971709A1 (en) 2000-01-19
PT971709E (pt) 2003-09-30
WO1998015274A1 (en) 1998-04-16
DE69722258T2 (de) 2004-03-18
DK0971709T3 (da) 2003-09-22
ID21472A (id) 1999-06-17
CN1239889A (zh) 1999-12-29
EP0971709B1 (en) 2003-05-21
IL129748A (en) 2003-11-23
US6423709B1 (en) 2002-07-23
IL129748A0 (en) 2000-02-29
CA2270661A1 (en) 1998-04-16
TR199901559T2 (xx) 1999-09-21
US6166216A (en) 2000-12-26
US20020065274A1 (en) 2002-05-30
DE69722258D1 (de) 2003-06-26
EP0971709A4 (en) 2001-04-11
AU721355B2 (en) 2000-06-29
AU4745997A (en) 1998-05-05
CZ166399A3 (cs) 1999-11-17
NZ335610A (en) 2000-10-27
EA199900362A1 (ru) 2000-02-28
ATE240728T1 (de) 2003-06-15
NO992226D0 (no) 1999-05-07
HUP9904682A2 (hu) 2000-05-28
US6156748A (en) 2000-12-05
NO313193B1 (no) 2002-08-26
US6380213B1 (en) 2002-04-30
HUP9904682A3 (en) 2001-09-28
NO992226L (no) 1999-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001713B1 (ru) Соединения, полезные для использования в качестве нейрозащитных средств
US10053428B2 (en) 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
JPH01143856A (ja) 抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物
JP6661630B2 (ja) ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのチアゾール
KR20120022927A (ko) 레티놀 결합 단백질 4 (ｒｂｐ4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법
JPH0448791B2 (ru)
US5055468A (en) Use of bridged tricyclic amine derivatives as anti-ischemic agents
US6448396B2 (en) Compounds useful as neuro-protective agents
US5952360A (en) Method for treating neuropathic pain
CZ2000272A3 (cs) Deriváty aminoethylfenoxyoctové kyseliny a léčiva pro zmenšení bolesti a podporu odstranění močových kamenů při urolitiáze
US6472387B1 (en) Methods of using compounds as neuro-protective agents
EP0908180A2 (en) Use of phenyl oxazole or phenyl thiazole derivatives for treating pain
KR101061764B1 (ko) 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MXPA99004211A (en) Novel compounds useful as neuro-protective agents
JP4663982B2 (ja) 置換された２−ピロリジン−２−イル−１ｈ−インドール誘導体
CZ20001206A3 (cs) Nové sloučeniny použitelné jako neuroprotektivní činidla
JP2005511694A6 (ja) 置換された２−ピロリジン−２−イル−１ｈ−インドール誘導体
JP2004161660A (ja) リウマチ予防・治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU