EA001341B1 - Соединения пирролидинил- и пирролинилэтиламина в качестве агонистов k-рецептора - Google Patents

Соединения пирролидинил- и пирролинилэтиламина в качестве агонистов k-рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA001341B1
EA001341B1 EA199900209A EA199900209A EA001341B1 EA 001341 B1 EA001341 B1 EA 001341B1 EA 199900209 A EA199900209 A EA 199900209A EA 199900209 A EA199900209 A EA 199900209A EA 001341 B1 EA001341 B1 EA 001341B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methylamino
phenylethyl
hydroxypyrrolidin
propylbenzamide
alkyl
Prior art date
Application number
EA199900209A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900209A1 (ru
Inventor
Фумитака Ито
Хироси Кондо
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA199900209A1 publication Critical patent/EA199900209A1/ru
Publication of EA001341B1 publication Critical patent/EA001341B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Соединение формулыи его соли, где А обозначает галоген, гидрокси и т.п.; пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь при условии, что если эта пунктирная линия является двойной связью, то А отсутствует; Arобозначает необязательно замещенный фенил или т.п.; Arобозначает арил или гетероарил, выбранный из фенила, нафтила, пири-дила и т.п.; причем арил или гетероарил являются необязательно замещенными; Rобозначает водород, гидрокси, С-С-алкил или т.п.; и Rи Rнезависимо выбраны из необязательно замещенного С-С-алкила, С-С-циклоалкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила и т.п. или Rи R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное пирролидиновое, пипери-диновое или морфолиновое кольцо. Эти соединения применимы в качестве каппа-агонистов.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям пирролидинил- и пирролинилэтиламина и их фармацевтически приемлемым солям и к содержащим их фармацевтическим композициям. Фармацевтически активные соединения данного изобретения могут быть использованы в качестве избирательного агониста каппарецептора.
Предпосылки изобретения
Опиоидные аналгезирующие вещества, такие как морфин, применимы в терапии, но их применимость строго ограничена вследствие их побочных эффектов, таких как лекарственная зависимость и злоупотребление лекарствами. Таким образом, желательны аналгезирующие вещества с высокой полезностью и со сниженной тенденцией индуцирования лекарственной зависимости. Значительные фармакологические и биохимические исследования были проведены для обнаружения опиоидных пептидов и опиоидных рецепторов, и обнаружение подтипа опиоидного рецептора, такого как мю (μ), дельта (δ), каппа (к), в различных видах, в том числе в человеке, положило начало созданию новых аналгезирующих средств. Поскольку считается, что опиоидные аналгезирующие средства, такие как морфин, действуют как агонист μрецептора, исследовали отделение действия на основе агониста к-рецептора от действия на основе агониста μ-рецептора. Недавно каппа-селективные агонисты (каппаагонисты) сообщались с вышеуказанной точки зрения, например, ΕΜΌ-61753: А.ВагЬег е! а1., ВгД.РЕагшасоЦ νοΐ.113, рр. 1317-1327, 1994. Некоторые из них в настоящее время были испытаны в клинических испытаниях (Мей. Ке§. Кеу., νο1. 12, р.525, 1992).
Европейский патент № 0254545 В1 описывает множество соединений этилендиамина. ЕР № 0483580 А2 описывает множество соединений пирролидина в качестве аналгетиков. Международная публикация АО 96/30339 описывает большое разнообразие соединений пирролидинилгидроксамовой кислоты в качестве селективных агонистов каппа-рецептора.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение обеспечивает соединение следующей формулы
Аг1 ?
Ν'*’ 1 .
к.1 (I) и его соли, где А обозначает водород, галоген, гидрокси, С1-С6 (предпочтительно С1-С4) алкил,
галоген-С1-С6 (предпочтительно С1С4)алкил, С1-С6 (предпочтительно С1-С4) алкокси, галоген-С1-С6 (предпочтительно С1-С4) алкокси, оксо, ΟΥ, где Υ обозначает гидроксизащитную группу или отсутствует;
пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь при условии, что, если пунктирная линия является двойной связью, то А отсутствует;
Аг1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими (предпочтительно одним-двумя) заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С4алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкокси-С1-С4алкокси, СЕ3, карбокси-С1-С4-алкокси и С1С4-алкокси-карбонил-С1-С4-алкокси;
Аг2 обозначает арил или гетероарил, выбранный из фенила, нафтила, пиридила, тиенила, фурила, пирролила и пиримидила, причем арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими (предпочтительно одним-двумя) заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, нитро, карбокси, С1-С4-алкила, С1-С4алкокси, С1-С4-алкиламино, ди-С1-С4алкиламино, галоген-С1-С4-алкила, С1-С4алкилтио и сульфонилметила;
К1 обозначает водород, гидрокси, С1С4-алкил, С1-С4-алкокси или ΟΥ, где Υ обозначает гидроксизащитную группу; и
К2 и К3 независимо выбраны из водорода, гидрокси, С1-С7-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими (предпочтительно одним-пятью) гидрокси или галогеном, С3-С6-циклоалкила, С2-С6алкенила, С2-С6-алкинила, С1-С7 (предпочтительно С1-С5)алкокси, фенила, необязательно замещенного галогеном (предпочтительно замещенного одним или двумя атомами галогена), фенила-С1-С7 (предпочтительно С1-С5) алкила, галогензамещенного фенил-С1-С7-алкила и (СН2)ПХ-К4, где η равно 1 или 2, Х обозначает О, ΝΗ или 8 и К4 обозначает С1-С3-алкил, или, когда Аг2 представляет собой фенил, то -Аг2-С(=О)Ν(Κ2)- представляет собой фталимидную группу и К3 представляет собой С1-С7алкил, или
К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, необязательно замещенное С1С3-алкилом или галогеном;
когда Аг2 представляет собой фенил, К2К^-С(=О)- находится предпочтительно в мета- или пара-положении на фенильном кольце относительно 2-(А-пирролидинил)1-Αγ%τητ-Ν (К1)-, когда оксо выбран в качестве А-группы, очевидно, что атом кислорода должен быть присоединен к пирролидинильной группе через двойную связь.
Соединения пирролидинил- и пирролидинэтиламина данного изобретения формулы (I) проявляют хорошую активность агониста каппа-рецептора и следовательно применимы в качестве аналгезирующего, анестезирующего, противовоспалительного или нейропротективного агента и также применимы в лечении артрита, внезапного мозгового удара (кровоизлияния, тромбоза, эмболии) или функционального заболевания пищеварительного тракта, такого как боль в животе, для лечения субъектамлекопитающего, в частности субъектачеловека. Конкретно эти соединения применимы в качестве аналгезирующих средств для острой и хронической боли. В частности, эти соединения применимы в качестве аналгезирующих средств в центральной нервной системе млекопитающего. Также эти соединения применимы в качестве аналгезирующих средств для периферически медиируемой воспалительной боли, обусловленной, например, ожогами (индуцированными контактом с нагреванием, кислотой или другими агентами), ожогами (индуцированными контактом с горячей жидкостью или паром), ревматизмом или т.п., в указанном субъекте.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, которая применима в качестве аналгезирующего, анестезирующего, противовоспалительного или нейропротективного агента и также применима в лечении вышеупомянутых заболеваний, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение обеспечивает также способ лечения медицинского состояния, для которого необходима агонистическая активность в отношении опиоидного каппа-рецептора, в субъектемлекопитающем, предусматривающий введение этому субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Подробное описание изобретения
В этом описании термин гидроксизащитная группа обозначает функциональную группу для защиты гидроксигруппы против нежелательных реакций во время синтетических процедур, в том числе, но не только, бензил, бензоил, метоксиметил, тетрагидропиранил и триалкилсилил.
Термин С1-С6-алкил обозначает здесь прямой или разветвленный алкил, в том числе, но не только, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т. п.
Термин С1-С6-алкокси обозначает здесь прямой или разветвленный -ОК- (К.
обозначает С1-С6-алкил), в том числе, но не только, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси и т. п.
Термин галоген обозначает Р, С1, Вг или I, предпочтительно Р или С1.
Термин галоген-С1-С6-алкил обозначает прямой или разветвленный, галогензамещенный алкил из 1-6 атомов углерода, в том числе, но не только, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил, замещенный 1-13 (предпочтительно 1-5) атомами галогена.
Термин галоген-С1-С6-алкокси обозначает С1-С6-алкокси, замещенный 1-13 (предпочтительно 1-3) атомами галогена.
Термин галогензамещенный фенилС1-С7-алкил обозначает С1-С7-алкил, имеющий фенильную группу, присоединенную к его концевому атому углерода, причем эта фенильная группа замещена однимпятью (предпочтительно одним-двумя) атомами галогена.
Предпочтительная группа соединений данного изобретения включает в себя соединения формулы (I), в которой
А обозначает водород, галоген, гидрокси, оксо или ΟΥ; или, если пунктирная линия обозначает двойную связь, то А отсутствует;
Аг1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С4алкокси, карбокси-С1-С4-алкокси и С1-С4алкоксикарбонил-С1 -С4-алкокси;
Аг2 обозначает фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный однимдвумя галогенами или С1-С4-алкокси;
К1 обозначает водород, гидрокси или С1 -С4-алкил; и
К2 и К3 независимо выбраны из водорода, С1-С7-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси или галогенами, С3-С6 (предпочтительно С3-С4) циклоалкила, С2-С6-алкенила, С2-С6 (предпочтительно С2-С3) алкинила, С1-С4алкоксифенила и гало-гензамещенного С1С7-алкила, когда Аг2 обозначает фенил, -Аг2С(=О)-Ы(К.2)- обозначает фталимидную группу и К3 обозначает С1-С7-алкил, или
К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиридиновое или морфолиновое кольцо.
Более предпочтительная группа данного изобретения включает в себя соединения формулы (I), в которой
А обозначает водород, фтор, хлор, гидрокси или ΟΥ, где Υ обозначает метоксиметил или тетрагидропиранил; или, если пунктирная линия является двойной связью, то А отсутствует; или
Аг1 обозначает фенил, необязательно замещенный хлором, гидрокси, метокси или карбоксиметокси;
Аг2 обозначает фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный хлором, фтором или метокси;
К1 обозначает С1-С4-алкил;
К2 обозначает С|-С- (предпочтительно С1 -С5)алкил, необязательно замещенный гидрокси или фтором, С2-С6 (предпочтительно С2-С3)алкенил, галогензамещенный фенилметил или фенил; и
К3 обозначает водород или метил; или
К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо.
Более предпочтительной группой данного изобретения являются соединения формулы (I), где А обозначает гидрокси, фтор или хлор; или, если пунктирная линия представляет собой двойную связь, то А отсутствует; Аг1 обозначает фенил, необязательно замещенный карбоксиметокси; Аг2 обозначает фенил, необязательно замещенный метокси или пиридилом; К1 обозначает С1-С4-алкил; К2 обозначает С1-С7-алкил, необязательно замещенный гидрокси; и К3 обозначает водород.
Предпочтительными индивидуальными соединениями являются:
4-{Х-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'пропилбензамид;
4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-2метокси-Ы'-пропилбензамид;
6-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'пропилникотинамид;
4-Щ-[1-(8)-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)этил Ι-Ν-метиламино (-Ν'-пропилбензамид;
4-Щ-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (-Ν'-пропилбензамид;
4- Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино }-Ν'-(2- (8)-гидроксипропил)бензамид;
5- Щ-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино }-Ν'пропилпиколинамид;
4-{Ν-метиламино -Ν-[2-(3 -пирролин-1 ил)-1 -(8)-фенилэтил]}-И'-пропилбензамид; и
4-Щ-[2-(3-(8)-хлорпирролидин-1-ил)1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'-(2-(8)гидроксипропил)бензамид.
Другими предпочтительными индивидуальными соединениями являются:
4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'изопропилбензамид;
3- Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'пропилбензамид;
2- хлор-4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'-пропилбензамид;
4- Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-3метокси-Л'-пропилбензамид;
3- хлор-4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенил-этил]-И-метиламино (-Ν'-пропилбензамид;
4- {Ν-[ 1 -(8)-(3 -гидроксифенил)-2-(3(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)этил]-Иметилами-но (-Ν'-пропилбензамид;
4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-(3-метоксифенил)этил ]-Νметиламино (-Ν'-пропилбензамид;
4-Щ-[1-(8)-фенил-2-(пирролидин-1ил)этил]-И-метиламино (-Ν'-пропилбензамид;
4-Щ-[1-(8)-(3-хлорфенил)-2-(3-(8)гидроксипирролидин-1 -ил)этил]-И-метиламино (-Ν'-пропилбензамид;
4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(К)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'пропилбензамид;
4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }пирролидинбензамид;
4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }морфолинбензамид;
4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'-(2(К)-гидроксипропил)бензамид;
4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'изобутилбензамид;
4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'аллилбензамид;
4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'(3,3,3-трифторпропил)бензамид;
3- фтор-4-{N-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино)-И'-пропилбензамид;
4- Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид;
4- Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'трет-амилбензамид;
5- Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'пропилпиколинамид;
4- {К-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)1-(8)-фенилэтил]-К-метиламино}-К'-(2-(8)гидроксипропил)бензамид;
2-хлор-4-{К-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-№-метиламино}-№-пропилбензамид; и
4- {К-[2-(3-(8)-хлорпирролидин-1 -ил)1-(8)-фенилэтил]-Х-метиламино}-№-пропилбензамид.
Другими предпочтительными соединениями являются:
4- {К-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-К-метиламино}-№метилбензамид;
4- {К-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-К-метиламино}-№этилбензамид;
4- {К-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-К-метиламино}-№бутилбензамид;
4- {К-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-К-метиламино}-№пентилбензамид;
4- {К-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-К-метиламино}-№фенилбензамид;
4- {К-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-Х-метиламино}-№-(2хлорбензил)бензамид;
4- {К-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1 -(8)-фенилэтил]-№-метиламино }-Ν' ,Ν'диметилбензамид;
4- {№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-Х-метиламино}-№метил-№-пропилбензамид;
5- {№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-Х-метиламино}-№пропил-2-тиофенкарбоксамид;
4- {№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1 -(8)-фенилэтил]амино }-Ν'пропилбензамид;
4- {№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-№-метиламино}-№пропилфталимид;
4- {№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-№-метиламино}-№этоксибензамид;
4- {№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-№-метиламино}-№-(3гидроксипропил)бензамид;
4- {№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-№-метиламино}-№циклопропилбензамид;
4- {№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]-№-метиламино}-№(8)-втор-бутилбензамид;
4- {№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1 -(8)-фенилэтил]-№-метиламино }-Ν'(К)-втор-бутилбензамид;
4- {№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)-1 -(8)-фенилэтил]-№-метиламино }-Ν'пропаргилбензамид;
4-{№[1-(К)-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)этил]-№-метиламино }-№-пропилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-№-метиламино }-Ν'трет-бутилбензамид;
4-{№гидрокси-№-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил] амино }Ν'-пропилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)1-(8)-фенилэтил]-№-гидроксиамино}-№пропилбензамид;
4-{№[2-(3-(К)-фторпирролидин-1-ил)1-(8)-фенилэтил]-№-метиламино}-№пропилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)1-(К)-фенилэтил]-Х-метиламино}-№-пропилбензамид;
4-{№[2-(3-(8)-хлорпирролидин-1-ил)1-(8)-фенилэтил]-Х-метиламино}-№-(2-(К)гидроксипропил)бензамид; и
4-{№[2-(3-оксопирролидин-1-ил)-1(8)- фенилэтил]-№-метиламино }-№-пропилбензамид.
Далее данное изобретение обеспечивает соединение следующей формулы νΐά
О
А 2
АЙ! X
X В3 н (νΐά) где Аг2а обозначает фенил, пиридил или тиенил;
Х обозначает водород, галоген или С1С7-алкокси;
К1 обозначает водород, необязательно защищенную гидроксигруппу или С1-С4алкил; и
К2 и К3 независимо обозначают водород или С1-С7-алкил, необязательно замещенный гидрокси или галогеном.
Предпочтительными соединениями формулы (νΐά) являются:
4- метиламино-№-пропилбензамид;
5- Х-метиламино-№-пропилпиколинамид;
2-хлор-4-метиламино-Х'-пропилбензамид;
4-метиламино-№-(2-(8)-гидроксипропил)бензамид;
4-метиламино-№-(2-(К)-гидроксипропил)бензамид;
4-метиламино-Х'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид; и
4-метиламино-№-трет-амилбензамид.
Далее данное изобретение обеспечивает соединения, выбранные из следующих соединений
2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)фенилэтанол;
2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-2-(К)фенилэтанол;
2-(К)-фенил-2-(3 -пирролин-1 ил)этанол;
2-(3-(К)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)фенилэтанол;
2-(3-(К)-фторпирролидин-1 -ил)-2-(К)фенилэтанол;
2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(К)фенилэтанол;
2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-2-(8)фенилэтанол;
2-(3-(8)-хлорпирролидин-1 -ил)-1 -(8)фенилэтанол; и
2-(3-(8)-хлорпирролидин-1 -ил)-2-(К)фенилэтанол.
Далее данное изобретение обеспечивает способ получения соединения формулы (I), предусматривающий реакцию амидного соединения формулы УМ
О А
Κ’-Ν X
Н
Ν—К2
V (νΐά) с соединением этанола, выбранным из соединений (У а), (УЬ) и (Ус) и смеси соединений (Уа) и (УЬ)
(Уа) (νθ) (Ус) в отсутствие или в присутствии основания в реакционноинертном растворителе.
Общий синтез
Каппа-агонисты (агонисты каппарецептора) формулы (I) данного изобретения могут быть получены, как описано в следующих схемах. Если нет иных указаний, в схемах реакций, которые следуют далее, А, Аг1, Аг2, К1, К2 и К3 имеют указанные выше значения.
Схема 1а
ЬГаОН алкиламин \У8С
(УШ)
(I)
В приведенной выше схеме 1а необязательно замещенный оксид стирола (II) или необязательно замещенный 2-тозилат фенил-1,2-этандиола (III) может взаимодействовать с соединением пирролидина ДУ) в отсутствие или в присутствии основания, такого как К2СО3, с образованием смеси замещенных пирролидинилэтанолов (Уа) и (УЬ). Эту реакцию можно проводить в отсутствие или в присутствии реакционноинертного растворителя (например, метанола (МеОН), этанола (ΕΐΟΗ), изопропилового спирта, тетрагидрофурана (ТГФ), диоксана, Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ), диметилсульфоксида (ДМСО), метиленхлорида (СН2С12), воды, бензола, толуола, н-гексана или циклогексана). Эту реакцию можно проводить при температуре от -78°С до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, в течение 5 мин - 48 ч, предпочтительно от 0,5 до 12 ч. Соединение (Уа) или смесь соединений (Уа) и (УЬ) могут быть обработаны метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорэтан, с последующим связыванием с метиловым эфиром соединения формулы (УЫ) с получением промежуточного соединения (УН). Эту реакцию сочетания можно проводить в отсутствие или в присутствии основания, такого как гидрид натрия (ΝαΗ), в подходящем полярном растворителе, таком как вода, ΕΐΟΗ или ДМФ, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, в течение 15 мин - 6 ч.
Затем промежуточное соединение (УН) может быть обработано основанием, таким как ΝαΟΗ, в реакционноинертном растворителе, таком как метанол, при температуре от 0 до 1 00°С в течение 5 мин - 1 2 ч с получением соединения карбоновой кислоты (УШ).
Карбоновая кислота (УШ) может взаимодействовать с алкиламином в присутствии карбодиимидного соединения с образованием соединения пирролидинилэтиламина (I). Удобным карбодиимидным соединением является 1 -этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (Ш8С). Эту реакцию можно проводить контактированием по существу эквивалентных количеств карбоновой кислоты и алкиламина с небольшим избытком количества карбодиимида в подходящем растворителе. Подходящими растворителями являются инертные ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, особенно дихлорметан. Реакция может иметь место при температуре в диапазоне от -30 до 100°С, обычно от 0 до 30°С в течение 30 мин- 24 ч, обычно 1 2-1 6 ч при комнатной температуре. Полученный продукт может быть выделен и очищен стандартными способами.
Если требуется, гидроксизащитная группа в А полученного соединения (I) (т.е. Υ-ΟΥ) может быть удалена подходящим способом для конкретной выбранной защитной группы. Например, типичная защитная группа метоксиметил может быть удалена катализируемым кислотой гидролизом в присутствии кислотного катализатора, такого как НС1. Другой удобной защитной группой в А является тетрагидропиранильная группа (ТНР). Она может быть также удалена катализируемым кислотой гидролизом. Подходящими кислотными катализаторами являются органические кислоты, неорганические кислоты или кислоты Льюиса, такие как уксусная кислота (АсОН), птолуолсульфокислота (р-Т§ОН), соляная кислота (НС1) и диметилалюминийхлорид (Ме2А1С1). Предпочтительным кислотным катализатором является НС1.
Оптически неактивное соединение (I), в котором Аг1 является необязательно замещенным фенилом, может быть получено подверганием соответствующего оптически неактивного 2-тозилата 1-фенил-1,2-этандиола формулы (III) или 1-фенил-2пирролидинилэтанола (УЬ) реакциям, описанным в схеме 1а. Оптически неактивные соединения (III), в которых Аг1 является необязательно замещенным фенилом, могут быть получены согласно процедурам, описанным, например, в Те1гаЕебгоп, Уо1.47, рр.9861-9866, СЕет. Кеу., Уо1.80, рр.187213, 1980 или Югд.СЕет., Уо1.47, рр.12291232, 1982, с последующим тозилированием, таким как реакция с птолуолсульфонилхлоридом в пиридине при 0°С. Оптически неактивный (УЬ) может быть получен согласно процедурам, описанным, например, в Те1гаЕебгоп Бей., Уо1.35, рр.1511-1514, 1994, с последующим общепринятым восстановлением.
Соединение формулы (I), в котором А представляет собой гидрокси, К2 представляет собой алкокси и К3 представляет собой водород, может быть получено из метилбензоата формулы (VII), где А является гидрокси. Сначала гидроксигруппа метилбензоатного соединения может быть защищена подходящей защитной группой, такой как трет-бутилдиметилсилильная группа. Затем гидроксизащищенное соединение метилового эфира может быть подвергнуто гидролизу с получением соответствующей карбоновой кислоты. Затем карбоновая кислота может быть подвергнута амидированию с получением соединения (I). Защита гидрокси может быть проведена реакцией соединения формулы (VII) в ДМФ с третбутилдиметилсилилхлоридом и раствором имидазола при ~0°С в течение 1-6 ч. Гидролиз может проводиться в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, в полярном растворителе, таком как метанол при ~ температуре дефлегмации растворителя в течение от 1 до 1 0 ч. Амидирование можно проводить с желательным Οалкилгидроксиламином в присутствии карбодиимида, такого как ШБС, при комнатной температуре в течение от 1 до 24 ч. Если требуется удаление защитной группы, могут быть применены общепринятые процедуры. Например, когда гидроксигруппа защищена трет-бутилдиметилсилильной группой, амидное соединение может быть обработано тетрабутиламмонийфторидом в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре.
Соединение формулы (I), в котором А отсутствует и пунктирная линия является двойной связью, может быть также получено реакциями сочетания 2-фенил-2-(3пирролин-1 -ил)этанольного соединения (Ус) и бензамидного соединения, иллюстрированными в схеме 1а.
Производное этанола (Ус) может быть получено реакцией соответствующего фенилглицинола и 1 ,4-дихлорбутена в присутствии основания, такого как Εΐ3Ν, в реакционноинертном растворителе, таком как этанол, при температуре дефлегмации растворителя в течение 1 -24 ч.
Соединение формулы (I), в котором А является оксо (=Ο), может быть получено окислением соответствующего производного пир-родинола. Подходящим окислением является окисление Сверна.
Далее соединения формулы (I), в которых -Аг2-С(=О)-^К2)- является фталимидной группой, может быть получено с использованием соединения формулы УФ О рИ Ν~κ3
О (νΐΗ) вместо соединения (УФ) в вышеупомянутой схеме 1а.
Соединения формулы (I), в которых Аг2 представляет собой тиенил, могут быть получены с использованием метиламинотиофен-карбоксамида формулы УФ
О
ΝΚ2Β?
(νΐο) вместо соединения (У1а) в вышеупомянутой схеме 1а. Соединения (У1с) могут быть получены сначала реакцией нитротиофенкарбоксальдегида с реагентом Допез с образованием нитротиофенкарбоновой кислоты. Затем полученную карбоновую кислоту подвергают конденсации с соединением формулы ΝΗΒ2Β3 и затем восстановлению нитрогруппы порошком железа и хлоридом алюминия с последующим метилированием аминогруппы.
Соединения формул (II), (III) и (IV) являются либо известными соединениями, которые могут быть получены известными способами, либо они являются аналогами известных соединений, которые могут быть получены способами, аналогичными известным способам.
В соответствии с хорошо известными процедурами или следующими процедурами, может быть селективно определена В, 8-конфигурация соединений (να) и (νδ) путем взаимодействия с 3-пирролидинолом с соответствующей В, 8-конфигурацией.
Соединения формулы (να) и (νδ), где А представляет собой фтор и Аг1 представляет собой фенил, могут быть получены из коммерчески доступного 1 -бензил-3пирролидинола. Сначала гидроксигруппа пирролидинола может быть превращена в подходящую уходящую группу, такую как п-толуолсульфонат. Это превращение может быть достигнуто реакцией пирролидинола с п-толуолсульфонилхлоридом в пиридине. Затем уходящая группа может быть вытеснена фтором реакцией с подходящим фторирующим агентом, таким как тетрабутиламмонийфторид, в реакционноинертном растворителе, таком как ТГФ. Затем 3фторпирролидин может быть подвергнут гидрированию с последующим сочетанием со стиролоксидом формулы (II). Гидрирование можно проводить в присутствии подходящего катализатора, такого как гидроксид палладия на угле в атмосфере водорода в реакционноинертных растворителях, таких как ΕΐΟΗ, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 5 мин - 48 ч, предпочтительно 12 - 36 ч. Реакция сочетания может иметь место в отсутствие или в присутствии реакционноинертного растворителя, такого как ΕΐΟΗ.
Соединения формулы (να) и (νδ), где А является хлором и Аг1 является фенилом, могут быть также получены из 1-бензил-3пирролидинола. Например, 1-бензил-3 пирролидинол может быть подвергнут хло рированию с получением 1 -бензил-3хлорпирролидина. Бензильная группа 1бензил-3-хлорпирролидина может быть удалена обработкой 1-бензил-3-хлорпирролидина 1-хлорэтилхлорформиатом с последующим сочетанием со стиролоксидом формулы (II). Хлорирование 1-бензил-3пирролидинола может быть проведено при общепринятых условиях, например, в присутствии подходящего реагента, такого как трифенилфосфин, в подходящем растворителе, таком как СС14, при комнатной температуре. Дебензилирование обычно проводят в реакционноинертном растворителе, таком как дихлорэтан, при температуре дефлегмации растворителя в течение 5 мин - 3 ч. Затем растворитель может быть выпарен и остаток может быть подвергнут реакции сочетания со стиролоксидом в подходящем растворителе, таком как ΕΐΟΗ, при температуре дефлегмации растворителя в течение 5 мин - 4 ч.
Соединения формулы (να) и (νδ), где А является галогеном и Аг1 является необязательно замещенным фенилом, могут быть получены из желательного Ν-защищенного соединения 3-пирролидинола через соответствующий Ν-защищенный 3-галогенпирролидин. Во-первых, 1-бензил-3-пирролидинол может быть обработан подходящим галогенирующим реагентом в реакционноинертном растворителе, например, трифенилфосфином в СС14 при температуре дефлегмации растворителя в течение от 3 до 36 ч. Во-вторых, 1 -бензил-3-хлорпирролидин может быть очищен и депротектирование может быть проведено при условиях, известных специалисту в данной области (например, с 1 -хлорэтилхлорформиатом в дихлорэтане при 0°С в течение 30 мин - 6 ч). В-третьих, 3-хлорпирролидин может быть обработан соединением стиролоксида с получением этанолов (να) и (νδ) в соответствии с процедурами, иллюстрированными в схеме 1а.
Производные метилового эфира формулы (νΐα), где Аг2 представляет собой необязательно замещенный фенил, являются известными соединениями или могут быть получены обработкой замещенного соединения 4-аминобензойной кислоты алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как ΝαΗ или Να2ΟΟ3, в реакционноинертном растворителе, таком как ДМФ.
Более конкретно, соединения формулы (ν(α) могут быть получены следующими способами.
А: Метил-3-метиламинобензоат формулы (ν^ может быть получен сначала метилированием 3-ацетамидбензойной кислоты в присутствии основания, такого как ΝαΗ, в реакционноинертном растворителе, таком как ДМФ, с последующим деацетилированием в присутствии кислотного катализатора, такого как концентрированная серная кислота (Н28О4).
В: Соединение формулы (У1а), где Аг2 замещен фтором и К1 представляет собой водород, может быть получено из нитро бензойной кислоты этерификацией нитробензойной кислоты с последующим восстановлением. Этерификация может быть достигнута в присутствии кислотного катализатора, такого как серная кислота, в МеОН при температуре дефлегмации растворителя в течение 1-12 ч. Восстановление можно проводить в присутствии восстанавливающего агента, такого как порошок железа, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре от комнатной температуры до 60°С в течение 0,5-6 ч. Если желательно, аминогруппа может быть алкилирована хорошо известным способом. Например, сначала метиловый эфир может быть обработан трифторуксусным ангидридом в присутствии основания, такого как Иа2СО3, в подходящем растворителе, таком как СН2С12, затем может быть алкилирован подходящим алкилирующим агентом, таким как иодметан. Соединение формулы (У1а), где Аг2 замещен хлором и К1 является алкилом, может быть получено из хлорбензойной кислоты алкилированием. Алкилирование может иметь место в присутствии основания, такого как ИаН, с подходящим ал килгалогенидом в реакционноинертном растворителе, таком как ДМФ, при температуре приблизительно 0°С в течение 1 -24 ч.
С: Соединение формулы (У1а), где Аг2 является пиридилом, группа метилового эфира находится в положении 3 и К1НИнаходится в положении 6 кольца пиридина соответственно, может быть получено этерификацией 6-аминоникотиновой кислоты. Неочищенный остаток метилового эфира, полученный таким образом, может быть подвергнут метилированию аминогруппы. Подходящим этерифицирующим агентом является, например, триметилсилилдиазометан. Метилирование аминогруппы может проводиться согласно тем же самым проце дурам, которые упомянуты выше для получения соединений (У1а). Альтернативно, амидное соединение общей формулы УМ
где Аг2а, X, К1, К2 и К3 имеют указанные выше значения, могут быть подвергнуты реакции сочетания с соединениями (Уа) и (УЬ) с прямым получением соединения (I).
Эта реакция сочетания может быть проведена в отсутствие или в присутствии основания, такого как ИаН, в реакционноинертном растворителе. Предпочтительные растворители включают в себя ЕЮН и ДМФ. Реакция может проводиться при температуре в диапазоне от -78°С до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры дефлегмации, в течение 5 мин - 48 ч, предпочтительно 0,5-24 ч.
Амидные соединения формулы (УМ) могут быть получены согласно процедурам, описанным ниже.
А: Соединение формулы (УМ), где Аг2а является фенилом, К1 является гидрокси и Х является водородом, может быть получено восстановлением известного нитро-Νалкилбензамидного соединения. Подходящие восстанавливающие агенты включают в себя, например, порошок цинка. Это восстановление может проводиться добавлением восстанавливающего агента к смеси нитро-И-алкилбензамидного соединения и хлорида аммония при -комнатной температуре (например, 20-25°С) в течение 1-3 ч.
В: Соединение формулы (УМ), где Аг2а является фенилом, К1 водородом или С1-С4алкилом, К2 является С1-С7-алкилом, необязательно замещенным гидрокси; К3 является водородом и Х является водородом или галогеном, может быть получено из известного аминобензойного соединения, где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном. Бензойная кислота может быть подвергнута амидированию при условиях, сходных с условиями, иллюстрированными в схеме 1а. Если желательно, аминогруппа бензамидного соединения может быть алкилирована. Например, предпочтительным алкилирующим агентом является алкилгалогенид, и это алкилирование может проводиться в присутствии основания, такого как карбонат калия, при приблизительно комнатной температуре в течение 1 2-24 ч.
С: Амидное соединение (УМ), где Аг2а является пиридилом и группа-ИНК1 находится в положении 5 и амидная группа находится в положении 2 кольца пиридина, соответственно может быть получено обработкой аминозащищенной пиколиновой кислоты оксалилхлоридом с последующим амидированием желательным алкиламином. Обработка 5-защищенной аминопиколиновой кислоты оксалилхлоридом может быть выполнена в реакционноинертном растворителе, таком как СН2С12 или смесь ДМФ/СН2С12, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при комнатной температуре. Амидирование может проводиться в присутствии основания в реакционноинертном растворителе. Основание
предпочтительно представляет собой триэтиламин и реакцию можно проводить в подходящем растворителе, например дихлорэтане, при ~15°С. Если требуется, аминозащитная группа может быть удалена процедурами, известными специалистам в данной области.
Альтернативный способ получения соединений формулы (I) иллюстрирован в следующей схеме 1Ь.
Схема 1Ь /СИ 2) . А
1)МзС1, ΝΗί3 МеМН (У1е) (ν&)+ СУЬ) Основание
3) алкоксид
4) алкилгалогенид ;-----:-----------------_ (1)
Смесь соединений (У а) и (УЬ) может быть обработана метансульфонилхлоридом так же, как показано в схеме 1а, с последующим сочетанием с цианосоединением (У1е) с получением соединения формулы (У11Ь). Эта реакция сочетания может проводиться в реакционноинертном растворителе, таком как ДМФ или этанол, в присутствии или в отсутствии основания, такого как ΝαΙΙ. ΝαΝΗ2 или 2,6-лутидин. Эта реакция может иметь место при температуре от комнатной до температуры дефлегмации растворителя в течение 30 мин - 12 ч.
Затем соединение (У11Ь) может быть подвергнуто реакции с подходящим алкоксидом, таким как ΐ-ВиОК, в присутствии воды, в полярном растворителе, таком как ΐВиОН. Эта реакция может иметь место при температуре дефлегмации растворителя в течение 5 мин - 6 ч. Затем к полученной реакционной смеси может быть добавлен подходящий алкилгалогенид. Полученную таким образом смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин - 5 ч. Целевое соединение (I) может быть выделено и очищено из полученной реакционной смеси стандартными способами.
Цианосоединения формулы (У1е) , где Аг2а является замещенным фенилом, могут быть получены обработкой известных замещенных 4-аминобензонитрильных соединений ΝαΗ или К2СО3 с последующим алкилированием алкилгалогенидом в реакционноинертном растворителе, таком как ДМФ.
Соединения формулы (I) этого изобретения являются основными и, следовательно, они могут образовать кислотноаддитивные соли. Все такие соли находятся в объеме данного изобретения. Однако необходимо использовать кислотноаддитивные соли, которые являются фарма цевтически приемлемыми для введения млекопитающему. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены стандартными способами, например, контактированием основных и кислотных соединений по существу в эквивалентных соотношениях в воде или органическом растворителе, таком как метанол или этанол или их смеси. Эти соли могут быть выделены выпариванием растворителя. Типичные соли, которые могут быть образованы, представляют собой соли гидрохлорид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, птолуолсульфонат, оксалат и памоат (1,1'метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).
Соединения формулы (I) данного изобретения, где Аг1 является фенилом, замещенным карбокси-С1-С4-алкокси, являются кислыми, и они могут образовывать основно-аддитивные соли. Все эти соли находятся в объеме данного изобретения. Однако необходимо использовать соль основания, которая является фармацевтически приемлемой для введения млекопитающему. Основные соли могут быть получены стандартными способами, например, контактированием кислотных или основных соединений по существу в эквивалентных соотношениях в воде или органическом растворителе, таком как метанол, или этанол, или их смеси. Солями, которые могут быть образованы, являются соли натрия, калия, кальция и магния, а также соли с аммиаком и аминами, такие как соли этиламина, диэтиламина, циклогексиламина, пиперидина или морфолина.
В объем этого изобретения включены также биопредшественники (так называемые пролекарства) соединений каппаагонистов формулы (I). Биопредшественник каппа-агониста формулы (I) является его химическим производным, которое легко превращается обратно в исходное соединение формулы (I) в биологических системах. В частности, биопредшественник каппаагониста формулы (I) превращается обратно в исходное соединение формулы (I) после того, как этот биопредшественник был введен субъекту-млекопитающему и абсорбирован субъектом-млекопитающим, например, субъектом-человеком. Например, можно приготовить биопредшественник каппаагониста данного изобретения формулы (I), в котором один или оба А и В1 являются гидроксигруппами, путем получения сложного эфира этих гидроксигрупп. Когда только один из А и В1 является гидроксигруппой, возможны только моноэфиры. Когда оба А и В1 являются гидроксигруппами, могут быть получены моно- и диэфиры (ко торые могут быть одинаковыми или различными). Типичными эфирами являются простые алканоатные эфиры, такие как ацетат, пропионат, бутират и т.д. Кроме того, когда А или К1 является гидроксигруппой, биопредшественники могут быть приготовлены превращением этой гидроксигруппы в ацилоксиметилпроизводное (например, пивалоилоксиметилпроизводное) реакцией с ацилоксиметилгалогенидом (например, пивалоилоксиметилхлоридом).
Соединения каппа-агонисты данного изобретения формулы (I) проявляют значительную агонистическую активность в отношении опиоидного каппа-рецептора и являются, следовательно, применимыми в качестве аналгезирующего, анестизирующего, противовоспалительного агента или нейропротективного агента и также применимы в лечении артрита, мозгового удара или функционального заболевания пищеварительного тракта, такого как боль в животе, для лечения субъекта-млекопитающего, в частности субъекта-человека.
Активность соединений каппаагонистов формулы (I) данного изобретения демонстрируется связывающей активностью в отношении опиоидного рецептора. Такая активность может быть определена в гомогенате из цельного мозга морской свинки, как описано Ксщпа. А. с1 а1., ίη ТКесерЮг Кек., Уо1.12, рр.171-180, 1992. Вкратце, гомогенат ткани инкубируют при 25°С в течение 30 мин в присутствии меченого лиганда и тест-соединений. Мю-сайты метят 1 нМ (3Н)-[О-А1а2, МеРйе4, С1уо15]энкефалином (ΌΑΜΟΘ) , дельта-сайты 1 нМ (3Н)-[О-Реп2,5]энкефалином (ΌΡΌΡΕ) и каппа-сайты 0,5 нМ (3Н)-С1-977. Неспецифическое связывание измеряют с использованием 1 мкМ С1-977 (каппа), 1 мкМ (ЭАМСО) (мю), 1 мкМ (ΌΡΌΡΕ) (дельта). Данные выражают в виде величин 1С50, полученных программой нелинейного построения с использованием уравнения Сйепд и Рги-коГГ. Некоторые соединения, приготовленные в примерах, обнаружили убедительную величину 1С50 против каппарецептора в диапазоне 0,01-100 нМ.
Аналгезирующая активность соединений каппа-агонистов в центральной нервной системе может быть также продемонстрирована при помощи Формалинового Теста, описанного Уйее1ет-Асе1о, Н.е1 а1., ίη Ркусйорйаттасо1оду, Уо1. 104: рр.35-44, 1991. В этом тестировании самцов крыс 8Ό (80-100 г) инъецировали подкожно тестсоединением, растворенным в 0,1% метилцеллюлозе, солевом растворе или носителе. После 30 мин 50 мкл 2% формалина инъецировали в заднюю лапку. Количество облизываний инъецированной лапки за период наблюдения измеряют через 15-30 мин после инъекции формалина и выражают в виде % ингибирования по сравнению с соответствующей группой носителя. Некоторые соединения, полученные в примерах, обнаружили убедительную величину ΕΌ50 в диапазоне менее 25 мг/кг р.о.
Активность каппа-агонистов против периферической острой боли может быть продемонстрирована тестом Капба11-8е1Шо (М.Е.Р1апак, Раш, Уо1.60, рр.67-71, 1995). В этом тестировании использовали самцов крыс 8Ό (100-120 г) и порог восприятия боли в правой лапке измеряли по способу Капба11-8е11йо (Идо Вакйе). После трех дней акклиматизации к условиям теста проводили эксперименты. Гипералгезию индуцировали интраплантарной (внутриподошвенной) инъекцией 0,1 мл/правую лапку 1% раствора каррагенина. Болезненное надавливание производили на правую подошву при помощи клинообразного пистона и уровень ответа измеряли при 3,5 и 4,5 ч после инъекции каррагенина. Некоторые соединения, полученные в рабочих примерах, описанных ниже, тестировали в соответствии с вышеописанными процедурами и они показали хорошую активность против острой боли (т.е. величину ЕО50 менее 10 мг/кг р.о.).
Активность каппа-агонистов против хронической боли в периферии может быть продемонстрирована при помощи индуцированной адъювантом гипералгезии, в соответствии с процедурой, описанной ίιιάίΐΐι 8. Уакег е1 а1., как сообщалось в Ь1Ге 8аепсек, Уо1.57, рр.371-378, 1995. В этом тестировании использовали самцов крыс 8Ό весом 180-230 г при времени инокуляции. Для получения адъювантного артрита крыс анестезировали эфиром и инокулировали интрадермально в ступню правой задней лапки 0,05 мл МусоЬас1епит Ьи1уг1сит, суспендированной в парафиновом масле (2 мг/мл). Порог восприятия боли оценивали тестом надавливания на лапку, при помощи тех же самых процедур, которые описаны выше для теста Капба1-8е1й1о, и отек измеряли как ширину ступни. Тесты проводили в течение всего периода.
Седативная функция каппа-агонистов может быть определена Ко!атоб-тестом, описанным Науек, А. С. е1 а1., ш Вт.ТРйаттасок, Уо1.79, рр.731-736, 1983. В этом испытании группу из 6-1 0 самцов крыс 8Ό (100-120 г) отбирают на их способность балансировать на вращающемся стержне (диаметр 9 см, скорость вращения 5 об/мин). Затем отобранных крыс инъецируют к.с. тест-соединением, растворенным в 0,1% содержащем метилцеллюлозу солевом растворе. Животных тестируют опять через мин после обработки; крысу, упавшую со стержня более двух раз в пределах 150 с, рассматривают как обнаружившую двигательную недостаточность, и двигательную активность животного (т.е. время на вращающемся стержне) регистрируют. Величину ΕΌ50, определяемую как доза лекарственного средства, которая имеет время двигательной активности, наблюдают в контрольной группе. Несколько соединений, полученных в рабочих примерах, описанных ниже, тестировали в соответствии с описанными выше процедурами.
Функция диуреза каппа-агонистов может быть определена в соответствии с процедурой, описанной Л.ВагЬег с1 а1. , (Вг. ЕРйагтаеоБ, Уо1.111, рр.843-851, 1994). Некоторые соединения, полученные в рабочих примерах, описанных ниже, тестировали в соответствии с описанными выше процедурами.
Соединения каппа-агонисты формулы (I) данного изобретения могут вводиться перорально, парентерально или топически млекопитающим. Предпочтительный уровень доз может быть в диапазоне от 0,01 мг до 1 0 мг на кг веса тела в день, хотя будут обязательно иметь место вариации в зависимости от веса и состояния подвергающегося обработке субъекта, причем лечению подвергают определенное патологическое состояние и выбирают конкретный способ введения. Однако уровень дозы, который находится в диапазоне от 0,01 мг до 1 мг на кг веса тела в день, в виде одной дозы или в виде разделенных доз является наиболее применимым для человека в случае лечения боли у постоперационного пациента и боли, подобной гипералгезии, вызываемой хроническими заболеваниями.
Соединения данного изобретения могут вводиться отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из указанных выше путей введения, и такое введение может проводиться в единственной дозе или в виде многочисленных доз. Более конкретно, новые терапевтические агенты этого изобретения могут быть введены в большом разнообразии различных дозированных форм, т.е. они могут комбинироваться с различными фармацевтическими приемлемыми носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, карамели, порошков, спреев, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и т.д. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксические органические растворители и т.д. Кроме того, пероральные фарма цевтические композиции могут быть подходящим образом подслащены и/или ароматизированы. В общем, терапевтически эффективные соединения данного изобретения присутствуют в таких дозированных формах при уровнях концентрацией в диапазоне 5-70% по весу, предпочтительно 10-50% по весу.
Для перорального введения, таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикалийфосфат и глицин, могут применяться вместе с различными дезинтеграторами, такими как крахмал, и предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота и некоторые комплексированные силикаты, вместе с гранулирующими связывающими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно для целей таблетирования очень часто применимы смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей для желатиновых капсул; предпочтительные материалы в этой связи также включают в себя лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда водные суспензии и/или эликсиры желательны для перорального введения, активный ингредиент может комбинироваться с различными подслащивающими или улучшающими вкус и запах агентами, красителями, и, если желательно, эмульгаторами и суспендирующими агентами, а также вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные их комбинации.
Для парентерального введения могут использоваться растворы данного изобретения либо в кунжутном, либо в арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть подходящим образом забуферены (предпочтительно до рН>8), если необходимо, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим. Эти водные растворы пригодны для целей внутривенных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях является легко выполнимым при помощи стандартных фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в данной области. Кроме того, можно вводить соединения данного изобретения топически (местно), при обработке воспалительных состояний кожи, и это предпочтительно делать с применением кремов, желе, гелей, паст, мазей и т.п., в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Примеры и препаративные примеры Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами и получениями. Однако должно быть понятно, что изобретение не ограничивается до конкретных деталей этими примерами и получениями. Точки плавления определяли в микроприборе для определения точки плавления ВиеЫ и они являются некоррелированными. Спектры инфракрасного поглощения (ИК) измеряли в инфракрасном спектрофотометре 8йшаάζυ (ΙΚ.-470). 'Н и 13С-ЯМР измеряли в СЭСЕ, при помощи ЯМР-спектрофотометра 1ЕОЬ (1ΝΜ-ΟΧ270, 270 МГц), если нет иных указаний, и положения пиков выражают в миллионных долях (м.д.) в сторону слабого поля от тетраметилсилана. Формы пиков обозначают следующим образом: с, синглет; д, дублет; т, триплет; м, мультиплет; шир., широкий.
Препаративный пример 1.
2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-
-ил)-2-(К.)-фенилэтанол.
К перемешиваемому раствору (8)-(-)-1, 2, 4-бутантриола (10,61 г, 0,1 моль) в пиридине (50 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (38,13 г, 0,2 моль) порциями при 0°С. После 14 ч перемешивания реакционную смесь выливали в водный раствор концентрированной НС1 со льдом и подкисляли до рН 2. Смесь экстрагировали эфиром (100 мл х 3). Объединенный экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением 18,58 г бесцветного масла. К перемешиваемому раствору этого неочищенного дитозилата (18,58 г, 45,7 ммоль) и диметоксиметана (50 мл) в СН2С12 (50 мл) добавляли порциями Р2О5 при комнатной температуре и перемешивали в течение 26 ч. Слой СН2С12 отделяли и твердое вещество Р2О5 (50 г) промывали СН2С12 (50 мл х 4). Объединенный слой СН2С12 промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. После высушивания (№ь8О4) растворитель выпаривали с получением 18,01 г коричневого вязкого масла. Смесь этого масла (18,00 г, 40 ммоль), В-(-)-2-фенилглицинола (4,80 г, 35 ммоль) и Εΐ3Ν (11,3 мл, 80 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником с перемешиванием в течение 8 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в СН2С12 (200 мл). Этот раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением 16,69 г коричневого вязкого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель 200 г, СН2С12/МеОН: 20/1) с получением 5,13 г (20,4%, общий выход) прозрачного коричневого вязкого масла.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС1;) δ 7,40-7,25 (5Н, м), 4,62 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,25-4,15 (1Н, м), 3,88 (1Н, дд, 1=5,9, 10,6 Гц), 3,80 (1Н, дд, 1=5,9, 10,6 Гц),
3,50 (1Н, т, 1=5,9 Гц), 3,33 (3Н, с), 2,76 (1Н, дт, 1=6,2, 8,4 Гц), 2,71 (1Н, дд, 1=5,9, 10,3 Гц), 2,63 (1Н, дд, 1=3,3, 10,3 Гц), 2,45 (1Н, дт, 1=6,2, 8,1 Гц), 2,18 (1Н, шир.с), 2,16-2,02 (1Н, м), 1,87-1,75 (1Н, м).
ИК (чистый): 3450 см-1. Препаративный пример 2.
2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин1-ил)-1-(8)-фенилэтанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-2-(К.)-фенилэтанол.
Смесь 3 -(8)-метоксиметоксипирролидина (4,37 г, 33,3 ммоль) и (8)-(-)стиролоксида (4,00 г, 33,3 ммоль) в Е1ОН (40 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: 120 г, СН2С12:МеОН=40:1-20:1) с получением 4,91 г (58,7%) бледно-желтого масла в виде смеси 0,65:0,35 указанных в заголовке соединений.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС1;) δ 7,40-7,27 (5Н, м), 4,68-4,63 (2,65Н, м), 4,35-4,15 (1Н, м), 3,90-3,75 (0,7Н, м), 3,49 (0,35Н, т, 1=5,9 Гц), 3,38 (1,95Н, с), 3,32 (1,05Н, с), 3,10-2,90 (1,3Н, м), 2,80-2,40 (4Н, м), 2,20-2,00 (1Н, м), 1,95-1,75 (2Н, м).
Препаративный пример 3.
2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин1-ил)-1-(8)-фенилэтанол и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-2-(К.)-фенилэтанол.
Смесь 3 -(8)-метоксиметоксипирролидина (6,10 г, 46,5 ммоль) и (8)-(+)-1-фенил1,2-этандиол-2-тозилата (13,6 г, 46,5 ммоль) и К2СО3 (7,06 г, 51,1 ммоль) в Е1ОН (80 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 4,5 ч. После выпаривания растворителя добавляли к остатку СН2С12 и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением 14,94 г неочищенных продуктов, которые очищали колоночной хроматографией (силикагель: 150 г, СН2С12/МеОН=50:1=20:1) с получением 7,75 г (66,4%) коричневого масла в виде смеси 0,65:0,35 указанных в заголовке соединений.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС1;) δ 7,40-7,27 (5Н, м), 4,68-4,63 (2,65Н, м), 4,35-4,15 (1Н, м), 3,90-3,75 (0,7Н, м), 3,49 (0,35Н, т, 1=5,9 Гц), 3,38 (1,95Н, с), 3,32 (1,05Н, с), 3,10-2,90 (1,3Н, м), 2,80-2,40 (4Н, м), 2,20-2,00 (1Н, м), 1,95-1,75 (2Н, м).
Препаративный пример 4.
2-(Я)-Фенил-2-(3-(8)-тетрагидропиран2-илоксипирролидин-1-ил)этанол и 1-(8)фенил-2-(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1 -ил)этанол.
Смесь получали из 3-(8)-тетрагидропиранилоксипирролидина (3,00 г, 17,5 ммоль) и (8)-(-)-стиролоксида (2,10 г, 17,5 ммоль) с выходом 50% в виде смеси 0,35:0,65 указанных в заголовке соединений согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 2.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,50-7,20 (5Н, м), 4,71 (0,65Н, дд, 1=3,3, 10,6 Гц), 4,65-
4,50 (1Н, м), 4,45-4,25 (1Н, м), 3,95-3,75 (1,7Н, м), 3,60-3,42 (1,35Н, м), 3,20-2,40 (5,3Н, м), 2,25-1,45 (9Н, м).
Препаративный пример 5.
2-(Я)-Фенил-2-пирролидин-1 -илэтанол и 1 -(8)-фенил-2-пирролидин-1 -илэтанол.
Эти соединения получали из пирролидина (592 мг, 8,32 ммоль) и (8)-(-)стиролоксида (1,00 г, 8,32 ммоль) с 96% выходом в виде смеси 0,3:0,7 указанных в заголовке соединений согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 2.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,45-7,27 (5Н, м), 4,70 (0,7Н, дд, 1=3,3, 10,6 Гц), 3,87 (0,3Н, дд, 1=5,9, 10,6 Гц), 3,81 (0,3Н, дд, 1=5,9, 10,6 Гц), 3,47 (0,3Н, т, 1=5,9 Гц), 2,902,70 (1,4Н, м), 2,65-2,40 (4Н, м), 1,90-1,60 (5Н, м).
Препаративный пример 6.
Метил-3-метокси-4-метиламинобензоат.
К суспензии ЫаН (2,43 г, 60,7 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли раствор 4-амино-3гидроксибензойной кислоты (3,00 г, 19,6 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч к этой смеси добавляли иодметан (3,78 мл, 60,7 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали смесью Н-гек : АсОЕ1 : Е12О=1:1:1 (300 мл). Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель:190 г, Н-гек/АсОЕ1=10/1 и силикагель: 35 г, СН2С12 только) с получением 481 мг (13%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,66 (1Н, дд, 1=1,8, 8,4 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 6,52 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 4,72 (1Н, шир.с), 3,89 (3Н,
с), 3,86 (3Н, с), 2,91 (3Н, д, 1=5,1 Гц).
Препаративный пример 7.
Метил-2-метокси-4-метиламинобензоат.
Это соединение получали из 4-амино-
2- гидроксибензойной кислоты (3,00 г, 19,6 ммоль) с выходом 22% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 6.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,77 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,16 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 6,08 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 4,19 (1Н, шир.с), 3,88 (3Н,
с), 3,82 (3Н, с), 2,89 (ЗН, д, 1=5,1 Гц).
Препаративный пример 8.
Метил-2-хлор-4-метиламинобензоат.
Соединение получали из 4-амино-2хлорбензойной кислоты (2,00 г, 11,7 ммоль) с выходом 13% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 6.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,80 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,59 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 6,44 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 4,21 (1Н, шир.с), 3,86 (3Н,
с), 2,87 (3Н, д, 1=5,1 Гц).
Препаративный пример 9.
3-Хлор-4-метиламинобензонитрил.
Это соединение получали из 4-амино-
3- хлорбензонитрила (2,00 г, 13,1 ммоль) с выходом 42% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 6.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,50 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=1,8, 8,4 Гц), 6,61 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 4,92 (1Н, шир.с), 2,96 (3Н, д, 1=5,1 Гц).
Препаративный пример 1 0.
Метил-6-метиламиноникотинат.
К суспензии 6-аминоникотиновой кислоты (1,00 г, 7,24 ммоль) в МеОН (20 мл) и МеСЫ (10 мл) добавляли 10% раствор триметилсилилдиазометана в СН2С12 (25 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч, растворитель выпаривали с получением неочищенного метил-6-аминоникотината в виде желтого твердого вещества. Указанное в заголовке соединение получали из неочищенного метил-6аминоникотината с выходом 1 7% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 6.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 8,75 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 6,36 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 5,11 (1Н, шир.с), 3,87 (3Н, с), 2,99 (3Н, д, 1=5,5 Гц).
Препаративный пример 11 .
Метил-3 -метиламинобензоат.
К суспензии ЫаН (1,54 г, 38,5 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли раствор 3ацетамидбензойной кислоты (3,00 г, 16,7 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 0,5 ч к этой смеси добавляли иод метан (2,40 мл, 38,5 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь выливали в ледяной водный раствор 6 н НС1 и экстрагировали смесью ЛсОЕ1:толуол=2:1 (200 мл х 3). Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением 3,08 г коричневого масла. Смесь этого коричневого масла и концентрированной Н28О4 (5 мл) в МеОН (30 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали. Остаток подщелачивали насыщенным водным раствором ЫаНСОз и экстрагировали СН2С12. Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением 2,31 г (84%) коричневого масла.
1Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,37 (1Н, дт, 1=1,4, 7,5 Гц), 7,28-7,20 (2Н, м), 6,78 (1Н, ддд, 1=0,73, 2,6, 8,1 Гц), 3,89 (3Н, с), 2,87 (3Н, с).
Препаративный пример 1 2.
4-Амино-№-пропилфталимид.
К суспензии ΝαΗ (493 г, 12,3 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли раствор 4аминофталимида (2,00, 12,3 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, к этой смеси добавляли иодпропан (1,20 мл, 12,3 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 28 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали смесью ЛсОЕ1:толуол=2:1 (150 мл х 3). Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№-ь8О4) и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель:130 г, СН2С12 только: СН2С12/МеОН=75/1) с получением 1,14 г (45%) желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,59 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,81 (1Н, дд, 1=2,2, 8,1 Гц), 4,32 (2Н, шир.с), 3,65-3,55 (2Н, м), 1,80-1,60 (2Н, м), 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 1 3. 4-Метил-амино-№-пропилфталимид. Это соединение получали из 4-аминоΝ'-пропилфталимида с выходом 11% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 1 2.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,59 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 6,71 (1Н, дд, 1=2,2, 8,4 Гц), 4,50 (1Н, шир.с), 3,65-3,55 (2Н, м), 2,95 (3Н, д, 1=5,1 Гц), 1,80-1,60 (2Н, м), 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 1 4.
5-Нитро-2-тиофенкарбоновая кислота.
К раствору 5-нитро-2-тиофенкарбоксальдегида (1,00 г, 6,24 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли реагент 1оиев (8 н в ацетоне, 8,12 мл, 65 ммоль) при -20°С. После перемешивания в течение 1 ч к смеси добавляли 30 мл изопропанола. К смеси добавляли Н2О и экстрагировали СН2С12. Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали с получением 967 мг (90%) желтого аморфного твердого вещества.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,88 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 5,14 (1Н, шир.с).
Препаративный пример 15.
5-Нитро -Ν-пропил-2 -тиофенкарбоксамид.
К раствору 5-нитро-2-тиофенкарбоновой кислоты (967 мг, 5,59 ммоль) в ДМФ (0,745 мл) и СН2С12 (4 мл) добавляли оксалилхлорид при 0°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при комнатной температуре растворитель выпаривали при температуре ниже 30°С с получением желтого масла и твердого вещества. К раствору нпропиламина (0,551 мл, 6,71 ммоль) в Εΐ3Ν (1,87 мл, 13,4 ммоль) и СН2С12 (25 мл) добавляли раствор неочищенного хлорангидрида в СН2С12 (10 мл) ниже 20°С. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре смесь промывали водой, насыщенным водным раствором NаНСО3, водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 50 г, СН2С12/ МеОН=100/1-30/1) с получением 815 мг (68%) белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,85 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 6,12 (1Н, шир.с), 3,50-3,35 (2Н, м), 1,75-1,55 (2Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 1 6.
5-Амино-№-пропил-2-тиофенкарбоксамид.
Смесь 5 -нитро -Ν-пропил-2 -тио фенкарбоксамида (815 мг, 3,81 ммоль), порошка железа (1,06 г, 19,0 ммоль) и Ν^Ο (102 мг, 1,90 ммоль) в ЕЮН (12 мл) и Н2О (6 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ЕЮН. Объединенный фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в ЛсОЕ1 и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия (№28О4) и концентрировали с получением коричневого аморфного вещества, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 40 г, СН2С12/МеОН=40/1) с получением 411 мг (59%) коричневого аморфного вещества.
1Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,09 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 6,07 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 5,80-5,60 (1Н, м), 4,14 (2Н, шир.с), 3,40-3,25 (2Н, м), 1,70-1,50 (2Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 17.
5-Метиламино-Ы'-пропил-2-тиофенкарбоксамид.
К раствору 5-амино-Ы'-пропил-2-тиофенкарбоксамида (411 мг, 2,23 ммоль) в СН2С12 (12 мл) добавляли Ыа2СО3 (710 мг, 6,70 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0,631 мл, 4,47 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 ч твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением 396 мг желтого масла. К раствору этого масла в ДМФ (6,5 мл) добавляли Ыа2СО3 (2,35 г, 22,2 ммоль) и иодметан (2,90 мл, 46,6 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 22 ч смесь выливали в ледяную 1н. НС1 и экстрагировали смесью ЛеОЕ1:толуол=2:1. Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением 298 мг оранжевого твердого вещества. К раствору этого твердого вещества в МеОН (3,5 мл) добавляли 7%-ный водный раствор К2СО3 (1,8 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 8 ч растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЛеОЕ1 и воде. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель, 1 5 г, СН2С12/МеОН=60/1 40/1) с получением 122,5 мг (44%) указанного в заголовке соединения.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) 5 7,16 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 5,89 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 5,68 (1Н, шир.с), 4,32 (1Н, шир.с), 3,40-3,30 (2Н, м),
2,91 (3Н, д, 1=5,1 Гц), 1,70-1,50 (2Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 18.
(8)-1 -(3 -Метоксиметоксифенил)-1,2этандиол.
Смесь 3-метоксиметоксистирола (полученного метоксиметилированием 3гидроксистирола стандартным способом) (1,54 г, 9,39 ммоль) и АЭ-микса-α (13,18 г, 9,41 ммоль) в воде (48 мл) и 1-ВиОН (48 мл) перемешивали при 0°С в течение 6,5 ч. К этой реакционной смеси добавляли Ыа28О3 (14,13 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом.
Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением светло-коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 90 г, этилацетат/гексан: 1/2-3/1 с получением 1,69 г (91%) целевого продукта в виде бесцветного масла.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,25 (1Н, дд, 1=7,7, 8,1 Гц), 7,03 (1Н, д, 1=1,8 Гц),
6,98-6,92 (2Н, м), 5,15 (2Н, с), 4,74 (1Н, дд, 1=3,3, 8,1 Гц), 3,71 (1Н, шир.д., 1=9,9 Гц), 3,65-3,55 (2Н, м, в том числе 1Н, дд, 1=8,1, 11,0 Гц при 3,61 м.д., СНСН2ОН), 3,44 (3Н, с), 3,14 (1Н, шир.с, ОН).
Препаративный пример 19.
(8)-1-(3-Метоксиметоксифенил)-1,2этандиол-2-тозилат.
К перемешиваемому раствору (8)-1-(3метоксиметоксифенил)-1,2-этандиола (1,69 г, 8,54 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (1,63 г, 8,54 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1,04 г, 8,54 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 1 6 ч и при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли 2н. водный раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 150 г, этилацетат/гексан: 1/2-2/1) с получением 2,01 г (67%) целевого продукта в виде бесцветного масла. Его оптическая чистота была 98% эн.изб. согласно ВЖХ.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,77 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,34 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=7,7, 8,4 Гц), 7,00-6,92 (3Н, м), 5,15 (2Н, с), 4,95 (1Н, ддд, 1=3,3, 3,3, 8,4 Гц), 4,15 (1Н, дд, 1=3,3, 10,3 Гц), 4,03 (1Н, дд, 1=8,4, 10,3 Гц), 3,46 (3Н, с), 2,65 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 2,45 (3Н, с).
Препаративный пример 20.
2-(К.)-(3-Метоксиметоксифенил)-2-(3(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)этанол и -(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метокси-метоксипирролидин-1 -ил)этанол.
Эти соединения получали из (8)-1-(3метоксиметилоксифенил)-1,2-этандиол-2този-лата с выходом 79% в виде смеси 0,25:0,75 указанных в заголовке соединений согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 3.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,29-7,21 (1Н, м), 7,09-6,91 (3Н, м), 5,22-5,13 (2Н, м), 4,80-4,55 (2,75Н, м), 4,33-4,15 (1Н, м), 3,90-
3,72 (0,5Н, м), 3,51-3,45 (0,25Н, м), 3,48 (3Н, с), 3,38 (2,25Н, с), 3,33 (0,75Н, с), 3,05-2,90 (1,5Н, м), 2,80-2,43 (4Н, м), 2,23-2,02 (1Н, м), 1,95-1,70 (2Н, м).
Препаративный пример 21 . (8)-1-(3-Хлорфенил)-1,2-этандиол. Это соединение получали из 3хлорстирола с выходом 100% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 18.
1Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) 5 7,40-7,20 (4Н, м), 4,90-4,75 (1Н, м), 3,85-3,75 (1Н, м),
3,75-3,60 (1Н, м), 2,66 (1Н, д, 1=2,9 Гц),
2,20-2,05 (1Н, м).
Препаративный пример 22.
(8)-1 -(3 -Хлорфенил)-1,2-этандиол-2тозилат.
Это соединение получали из (8)-1-(3хлорфенил)-1,2-этандиола с выходом 74% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 19. Его оптическая чистота была 98% эн.изб. согласно ВЖХ.
'11-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,76 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,31-7,17 (4Н, м), 5,00-4,92 (1Н, м), 4,14 (1Н, дд, 1=3,3, 10,6 Гц), 4,02 (1Н, дд, 1=8,4, 10,6 Гц),
2,63 (1Н, д, 3,7 Гц), 2,46 (3Н, с).
Препаративный пример 23.
2-(К)-(3-Хлорфенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)этанол и 1-(8)-(3хлорфенил)-2-(3-(8)метоксиметоксипирроли-дин-1 -ил)этанол.
Эти соединения получали из (8)-1-(3хлорфенил)-1,2-этандиол-2-тозилата с выходом 62% в виде смеси 0,15:0,85 указанных в заголовке соединений согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 3.
'11-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,40-7,20 (4Н, м), 4,80-4,57 (2,85Н, м), 4,32-4,15 (1Н, м), 3,85-3,80 (0,3Н, м), 3,48-3,40 (0,15Н, м),
3,38 (2,55Н, с), 3,34 (0,45Н, с), 3,05-2,92 (1,7Н, м), 2,80-2,62 (2Н, м), 2,58-2,40 (2Н, м), 2,23-2,05 (1Н, м), 1,95-1,80 (1Н, м).
Препаративный пример 24. (К)-1-Бензил-3-пирролидинолтозилат. К перемешиваемому раствору (К)-1 бензил-3-пирролидинола (1,77 г, 10 ммоль) в пиридине (30 мл) добавляли птолуолсульфонилхлорид (9,53 г, 50 ммоль) порциями при 0°С. После 90 ч перемешивания при комнатной температуре к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали эфиром (150 мл). Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением 3,06 г (92%) в виде коричневого масла.
Ίΐ-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,76 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,35-7,20 (5Н, м), 5,05-4,90 (1Н, м), 3,61 (1Н, д, 1=12,8 Гц), 3,54 (1Н, д, 1=12,8 Гц), 2,76 (1Н, дд,
1=6,0, 11,2 Гц), 2,75-2,60 (1Н, м), 2,55-2,35 (2Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,12-2,05 (1Н, м), 2,03-
1,90 (1Н, м).
Препаративный пример 25.
(8)-1 -Бензил-3 -фторпирролидин.
К раствору (К)-1-бензил-3-пирролидинолтозилата (3,06 г, 9,24 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли 1,0 М раствор тетрабутилам-монийфторида в ТГФ (37,0 мл, 37,0 ммоль) при комнатной температуре. После 1,5 ч перемешивания при нагревании с обратным холодильником к реакционной смеси добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенный экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 80 г, СН2С12/ МеОН:50/1) с получением 1,18 (71 %) коричневого масла.
Ίί-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,45-7,20 (5Н, м), 5,29-5,00 (1Н, м), 3,68 (1Н, д, 1=13,2 Гц), 3,63 (1Н, д, 1=12,8 Гц), 2,95-2,60 (3Н, м), 2,55-2,38 (1Н, м), 2,30-1,90 (2Н, м).
Препаративный пример 26.
2-(3-(8)-Фторпирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтанол и 2-(3-(8)-фторпирролидин-1ил)-2-(К)-фенилэтанол.
Суспензию смеси (8)-1-бензил-3фторпирролидина (1,18 г, 6,58 ммоль) и 20% гидроксида палладия на угле (354 мг) в ЕЮН (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 21,5 ч. После удаления катализатора фильтрованием через целит к этому раствору добавляли раствор (8)-(-)-стиролоксида (791 мг, 6,58 ммоль) в ЕЮН (5 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После выпаривания растворителя остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: 80 г,
СН2С12:МеОН=40:1-30:1) с получением 713 мг (51,8%) желтого масла в виде смеси 0,7:0,3 указанных в заголовке соединений.
Ίί-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,45-7,20 (5Н, м), 5,35-5,05 (0,7Н, м), 5,25-4,95 (0,3Н, м), 4,71 (0,7Н, дд, 1=3,3, 10,6 Гц), 3,95-3,75 (0,6Н, м), 3,52 (0,3, т, 1=5,9 Гц), 3,15-2,40 (5,4Н, м), 2,30-1,80 (3Н, м).
Препаративный пример 27.
2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин1-ил)-1-(К)-фенилэтанол и 2-(3-(8)метоксиметокси-пирролидин-1-ил)-2-(8)фенилэтанол.
Эти соединения получали из 3-(8)метоксиметоксипирролидина и (К)-(-)стиролоксида с выходом 53% в виде смеси 0,7:0,3 указанных в заголовке соединений согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 2.
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,40-7,20 (5Н, м), 4,72 (0,7Н, дд, 1=3,3, 10,6 Гц), 4,66 (0,7Н, д, 1=7,0 Гц), 4,63 (0,7Н, д, 1=7,0 Гц), 4,63-4,56 (0,6Н, м), 4,35-4,17 (1Н, м), 3,92-
3,77 (0,6Н, м), 3,50 (0,3Н, т, 1=5,5 Гц), 3,37 (2,1Н, с), 3,33 (0,9Н, с), 3,10-2,50 (5,4Н, м),
2,25-2,00 (1Н, м), 1,95-1,70 (2Н, м).
Препаративный пример 28.
(К)-1 -(3 -Метоксиметоксифенил)-1,2этандиол.
Это соединение получали из 3метоксиметоксистирола и АО-микса-β с выходом 100% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 18.
' Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,31-7,25 (1Н, м), 7,06-6,96 (3Н, м), 5,18 (2Н, с), 4,80 (1Н, дд, 1=3,7, 8,1 Гц), 3,78 (1Н, дд, 1=3,7, 11,4 Гц), 3,66 (1Н, дд, 1=8,1, 11,4 Гц), 3,48 (3Н, с).
Препаративный пример 29.
(К)-1 -(3 -Метоксиметоксифенил)-1,2этан-диол-2-тозилат.
Это соединение получали из (К)-1-(3метоксиметоксифенил)-1,2-этандиола с выходом 77% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 19.
' Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,77 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=7,7 Гц), 7,28-7,18 (1Н, м), 7,00-6,92 (3Н, м), 5,15 (2Н, с), 5,00-
4,90 (1Н, м), 4,20-4,00 (2Н, м), 3,46 (3Н, с), 2,80-2,60 (1Н, м), 2,45 (3Н, с).
97% энантиомерный избыток (согласно ВЖХ).
Препаративный пример 30.
2-(К)-Фенил-2-(3 -пирролин-1 -ил)этанол.
Это соединение получали из К-(-)-2фенилглицинола и цис-1,4-дихлор-2-бутена с выходом 58% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 1 .
'Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,36-7,29 (5Н, м), 5,77 (2Н, с), 3,83 (2Н, д, 1=5,9 Гц),
3,66 (1Н, м), 3,50 (4Н, с).
Препаративный пример 3 1 .
(8)-1 -Бензил-3 -пирролидинолтозилат.
Это соединение получали из (8)-1 бензил-3-пирролидинола и п-толуолсульфонилхлорида с выходом 98% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 24.
'Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,76 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,33-7,26 (7Н, м), 4,97 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 3,69-3,58 (2Н, м), 2,89-2,83 (1Н, м), 2,73-2,68 (2Н, м), 2,58-2,55 (1Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,20-2,12 (1Н, м), 1,99-1,93 (1Н, м).
Препаративный пример 32. (К)-1-Бензил-3-фторпирролидин.
Это соединение получали из (8)-1бензил-3-пирролидинолтозилата с выходом 61 % согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 25.
'Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,33-7,23 (5Н, м), 5,28-5,04 (1Н, м), 3,71-3,61 (2Н, м),
2,91-2,67 (ЗН, м), 2,50-2,42 (1Н, м), 2,24-2,00 (2Н, м).
Препаративный пример 33.
2-(3-(К)-Фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)фенилэтанол и 2-(3-(К)-фторпирролидин-1ил)-2-(К) -фенилэтанол.
Эти соединения получали из (К)-1бензил-3-фторпирролидина с общим выходом 76% в виде смеси 0,6:0,4 указанных в заголовке соединении согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 26.
'Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,40-7,24 (5Н, м), 5,32-5,27 (0,3Н, м), 5,25-5,21 (0,2Н, м), 5,11-5,07 (0,3Н, м), 5,07-5,01 (0,2Н, м), 4,71 (0,6Н, дд, 1=3,3, 10,3 Гц), 3,90-3,78 (0,6Н, м), 3,55-3,51 (0,4Н, м), 3,13-2,44 (5,4Н, м), 2,23-1,94 (2Н, м).
Препаративный пример 34.
2-(3-(8)-Фторпирролидин-1 -ил)-1 -(К)фенилэтанол и 2-(3-(8)-фторпирролидин-1ил)-2-(8)-фенилэтанол.
Эти соединения получали из 3(8)фторпирролидина и (К)-(+)-стиролоксида с выходом 72% в виде смеси 0,7:0,3 указанных в заголовке соединений согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 26.
'Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,39-7,24 (5Н, м), 5,31-5,28 (0,35Н, м), 5,28-5,22 (0,15Н, м), 5,12-5,07 (0,35Н, м, 5,06-5,01 (0,15Н, м), 4,73-4,68 (0,7Н, м), 3,88-3,79 (0,7Н, м), 3,54-3,50 (0,3Н, м), 3,13-2,44 (5,3Н, м), 2,20-1,93 (2Н, м).
Препаративный пример 35.
(8)-1 -Бензил-3 -хлорпирролидин.
К перемешиваемому раствору (К)-1бензил-3-пирролидинола (886 мг, 5,0 ммоль) в СС14 (20 мл) добавляли трифенилфосфин (1,574 г, 6,0 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 ч при температуре дефлегмации растворитель выпаривали. Насыщенный водный раствор NаΗСΟ3 и воду добавляли к остатку и смесь экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили Ща28О4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 100 г, СН2С12/МеОН: 50/1-45/1) с получением 706 мг (72%) бледно-желтого масла.
1Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 7,33-7,23 (5Н, м), 4,42-4,33 (1Н, м), 3,73-3,61 (2Н, м), 3,09 (1Н, дд, 1=6,6Гц), 2,81-2,61 (3Н, м), 2,48-2,35 (1Н, м), 2,13-2,03 (1Н, м).
Препаративный пример 36.
2-(3-(8)-Хлорпирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтанол и 2-(3-(8)-хлорпирролидин-1ил)-2-(К)-фенилэтанол.
К перемешиваемому раствору (8)-1бензил-3-хлорпирролидина (695 мг, 3,55 ммоль) в дихлорэтане (10 мл) добавляли 1хлорэтилхлорформиат (0,38 мл, 3,55 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали. Остаток растворяли в МеОН (5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали с получением 787 мг коричневого твердого вещества.
Указанные в заголовке соединения получали из вышеуказанного твердого вещества и (8)-(-)-стиролоксида с общим выходом 39% в виде смеси 0,67:0,33 указанных в заголовке соединений согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 2.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭСЕ) δ 7,39-7,27 (5Н, м), 4,70 (0,67Н, дд, 1=3,3, 10,3 Гц), 4,454,40 (0,67Н, м), 4,38-4,32 (0,33Н, м), 3,913,02 (2,33Н, м), 2,88-2,56 (4Н, м), 2,50-2,31 (1Н, м), 2,17-2,03 (1Н, м).
Препаративный пример 37.
Метил-3-фтор-4-нитробензоат.
Смесь 3-фтор-4-нитробензойной кислоты (2,07 г, 11,2 ммоль) и концентрированной Н28О4 (0,5 мл) в МеОН (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в АсОЕ1 и промывали насыщенным водным раствором ИаНСО3, водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением 2,14 г (96%) твердого вещества цвета слоновой кости.
!Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 5 8,158,07 (1Н, м), 7,99-7,96 (1Н, м), 7,95-7,92 (1Н, м), 3,99 (3Н, с).
Препаративный пример 38.
Метил-4-амино-3-фторбензоат.
Смесь метил-3-фтор-4-нитробензоата (2,14 г, 10,8 ммоль) и порошка железа (2,63 г) в уксусной кислоте (22 мл) перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли СН2С12 (100 мл) и воду (300 мл) и фильтровали для удаления порошка железа. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали СН2С12 (70 мл х 2). Раствор
СН2С12 объединяли, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением
I, 77 г (97%) бледно-коричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (270 МГц, СОСЬ) δ 7,70-7,62 (2Н, м), 6,79-6,70 (1Н, м), 4,13 (2Н, шир.с),
3,86 (3Н, с).
Препаративный пример 39. Метил-3-фтор-4-метиламинобензоат. К раствору метил-4-амино-3-фторбензоата (1,77 г, 10,5 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли Иа2СО3 (3,33 г, 31,4 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (2,96 мл, 20,9 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2,5 ч твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением 2,70 г (97%) белого твердого вещества. К раствору этого твердого вещества (2,70 г, 10,2 ммоль) в ДМФ (48 мл) добавляли Иа2СО3 (16,9 г, 160 ммоль) и иодметан (20,8 мл, 334 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С в течение 1 ч при комнатной температуре смесь выливали в 2 н НС1 со льдом и экстрагировали смесью АсОЕ1:толуол=2:1 (200 мл х 2). Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Иа28О4) и концентрировали с получением 3,06 г (количеств. выход) коричневого масла. Это масло растворяли в МеОН (25 мл) и добавляли 7% раствор К2СО3 (12,5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С в течение 4 ч при комнатной температуре добавляли 7% раствор К2СО3 (12,5 мл). После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре смесь подкисляли 5 н НС1 и МеОН выпаривали. Остаток экстрагировали АсОЕ1. Экстракт промывали водой, насыщенным солевым растворам, сушили (Иа28О4) и концентрировали с получением 1,83 г (98%) бледно-коричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 7,80-7,72 (1Н, м), 7,62 (1Н, дд, 1=1,8, 12,5 Гц), 6,63 (1Н, т, 1=8,6 Гц), 4,40 (1Н, шир.с), 3,86 (3Н, с), 2,94 (3Н, д, 1=5,1 Гц).
Препаративный пример 40.
5-[И-(трет-Бутоксикарбонил)-И-метиламино]-И'-пропилпиколинамид.
К раствору 5-[И-(трет-бутоксикарбонил)-И-метиламино]пиколиновой кислоты (1,93 г, 7,66 ммоль) и триэтиламина (1,60 мл, 11,5 ммоль) в ДМФ (0,678 мл) и СН2С12 (14 мл) добавляли оксалилхлорид (0,989 мл,
II, 3 ммоль) по каплям при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре растворитель выпаривали. Остаток растворяли в
СН2С12 (14 мл). Этот раствор добавляли по каплям к перемешиваемому, охлажденному раствору н-пропиламина (0,756 мл, 9,19 ммоль) и триэтиламина (3,20 мл, 23,0 ммоль) в СН2С12 (28 мл) при поддержании температуры ниже 15°С. После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре смесь промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Να28Ο4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 100 г, СН2С12/ΜеΟΗ:60/1) с получением 1,82 г (81%) бледно-коричневого масла.
’Η-ЯМР (270 МГц, СОСЬ) δ 8,49 (1Η, д, 1=2,6 Гц), 8,16 (1Η, д, 1=8,4 Гц), 7,95 (1Η, шир.с), 7,71 (1Η, дд, 1=2,6, 8,4 Гц), 3,50-3,40 (2Н, м), 3,32 (3Н, с), 1,75-1,55 (2Н, м), 1,48 (9Н, с), 1,00 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 41 .
5-Ы-Метиламино-Ы'-пропилпиколинамид.
Раствор 5-Щ-(трет-бутоксикарбонил)Ν-метиламино Ι-Ν'-пропилпиколинамида (1,82 г, 6,21 ммоль) в трифторуксусной кислоте (30 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в СН2С12 и 25% растворе аммиака. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Να28Ο4) и концентрировали с получением 1,20 г (100%) коричневого твердого вещества.
’Η-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 8,01 (1Η, д, 1=8,4 Гц), 7,88 (1Η, д, 1=2,9 Гц), 7,78 (1Η, шир.с), 6,90 (1Η, дд, 1=2,9, 8,4 Гц), 4,17 (1Η, шир.с), 3,45-3,35 (2Н, м), 2,91 (3Н, д, 1=5,1 Гц), 1,75-1,55 (2Н, м), 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 42.
4-Ы-Гидроксиамино-Ы'-пропилбензамид.
К раствору 4-нитро-Ы-пропилбензамида (2,75 г, 13,2 ммоль) и хлорида аммония (812 мг, 15,2 ммоль) в ΕΐΟΗ (20 мл) и воде (1 0 мл) добавляли порошок цинка (1,70 г, 26,0 ммоль) порциями с охлаждением водой. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре порошок цинка (0,50 г, 7,65 ммоль) добавляли к смеси и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество удаляли фильтрованием через целит и промывали МеОН. Фильтрат и промывки объединяли и концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель; 130 г, СН2С12/ΜеΟΗ:25/110/1) с получением 2,06 г (80%) твердого вещества цвета слоновой кости.
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС13-ДМ8О-б6) δ
8,32 (1Η, д, 1=2,2 Гц), 7,72 (2Н, д, 1=8,4 Гц),
7,25-7,10 (1Η, м), 6,95 (2Н, д, 1=8,8 Гц),
3,45-3,30 (2Н, м), 2,91 (1Η, с), 1,70-1,55 (2Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 43. 4-Αмино-2-xлоρ-N'-пρопилбензамид. Смесь 4-амино-2-хлорбензойной кислоты (3,00 г, 17,5 ммоль), н-пропиламина (2,88 мл, 35,0 ммоль) и \\'8С (6,71 г, 35,0 ммоль) в СН2С12 (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч. Смесь промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Να28Ο4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель; 180 г, СН2С12/
ΜеΟΗ:30/1-10/1) с получением 2,32 г (62%) бледного твердого вещества цвета слоновой кости.
’Η-ЯМР (270 МГц, С1)С+) δ 7,64 (1Η, д, 1=8,4 Гц), 6,64 (1Η, д, 1=2,6 Гц), 6,57 (1Η, дд, 1=2,6, 8,4 Гц), 6,44 (1Η, шир.с), 3,97 (2Н, шир.с), 3,50-3,30 (2Н, м), 1,75-1,55 (2Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 44.
2-Хлор-4-метиламино-Ы'-пропилбензамид.
Смесь 4-амино-2-хлор-Ы'-пропилбензамида (2,32 г, 10,9 ммоль), иодметана (0,68 мл, 10,9 ммоль) и К2СО3 (1,51 г, 10,9 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К этой смеси добавляли воду и экстрагировали смесью АсОЕ1:толуол=1:1. Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Να28Ο4) и концентрировали с получением бледно-коричневого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель; 120 г, СН2С12/ΜеΟΗ:40/1) с получением 887 мг (36%) бледно-коричневого твердого вещества.
’Η-ЯМР (270 МГц, СОСЬ) δ 7,57 (1Η, д, 1=8,4 Гц), 6,80 (1Η, шир.с), 6,53 (1Η, д, 1=2,2 Гц), 6,50 (1Η, дд, 1=2,2, 8,4 Гц), 5,00-
4,80 (1Η, м), 3,45-3,30 (2Н, м), 2,82 (3Н, д, 1=5,1 Гц), 1,75-1,55 (2Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 45. 4-Μетилαмино-N'-(2-(8)-гидроксипро пил) бензамид.
Соединение получали из 4-(метиламино)бензойной кислоты и (8)-(+)-1амино-2-пропанола с выходом 22% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 43.
’Η-ЯМР (270 МГц, СОС13-ДМ8О-б6) δ 7,69 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,14 (1Η, шир.с),
6,56 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 4,60-4,30 (2Н, м),
3,98-3,94 (1Н, м), 3,64-3,55 (1Η, м), 3,28-3,18 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 1,20 (3Н, д, 1=6,2 Гц).
Препаративный пример 46.
4-Метиламино-Ы'-(2-(К)-гидроксипро пилбензамид.
Соединение получали из 4-(метиламино)бензойной кислоты и (К)-(-)-1амино-2-пропанола с выходом 41% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 43.
’Η-ЯМР (270 МГц, СПС13-ДМ8О-б6) δ
7,68 (2Н, дд, 1=1,8, 7,0 Гц), 7,12 (1Η, шир.с),
6,55 (2Н, дд, 1=1,8, 7,0 Гц), 4,50 (1Η, шир.с), 4,37 (1Η, шир.с), 3,98-3,93 (1Η, м), 3,64-3,55 (1Η, м), 3,28-3,18 (1Η, м), 2,85 (3Н, д, 1=4,8 Гц), 1,20 (3Н, д, 1=6,2 Гц).
Препаративный пример 47.
4-Метиламино-Ы'-пропилбензамид.
Соединение получали из 4-(метиламино)бензойной кислоты и н-пропиламина с выходом 82% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 43.
’Η-ЯМР (270 МГц, δ 7,63 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,56 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,05 (1Η, шир.с), 4,11 (1Η, шир.с), 3,45-3,30 (2Н, м),
2,86 (3Н, с), 1,70-1,50 (2Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 48.
4-[Ы-(Бензилоксикарбонил)-М-метиламино] Ν'-(2,2,3,3,3 -пентафторпропил)бензамид.
К раствору 4-|Л-(бензилоксикарбонил)-Ы-метиламино]бензойной кислоты (100 мг, 0,351 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли оксалилхлорид (0,122 мл, 1,40 ммоль) и ДМФ (0,026 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12 (10 мл). К этому раствору добавляли 2,2,3,3,3-пентафторпропиламин (523 мг, 3,51 ммоль) и триэтиламин (0,372 мл, 2,67 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 8 ч при комнатной температуре к смеси добавляли насыщенный водный раствор NаΗСΟ3 и экстрагировали СН2С12. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ν;·ι28Ο.·ι) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 30 г, СН2С12 только-СН2С12/МеОН: 50/1) с получением 532 мг (72%) указанного в заголовке соединения.
’Η-ЯМР (270 МГц, СИСЬ) δ 7,75 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,39-7,31 (7Н, м), 6,42-6,31 (1Н, м), 5,19 (2Н, с), 4,17 (2Н, ддд, 1=6,2, 14,7,
14,7 Гц), 3,36 (3Н, с).
Препаративный пример 49.
4-|П-(Бензилоксикарбонил)-Ы-метиламино]-Ы'-трет-амилбензамид.
Это соединение получали из 4-|Ν(бензилоксикарбонил)-Ы-метиламино]бен зойной кислоты и трет-амиламина с выходом 22% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 48.
’Η-ЯМР (270 МГц, СИСЬ) δ 7,69 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,32-7,29 (7Н, м), 5,86-5,75 (1Н, м), 5,17 (2Н, с), 3,33 (3Н, с), 1,88-1,80 (2Н, м), 1,40 (6Н, с), 0,89 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Препаративный пример 50.
4-|П-(Бензилоксикарбонил)-Ы-метиламино]-Ы'-трет-бутилбензамид.
Это соединение получали из 4-|Ν(бензилоксикарбонил)-Ы-метиламино] бензойной кислоты и трет-бутиламина с выходом 93% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 48.
’Η-ЯМР (270 МГц, СИСЬ) δ 7,69 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,32-7,29 (7Н, м), 5,89 (1Н, шир.с), 5,17 (2Н, с), 3,33 (3Н, с), 1,46 (9Н, с). Препаративный пример 51.
4-Метиламино-Ы'-(2,2,3,3,3-пентафторпро-пил)бензамид.
Смесь суспензии 4-|П-(бензилоксикарбонил)-Ы-метиламино]-Ы'-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамида (532 мг, 1,28 ммоль ) и 1 0% палладия на угле (41 мг) в МеОН (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через целит и промывали МеОН. Фильтрат и промывки объединяли и концентрировали с получением 345 мг (96%) указанного в заголовке соединения.
’Η-ЯМР (270 МГц, δ 7,66 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,58 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,15-6,12 (1Н, м), 4,23-4,09 (3Н, м), 2,89 (3Н, д, 1=4,4 Гц).
Препаративный пример 52.
4-Метиламино-Ы'-трет-амилбензамид.
Это соединение получали из 4-|Ν(бензилоксикарбонил)-Ы-метиламино]-Ы'трет-амилбензамида с выходом 88% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере 51.
’Η-ЯМР (270 МГц, СИСЬ) δ 7,58 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,56 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,70 (1Н, шир.с), 4,00 (1Η, шир.с), 2,87 (3Н, с), 1,83 (2Н, к, 1=7,7 Гц), 1,39 (6Н, с), 0,89 (3Н, т, 1=7,7 Гц).
Препаративный пример 53.
4-Метиламино-Ы'-трет-бутилбензамид.
Это соединение получали из 4-|Ν(бензилоксикарбонил)-Ы-метиламино]-Ы'трет-бутилбензамида с выходом 1 00% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в препаративном примере
51.
’Η-ЯМР (270 МГц, СИСЬ) δ 7,58 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,56 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,78 (1Η, шир.с), 2,86 (3Н, с), 1,45 (9Н, с).
Пример 1 .
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ыметиламино (-Ν'-пропилбензамида.
(I) Метил-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ыметил-амино (бензоат.
К перемешиваемому раствору смеси 2(3-(8)-метоксиметоксипирроллидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(К)-фенилэтанола (2,01 г, 8,00 ммоль) и триэтиламина (1,34 мл, 9,60 ммоль) в СН2С12 (35 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,744 мл, 9,60 ммоль) по каплям при 0°С (на бане со льдом). После перемешивания в течение 5,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором ЫаНСОз, насыщенным солевым раствором, сушили (№128О4) и концентрировали с получением 2,16 г коричневого вязкого масла. К этому маслу добавляли метил-4метиламинобензоат (1,45 г, 8,80 ммоль) и этанол (16 мл), и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12 и промывали насыщенным водным раствором №1НСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили (№128О4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 150 г, СН2С12/МеОН: 100/1-35/1) с получением 1,99 г (62,5%) коричневого масла.
'Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 7,89 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,35-7,20 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,17 (1Н, дд, 1=6,6, 8,1 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,22-
4,12 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,10 (1Н, дд, 1=6,2, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=8,4,
12,8 Гц), 2,86 (3Н, с), 2,85-2,80 (1Н, м), 2,77-
2,67 (1Н, м), 2,65-2,53 (2Н, м), 2,05 (1Н, ддд, 1=7,5, 13,9, 13,9 Гц), 1,83-1,70 (1Н, м).
(II) 4-{Ы-[2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ыметиламино (бензойная кислота.
Смесь метил-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино(бензоата (1,99 г, 5,00 ммоль) и 4 н ЫаОН (12,5 мл, 50,0 ммоль) в МеОН (35 мл) перемешивали при 75°С в течение 3 ч. Смесь нейтрализовали 5 н НС1 при 0°С. Растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли СН2С12 и нерастворимое твердое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали с получением 2,04 г (колич.) бледно-коричневого аморфного вещества.
'Н-ЯМР (270 МГц, СИСР) δ 7,93 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40-7,10 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,85 (1Н, шир.с), 5,26 (1Н, дд,
1=6,2, 8,1 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,56 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,25-4,15 (1Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,20-3,05 (2Н, м), 2,97 (1Н, дд, 1=6,2, 9,9 Гц), 2,87 (3Н, с), 2,80-2,65 (3Н, м), 2,15-2,00 (1Н, м), 1,90-1,75 (1Н, м).
(III) 4-{Ы-[2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ыметиламино (-Ν'-пропилбензамид.
К перемешиваемому раствору 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино (бензойной кислоты (2,04 г, 5,00 ммоль) и нпропиламина (0,822 мл, 10,0 ммоль) в
СН2С12 (35 мл) добавляли гидрохлорид 1этил-3 -(3 -диметиламинопропил) карбодиимида (1,92 г, 10 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15,5 ч реакционную смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 100 г, СН2С12/МеОН: 25/1) с получением 1,52 г (72%) бледно-коричневого аморфного вещества.
Ίΐ-ЯМР (270 МГц, (ΌΓΡ) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,35-7,20 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,05-5,90 (1Н, м), 5,14 (1Н, дд, 1=6,6, 8,1 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,24-4,10 (1Н, м), 3,39 (2Н, дд, 1=6,6, 13,9 Гц), 3,30 (3Н, с), 3,14-2,96 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,78-
2,52 (3Н, м), 2,14-1,96 (1Н, м), 1,84-1,70 (1Н, м), 1,68-1,56 (2Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 2.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино (-Ν'-пропилбензамида.
Смесь 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'-пропилбензамида (1,52 г, 3,58 ммоль) и 1 0% НС1 в МеОН (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель выпаривали. Остаток подщелачивали 25% гидроксидом аммония, экстрагировали СН2С12. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением бледно-коричневого аморфного вещества, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 65 г, СН2С12/МеОН :25/1-15/1) с получением 1,21 г (89%) бледно-коричневого аморфного вещества.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, (ΌΓΡ) δ 7,66 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,05-5,90 (1Н, м), 5,15 (1Н, дд, 1=5,9, 9,2 Гц), 4,28-4,16 (1Н, м), 3,46-3,32 (2Н, м), 3,13 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,90 (1Н, ддд, 1=5,0, 8,5, 8,5 Гц), 2,84 (3Н, с), 2,73 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 2,56 (1Н, дд, 1=4,6, 9,7 Гц), 2,32 (1Н, ддд, 1=6,1, 9,0, 9,0 Гц), 2,18-2,00 (1Н, м), 1,90-1,50 (4Н, м), 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
600 мг этого аморфного вещества растворяли в 10% НС1 в МеОН (10 мл). Растворитель концентрировали с получением 625 мг соли НС1 в виде бледно-коричневого аморфного вещества.
ИК (КВг) : 3300, 1610 см-1.
МС т/ζ: 382 (М+Н)+
Анал. рассчитано для С23Н31ЩО2-НС1· 1,5Н2О:С, 62,08; Н ,7,93; N ,9,44.
Найдено: С, 62,29; Н, 8,01; Ν, 9,42.
Пример 3.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино [-Ν'-метилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-№метиламино [бензойной кислоты и гидрохлорида метиламина с выходом 26% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
1Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,64 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,02 (1Н, шир.с), 5,13 (1Н, дд, 1=6,6, 8,1 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,20-4,13 (1Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,15-3,00 (2Н, м), 2,97 (3Н, д, 1=5,1 Гц),
2,90-2,80 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,75-2,55 (3Н, м), 2,05 (1Н, ддд, 1=7,7, 14,3, 13,9 Гц), 1,901,70 (1Н, м).
Пример 4.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино [-Ν'-метилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-№метиламино[-№-метилбензамида с выходом 82% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СЭС13) δ 7,66 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,00-5,95 (1Н, м), 5,15 (1Н, дд, 1=6,0, 9,0 Гц), 4,25-4,20 (1Н, м), 3,13 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,98 (3Н, д, 1=5,1 Гц), 2,95-
2,80 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,74 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 2,55 (1Н, дд, 1=4,6, 9,7 Гц), 2,35-2,25 (1Н, м), 2,17-2,05 (1Н, м), 1,80-1,60 (2Н, м).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3300, 1610 см-1.
Анал. рассчитано для
С21Н27ЩО2Ж14,2 Н2О:С,61,29; Н,7,45; Ν,10,21.
Найдено: С,61,68; Н,7,84; Ν,10,20. Пример 5.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино [-Ν'-этилбензамида.
Соединение получали из 4-{Ν-[2-(3(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)фенилэтил Ι-Ν-метиламино [бензойной кислоты и гидрохлорида этиламина с выходом 33% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,64 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,34-7,24 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,95-5,83 (1Н, м), 5,13 (1Н, дд, 1=7,0, 7,5 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,25-4,14 (1Н, м), 3,52-3,42 (2Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,10-3,01 (2Н, м), 2,89-
2,80 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,75-2,53 (3Н, м), 2,11-2,01 (1Н, м), 1,80-1,74 (1Н, м), 1,23 (3Н, т, 1=7,1 Гц).
Пример 6.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-этилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-этилбензамида с выходом 43% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СЭС13) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,34-7,23 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,01 (1Н, шир.с), 5,14 (1Н, дд, 1=6,2, 8,8 Гц), 4,22-4,18 (1Н, м), 3,50-3,40 (2Н, м), 3,11 (1Н, дд, 1=8,8, 12,8 Гц), 3,02 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц),
2,92-2,85 (1Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,70 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,57 (1Н, дд, 1=4,8, 9,9 Гц), 2,372,29 (1Н, м), 2,12-2,01 (2Н, м), 1,68-1,60 (1Н, м), 1,21 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3350, 1610 см-1.
Анал. рассчитано для
С22Н29ЩОуНС14Н2О: С, 55,72; Н, 7,70; Ν, 8,97.
Найдено: С, 55,51; Н, 8,05; Ν, 8,83. Пример 7.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметил-амино [-Ν'-бутилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [бензойной кислоты и н-бутиламина с выходом 40% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,63 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,34-7,24 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,00-5,85 (1Н, м), 5,12 (1Н, дд, 1=6,6, 7,1 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,19-4,15 (1Н, м), 3,50-3,40 (2Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,07-3,02 (2Н, м), 2,90-
2,80 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,72-2,57 (3Н, м), 2,08-2,01 (1Н, м), 1,78-1,60 (1Н, м), 1,58-1,36 (4Н, м), 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 8.
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Νметиламино (-Ν'-бутилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-№метиламино (-Ν'-бутилбензамида с выходом 59% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОС13) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,35-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,82-5,78 (1Н, м), 5,15 (1Н, дд, 1=5,9, 8,8 Гц), 4,26-4,24 (1Н, м), 3,43 (2Н, дд, 1=7,0, 12,8 Гц), 3,13 (1Н, дд, 1=8,8, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=6,2, 12,8 Гц),
2,93-2,85 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,73 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,56 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,37-
2,28 (1Н, м), 2,10-2,06 (1Н, м), 1,72-1,52 (4Н, м), 1,47-1,25 (2Н, м), 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество. ИК (КВг): 3350, 1610 см-1.
МС т/ζ: 396 (М+Н)+
Анал. рассчитано для С24Н33Ы3О2НС1· 1,4Н2О: С, 63,05; Н ,8,11; Ν, 9,19.
Найдено: С, 63,06; Н, 8,04; Ν, 8,98.
Пример 9.
Получение 4-{Ν-| 1-(8)-фенил-2-(3-(8)тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1 ил)этил Ι-Ν-метиламино (-Ν'-пентилбензамида.
Это соединение получали из 2-(В)фенил-2-(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1-ил)этанола и 1-(8)-фенил-2(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1-ил)этанола с общим выходом 33% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (Т)-(Ш).
!Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 7,70-7,60 (2Н, м), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,00-5,90 (1Н, м), 5,20-5,10 (1Н, м),
4,60-4,55 (0,6Н, м), 4,50-4,40 (0,4Н, м), 4,35-
4,20 (1Н, м), 3,90-3,72 (1Н, м), 3,50-3,35 (3Н, м), 3,15-2,90 (3Н, м), 2,84 (1,8Н, с), 2,83 (1,2Н, с), 2,80-2,50 (3Н, м), 2,20-1,95 (1Н, м),
1,90-1,25 (13Н, м), 0,91 (3Н, т, 1=7,0 Гц).
Пример 1 0.
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино (-Ν'-пентилбензамида.
Соединение получали из 4-{Ν-[ 1-(8)фенил-2-(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1 -ил)этил Ι-Ν-метиламино }Ν'-пентилбензамида с выходом 98% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С1)С1;) δ 7,65 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,00-5,90 (1Н, м), 5,16 (1Н, дд, 1=6,0, 9,0 Гц), 4,26-4,18 (1Н, м), 3,50-3,37 (2Н, м), 3,13 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8
Гц), 3,03 (1Н, дд, 6,3, 12,8 Гц), 2,93-2,80 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,73 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 2,56 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,37-2,28 (1Н, м),
2,17-2,00 (1Н, м), 1,90-1,55 (4Н, м), 1,50-1,30 (4Н, м), 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг) : 3350, 1610 см-1.
Анал. рассчитано для С25Н35^О2НС1· 0,25Н2О: С,66,65; Н, 8,17; Ν, 9,33.
Найдено: С, 66,57; Н, 8,47; Ν, 9,31. Пример 11 .
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (-Ν'-изопропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (бензойной кислоты и изопропиламина с выходом 15% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 7,63 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,34-7,21 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=9,6 Гц), 5,75-5,72 (1Н, м), 5,12 (1Н, дд, 1=6,2, 8,8 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,30-4,23 (1Н, м), 4,18-4,14 (1Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,06-3,03 (2Н, м), 2,90-
2,80 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,81-2,72 (1Н, м), 2,66-2,57 (2Н, м), 2,08-2,01 (1Н, м), 1,79-1,76 (1Н, м), 1,23 (6Н, д, 1=6,6 Гц).
Пример 1 2.
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (-Ν'-изопропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (-Ν'-изопропилбензамида с выходом 80% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОС'Г) δ 7,64 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,34-7,22 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,79-5,77 (1Н, м), 5,15 (1Н, дд, 1=6,2, 8,8 Гц), 4,30-4,19 (2Н, м), 3,13 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=6,2, 12,8 Гц), 2,93-2,84 (1Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,72 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,57 (1Н, дд, 1=4,8, 9,9 Гц), 2,38-2,29 (1Н, м), 2,14-2,02 (2Н, м), 1,68-1,58 (1Н, м), 1,23 (6Н, д, 1=6,6 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3350, 1610 см-1.
МС т/ζ: 382 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С23Н31Ы3О2НС1· 1,9Н2О:С, 61,09; Н,7,98; Ν, 9,29.
Найдено: С, 61,16; Н, 7,61; Ν, 9,12. Пример 13.
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Nметиламино (-Ν'-фенилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фе-нилэтил]-№метиламино (бензойной кислоты и анилина с выходом 48% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,63 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,69 (1Н, шир.с), 7,62 (2Н, д, 1=7,7 Гц), 7,40-7,24 (7Н, м), 7,11 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 6,88-6,80 (2Н, м), 5,18 (1Н, дд, 1=7,7, 15,0 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 5,56 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,25-4,10 (1Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,15-3,05 (2Н, м), 2,89 (3Н, с), 2,95-2,80 (1Н, м), 2,80-2,55 (3Н, м), 2,15-2,00 (1Н, м),
1,90-1,70 (1Н, м).
Пример 1 4.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Νметиламино (-Ν'-фенилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (-Ν'-фенилбензамида с выходом 1 6% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
!Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СИСЬ) δ 7,84 (1Н, шир.с), 7,76 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,66-7,60 (2Н, м), 7,40-7,24 (7Н, м), 7,10 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 6,84 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,18 (1Н, дд, 1=6,2, 8,8 Гц), 4,30-4,17 (1Н, м), 3,15 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,05 (1Н, дд, 1=5,9,
12,8 Гц), 3,00-2,85 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,74 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,59 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц),
2,45-2,30 (1Н, м), 2,25 (1Н, шир.с), 2,15-2,00 (1Н, м), 1,80-1,60 (1Н, м).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3400, 1600 см-1.
Анал. рассчитано для
С26Н29№,О2-НС1-Н2О: С, 66, 44; Н, 6,86; Ν, 8,94,
Найдено: С, 66,33; Н, 7,16; Ν, 8,86. Пример 15.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино (-Ы'-(2-хлорбензил)бензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (бензойной кислоты и 2-хлорбензиламина с выходом 88% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,68 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,50-7,20 (9Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,50-6,40 (1Н, м), 5,13 (1Н, дд, 1=6,6, 8,1 Гц), 4,71 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,54 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,22-
4,10 (1Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,15-2,97 (2Н, м), 2,87-2,80 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,75-2,52 (3Н, м), 2,13-1,98 (1Н, м), 1,85-1,70 (1Н, м).
Пример 1 6.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (-Ы'-(2-хлорбензил)бензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (-Ν'-(2хлорбензил)бензамида с выходом 98% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
!Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СИСЬ) δ 7,68 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,50-7,20 (9Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,50-6,40 (1Н, м), 5,14 (1Н, дд, 1=6,0, 9,0 Гц), 4,71 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 4,25-4,20 (1Н, м), 3,12 (1Н, дд, 1=8,8, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=6,2, 12,8 Гц),
2,95-2,80 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,72 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 2,56 (1Н, дд, 1=4,4, 9,9 Гц), 2,40-
2,32 (1Н, м), 2,16-2,00 (1Н, м), 1,80-1,55 (2Н, м).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3300, 1630, 1605 см-1.
Анал. рассчитано для
С27Н30Ы3О2С1-НС1· Н2О: 0,3С3Н8О:С, 62, 46; Н, 6,65; Ν, 7,83.
Найдено: С, 62,51; Н, 7,02; Ν, 7,94. Пример 1 7.
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Νметиламино (-Ν',Ν'-диметилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-N-метиламино (бензойной кислоты и гидрохлорида диметиламина с выходом 71% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,50-7,20 (7Н, м), 7,00-6,75 (2Н, м), 5,35-5,25 (1Н, м),
4,62 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=6,6 Гц),
4,35-4,20 (1Н, м), 3,40-3,20 (2Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,15-3,30 (1Н, м), 3,07 (6Н, с), 2,95-2,70 (2Н, м), 2,81 (3Н, с), 2,25-2,05 (1Н, м), 2,00-
1,80 (1Н, м), 1,80-1,55 (1Н, м).
Пример 18.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-N-метиламино (-Ν',Ν'-диметилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (-Ν',Ν'диметилбензамида с выходом 88% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
!Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СИСЬ) δ 7,37 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,35-7,20 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,13 (1Н, дд, 1=6,0, 9,0 Гц), 4,25-4,17 (1Н, м), 3,18-2,98 (2Н, м), 3,07 (6Н, с), 2,91 (1Н, ддд, 5,1, 8,4,
8,4 Гц), 2,81 (3Н, с), 2,74 (1Н, д, 1=9,2 Гц),
2,55 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,37-2,25 (1Н, м),
2,20-2,00 (1Н, м), 1,80-1,55 (2Н, м).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3400, 1610 см-1.
Анал. рассчитано для
С22Н29Ы3О2-НС1-Н2О: С, 62, 62; Н, 7,64; Ν, 9,96.
Найдено: С, 62, 52; Н, 7,86; Ν, 9,98. Пример 19.
Получение 4-{Ν-| 1-(8)-фенил-2-(3-(8)тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1 ил)этил]-И-метиламино [-Ы'-метил-И'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 2-(К)фенил-2-(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1-ил)этанола и 1-(8)-фенил-2(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1-ил)этанола с общим выходом 32% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (Ι)-(ΙΙΙ).
!Н-ЯМР (270 МГц, С12С13) δ 7,40-7,20 (7Н, м), 6,77 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,11 (1Н, дд, 1=7,0, 7,7 Гц), 4,60-4,55 (0,6Н, м), 4,53-4,47 (0,4Н, м), 4,38-4,25 (1Н, м), 3,90-3,75 (1Н, м), 3,55-3,30 (3Н, м), 3,15-2,92 (2Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,81 (1,8Н, с), 2,80 (1,2Н, с), 2,802,70 (1Н, м), 2,68-2,50 (3Н, м), 2,15-1,95 (1Н, м), 1,90-1,45 (9Н, м), 1,00-0,80 (3Н, м).
Пример 20.
Получение 4-{Ш[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ы'-метил-И'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[1(8)-фенил-2-(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1 -ил)этил]-И-метиламино [№-метил-И'-пропилбензамида с выходом 83% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, δ 7,40-7,20 (7Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,11 (1Н, дд, 1=6,2, 8,8 Гц), 4,28-4,16 (1Н, м), 3,46-3,32 (2Н, м), 3,18-2,98 (1Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,90 (1Н, ддд, 1=5,1, 8,4, 8,5 Гц),
2,81 (3Н, с), 2,78-2,70 (1Н, м), 2,56 (1Н, дд, 1=4,6, 6,9 Гц), 2,32 (1Н, ддд, 1=6,2, 9,2, 9,2 Гц), 2,18-2,00 (1Н, м), 1,90-1,50 (4Н, м), 1,00-0,80 (3Н, м).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3350, 1610 см-1.
Анал. рассчитано для С24Н33^О2-НС1· 0,75Н2О:С, 64,70; Н, 8,03; Ν, 9,43.
Найдено: С, 64,68; Н, 8,39; Ν, 9,49. Пример 21 .
Получение 3-{Ш[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино [-Ν'-пропилбензамида.
(I) Метил-3-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино [бензоат.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-2-(К)-фенилэтанола и метил-3-метиламинобензоата с выходом 78% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (Ι).
!Н-ЯМР (270 МГц, С12С13) δ 7,51-7,48 (1Н, м), 7,39-7,34 (1Н, м), 7,33-7,20 (6Н, м), 7,04-6,98 (1Н, м), 5,15-5,05 (1Н, м), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,20-4,10 (1Н, м) , 3,89 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,15-2,97 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,77-
2,55 (3Н, м), 2,12-1,98 (1Н, м), 1,83-1,60 (1Н, м).
(II) 3-{Ш[2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-3Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино }бензоата с выходом 1 00% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (ΙΙ).
!Н-ЯМР (270 МГц, СОСЪ) δ 7,98 (1Н, шир.с), 7,47 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,30-7,10 (6Н, м), 6,82 (1Н, д, 1=2,2, 8,4 Гц), 5,70-5,60 (1Н, м), 4,63 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,40-4,30 (1Н, м), 4,04 (1Н, шир.с), 3,77 (1Н, дд, 1=5,9, 11,7 Гц), 3,68-3,58 (1Н, м), 3,48-3,28 (2Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,12-3,00 (1Н, м), 2,96-2,84 (1Н, м), 2,71 (3Н, с), 2,26-2,12 (1Н, м), 2,06-1,92 (1Н, м).
(III) 3-{Ш[2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамид.
Это соединение получали из 3-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино [бензойной кислоты и н-пропиламина с выходом 78% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, С12С13) δ 7,34-7,19 (7Н, м), 6,98 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 6,91 (1Н, дд, 1=2,2, 8,1 Гц), 6,22 (1Н, шир.с), 5,16-5,06 (1Н, м), 4,57 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,53 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,22-4,12 (1Н, м), 3,46-3,32 (2Н, м), 3,28 (3Н, с), 3,16-2,96 (1Н, м), 2,81 (3Н, с), 2,86-2,52 (4Н, м), 2,14-1,98 (1Н, м), 1,82-
1,56 (4Н, м), 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 22.
Получение 3-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино [-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 3-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино [-Ν'-пропилбензамида с выходом 90% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
!Н-ЯМР (270 МГц, СОСЪ) δ 7,42-7,37 (1Н, м), 7,36-7,19 (6Н, м), 6,97 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 6,92 (1Н, дд, 1=2,6, 8,1 Гц), 6,21 (1Н, шир.с), 5,13 (1Н, дд, 1=5,9, 8,8 Гц), 4,26-4,14 (1Н, м), 3,48-3,32 (2Н, м), 3,18-3,00 (2Н, м),
2,92 (1Н, ддд, 1=4,8, 8,4, 8,4 Гц), 2,86-2,72 (1Н, м), 2,78 (3Н, с), 2,50 (1Н, дд, 1=4,8, 9,9 Гц), 2,36-2,22 (1Н, м), 2,20-2,02 (1Н, м),
2,00-1,70 (2Н, м), 1,63 (2Н, ддд, 1=7,3, 14,7, 14,7 Гц), 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: коричневый порошок.
Т.пл.: 105-114°С.
ИК (КВг): 3350, 1635 см-1.
МС т/ζ: 381(М+Н)+.
Анал. рассчитано для С23Н3^3О2НС1· 0,7Н2О-0,3С6Н14О:С,64,58; Н,8,22; Ν, 9,11.
Найдено: С,64,42; Н,8,54; N,9,34. Пример 23.
Получение 2-хлор-4-{№[1-(8)-фенил2-(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1 -ил)этил Ι-Ν-метиламино [-Ν'пропилбензамида.
(I) Метил-2-хлор-4-{№[1-(8)-фенил-2(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1 -ил) этил Ι-Ν-метиламино }бензоат.
Это соединение получали из 2-(К)фенил-2-(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1-ил)этанола и 1-(8)-фенил-2(3-(8)-тетра-гидропиран-2-илоксипирролидин-1 -ил)этанола и метил-2-хлор-4-метиламинобензоата с выходом 40% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (I).
Ίΐ-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,86-7,80 (1Н, м), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,83-6,78 (1Н, м), 6,72-6,65 (1Н, м), 5,10 (1Н, дд, 1=6,6, 7,7 Гц),
4,60-4,55 (0,6Н, м), 4,50-4,45 (0,4Н, м), 4,38-
4,22 (1Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,85-3,75 (1Н, м),
3,50-3,37 (1Н, м), 3,13-2,90 (3Н, м), 2,85 (1,8Н, с), 2,84 (1,2Н, с), 2,80-2,50 (3Н, м),
2.20- 1,95 (1Н, м), 1,95-1,40 (7Н, м).
(II) 2-Хлор-4-{Щ1-(8)-фенил-2-(3-(8)тетрагидропиран-2-ил-оксипирролидин-1 ил)этил Ι-Ν-метиламино [бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-2хлор-4-{№[1-(8)-фенил-2-(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1 -ил)этил Ι-Νметиламино; бензоата с выходом 100% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (II).
Ίΐ-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,86-7,75 (1Н, м), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,80-6,60 (2Н, м),
5.20- 5,10 (1Н, м), 4,60-4,55 (0,6Н, м), 4,504,45 (0,4Н, м), 4,38-4,22 (1Н, м), 3,85-3,37 (3Н, м), 3,20-3,00 (2Н, м), 2,80-2,50 (4Н, м),
2,69 (3Н, с), 2,20-1,95 (1Н, м), 1,95-1,40 (7Н, м).
(III) 2-Хлор-4-{№[ 1 -(8)-фенил-2-(3 (8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-
-ил )этил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамид.
Это соединение получали из 2-хлор-4{№[1-(8)-фенил-2-(3-(8)-тетрагидропиран2-илоксипирролидин-1 -ил)этил Ι-Ν-метиламино [бензойной кислоты и н-пропиламина с выходом 68% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
Ίΐ-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,78-7,72 (1Н, м), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,79-6,70 (2Н, м),
6.60- 6,48 (1Н, м), 5,07 (1Н, дд, 1=6,6, 7,3 Гц),
4.60- 4,55 (0,6Н, м), 4,50-4,45 (0,4Н, м), 4,38-
4,22 (1Н, м), 3,90-3,75 (1Н, м), 3,50-3,37 (3Н, м), 3,13-2,90 (2Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,80-2,50 (4Н, м), 2,20-1,95 (1Н, м), 1,95-1,40 (9Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 24.
Получение 2-хлор-4-{№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 2-хлор-4{№[1-(8)-фенил-2-(3-(8)-тетрагидропиран2-илоксипирролидин-1 -ил)этил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамида с выходом 89% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СЭС13) δ 7,76 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,75 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 6,54 (1Н, шир.с), 5,07 (1Н, дд, 1=5,9, 9,2 Гц), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,46-3,35 (2Н, м), 3,12 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,01 (1Н, дд, 1=6,0, 1=13,0 Гц), 2,95-2,78 (1Н, м),
2,83 (3Н, с), 2,72 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 2,58 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,35 (1Н, ддд, 1=6,0, 8,9, 9,0 Гц), 2,18-2,00 (1Н, м), 1,90-1,50 (4Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,7 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3350, 1600 см-1.
Анал. рассчитано для
С23Н30№,О2СРНС1· 0,2Н2О:С, 60, 58; Н,6,94; Ν, 9,21.
Найдено: С, 60,29; Н, 7,13; Ν, 9,13. Пример 25.
Получение 2-метокси-4-{№[2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамида.
(I) Метил-2-метокси-4-{№[2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтил Ι-Ν-метиламино [бензоат.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-2-(К)-фенилэтанола и метил2-метокси-4-метиламинобензоата с выходом 41 % согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (I).
Ίΐ-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,79 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,36-7,20 (5Н, м), 6,40 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц), 6,27 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 5,13 (1Н, дд, 1=7,0, 8,1 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=7,0 Гц),
4,56 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,25-4,15 (1Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,14-2,96 (2Н, м), 2,87 (3Н, с), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,78-
2,52 (3Н, м), 2,14-1,96 (1Н, м), 1,84-1,70 (1Н, м).
(II) 2-Метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-2метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино} бензоата с выходом 100% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (II).
!Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 7,98 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,38-7,16 (5Н, м), 6,54 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0 Гц), 6,35-6,25 (1Н, м), 5,20-5,05 (1Н, м), 4,60 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,56 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,25-4,15 (1Н, м), 3,99 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,14-3,05 (2Н, м), 2,91 (3Н, с), 2,90-
2,52 (4Н, м), 2,14-2,00 (1Н, м), 1,90-1,70 (1Н, м).
(Ш) 2-Метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино }-Ы'-пропилбензамид.
Это соединение получали из 2метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино}бензойной кислоты и нпропиламина с выходом 84% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 8,07 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,78-7,68 (1Н, м), 7,36-7,20 (5Н, м), 6,51 (1Н, дд, 1=2,4, 9,0 Гц), 6,27 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 5,11 (1Н, дд, 1=6,6, 8,1 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,56 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,25-
4,15 (1Н, м), 3,89 (3Н, с), 3,45-3,35 (2Н, м),
3,30 (3Н, с), 3,14-2,96 (2Н, м), 2,86 (3Н, с),
2,90-2,80 (1Н, м), 2,78-2,52 (3Н, м), 2,14-1,96 (1Н, м), 1,84-1,70 (1Н, м), 1,68-1,50 (2Н, м), 0,97 (3Н, т, 7,3 Гц).
Пример 26.
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино }-2-метокси-Ы'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 2метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино}-Ы'-пропилбензамида с выходом 85% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СИСЬ) δ 8,07 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,78-7,68 (1Н, м), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,53 (1Н, дд, 2,2,
8,8 Гц), 6,27 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 5,13 (1Н, дд, 1=6,2, 8,4 Гц), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,89 (3Н, с),
3,45-3,35 (2Н, м), 3,20-3,00 (2Н, м), 2,95-2,80 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,74 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,58 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,40-2,27 (1Н, м),
2,18-2,02 (1Н, м), 1,95-1,55 (4Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3400, 1600 см-1.
Анал. рассчитано для С24Н33Ы3О3ШС1· 0,8СН4О:С, 62, 89; Н,7,92; Ν, 8,87.
Найдено: С, 63,16; Н, 8,32; Ν, 9,20. Пример 27.
Получение 3-метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [-Ν'-пропилбензамида.
(I) Метил-3-метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [бензоат.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-2-(Я)-фенилэтанола и метил3-метокси-4-метиламинобензоата с выходом 60% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (I).
!Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 7,58-7,53 (2Н, м), 7,31-7,20 (5Н, м), 6,71 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 5,13 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,15-4,05 (1Н, м),
3,95 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,09 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 2,87 (1Н, дд, 1=6,2, 9,9 Гц), 2,60 (3Н, с), 2,60-2,52 (2Н, м), 2,47 (1Н, дд, 1=4,0, 9,9 Гц), 2,08-1,92 (1Н, м), 1,73-1,60 (1Н, м).
(II) 3-Метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-3метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирро-лидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ыметиламино} бензоата с выходом 100% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (II).
!Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 7,52-7,45 (2Н, м), 7,32-7,12 (5Н, м), 6,65 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 5,47 (1Н, дд, 1=6, 6, 7,0 Гц), 4,64 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,45-4,35 (1Н, м), 4,02 (3Н, с), 3,85-3,70 (3Н, м), 3,68-
3,57 (1Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,30-3,05 (2Н, м),
2,64 (3Н, с), 2,40-2,23 (1Н, м), 2,15-2,00 (1Н, м).
(III) 3-Метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [-Ν'-пропилбензамид.
Это соединение получали из 3метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино}бензойной кислоты и н-пропиламина с выходом 64% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 7,45 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,32-7,18 (5Н, м), 7,11 (1Н, дд, 1=1,8, 8,4 Гц), 6,66 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,156,05 (1Н, м), 5,03 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,54 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,15-4,05 (1Н, м), 3,96 (3Н, с), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,08 (2Н, д, 1=7,7 Гц), 2,95-2,85 (1Н, м), 2,65-2,50 (2Н, м), 2,57 (3Н, с), 2,46 (1Н, дд, 1=4,4, 9,9 Гц), 2,10-1,90 (1Н, м), 1,75-1,55 (3Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 28.
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино }-3-метокси-Ы'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 3метокси-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино[-Ы'-пропилбензамида с выходом 77% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СЭСЕ) δ 7,48 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,37-7,22 (5Н, м), 7,12 (1Н, дд, 1=2,2, 8,4 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,15-6,05 (1Н, м), 5,16 (1Н, дд, 1=6,6, 8,8 Гц), 4,15-4,05 (1Н, м), 3,97 (3Н, с),
3,45-3,35 (2Н, м), 3,23 (2Н, дд, 1=8,8, 12,5 Гц), 2,99 (1Н, дд, 1=6,4, 12,3 Гц), 2,80-2,70 (1Н, м), 2,59 (3Н, с), 2,45 (1Н, дд, 1=4,4, 9,9 Гц), 2,20-1,90 (2Н, м), 1,75-1,40 (4Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3350, 1630 см-1.
Пример 29.
Получение 3-хлор-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [-Ν'-пропилбензамида.
(I) 3-Хлор-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино [бензонитрил.
К перемешиваемому раствору смеси 2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-2-(К)-фенилэтанола (251 мг, 1,00 ммоль) и триэтиламина (0,167 мл, 1,20 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,093 мл, 1,20 ммоль) по каплям при 0°С (баня со льдом). После перемешивания в течение 15,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением 238 мг коричневого вязкого масла-(1). К суспензии ΝαΗ (48 мг, 1,20 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли раствор 3хлор-4-метиламинобензонитрила (200 мг, 1,20 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 45 мин к этой смеси добавляли раствор вышеупомянутого коричневого вязкого масла-(1) в Ν,Νдиметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. К этой смеси добавляли Н2О, подщелачивали 25% ΝΗ.-ОН и экстрагировали СН2С12. Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 20 г, СН2С12/МеОН: 100/1-50/1) с получением 244 мг (61%) коричневого масла.
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,61 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,43-7,25 (6Н, м), 6,98 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 5,03 (1Н, дд, 1=7,3, 7,7 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,54 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,103,97 (1Н, м), 3,31 (3Н, с), 3,10 (2Н, дд, 1=1,5,
7,7 Гц), 2,75-2,65 (1Н, м), 2,69 (3Н, с), 2,55-
2,43 (3Н, м), 2,03-1,85 (1Н, м), 1,70-1,60 (1Н, м).
(II) 3-Хлор-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Νметиламино [-Ν'-пропилбензамид.
К суспензии 1-ВиОК (381 мг, 3,05 ммоль) и Н2О (0,055 мл, 3,05 ммоль) в IВиОН (1,0 мл) добавляли раствор 3-хлор-4{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [бензонитрила (244 мг, 0,611 ммоль) в ΐ-ВиОН (1,0 мл) при комнатной температуре. После нагревания с обратным холодильником в течение 0,5 ч смеси давали остыть до комнатной температуры. К смеси добавляли нпропилиодид (0,298 мл, 3,05 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12 и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением бледно-коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 15 г, СН2С12/МеОН: 80/1-50/1) с получением 206 мг (73%) аморфного вещества цвета слоновой кости.
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС1;) δ 7,77 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,52 (1Н, дд, 1=2,2, 8,4 Гц),
7,36-7,20 (5Н, м), 6,92 (1Н, д, 1=8,4 Гц),
6,15-6,00 (1Н, м), 4,91 (1Н, дд, 1=7,3, 7,7 Гц),
4,57 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,53 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,10-3,98 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,14 (1Н, дд, 1=7,7, 12,5 Гц), 3,05 (1Н, дд, 1=7,3, 12,5 Гц), 2,73 (1Н, дд, 1=6,2, 9,9 Гц),
2,64 (3Н, с), 2,55-2,43 (3Н, м), 2,05-1,88 (1Н, м), 1,75-1,55 (3Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 30.
Получение 3-хлор-4-{Ы-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 3-хлор-4{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [-Ν'пропилбензамида с выходом 96% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСЪ) δ 7,81 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=2,2, 8,4 Гц), 7,42-7,22 (5Н, м), 6,93 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,15-6,00 (1Н, м), 4,99 (1Н, дд,
1=7,3, 7,9 Гц), 4,20-4,05 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,16 (1Н, дд, 1=7,7, 12,5 Гц), 3,08 (1Н, дд, 1=7,3, 12,5 Гц), 2,75-2,60 (2Н, м),
2,65 (3Н, с), 2,41 (1Н, дд, 1=4,4, 9,5 Гц),
2,25-2,15 (1Н, м), 2,08-1,93 (1Н, м), 1,90-1,40 (4Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль фумаровой кислоты: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3350, 1630 см-1.
МС т/ζ: 416, 418 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С23НзоИзО2С1-С4Н4О4· Н2О:С, 58,96; Н, 6,60; Ν, 7,64.
Найдено: С, 59,35; Н, 6,64; Ν, 7,55. Пример 31.
Получение 6-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино [-Ν'-пропилникотинамида.
(I) Метил 6-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино }никотинат.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-2-(К)-фенилэтанола метил-6-метиламиноникотината с выходом 60% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 29 (I).
!Н-ЯМР (270 МГц, С17С13) δ 8,83 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,01 (1Н, дд, 1=2,2, 9,2 Гц),
7,35-7,20 (5Н, м), 6,48 (1Н, д, 1=9,2 Гц),
6,44-6,32 (1Н, м), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,56 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,22-4,12 (1Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,17-2,92 (3Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,80-2,70 (1Н, м), 2,65-2,50 (2Н, м), 2,12-
1,95 (1Н, м), 1,80-1,65 (1Н, м).
(II) 6-Щ-[2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино} никотиновая кислота.
Это соединение получали из метил-6Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино }никотината с выходом 1 00% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (II).
!Н-ЯМР (270 МГц, С17С13) δ 8,80-8,75 (1Н, м), 7,95-7,87 (1Н, м), 7,35-7,15 (5Н, м),
6,57 (1Н, шир.с), 6,42 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 4,62 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,354,00 (2Н, м), 3,50-3,25 (2Н, м), 3,32 (3Н, с),
3,18-3,08 (1Н, м), 3,02-2,70 (3Н, м), 2,79 (3Н, с), 2,20-2,05 (1Н, м), 1,90-1,80 (1Н, м).
(Ш) 6-Щ-[2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино }-Ы'-пропилникотинамид.
Это соединение получали из 6-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-Ы-метиламино }никотиновой кислоты и н-пропиламина с выходом 65% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, С17С13) δ 8,57 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=2,6, 9,2 Гц),
7,35-7,20 (5Н, м), 6,50 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 6,40-6,35 (1Н, м), 6,00-5,90 (1Н, м), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,56 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,20-4,10 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,17-
2,92 (3Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,80-2,70 (1Н, м), 2,65-2,50 (2Н, м), 2,12-1,95 (1Н, м), 1,80-1,55 (3Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 32.
Получение 6-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино }-Ы'-пропилникотинамида.
Это соединение получали из 6-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-Ы-метиламино }-Ы'-пропилникотинамида с выходом 73% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСР) δ 8,58 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,35-7,20 (5Н, м), 6,50 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 6,36 (1Н, дд, 1=5,9, 9,9 Гц), 6,00-
5,92 (1Н, м), 4,25-4,15 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,17 (1Н, дд, 1=9,9, 12,5 Гц), 3,05-2,95 (2Н, м), 2,81 (3Н, с), 2,72 (1Н, д, 1=9,5 Гц),
2,62 (1Н, дд, 1=4,8, 9,9 Гц), 2,40-2,25 (1Н, м),
2,17-2,02 (1Н, м), 1,95-1,75 (2Н, м), 1,70-1,55 (2Н, м), 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль фумаровой кислоты: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3350, 1630 см-1.
МС т/ζ: 383 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С22Н30ЩОУС4Н4О4· 1,5Н2О:С,59,42; Н,7,10; Ν,10,66.
Найдено: С,59,50; Н,7,43; Ν,10,73. Пример 33.
Получение 4-Щ-[1-(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил]-Ы-метиламино }-Ы'-пропилбензамида.
(I) Метил-4-Щ-[1-(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил]-Ы-метиламино }бензоат.
Это соединение получали из смеси 2(К)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этанола и 1 (8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этанола и метил-4-метиламинобензоата с выходом 60% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (I).
!Н-ЯМР (270 МГц, С17С13) δ 7,89 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,27-7,19 (1Н, м), 6,98-6,88 (3Н, м), 6,77 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,14 (2Н, с), 5,145,08 (1Н, м), 4,59 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,22-4,12 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,46 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,04 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 2,88 (3Н, с), 2,85-2,53 (4Н, м), 2,10-1,98 (1Н, м), 1,83-1,70 (1Н, м).
(II) 4-{Ν-| 1-(8)-(3-Метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил Ι-Ν-метиламино [ бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-4Щ-[1-(8)-(3)-метоксиметоксифенил)-2-(3(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил]Ν-метиламино} бензоата с выходом 100% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (II).
’Η-ЯМР (270 МГц, СОС1;) δ 7,88 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,30-7,12 (1Η, м), 6,98-6,84 (3Н, м), 6,68 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,15-5,05 (1Η, м),
5,10 (2Н, с), 4,55 (1Η, д, 1=6,6 Гц), 4,51 (1Η, д, 1=7,0 Гц), 4,18-4,08 (1Η, м), 3,42 (3Н, с),
3,25 (3Н, с), 3,10-2,92 (2Н, м), 2,85 (1Η, дд, 1=6,4, 9,9 Гц), 2,74 (3Н, с), 2,70-2,53 (3Н, м), 2,10-1,93 (1Η, м), 1,80-1,65 (1Η, м).
(III) 4-{Ν-| 1-(8)-(3-Метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1ил)этил]-Ы-метиламино [-Ν'-пропилбензамид.
Это соединение получали из 4-{Ν-[1(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил |-Νметиламино [бензойной кислоты и нпропиламина с выходом 80% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
’Η-ЯМР (270 МГц, СОС1;) δ 7,65 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,28-7,18 (1Η, м), 6,98-6,88 (3Н, м), 6,76 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,05-5,90 (1Η, м), 5,14 (2Н, с), 5,08 (1Η, дд, 1=7,0, 7,7 Гц), 4,59 (1Η, д, 6,6 Гц), 4,55 (1Η, д, 1=7,0 Гц), 4,22-
4,12 (1Η, м), 3,46 (3Н, с), 3,45-3,35 (2Н, м),
3,30 (3Н, с), 3,03 (2Н, д, 1=7,7 Гц), 2,86 (3Н, с), 2,85-2,80 (1Η, м), 2,75-2,50 (3Н, м), 2,12-
1,95 (1Η, м), 1,85-1,52 (3Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 34.
Получение 4-{Ν-| 1-(8)-(3-гидроксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил) этил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[1(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этилΙ-Νметиламино [-Ν'-пропилбензамида с выходом 97% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
'Η-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СПС13-ДМСО-б6) δ 8,85 (1Η, шир.с), 7,69 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,11 (1Η, т, 1=7,7 Гц), 6,98-
6,90 (1Η, м), 6,82-6,68 (5Н, м), 5,06 (1Η, дд, 1=6,2, 8,4 Гц), 4,30-4,18 (1Η, м), 3,67 (1Η, шир.с), 3,40-3,30 (2Н, м), 3,15-2,95 (2Н, м),
2,86 (3Н, с), 2,85-2,67 (2Н, м), 2,63-2,56 (1Η, м), 2,55-2,43 (1Η, м), 2,15-1,98 (1Η, м), 1,70-
1,52 (3Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3350, 1610 см-1.
МС т/ζ: 397(Μ+Η)+.
Анал. рассчитано для С23Н31К3О3/НС1· 2,3Н2О:С, 58,11; Н, 7,76; Ν, 8,84.
Найдено: С, 57,82; Н, 8,06; Ν, 9,24. Пример 35.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(8)-(3-метоксифенил) этил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамида.
К раствору 4-Щ-[1-(8)-(3-гидроксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)этил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамида (100 мг, 0,252 ммоль) в смеси МеОН (0,1 мл) -ίΉ3ΟΝ (0,9 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,0641 мл, 0,353 ммоль) и 1 0% триметилси-лилдиазометан в СИ2С12 (0,6 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 22 ч при комнатной температуре к этой смеси добавляли 25% ΝΗ4ΟΗ и экстрагировали СЩСк Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Να28Ο4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 5 г, СΗ2С12/ΜеΟΗ: 30/110/1) с получением 55,2 мг (53%) белого аморфного вещества.
'Η-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С1Х'к) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,24 (1Η, т, 1=7,7 Гц), 6,90-6,77 (5Н, м), 6,05-5,90 (1Η, м), 5,10 (1Η, дд, 1=5,9, 8,8 Гц), 4,25-4,18 (1Η, м), 3,77 (3Н, с), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,11 (1Η, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,01 (1Η, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,95-2,80 (1Η, м), 2,84 (3Н, с), 2,72 (1Η, д, 1=9,5 Гц), 2,56 (1Η, д, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,38-
2,25 (1Η, м), 2,16-2,00 (1Η, м), 1,85-1,55 (4Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,7 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (чистый, свободный амин): 3350, 1610 см-1.
МС т/ζ: 412 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С24Н33Ы3ОуНС1· 0,5Н^:С, 63,08; Н, 7,72; Ν, 9,19.
Найдено: С, 62,89; Н, 7,77; Ν, 9,25. Пример 36.
Получение 4-Щ-[1-(8)-(3-трет-бутоксикарбонилметоксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)этил Ι-Ν-метиламино [Ν'-пропилбензамида.
Смесь 4-Щ-[1-(8)-(3-гидроксифенил)2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -κ^ΜΉπΙ-Νметиламино[-Ν'-пропилбензамида (100 мг, 0,252 ммоль), трет-бутилбромацетата (0,0409 мл, 0,277 ммоль) и К2СО3 (38,3 мг, 0,277 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли Η2Ο и экстрагировали смесью АсОЕ1/толуол=2/1. Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Να28Ο4) и концентрировали с получением бледно-коричневого аморфного вещества, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 8 г,
СН2С12/МеОН: 30/1-10/1) с получением 80,1 мг (62%) белого аморфного вещества.
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭСЕ,) δ 7,65 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,23 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 6,94-6,86 (2Н, м), 6,82-6,72 (3Н, м), 6,05-5,90 (1Н, м), 5,09 (1Н, дд, 1=6,2, 8,8 Гц), 4,48 (2Н, с),
4,25-4,18 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,09 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,00 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,95-2,80 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,71 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,54 (1Н, дд, 4,8, 9,5 Гц), 2,38-
2,25 (1Н, м), 2,16-2,00 (1Н, м), 1,85-1,50 (4Н, м), 1,46 (9Н, с), 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 37.
Получение 4-{И-[1-(8)-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин1 -ил)этил]-И-метиламино (-Ν'-пропилбензамида.
Раствор 4-{И-[1-(8)-(3-трет-бутоксикарбонилметоксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)этил]-Ы-метиламино (-Ν'пропилбензамида (80,1 мг, 0,157 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) и СН2С12 (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12 и добавляли 1,0 М раствор хлорида водорода в диэтиловом эфире (1 мл). Белый порошок собирали и промывали ЕьО и сушили при пониженном давлении в течение 6,5 ч при 45°С с получением 86,2 мг (колич.) белого порошка.
Соль НС1: белый порошок.
!Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;-Д\1СО-сЕ) δ 12,49 (1Н, шир.с), 7,79 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,42 (1Н, шир.с), 7,23 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,07 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,85-6,76 (3Н, м), 5,95-5,80 (1Н, м), 4,53 (2Н, с), 4,50-4,40 (1Н, м), 4,00-3,70 (4Н, м), 3,50-2,50 (3Н, м), 2,80 (3Н, с), 2,502,00 (2Н, м), 1,75-1,55 (4Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
ИК (КВг): 3400, 1730, 1610 см-1.
МС т/ζ: 456(М+Н)+.
Т.пл.: 108-110°С.
Анал. рассчитано для С25Н33И3О5-НС1· 3,5Н2О:С, 54,10; Н, 7,45; Ν, 7,57.
Найдено: С, 54,07; Н, 7,49; Ν, 7,39. Пример 38.
Получение 4-{Ν-| {-(Ъдфенил-ЗДпирролидин- 1 -ил)этил]-Ы-метиламино-Ы'-пропилбензамида.
(I) МетилЧ-Щ-Ц-^-фенил^Дпирролидин-1 -ил)этил]-Ы-метиламино }бензоат.
Это соединение получали из смеси 2(К)-фенил-2-(пирролидин-1 -ил)этанола и 1 (8)-фенил-2-(пирролидин-1-ил)этанола и метил-4-метиламинобензоата с выходом 52% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (I).
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС1Д δ 7,88 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,38-7,20 (5Н, м), 6,78 (2Н, д,
1=9,2 Гц), 5,17 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 3,84 (3Н, с),
3,04 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 2,86 (3Н, с), 2,65-2,45 (4Н, м), 1,80-1,65 (4Н, м).
(II) 4-{Ν-[1 -(8)-Фенил-2-(пирролидин1 -ил)этил]-Ы-метиламино(бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-4{Ν-[ 1 -(8)-фенил-2-(пирролидин-1 -ил)этил]Ν-метиламино (бензоата с выходом 100% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (II).
!Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;-Д\1СО-сЕ) δ
7,92 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,38-7,20 (5Н, м), 7,02 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,80 (1Н, шир.с), 4,00-3,00 (7Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,20-1,90 (4Н, м).
(III) 4-{Ν-[1 -(8)-Фенил-2 -(пирролидин1 -ил)этил]-Ы-метиламино (-Ν'-пропилбензамид.
Это соединение получали из 4-{Ν-[1(8)-фенил-2-(пирролидин-1 -ил)этил]-Ы-ме тиламино(бензойной кислоты и н-пропиламина с выходом 56% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С1ХДД δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,36-7,20 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,05-5,90 (1Н, м), 5,14 (1Н, т, 1=7,0 Гц), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,04 (2Н, д, 1=7,0 Гц), 2,84 (3Н, с), 2,65-2,45 (4Н, м), 1,75-1,50 (6Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 1610 см-1.
МС т/ζ: 366 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С^НзЩзОЧСР 0,5Н2О:С, 67,22; Н, 8,09; Ν, 10,22.
Найдено: С, 67,48; Н, 8,37; Ν, 10,32. Пример 39.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино (-Ν'-пропилфталимида.
Это соединение получали из 2-(К)фенил-2-(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1-ил)этанола и 1-(8)-фенил-2(3-(8)-тетрагидропиран-2-илоксипирролидин-1-ил)этанола и 4-метиламино-Ы'пропилфталимида с общим выходом 1 6% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (I) и 2.
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С1ХДД δ 7,63 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,38-7,22 (6Н, м), 6,94 (1Н, дд, 1=2,6, 8,4 Гц), 5,19 (1Н, дд, 1=5,9, 9,5 Гц), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,59 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,18 (1Н, дд, 1=9,5, 13,2 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,5, 12,8 Гц), 2,95 (3Н, с),
2,95-2,85 (1Н, м), 2,71 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 2,61 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,37 (1Н, ддд, 1=5,9, 8,8, 8,8 Гц), 2,20-2,05 (1Н, м), 1,75-1,60 (4Н, м), 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3400, 1760, 1700, 1620 см-1.
Анал. рассчитано для С24Н29ЩО3-НС1· 0,5Н2О:С, 63,64; Н, 6,90; Ν, 9,28.
Найдено: С, 63,99; Н, 7,18; Ν, 9,00. Пример 40.
Получение 5-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил |-Νметиламино}-Ы'-пропил-2-тиофенкарбоксамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-2-(К)-фенилэтанола и 5метиламино-Ы'-пропил-2-тиофенкарбоксамида с выходом 49% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (I).
' Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,35-7,25 (5Н, м), 7,18 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 5,83 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 5,68-5,60 (1Н, м), 4,86 (1Н, дд, 1=7,0, 7,7 Гц), 4,62 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,25-4,15 (1Н, м), 3,40-3,30 (2Н, м), 3,32 (3Н, с), 3,13-3,00 (2Н, м), 2,94 (1Н, дд, 1=6,2, 9,9 Гц), 2,83 (3Н, с), 2,80-2,70 (1Н, м), 2,67-2,55 (2Н, м), 2,15-2,00 (1Н, м), 1,87-1,73 (1Н, м), 1,70-1,50 (2Н, м), 0,95 (3Н, т, 1=7,7 Гц).
Пример 41 .
Получение 5-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино}-Ы'-пропил-2-тиофенкарбоксамида.
Это соединение получали из 5-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенил-этил]-Ы-метиламино }-Ы'-пропил2-тиофенкарбоксамида с выходом 78% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСИ) δ 7,38-7,24 (5Н, м), 7,18 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 5,84 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 5,70-5,60 (1Н, м),
4,88 (1Н, дд, 1=6,0, 9,0 Гц), 4,30-4,22 (1Н, м), 3,40-3,30 (2Н, м), 3,15 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,07-2,95 (2Н, м), 2,81 (3Н, с), 2,75 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,63 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,42-2,30 (1Н, м), 2,22-2,05 (1Н, м), 1,80-1,50 (4Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,7 Гц).
Соль фумаровой кислоты: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3300, 1610 см-1.
МС т/ζ: 388 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С21Н29ЩО28Е4Н4О4· 0,5Н2О-СН4О:С, 57,34; Н, 7,03; Ν, 7,71.
Найдено: С, 57,37; Н, 7,31; Ν, 7,79. Пример 42.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил] амино }-Ы'-пропилбензамида.
(I) Метил-4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил] амино }бензоат.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-2-(К)-фенилэтанола и метил-4-аминобензоата с выходом 69% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (I).
'Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,75 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,37-7,27 (5Н, м), 6,47 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,56 (1Н, шир.с), 4,65 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,61 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,35-4,28 (1Н, м),
4,26-4,23 (1Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,36 (3Н, с),
2,90-2,76 (3Н, м), 2,62-2,51 (2Н, м), 2,48-2,42 (1Н, м), 2,18-2,10 (1Н, м), 1,84-1,82 (1Н, м).
(II) 4-Щ-[2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]амино } бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-4Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 ил)-1-(8)-фенилэтил]амино}бензоата с выходом 1 00% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (II).
'Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,72 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,36-7,23 (5Н, м), 6,42 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 5,80 (1Н, шир.с), 4,69-4,65 (1Н, м), 4,63 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,39-4,37 (1Н, м), 4,32-4,22 (1Н, м), 3,34 (3Н, с), 3,00-2,82 (3Н, м), 2,66-2,48 (3Н, м),
2,17-2,10 (1Н, м), 1,95-1,78 (1Н, м).
(III) 4-Щ-[2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил] амино }Ν'-пропилбензамид.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]амино}бензойной кислоты и н-пропиламина с выходом 62% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
'Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,49 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,38-7,24 (5Н, м), 6,48 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,95-5,80 (1Н, м), 5,46 (1Н, шир.с), 4,65 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,61 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,32-4,23 (2Н, м), 3,36 (3Н, с), 3,38-3,31 (2Н, м), 2,90-2,76 (3Н, м), 2,59 (1Н, дд, 1=3,9, 10,8 Гц), 2,53-2,42 (2Н, м), 2,18-
2,11 (1Н, м), 1,83-1,82 (1Н, м), 1,60-1,50 (2Н, м), 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 43.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил] амино }Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]амино}-Ы'-пропилбензамида с выходом 67% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСИ) δ 7,50 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,48 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,95-5,80 (1Н, м), 5,39 (1Н, шир.с), 4,39-4,29 (2Н, м), 3,40-
3,28 (2Н, м), 2,99-2,84 (2Н, м), 2,73-2,53 (3Н,
м), 2,40-2,31 (1Η, м), 2,26-2,13 (1Η, м), 1,90-
1,67 (2Н, м), 1,65-1,50 (2Н, м), 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3350, 1610 см-1.
Анал. рассчитано для ίΑΗ-,,Ν^-ΗΟ· 1,1Η2Ο:Ο, 62,44; Н, 8,05; Ν, 9,72.
Найдено: С, 62,36; Η, 7,66; Ν, 9,92.
Пример 44.
Получение 4-{№[1-(8)-(3-хлорфенил)2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 ил)этил]-Ы-метиламино (-Ν'-пропилбензамида.
(II) Метил-4-{№[1-(8)-(3-хлорфенил)2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил) этил]-Ы-метиламино }бензоат.
Это соединение получали из смеси 2(К)-(3-хлорфенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)этанола и 1-(8)-(3хлорфенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этанола и метил-4-метиламинобензоата с выходом 66% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (I).
’Η-ЯМР (270 МГц, δ 7,90 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,30-7,14 (4Н, м), 6,77 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,11 (1Η, дд, 1=7,0, 7,7 Гц), 4,60 (1Η, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Η, д, 1=7,0 Гц), 4,22-
4,13 (1Η, м), 3,86 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,122,94 (2Н, м), 2,90-2,78 (1Η, м), 2,87 (3Н, с),
2,76-2,52 (3Н, м), 2,15-1,98 (1Η, м), 1,85-1,70 (1Η, м).
(II) 4-{Ы-[1-(8)-(3-Хлорфенил)-2-(3(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)этил]Ν-метиламино (бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-4{№[1-(8)-(3-хлорфенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил |-Νметиламино (бензоата с выходом 96% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (II).
’Η-ЯМР (270 МГц, СОСБ) δ 7,93 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,32-7,10 (4Н, м), 6,82 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,40-5,25 (1Н, м), 4,62 (1Η, д, 1=7,0 Гц), 4,58 (1Η, д, 1=7,0 Гц), 4,30-4,18 (1Η, м), 3,40-3,00 (3Н, м), 3,31 (3Н, с), 2,95-
2,65 (3Н, м), 2,88 (3Н, с), 2,20-2,00 (1Η, м),
1,95-1,80 (1Η, м).
(III) 4-{Ν-[ 1 -(8)-(3 -Хлорфенил)-2-(3(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил]Ν-метиламино (-Ν'-пропилбензамид.
Это соединение получали из 4-{Ν-[1(8)-(3-хлорфенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил]-И-метиламино(бензойной кислоты и н-пропиламина с выходом 77% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
’Η-ЯМР (270 МГц, СОСБ) δ 7,66 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,30-7,13 (4Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,02-5,92 (1Η, м), 5,07 (1Η, дд, 1=6,6, 7,7 Гц), 4,60 (1Η, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Η, д, 1=7,0 Гц), 4,25-4,12 (1Η, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,12-2,93 (2Н, м), 2,90-
2,78 (1Η, м), 2,85 (3Н, с), 2,75-2,52 (3Н, м),
2,13-1,97 (1Η, м), 1,85-1,70 (1Η, м), 1,69-1,54 (2Н, м), 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 45.
Получение 4-{№[1-(8)-(3-хлорфенил)2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)этил]-Ыметиламино (-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[1(8)-(3-хлорфенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил]-Ы-метиламино (-Ν'пропилбензамида с выходом 83% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
Ή-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСБ) δ 7,67 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,30-7,14 (4Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,03-5,94 (1Η, м), 5,09 (1Η, дд, 1=6,2, 8,8 Гц), 4,27-4,18 (1Η, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,09 (1Η, дд, 1=8,8, 12,8 Гц), 3,01 (1Η, дд, 1=6,2, 12,8 Гц), 2,93-2,80 (1Η, м), 2,84 (3Н, с), 2,72 (1Η, д, 1=9,9 Гц),
2,57 (1Η, дд, 1=5,0, 9,7 Гц), 2,38-2,27 (1Η, м),
2,17-2,02 (1Η, м), 1,80-1,55 (4Н, м), 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль фумаровой кислоты: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3350, 1610 см-1.
МС т/ζ: 416 (Μ+Η)+.
Пример 46.
Получение 4-{Ν-[2-(3-(8)фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Иметиламино (-Ν'-про-пилбензамида.
(I) Метил 4-{№[2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Иметиламино(бензоат.
Это соединение получали из 2-(3-(8)фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)-2-(К)фенилэтанола и метил-4-метиламинобензоата с выходом 54% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (I).
Ή-ЯМР (270 МГц, СОСБ) δ 7,89 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,25-4,95 (1Η, м), 5,14 (1Η, дд, 1=6,6, 8,8 Гц), 3,84 (3Н, с), 3,18-3,00 (2Н, м),
2,95-2,75 (3Н, м), 2,89 (3Н, с), 2,60-2,50 (1Η, м), 2,15-1,85 (2Н, м).
(II) 4-{№[2-(3-(8)-Фторпирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-4{№[2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтил]-И-метиламино(бензоата с выходом 1 00% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1(П).
Ή-ЯМР (270 МГц, δ 7,92 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40-7,10 (5Н, м), 6,83 (2Н, д,
1=8,8 Гц), 5,40-5,00 (2Н, м), 3,40-3,15 (2Н,
м), 3,10-2,70 (4Н, м), 2,90 (3Н, с), 2,30-1,90 (2Н, м).
(III) 4-Щ-[2-(3-(8)-Фторпирролидин-1ил)-1 -(3)-фенилэтил]-Ы-метиламино }-Ν'пропилбензамид.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино(бензойной кислоты и н-пропиламина с выходом 73% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СЭС13) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,37-7,22 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,03-5,92 (1Н, м), 5,25-4,95 (1Н, м), 5,11 (1Н, дд, 1=6,2, 8,4 Гц), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,18-3,02 (2Н, м),
2,95-2,72 (3Н, м), 2,87 (3Н, с), 2,63-2,50 (1Н, м), 2,18-1,85 (2Н, м), 1,72-1,54 (2Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 1605 см-1.
МС т/ζ: 384 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С23Н3ХОЕ-НС1· 0,3Н2О:СН4О:С, 63,02; Н ,7,84; Ν, 9,19.
Найдено: С, 62,69; Н, 8,17; Ν, 9,57.
Пример 47.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(К)-фенилэтил]-М-метиламино}-Ы'-пропилбензамида.
(I) Метил-4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(К)-фенилэтил]Ν-метиламино }бензоат.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(К)фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-2-(8)-фенилэтанола и метил-4-метиламинобензоата с выходом 49% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере Щ).
1Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,88 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,34-7,23 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,17 (1Н, дд, 1=7,0, 7,7 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,53 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,22-
4,15 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,68-3,52 (1Н, м),
3,28 (3Н, с), 3,08-3,04 (2Н, м), 2,86 (3Н, с),
2,76-2,67 (1Н, м), 2,62-2,51 (2Н, м), 2,08-1,97 (1Н, м), 1,83-1,72 (1Н, м).
(II) 4-Щ-[2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(К)-фенилэтил]-Ы-метиламино} бензойная кислота.
Это соединение получали из метил 4Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 ил)-1 -(К)-фенилэтил]-Ы-метиламино }бензоата с выходом 1 00% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1(И).
1Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,89 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,33-7,18 (5Н, м), 6,75 (2Н, д,
1=9,2 Гц), 5,15 (1Н, дд, 1=7,0, 7,3 Гц), 4,57 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,52 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,254,15 (1Н, м), 3,33 (3Н, с), 3,05 (1Н, д, 1=6,6
Гц), 2,88-2,84 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,76-2,62 (1Н, м), 2,50-2,61 (3Н, м), 2,07-2,02 (1Н, м), 1 ,78-1 ,73 (1 Н, м).
(III) 4-Щ-[2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(К)-фенилэтил |-Νметиламино }-Ы'-пропилбензамид.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (Я)-фенилэтил]-Ы-метиламино }бензойной кислоты и н-пропиламина с выходом 60% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1 (III).
1Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,63 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,34-7,24 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,98-5,82 (1Н, м), 5,13 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,54 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,26-4,13 (1Н, м), 3,43-3,34 (2Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,06 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 2,91-
2,88 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,73-2,67 (1Н, м),
2,61-2,54 (2Н, м), 2,11-1,98 (1Н, м), 1,84-1,72 (1Н, м), 1,65-1,57 (2Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц.
Пример 48.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(К)-фенилэтил]-Ы-метиламино }-Ы'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (Я)-фенилэтил]-Ы-метиламино }-Ы'-пропилбензамида с выходом 15% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СЭС13) δ 7,59 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,28-7,16 (5Н, м), 6,75 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,07-5,94 (1Н, м), 5,12 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 4,18-4,13 (1Н, м),
3,35-3,27 (2Н, м), 3,03 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 2,92-2,86 (1Н, м), 2,73 (3Н, с), 2,66 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 2,50 (1Н, дд, 1=4,8, 9,7 Гц), 2,382,33 (1Н, м), 2,09-1,96 (2Н, м), 1,67-1,46 (3Н, м), 0,90 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
ИК (чистый): 3350, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
Анал. рассчитано для С23Н3Щ3О2ШС1· 1,9Н2О:С, 61,52; Н, 8,37; Ν, 9,20.
Найдено: С, 61,33; Н 7,97; Ν, 9,33. Пример 49.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ыметиламино}пирролидинбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-Ы-метиламино }бензойной кислоты и пирролидина с выходом 77% согласно процедуре, описанной в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, СЭС13) δ 7,47 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,33-7,21 (5Н, м), 6,77 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,11 (1Н, дд, 1=6,6, 7,3 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,56 (1Н, дд, 1=7,0 Гц),
4,21-4,15 (1Н, м), 3,62-3,52 (4Н, м), 3,30 (3Н,
с), 3,12-2,97 (2Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,75-2,54 (4Н, м), 2,09-1,74 (6Н, м).
Пример 50.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино[пирролидинбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [пирролидинбензамида с выходом 51% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СЭСГ) δ 7,49 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,46-7,23 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,14 (1Н, дд, 1=6,2, 8,8 Гц), 4,24-4,20 (1Н, м), 3,68-3,52 (4Н, м), 3,12 (1Н, дд, 1=8,8, 12,6 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=6,2, 12,8 Гц), 2,95-2,87 (1Н, м),
2,81 (3Н, с), 2,75 (1Н, д, 1=10,3 Гц), 2,55 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,35-2,27 (1Н, м), 2,17-2,03 (1Н, м), 1,98-1,82 (6Н, м).
ИК (чистый): 3400, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
Анал. рассчитано для С24Н31ЩО2ШС1· 2Н2О:С, 61,65; Н, 8,08; Ν, 8,83.
Найдено: С, 61,86; Н, 7,79; Ν, 9,02.
Пример 51.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-трет-бутилдиметилсилилоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-этоксибензамида.
(I) Метил-4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [бензоат.
Это соединение получали из метил-4Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 ил)-1 -(8)-фенилэтил]-N-метиламино [бензоата с выходом 100% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,90 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,36-7,23 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,18 (1Н, дд, 1=5,9, 9,0 Гц), 4,24-
4,20 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,13 (1Н, дд, 1=5,9,
12,8 Гц), 2,94-2,88 (2Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,73 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 2,56 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц),
2,36-2,30 (1Н, м), 2,27-2,05 (1Н, м), 1,80-1,50 (2Н, м).
(II) Метил-4 -{Ν -[2-(3 -(8)-трет-бутилдиметилсилилоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)фенилэтил]-N-метиламино [бензоат.
К перемешиваемому раствору метил-4Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1-ил)-(8)фенилэтил]-N-метиламино [бензоата (865 мг, 2,44 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли имидазол (1,54 г, 24,4 ммоль) и третбутилдиметилсилилхлорид (1,83 г, 12,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 3 ч к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Экстракт промыва ли водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Νο28Ο.·ι) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 40 г, СН2С12/ МеОН: 100/1-50/1) с получением 760 мг (66%) указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,79 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,24-7,14 (5Н, м), 6,68 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,05 (1Н, дд, 1=6,2, 7,3 Гц), 4,21-
4,12 (1Н, м), 3,75 (3Н, с), 2,97-2,92 (2Н, м), 2,82-2,76 (1Н, м), 2,75 (3Н, с), 2,58-2,53 (2Н, м), 2,27 (1Н, дд, 1=4,4, 9,2 Гц), 1,93-1,86 (1Н, м), 1,58-1,47 (1Н, м), 0,74 (9Н, с), 0,01 (6Н, с).
(III) 4-{Ν-[2-(3 -(8) -трет-Бутилдиметилсилилоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-4Щ-[2-(3-(8)-трет-бутилдиметилсилилоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [бензоата с выходом 32% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (II).
'Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,90 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,32-7,23 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=9,2Гц), 5,29-5,26 (1Н, м), 4,32-4,25 (1Н, м),
3,26-3,12 (2Н, м), 3,12-3,06 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,73-2,65 (2Н, м), 2,46-2,41 (1Н, м), 2,072,00 (1Н, м), 1,71-1,62 (1Н, м), 0,84 (9Н, с), 0,01 (6Н, с).
ЦУ) 4-Щ-[2-(3-(8)-трет-Бутилдиметилсилилоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]-N-метиламино [-Ν'-этоксибензамид.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-трет-бутилдиметилсилилоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [бензойной кислоты и Οэтилгидроксиламина с выходом 41% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (III).
'Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 8,39 (1Н, шир.с), 7,62 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,34-7,24 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,11-5,09 (1Н, м), 4,32-4,23 (1Н, м), 4,07 (2Н, к, 1=7,0 Гц), 3,063,02 (1Н, м), 2,92-2,86 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,68-2,63 (2Н, м), 2,38 (1Н, дд, 1=4,4, 9,2 Гц), 2,03-1,96 (1Н, м), 1,68-1,62 (2Н, м), 1,32 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 0,84 (9Н, с), 0,01 (6Н, с).
Пример 52.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-этоксибензамида.
К перемешиваемому раствору 4-{Ν-[2(3-(8)-трет-бутилдиметилсилилоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино[-№-эток-сибензамида (44,7 мг,
0,0901 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли 1,0 М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (0,273 мл, 0,273 ммоль) при комнатной тем пературе. После перемешивания в течение 1 8 ч к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (№ь8О.-|) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 20 г, СН2С12/МеОН: 25/1-10/1) с получением 28,4 мг (82%) указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СИСЬ) δ 8,60 (1Н, шир.с), 7,64 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,36-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=9,2 Гц),
5,16 (1Н, дд, 1=5,9, 9,2 Гц), 4,24-4,20 (1Н, м), 4,06 (2Н, к, 1=7,0 Гц), 3,14 (1Н, дд, 1=9,2, 13,2 Гц), 3,04 (1Н, дд, 1=5,9, 12,0 Гц), 2,89-
2,83 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,76 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,57 (1Н, дд, 1=4,8, 9,9 Гц), 2,38-2,29 (1Н, м), 2,16-2,03 (1Н, м), 1,90-1,56 (2Н, м),
1,32 (3Н, т, 1=7,0 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
Анал. рассчитано для С22Н29^О3-НС10,7Н2О:С, 58,04; Н, 8,00; Ν, 8,46.
Найдено: С, 58,26; Н, 8,40; Ν, 8,58.
Пример 53.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метил-амино (морфолинбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино (бензойной кислоты и морфолина с выходом 54% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1(Ш).
'Н-ЯМР (270 МГц, С11СР) δ 7,32 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,29-7,28 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,10 (1Н, дд, 1=7,0, 7,7 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,22-
4,13 (1Н, м), 3,68-3,67 (8Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,07-3,02 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,75-2,57 (3Н, м), 2,07-2,02 (1Н, м), 1,81-
1,72 (1Н, м).
Пример 54.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Иметиламино(морфолинбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино (морфолинбензамида с выходом 76% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С11СР) δ 7,34 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,30-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,13 (1Н, дд, 1=6,6, 8,8 Гц), 4,27-4,21 (1Н, м), 3,81-3,58 (8Н, м), 3,16-2,96 (2Н, м), 2,92-2,87 (1Н, м),
2,82 (3Н, с), 2,75 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 2,55 (1Н, дд, 1=4,4, 9,5 Гц), 2,36-2,27 (1Н, м), 2,12-2,09 (1Н, м), 1,75-1,60 (2Н, м).
ИК (чистый): 3400, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество. МС т/ζ: 410 (М+Н)+.
Пример 55.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Иметиламино)-И'-(3-гидроксипропил)бензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино (бензойной кислоты и 3-амино-1-пропанола с выходом 48% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (III).
'Н-ЯМР (270 МГц, СИСР) δ 7,66 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,40-6,30 (1Н, м), 5,14 (1Н, дд, 1=7,0, 7,7 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,25-4,13 (1Н, м), 3,73-3,55 (4Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,13-3,00 (2Н, м), 2,902,80 (1Н, м), 2,86 (3Н, с), 2,78-2,52 (3Н, м),
2,13-1,98 (1Н, м), 1,81-1,45 (4Н, м).
Пример 56.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ы'-(3-гидроксипропил)бензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'-(3гидроксипропил) бензамида с выходом 82% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСР) δ 7,66 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,35-7,26 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,42-6,33 (1Н, м), 5,15 (1Н, дд, 1=5,9, 8,8 Гц), 4,27-4,17 (1Н, м), 3,66 (2Н, т, 1=5,5 Гц), 3,59 (2Н, т, 1=5,9 Гц), 3,13 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,94-2,86 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,72 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,56 (1Н, дд, 1=4,8, 9,9 Гц), 2,36-2,28 (1Н, м), 2,13-2,03 (1Н, м), 1,79-1,61 (5Н, м).
ИК (чистый): 3350, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество. МС т/ζ: 398 (М+Н)+.
Пример 57.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиме-токсипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Иметиламино(-И'-(2-(К)-гидроксипропил) бензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино (бензойной кислоты и (К)-(-)-1-амино-2-пропанола с выходом 83% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (III).
'Н-ЯМР (270 МГц, СОСР) δ 7,67 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,50-6,40 (1Н, м), 5,14 (1Н, дд,
1=7,0, 7,7 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,23-4,13 (1Н, м), 4,07-3,95 (1Н, м), 3,66-3,55 (1Н, м), 3,40-3,20 (1Н, м),
3,30 (3Н, с), 3,13-3,00 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,76-2,52 (3Н, м), 2,13-1,98 (1Н, м), 1,85-1,45 (2Н, м), 1,23 (3Н, д, 1=6,2 Гц).
Пример 58.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино(-И'-(2-(К)-гидроксипропил)бензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино }-Ν'-(2-(Ε)гидроксипропил) бензамида с выходом 84% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СЭС13) δ 7,68 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,82 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,50-6,38 (1Н, м), 5,16 (1Н, дд, 1=5,9, 8,8 Гц), 4,28-4,18 (1Н, м), 4,10-3,95 (1Н, м), 3,66-3,55 (1Н, м), 3,40-
3,35 (1Н, м), 3,16-3,00 (2Н, м), 2,95-2,80 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,74 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 2,56 (1Н, дд, 1=4,4, 9,5 Гц), 2,40-2,25 (1Н, м),
2,17-2,00 (1Н, м), 1,90-1,40 (3Н, м), 1,24 (3Н, д, 1=6,6 Гц).
ИК (чистый): 3350, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 398 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С23Н32Х3О3-НС1· 0,85СН4О:С, 62,11; Н, 7,74; Ν, 9,11.
Найдено: С, 62,50; Н, 8,13; Ν, 9,37. Пример 59.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'-изобутилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино (бензойной кислоты и изобутиламина с выходом 72% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1(111).
!Н-ЯМР (270 МГц, δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,34-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,04-5,92 (1Н, м), 5,18-5,08 (1Н, м), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,22-4,13 (1Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,28-3,23 (2Н, м), 3,10-3,02 (2Н, м), 2,84-2,80 (1Н, м),
2,84 (3Н, с), 2,72-2,57 (3Н, м), 2,12-1,98 (1Н, м), 1,89-1,79 (1Н, м), 1,78-1,69 (1Н, м), 0,96 (6Н, д, 1=6,6 Гц).
Пример 60.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'-изобутилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν' изобутилбензамида с выходом 86% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, δ 7,66 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,35-7,26 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,06-5,96 (1Н, м), 5,15 (1Н, дд, 1=5,9, 8,8 Гц), 4,26-4,18 (1Н, м), 3,26 (2Н, т, 1=6,2 Гц), 3,13 (1Н, дд, 1=8,8,
12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,92-
2,85 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,73 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,56 (1Н, дд, 1=4,6, 9,7 Гц), 2,36-2,28 (1Н, м), 2,16-2,04 (1Н, м), 1,96-1,58 (3Н, м), 0,97 (6Н, д, 1=7,0 Гц).
ИК (чистый): 3350, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 396 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С24Н33Н3О2ШС1· 0,5Н2О:С, 65,36; Н, 8,00; Ν, 9,53.
Найдено: С, 65,58; Н, 8,17; Ν, 9,48. Пример 61 .
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Иметиламино (-Ν'-аллилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино (бензойной кислоты и аллиламина с выходом 33% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, δ 7,67 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,31-7,26 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,01-5,88 (2Н, м), 5,28-5,27 (1Н, м), 5,21-5,11 (2Н, м), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц),
4,55 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,25-4,13 (1Н, м), 4,09-4,04 (2Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,07-3,03 (2Н, м), 2,85-2,80 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,75-2,67 (1Н, м), 2,64-2,56 (1Н, м), 2,06-2,01 (1Н, м),
1,76-1,60 (1Н, м), 1,60-1,52 (1Н, м).
Пример 62.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'-аллилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'-аллилбензамида с выходом 52% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, δ 7,68 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,35-7,26 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,01-5,89 (2Н, м), 5,28-5,12 (3Н, м), 4,27-4,19 (1Н, м), 4,094,05 (2Н, м), 3,13 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,92-2,86 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,73 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 2,56 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,33-2,30 (1Н, м),
2,27-2,08 (1Н, м), 1,67-1,48 (2Н, м).
ИК (чистый): 3350, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 380 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С23Н29Ы3О2^НС1· 0,1СН2О:СН4О:С, 64,09; Н, 7,66; Ν, 9,34.
Найдено: С, 63,86; Н, 7,85; Ν, 9,32. Пример 63.
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Νметиламино (-Ν'-циклопропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (бензойной кислоты и циклопропиламина с выходом 48% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,61 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,33-7,22 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,11-6,02 (1Н, м), 5,15-5,11 (11Н, м), 4,59 (1Н, д, 1=6,6 Гц),4,55 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,19-4,14 (1Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,07-3,03 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,72-
2,66 (1Н, м), 2,64-2,56 (2Н, м), 2,08-2,01 (1Н, м), 1,79-1,73 (1Н, м), 1,37-1,25 (1Н, м), 0,940,80 (2Н, м), 0,60-0,54 (2Н, м).
Пример 64.
Получение 4-{Н-|2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-N-метиламино (-Ν'-циклопропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-N-метиламино (-Ν'циклопропилбензамида с выходом 76% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С1ХЧ3) δ 7,63 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,35-7,23 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,12-6,04 (1Н, м), 5,15 (1Н, дд, 1=5,9, 8,8 Гц), 4,24-4,19 (1Н, м), 3,13 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 10,3 Гц), 2,94-2,84 (2Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,78 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,58-2,53 (1Н, м), 2,33-2,31 (1Н, м), 2,11-2,08 (1Н, м), 1,68-1,61 (2Н, м), 0,87-0,80 (2Н, м), 0,60-0,54 (2Н, м).
ИК (чистый): 3350, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество. МС т/ζ: 380 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С23Н29Ы3ОгНС1· 0,8Н2О:С, 64,19; Н, 7,40; Ν, 9,76.
Найдено: С, 64,04; Н, 7,50; Ν, 9,83. Пример 65.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Nметиламино (-Ν'-втор-бутилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-N-метиламино (бензойной кислоты и (8)-втор-бутиламина с выходом 18% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,74 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 5,13 (1Н, дд, 1=6,6, 8,1 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,25-4,05 (2Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,15-2,95 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,76-2,55 (3Н, м), 2,13-1,98 (1Н, м), 1,85-1,70 (1Н, м), 1,65-1,50 (2Н, м), 1,20 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 0,95 (3Н, т, 1=7,7 Гц).
Пример 66.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-N-метиламино(-И'-(8)-вторбутилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино ]-И-(8)-вторбутилбензамида с выходом 1 00% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С1ХЧ3) δ 7,65 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,76 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 5,14 (1Н, дд, 1=6,2, 8,8 Гц), 4,254,05 (2Н, м), 3,17-2,98 (2Н, м), 2,95-2,78 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,72 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,57 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,40-2,28 (1Н, м), 2,20-1,95 (2Н, м), 1,70-1,50 (3Н, м), 1,20 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 396 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С24Н33Ы3О2ХС1· 0,3Н2ОЮН4О:С, 63,96; Н, 8,29; Ν, 8,95.
Найдено: С, 64,14; Н, 8,01; Ν, 8,70. Пример 67.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Nметиламино (-Ы'-(Я)-вторбутилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-N-метиламино (бензойной кислоты и (Я)-втор-бутиламина с выходом 18% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, С1Х'13) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8), 7,33-7,23 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,74 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 5,13 (1Н, дд, 1=6,6, 7,7 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,19-4,08 (2Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,09-2,98 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,72-2,57 (3Н, м), 2,13-1,98 (1Н, м), 1,78-1,75 (1Н, м), 1,60-1,49 (2Н, м), 1,20 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 0,94 (3Н, т, 1=7,7 Гц).
Пример 68.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-гидрокси-пирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-N-метиламино(-И'-(8)-вторбутилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино ]-И-(К)-вторбутилбензамида с выходом 95% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С1ХЧ3) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,78 (1Н, д,
1=8,3 Гц), 5,14 (1Н, дд, 1=5,9, 8,8 Гц), 4,254,03 (2Н, м), 3,17-2,98 (2Н, м), 2,95-2,78 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,71 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,58 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,42-2,30 (1Н, м), 2,23 (1Н, шир.с), 2,15-2,00 (1Н, м), 1,70-1,50 (3Н, м), 1,20 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 396 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С24Н33Ы3О2ИС1· 0,4Н2О-СН4О:С, 63,72; Н, 8,30; Ν, 8,92.
Найдено: С, 63,96; Н, 8,08; Ν, 9,08. Пример 69.
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [-Ν'-пропаргилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [бензойной кислоты и пропаргиламина с выходом 18% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,34-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,12-6,03 (1Н, м), 5,14 (1Н, дд, 1=6,6, 7,3 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,23 (2Н, к, 1=2,6 Гц), 4,19-
4,14 (1Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,07-3,03 (2Н, м), 2,85-2,80 (1Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,75-2,70 (1Н, м), 2,67-2,56 (2Н, м), 2,25 (1Н, т, 1=2,6 Гц), 2,08-2,01 (1Н, м), 1,87-1,70 (1Н, м).
Пример 70.
Получение 4-{№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-ме-тиламино [-Ν'-пропаргилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенил-этил]-Ы-метиламино [-Ν'-пропаргилбензамида с выходом 77% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С1ХЧ3) δ 7,67 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,35-7,24 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,13-6,03 (1Н, м), 5,16 (1Н, дд, 1=5,9, 9,0 Гц), 4,24-4,21 (3Н, м), 3,13 (1Н, дд, 1=9,5, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,93-2,86 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,73 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 2,58-2,53 (1Н, м), 2,32-2,24 (2Н, м), 2,11-2,05 (1Н, м), 1,76-1,58 (2Н, м).
ИК (чистый): 3300, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 378 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С23Н27^О2ИС1· 0,8Н2О:СН4О:С, 62,61; Н, 7,36; Ν, 9,13.
Найдено: С, 62,23; Н, 7,26; Ν, 9,50. Пример 71 .
Получение 4-{№[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенил этил]-Ы-метиламино [-Ы'-(3,3,3-трифторпропил)бензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [бензойной кислоты и 3,3,3-трифторпропиламина с выходом 39% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,63 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,31-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,21-6,12 (1Н, м), 5,14 (1Н, дд, 1=7,0, 8,1 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,21-4,12 (1Н, м), 3,69 (2Н, к, 1=6,2 Гц), 3,29 (3Н, с), 3,07-3,03 (2Н, м),
2,85 (3Н, с), 2,84-2,80 (1Н, м), 2,72-2,67 (1Н, м), 2,64-2,56 (2Н, м), 2,50-2,38 (2Н, м), 2,082,01 (1Н, м), 1,77-1,76 (1Н, м).
Пример 72.
Получение 4-{№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [-Ы'-(3,3,3-трифторпропил)бензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-Ы-метиламино [-Ν'-(3,3,3трифторпропил) бензамида с выходом 69% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С1ХЧ3) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,36-7,26 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,26-6,20 (1Н, м), 5,16 (1Н, дд, 1=5,9, 9,2 Гц), 4,25-4,19 (1Н, м), 3,69 (2Н, к, 1=6,2 Гц), 3,17-3,02 (2Н, м),
2,99-2,88 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,80-2,72 (1Н, м), 2,59-2,53 (1Н, м), 2,52-2,38 (2Н, м), 2,37-
2,28 (1Н, м), 2,16-2,05 (1Н, м), 1,80-1,75 (2Н, м).
ИК (чистый): 3350, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 436(М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С23Н28№,О2ЕГНС1· 0,4Н2О:С, 57,65; Н, 6,27; Ν, 8,77.
Найдено: С, 57,60; Н, 6,26; Ν, 8,50. Пример 73.
Получение 4-{№[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ыметиламино[-Ы'-(2-(8)-гидроксипропил) бензамида.
Это соединение получали 4-{Ν-[2-(3(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтил]-Ы-метиламино [бензойной кислоты и (8)-(+)-1-амино-2-пропанола с выходом 55% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, С1Х'13) δ 7,67 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,50-6,40 (1Н, м), 5,14 (1Н, дд, 1=7,0, 7,7 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,23-4,13 (1Н, м), 4,07-3,95 (1Н, м), 3,66-3,55 (1Н, м), 3,40-3,25 (1Н, м) ,
3,30 (3Н, с), 3,13-3,00 (2Н, м), 2,90-2,80 (1Н, м), 2,86 (3Н, с), 2,76-2,52 (3Н, м), 2,13-1,98 (1Н, м), 1,85-1,45 (2Н, м), 1,23 (ЗН, д, 1=6,2 Гц).
Пример 74.
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино}-Ы'-(2-(8)гидроксипропил)бензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенил-этил]-Х-метиламино}-Ы'-(2-(8)гидроксипропил) бензамида с выходом 81% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СЭС13) δ 7,68 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,60-6,50 (1Н, м), 5,15 (1Н, дд, 1=5,9, 9,2 Гц), 4,28-4,18 (1Н, м), 4,07-3,93 (1Н, м), 3,66-3,55 (1Н, м), 3,35-
3,23 (1Н, м), 3,13 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,95-2,80 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,72 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,56 (1Н, дд, 1=4,8, 9,9 Гц), 2,40-2,25 (1Н, м), 2,20-1,75 (3Н, м), 1,70-1,55 (1Н, м), 1,22 (3Н, д, 1=6,2 Гц).
ИК (чистый): 3350, 1610 см-1.
Соль малеиновой кислоты: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 396 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С23Н31Ы3ОГС4Н4О4· 0,3Н2О:С, 62,49; Н, 6,91; Ν, 8,10.
Найдено: С, 62,65; Н, 7,24; Ν, 7,90. Пример 75.
Получение 4-{Ν-| 1-(Е)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил]-И-метиламино }-Ν'пропилбензамида.
(I) 1^711.1-4-^6 1-(Е)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил]-И-метиламино [бензоат.
2-(8)-(3-Метоксиметоксифенил)-2-(3(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)этанол и 1-(Я)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метокси-метоксипирролидин-1 -ил)этанол получали из (Я)-1-(3-метоксиметоксифенил)-1,2-этандиол-2-тозилата с выходом 58% в виде смеси в соответствии с процедурой, сходной с процедурой, описанной в препаративном примере 3. Указанное в заголовке соединение получали реакцией смеси 2-(8)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3(8)-метокси-метоксипирролидин-1ил)этанола и 1-(Я)-(3метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметокси-пирролидин-1 -ил) этанола с метил-4-метиламинобензоатом с выходом 54% в соответствии с процедурами, сходными с процедурами, описанными в примере 1 (I).
!Н-ЯМР (270 МГц, δ 7,88 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,23-7,19 (1Н, м), 6,95-6,90 (3Н, м), 6,77 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,13 (2Н, с), 5,125,08 (1Н, м), 4,58 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,53 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,22-4,15 (1Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,45 (3Н, с), 3,28 (3Н, с), 3,13-2,92 (2Н, м),
2,88 (3Н, с), 2,90-2,84 (1Н, м), 2,75-2,66 (1Н, м), 2,61-2,50 (2Н, м), 2,06-1,99 (1Н, м), 1,831,74 (1Н, м).
(II) 4-{Ν-[ 1-(К.)-(3-Метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метокси-метоксипирролидин-1 -ил)этил]-И-метиламино }бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-4{N-[1-(Κ.)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил]Ν-метиламино [бензоата с выходом 91% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (II).
1 Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,91 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,30-7,12 (1Н, м), 6,98-6,84 (3Н, м), 6,82 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,35-5,25 (1Н, м),
5,14 (2Н, с), 4,60 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,45 (3Н, с),
3,30 (3Н, с), 3,25-3,05 (2Н, м), 2,90 (3Н, с),
2,90-2,60 (4Н, м), 2,20-2,00 (1Н, м), 1,90-1,80 (1Н, м).
(Ш) 4-{Ν-[ 1-(К.)-(3-Метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил]-И-метиламино [-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[1(Я)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметокси-пирролидин-1 -ил)этил]-Νметиламино[бензой-ной кислоты и нпропиламина с выходом 71% согласно процедуре, сходной с процедурой, описанной в примере 1(Ш).
!Н-ЯМР (270 МГц, СНС1;) δ 7,64 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,28-7,18 (1Н, м), 6,98-6,88 (3Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,00-5,90 (1Н, м),
5,14 (2Н, с), 5,09 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,54 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,25-4,12 (1Н, м), 3,46 (3Н, с), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,29 (3Н, с), 3,08-2,96 (2Н, м), 2,92-2,80 (1Н, м),
2,86 (3Н, с), 2,75-2,50 (3Н, м), 2,12-1,95 (1Н, м), 1,85-1,52 (3Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 76.
Получение 4-{Ν-[ 1 -(Я)-(3 -трет-бутоксикарбонилметоксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)этил]-И-метиламино [Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[1(Я)-(3-метоксиметоксифенил)-2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1 -ил)этил |-Νметиламино[-Ν'-пропилбензамида с общим выходом 11% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2 и примере 36.
!Н-ЯМР (270 МГц, СНС1;) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,26-7,20 (1Н, м), 6,92-6,89 (2Н,
м), 6,79 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,79-6,75 (1Н, м), 6,01-5,92 (1Н, м), 5,11 (1Н, дд, 1=7,0, 7,2 Гц), 4,47 (2Н, с), 4,26-4,17 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,04 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 2,98-2,91 (1Н, м),
2.81 (3Н, с), 2,69 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 2,49 (1Н, дд, 1=4,8, 9,9 Гц), 2,40-2,25 (1Н, м), 2,17-2,06 (1Н, м), 1,75-1,52 (4Н, м), 1,45 (9Н, с), 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 77.
Получение 4-{Ν-[ 1 -(В)-(3 -карбоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин1 -ил )этил Ι-Ν-метиламино (-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[1(В)-(3-трет-бутоксикарбонилметоксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил) этил]-N-метиламино (-Ν'-пропилбензамида с выходом 86% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 37.
Соль НС1: светло-коричневое твердое вещество.
1Н-ЯМР (270 МГц, ДМСО-б6) δ 10,5510,15 (1Н, м), 8,32-8,24 (1Н, м), 7,91-7,80 (2Н, м), 7,34 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,21-7,09 (2Н, м), 6,98-6,84 (3Н, м), 5,95-5,80 (1Н, м), 4,72 (2Н, с), 4,60-4,40 (1Н, м), 4,40-3,20 (7Н, м),
2.82 (1,2Н, с), 2,81 (1,8Н, с), 2,50-2,30 (2Н, м), 2,15-1,85 (2Н, м), 1,70-1,50 (2Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
ИК (КВг): 3400, 1730, 1610 см-1.
МС т/ζ: 456 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С25Нзз^О5НС1· 3,5Н2О:С, 54,10; Н, 7,45; Ν, 7,57.
Найдено: С, 54,49; Н, 7,85; Ν, 7,76. Пример 78.
Получение 3-фтор-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (-Ν'-пропилбензамида (I) Метил-3-фтор-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (бензоата.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-2-(В)-фенилэтанола и метил-3-фтор-4-метиламинобензоата с выходом 52% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 29 (I).
1Н-ЯМР (270 МГц, С1)С1;) δ 7,72-7,62 (2Н, м), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,81 (1Н, т, 1=8,8 Гц), 5,12-5,02 (1Н, м), 4,58 (1Н, д, 1=7,0 Гц),
4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,15-4,03 (1Н, м), 3,88 (3Н, с), 3,30 (3Н, с), 3,18-2,95 (2Н, м), 2,88-
2,78 (1Н, м), 2,71 (3Н, д, 1=0,7 Гц), 2,67-2,45 (3Н, м), 2,05-1,90 (1Н, м), 1,75-1,60 (1Н, м).
(II) 3-Фтор-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Νметиламино (бензойная кислота.
Это соединение получали из метил-3фтор-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирро лидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (бензоата с выходом 100% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1(П).
1Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 7,63-7,54 (2Н, м), 7,38-7,22 (5Н, м), 6,76 (1Н, т, 1=8,4 Гц), 5,27-5,17 (1Н, м), 4,61 (1Н, д, 1=7,0 Гц),
4,58 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,55-3,43 (1Н, м), 3,40-3,15 (3Н, м), 3,31 (3Н, с), 2,95-2,73 (2Н, м), 2,74 (3Н, с), 2,22-2,05 (1Н, м), 1,95-1,80 (1Н, м).
(III) 3-Фтор-4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Νметиламино (-Ν'-пропилбензамид.
Это соединение получали из 3-фтор-4{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (бензойной кислоты и н-пропиламина с выходом 80% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанной в примере 1(Ш).
1Н-ЯМР (270 МГц, С1)СЪ) δ 7,48 (1Н, дд, 1=1,8, 14,3 Гц), 7,41-7,20 (6Н, м), 6,80 (1Н, т, 1=8,8 Гц), 6,08-6,00 (1Н, м), 5,03-4,92 (1Н, м), 4,58 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,54 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,13-4,03 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,18-3,07 (1Н, м), 3,02 (1Н, дд, 1=6,6, 12,8 Гц), 2,83 (1Н, дд, 1=6,2, 9,9 Гц), 2,68 (3Н, с), 2,65-2,45 (3Н, м), 2,07-1,93 (1Н, м), 1,75-1,55 (3Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 79.
Получение 3-фтор-4-{Ы-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]Ν-метиламино (-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 3-фтор-4{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (-Ν'пропилбензамида с выходом 40% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С1)С1;) δ 7,53 (1Н, дд, 1=2,2, 14,3 Гц), 7,41-
7,24 (6Н, м), 6,83 (1Н, т, 1=8,8 Гц), 6,11-6,02 (1Н, м), 5,12-5,02 (1Н, м), 4,22-4,13 (1Н, м),
3,45-3,35 (2Н, м), 3,35-3,23 (1Н, м), 3,00 (1Н, дд, 1=5,5, 12,5 Гц), 2,92-2,73 (2Н, м), 2,68 (3Н, с), 2,60-2,50 (1Н, м), 2,33-2,18 (1Н, м),
2,13-1,95 (1Н, м), 1,90 (1Н, шир.с), 1,70-1,48 (3Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль малеиновой кислоты: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3350, 1620см-1.
МС т/ζ: 400 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С23Н30Ы3О2ЕХ4Н4О4· 0,5Н2О:С, 61,82; Н, 6,72; Ν, 8,01.
Найдено: С, 61,52; Н, 6,70; Ν, 8,02. Пример 80.
Получение 4-{Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенил-этил Ι
Ν-метиламино [-№-(2,2,3,3,3-пентафторпропил) бензамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-2-(К)-фенилэтанола и 4метиламино-№-(2,2,3,3,3-пентафторпропил) бензамида с выходом 32% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
'Н-ЯМР (270 МГц, СОСР) δ 7,67 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,34-7,25 (5Н, м), 6,81 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,30-6,13 (1Н, м), 5,15 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 4,59 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,23-4,10 (3Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,07-3,04 (2Н, м), 2,87 (3Н, с), 2,84-2,80 (1Н, м), 2,76-2,67 (1Н, м), 2,64-2,53 (2Н, м), 2,092,01 (1Н, м), 1,77-1,70 (1Н, м).
Пример 81.
Получение 4-{№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-№-(2,2,3,3,3-пентафторпропил) бензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамида с выходом 97% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере
2.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСР) δ 7,69 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,36-7,26 (5Н, м), 6,82 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,20-6,16 (1Н, м), 5,16 (1Н, дд, 1=5,5, 8,8 Гц), 4,25-4,21 (1Н, м), 4,14 (2Н, дд, 1=6,2, 14,7 Гц), 3,14 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,04 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц),
2,95-2,88 (1Н, м), 2,86 (3Н, с), 2,73 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 2,57 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,372,29 (1Н, м), 2,16-2,05 (1Н, м), 1,80-1,60 (2Н, м).
ИК (чистый): 3350, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 470 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С23Н26№,О2Р5Ж1· 0,4СН4О:С, 53,63; Н, 5,44; Ν, 8,16.
Найдено: С, 53,90; Н, 5,33; Ν, 7,79. Пример 82.
Получение 4-{№[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Νметиламино [-Ν'-трет-амилбензамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-2-(К)-фенилэтанола и 4метиламино-№-трет-амилбензамида с выходом 36% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
' Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,60 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,34-7,23 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,73-5,62 (1Н, м), 5,13 (1Н, дд,
1=6,2, 8,4 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,55 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,17-4,15 (1Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,07-3,02 (2Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,86-2,80 (1Н, м), 2,72-2,64 (1Н, м), 2,63-2,57 (2Н, м), 2,09-2,01 (1Н, м), 1,87-1,79 (1Н, м), 1,83 (2Н, k, 1=7,3 Гц), 1,39 (6Н, с), 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 83.
Получение 4-{№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-трет-амилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-третамилбензамида с выходом 88% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
'Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСИ) δ 7,62 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,35-7,22 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 5,73-5,63 (1Н, м), 5,14 (1Н, дд, 1=5,9, 9,2 Гц), 4,24-4,20 (1Н, м), 3,12 (1Н, дд, 1=8,8, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,93-2,86 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,73 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 2,56 (1Н, дд, 1=4,8,
9,5 Гц), 2,36-2,27 (1Н, м), 2,14-2,04 (1Н, м), l, 83 (2Н, к, 1=7,3 Гц), 1,80-1,60 (2Н, м), 1,40 (6Н, с), 0,88 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
ИК (чистый): 3350, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 410 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С25Н35^О2НС1· 0,2СН4О:С, 66,78; Н, 8,16; Ν, 9,35;
Найдено: С, 66,67; Н, 8,43; Ν, 9,33.
Пример 84.
Получение 4-{№[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Νметиламино [-Ν'-трет-бутилбензамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-2-(К)-фенилэтанола и 4метиламино-№-трет-бутилбензамида с выходом 66% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
'Н-ЯМР (270 МГц, СОСИ) δ 7,61 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,90-5,65 (1Н, м), 5,18-5,10 (1Н, м), 4,60 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 4,56 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,24-4,14 (1Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,10-2,98 (2Н, м), 2,90-2,78 (1Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,762,54 (3Н, м), 2,15-1,95 (1Н, м), 1,80-1,60 (1Н, м), 1,45 (9Н, с).
Пример 85.
Получение 4-{№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-трет-бутилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-третбутилбензамида с выходом 52% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, ΟΌΟ’Ε) δ 7,62 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,35-7,24 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,83-5,77 (1Н, м), 5,14 (1Н, дд, 1=5,5, 8,8 Гц), 4,26-4,18 (1Н, м), 3,13 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,92-2,86 (1Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,74 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 2,55 (1Н, дд, 1=4,8, 9,9 Гц), 2,36-2,27 (1Н, м), 2,11-2,08 (1Н, м), 1,72-1,54 (2Н, м), 1,45 (9Н, с).
ИК (чистый): 3350, 1610 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 396 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С24Н33^О2ЧС1· 1,2Н2О:С, 63,55; Н, 8,09; Ν, 9,26.
Найдено: С, 63,34; Н, 7,93; Ν, 9,01. Пример 86.
Получение 5-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино [-Ν'-пропилпиколинамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1-ил)-2-(К)-фенилэтанола и 5-метиламино-И'-пропилпиколинамида с выходом 24% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I) и примере 2.
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, δ 8,12 (1Н, д, 1=3,3 Гц), 8,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,82-7,74 (1Н, м), 7,38-7,24 (5Н, м), 7,13 (1Н, дд, 1=3,3, 8,8 Гц), 5,10 (1Н, дд, 1=5,5, 9,5 Гц), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,17 (1Н, дд, 1=9,5, 12,8 Гц), 3,01 (1Н, дд, 1=5,5, 12,8 Гц), 2,95-2,84 (1Н, м),
2,91 (3Н, с), 2,70 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 2,61 (1Н, дд, 1=4,8, 9,5 Гц), 2,42-2,30 (1Н, м), 2,18-2,02 (1Н, м), 1,80-1,55 (4Н, м), 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль фумаровой кислоты: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3400, 1650 см-1.
МС т/ζ: 383 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С22Н3(№ОуС4Н4О4· 0,5Н2О:С, 61,52; Н, 6,95; Ν, 11,04.
Найдено: С, 61,75; Н, 7,09; Ν, 10,95. Пример 87.
Получение 4-Щ-гидрокси-Ы-[2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]амино-И'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)метоксиметоксипирролидин-1-ил)-1-(8)фенилэтанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-2-(К)-фенилэтанола и метил-4-гидроксиаминобензоата с выходом 33% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I), (II) и (III).
!Н-ЯМР (270 МГц, δ 7,55 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,43-7,18 (5Н, м), 6,90 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,05-5,95 (1Н, м), 4,87 (1Н, дд, 1=5,1, 10,3 Гц), 4,63 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,60 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 4,30-4,20 (1Н, м), 3,58-3,46 (2Н, м), 3,43-3,25 (2Н, м), 3,35 (3Н, с), 2,95-
2,50 (4Н, м), 2,20-1,80 (2Н, м), 1,70-1,50 (2Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Пример 88.
Получение 4-Щ-гидрокси-Ы-[2-(3-(8)гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил] амино [-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 4-{Νгидрокси-Ы-[2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил] амино [-Ν'пропилбензамида с выходом 63% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2.
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСР) δ 8,86 (1Н, с), 8,18-8,08 (1Н, м), 7,64 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=6, 6 Гц),
7,27-7,12 (3Н, м), 7,07 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 4,96 (1Н, дд, 1=6,6, 7,3 Гц), 4,62 (1Н, д, 1=4,8 Гц),
4,15-4,05 (1Н, м), 3,20-3,10 (2Н, м), 3,07-2,92 (2Н, м), 2,74 (1Н, дд, 1=6,2, 9,5 Гц), 2,56 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 2,36 (1Н, дд, 1=4,0, 9,5 Гц), 2,00-1,80 (1Н, м), 1,55-1,40 (3Н, м), 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль фумаровой кислоты: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 3300, 1630 см-1.
МС т/ζ: 384 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С22Н29Ы3ОуС4Н4О4· 0,5Н2О:С, 61,40; Н, 6,74; Ν, 8,26.
Найдено: С, 61,40; Н, 6,78; Ν, 8,08. Пример 89.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино[-И'-(2-(8)-гидроксипропил)бензамида.
Это соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино[бензойной кислоты и (8)+(+)-1-амино-2-пропанола с выходом 38% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (III).
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, δ 7,67 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,35-7,23 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,47-6,42 (1Н, м), 5,21-4,94 (1Н, м), 5,11 (1Н, дд, 1=6,2, 8,4 Гц), 4,03-3,97 (1Н, м), 3,64-3,56 (1Н, м),
3,35-3,25 (1Н, м), 3,16-3,01 (2Н, м), 2,89-2,76 (3Н, м), 2,87 (3Н, с), 2,58-2,50 (1Н, м), 2,11-
1,90 (1Н, м), 1,76-1,55 (2Н, м), 1,22 (3Н, д, 1=6,6 Гц).
Соль фумаровой кислоты: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 400 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С23Н30^О2Е^С4Н4О4· 0,8СН4О:С, 61,70; Н, 6,93; Ν, 7,76.
Найдено: С, 61,52; Н, 6,59; Ν, 7,64. Пример 90.
Получение 2-хлор-4-{N-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино (-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)-2-(К)-фенилэтанола и 2-хлор-4-метиламино-Ы'пропилбензамида с выходом 13% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СЭСЕ) δ 7,75 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,38-7,20 (5Н, м), 6,78-6,70 (2Н, м), 6,58-6,50 (1Н, м), 5,25-4,95 (1Н, м), 5,04 (1Н, дд, 1=6,2, 8,4 Гц),
3,50-3,37 (2Н, м), 3,12 (1Н, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,90-2,75 (2Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,60-2,50 (1Н, м), 2,171,85 (2Н, м), 1,70-1,55 (3Н, м), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль фумаровой кислоты: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 418 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С^Н^^ОРСЕ С4Н4О4· 0,1Н2О:С, 60,52; Н, 6,25; Ν, 7,84.
Найдено: С, 60,16; Н, 6,61; Ν, 7,64.
Пример 91.
Получение 4-{N-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-гидроксиамино (-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)-2-(К)-фенилэтанола и 4-гидроксиамино-Ы'пропилбензамида с выходом 56% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
Соль НС1:
Т.пл.: 195-200°С.
1Н-ЯМР (270 МГц, ДМСО) δ 10,67 (1Н, шир.с), 9,35-9,20 (1Н, м), 8,30-8,20 (1Н, м), 7,70 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,50-7,15 (7Н, м), 5,70-5,35 (2Н, м), 4,25-3,30 (6Н, м), 3,25-3,10 (2Н, м), 2,70-2,10 (2Н, м), 1,60-1,40 (2Н, м), 0,86 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
ИК (чистый): 1600 см-1.
МС т/ζ: 384 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
СиН^О^НСРС, 62,63; Н, 6,93; Ν, 9,96.
Найдено: С, 62,23; Н, 7,10; Ν, 9,79. Пример 92.
Получение 5-{N-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Ы-метиламино (-Ν'-пропилпиколинамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)-2-(К)фенилэтано-ла и 5-метиламино-Ы'-пропилпиколинамида с выходом 26% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОС1;) δ 8,10 (1Н, д, 1=2,9 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,82-7,74 (1Н, м), 7,38-7,24 (5Н, м), 7,11 (1Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц), 5,23-4,95 (1Н, м), 5,07 (1Н, дд, 1=5,9, 9,5 Гц), 3,45-3,35 (2Н, м), 3,18 (1Н, дд, 1=9,5, 12,8 Гц), 3,03 (1Н, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,95-2,75 (2Н, м), 2,93 (3Н, с), 2,60-2,50 (1Н, м), 2,18-1,90 (2Н, м), 1,70-
1,55 (3Н, м), 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль фумаровой кислоты: аморфное твердое вещество.
ИК (КВг): 1650 см-1.
МС т/ζ: 385 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
СиЩдЩОРЦЩ^· 0,6Н2О:С, 61,07; Н, 6,74; Ν, 10,96.
Найдено: С, 60,87; Н, 6,35; Ν, 10,89. Пример 93.
Получение 4 - { Ν-метиламино -Ν-[2-(3пирролин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил](-Ы'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 2-(К)фенил-2-(3-пирролин-1-ил)этанола и 4метиламино-Ы'-пропилбензамида с выходом 1 2% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОС1;) δ 7,65 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,35-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 5,97 (1Н, шир.с), 5,72 (2Н, с), 5,12 (1Н, дд, 1=7,0, 7,7 Гц), 3,58-3,49 (4Н, м), 3,38 (2Н, дд, 1=5,9, 7,3 Гц), 3,25-3,21 (2Н, м), 2,86 (3Н, с), 1,61 (2Н, дд, 1=7,3, 14,7 Гц), 0,97 (ЗН, т, 1=7,3 Гц).
ИК (чистый): 2950, 1650 см-1.
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 363 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С^Нд^О-НСР 0,1СН4ОЛ,9Н2О:С, 66,16; Н, 7,74; Ν, 10,02.
Найдено: С, 66,56; Н, 7,64; Ν, 9,65. Пример 94.
Получение 4-{N-[2-(3-(К)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино (-Ν'-пропилбензамида.
Это соединение получали из 2-(3-(К)фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтанола и 2-(3-(К)-фторпирролидин-1-ил)-2-(К)-фенилэтанола и 4-метиламино-М'-пропилбензамида с выходом 47% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОС1;) δ 7,67 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,34-7,24 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,13 (1Н, шир.с), 5,25-4,95 (1Н, м), 5,13 (1Н, дд, 1=6,2, 8,4 Гц), 3,41-3,34 (2Н, м), 3,17-3,05 (2Н, м), 3,02-2,77 (3Н, м), 2,82 (3Н, с), 2,59-2,51 (1Н, м), 2,09-1,91 (2Н, м), 1,72-1,54 (2Н, м), 0,95 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 383 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С23Н30ЩОЕШС1· 0,5Н2О:С, 64,40; Н, 7,52; Ν, 9,80.
Найдено: С, 64,51; Н, 7,74; Ν, 9,46.
Пример 95.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(К)-фенилэтил]-Ы-метиламино [-Ν'-про -пилбензамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)фторпирролидин-1 -ил)-1 -(К)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)-2-(8)-фенилэтанола и 4-метиламино-И'-пропилбензамида с выходом 28% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
1 Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСР) δ 7,65 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,30-7,24 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,00 (1Н, шир.с), 5,25-4,95 (2Н, м), 3,43-3,36 (2Н, м),
3,13-3,07 (2Н, м), 3,01-2,89 (2Н, м), 2,83 (3Н, с), 2,58-2,55 (1Н, м), 2,10-2,00 (1Н, м), 2,00-
1,92 (1Н, м), 1,73-1,55 (3Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 383 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для С23Н30ЩОЕШС1· 2Н2О:С, 60,58; Н, 7,74; Ν, 9,21.
Найдено: С, 60,59; Н, 7,36; Ν, 9,23.
Пример 96.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-хлорпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино [-Ν'-про -пилбензамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)хлорпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-хлорпирролидин-1-ил)-2-(К)-фенилэтанола и 4-метиламино-И'-пропилбензамида с выходом 40% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, С1)С1;) δ 7,68 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,33-7,27 (5Н, м), 6,78 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,23 (1Н, шир.с), 5,08 (1Н, дд, 1=7,3, 7,7 Гц), 4,30-4,25 (1Н, м), 3,40-3,33 (2Н, м), 3,13-3,08 (3Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,81-2,65 (3Н, м), 2,36-2,22 (1Н, м), 2,02-1,95 (1Н, м), 1,63-1,53 (2Н, м), 0,94 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 399 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С23Н30№,ОСЕНС1· 2,5Н2О:С, 57,38; Н, 7,54; Ν, 8,73.
Найдено: С, 57,10; Н, 7,42; Ν, 8,48. Пример 97.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-хлорпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино}-И'-(2-(8)-гидроксипропил)бензамида.
Это соединение получали из 2-(3-(8)хлорпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-хлорпирролидин-1-ил)-2-(К)-фенилэтанола и 4-метиламино-И'-(2-(8) гидроксипропил) бензамида с выходом 45% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСР) δ 7,68 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,35-7,28 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,52 (1Н, шир.с), 5,10 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 4,32-4,27 (1Н, м), 4,02-3,97 (1Н, м), 3,64-3,56 (1Н, м), 3,35-
3,24 (1Н, м), 3,14-3,10 (3Н, м), 2,86 (3Н, с), 2,82-2,76 (2Н, м), 2,74-2,69 (1Н, м), 2,38-2,27 (1Н, м), 2,05-1,80 (2Н, м), 1,22 (3Н, д, 1=6,2 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 415 (М+Н)+.
Пример 98.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-хлорпир-ролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино}-И'-(2-(К)-гидроксипропил)бензамида.
Это соединение получали из из 2-(3(8)-хлорпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтанола и 2-(3-(8)-хлорпирролидин-1-ил)-2(К)-фенилэтанола и 4-метиламино-И'-(2-(К)гидроксипропил) бензамида с выходом 44% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I).
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СОСР) δ 7,68 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,35-7,23 (5Н, м), 6,79 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,53 (1Н, шир.с), 5,11 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 4,33-4,27 (1Н, м), 4,03-3,98 (1Н, м), 3,64-3,56 (1Н, м), 3,35-
3,25 (1Н, м), 3,16-3,11 (1Н, м), 3,12 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 2,85 (3Н, с), 2,83-2,71 (3Н, м),
2,36-2,27 (1Н, м), 2,04-1,98 (1Н, м), 1,22 (3Н, д, 1=6,2 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 416 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для
С23Н30№,О2С£НС1· Н2О:С, 58,72; Н, 7,07; Ν, 8,93.
Найдено: С, 58,56; Н, 7,00; Ν, 8,76. Пример 99.
Получение 4-Щ-[2-(3-(8)-оксопирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино [-Ν'-пропилбензамида.
К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (0,26 мл, 3,0 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавляли раствор ДМСО (0,29 мл, 4,0 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли раствор 4-{Ν-[2-(3-(8)гидроксипирролидин-1-ил)-1-(8)-фенилэтил]-И-метиламино [-Ν'-пропилбензамида (573 мг, 1,5 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и перемешивание продолжали еще в течение 1 5 мин при -78°С, 60 мин при -45°С. Добавляли триэтиламин (1,6 мл, 11,0 ммоль) и затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор ИН4С1 и экстрагировали АсОЕ!. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Να28Ο4) и концентрировали с получением коричневого масла, которое очищали колоночной хроматографией (силикагель: 70 г, СΗ2С12/ΜеΟΗ: 50/1-40/1) с получением 195 мг (34%) бледно-желтого масла.
1Н-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СБС13) δ 7,66 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,36-7,25 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,01 (1Н, шир.с), 5,17 (1Η, т, 1=7,3 Гц), 3,43-3,36 (2Н, м), 3,17-3,13 (2Н, м), 3,07-2,92 (4Н, м), 2,85 (3Н, с), 2,35 (2Н, т, 1=7,0 Гц), 1,6-1,53 (2Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,7 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество. МС т/ζ: 379 (Μ+Η)+.
Пример 100.
Получение 4-{Ν-[2-(3-^-гидроксипирролидин- 1 -ил)-1 -^-фенилэтил^Ы-метиламино}-Ы'-пропилбензамида.
4-{К-[2-(3-(8)-Метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 -^-фенилэтил^К-метиламино}-К'-пропилбензамид получали из 2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенил-этанола и 2-(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-2-(В)-фенилэтанола и 4-метиламино-Н'-пропилбензамида согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 1 (I). Указанное в заголовке соединение получали из 4-{Ν-[2(3-(8)-метоксиметоксипирролидин-1 -ил)-1 ^-фенилэтил^Н-метиламино }-Ν'пропилбензамида с общим выходом 65% согласно процедурам, сходным с процедурами, описанными в примере 2. Указанное в заголовке соединение было таким же, какое получали в примере 2.
Ή-ЯМР (270 МГц, свободный амин, СВС13) δ 7,66 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,40-7,20 (5Н, м), 6,80 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 6,05-5,90 (1Н, м), 5,14 (1Η, дд, 4=5,9, 9,2 Гц), 4,28-4,16 (1Н, м), 3,46-3,32 (2Н, м), 3,12 (1Η, дд, 1=9,2, 12,8 Гц), 3,03 (1Η, дд, 1=5,9, 12,8 Гц), 2,95-2,80 (1Η, м), 2,83 (3Н, с), 2,72 (1Η, д, 1=9,5 Гц),
2,56 (1Η, дд, 1=4,8, 9,9 Гц), 2,33 (1Η, ддд, 1=6,2, 8,8, 8,8 Гц), 2,18-2,00 (1Η, м), 1,89 (1Η, шир.с), 1,70-1,50 (3Н, м), 0,97 (3Н, т, 4=7,3 Гц).
Соль НС1: аморфное твердое вещество.
МС т/ζ: 382 (М+Н)+.
Анал. рассчитано для ί^ι^Ήα· ^Н^-СН^С, 60,43; Н, 8,24; Ν, 8,81.
Найдено: С, 60,23; Н, 8,62; Ν, 9,03.
Химические структуры соединений, полученных в примерах 1 -1 00, суммированы в следующих далее таблицах. В этих таблицах Н обозначает водород; Ме-, Εΐ-, Рг-, Ви-, Ре- и Ат- обозначают метил, этил, пропил, бутил, пентил и амил соответственно; В- и С1- обозначают фтор и хлор соответственно; А11- и Ргр- обозначают аллил и пропаргил соответственно; МеО- и ΕΐΟобозначают метокси и этокси соответственно; НО- обозначает гидрокси; Саг- обозначает карбокси; Рй-, Ру-, Тй- и Вп- обозначают фенил, пиридил, тиенил и бензил соответственно; ΜΟΜ-, ΙΒΟΒ-, 2-ТИР- и ΤΒΌΜ8- обозначают метоксиметил, третбутоксикарбонил, тетрагидропиран-2-ил и трет-бутилдиметилсилил соответственно; ΐΓΐ-В-Рг-, реПя-В-Рг- и 2-НО-Рг- обозначают 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил и 2-гидроксипропил соответственно; Ο= обозначает оксо и сус обозначает циклический.
Таблица 1
д Аг . о
.1 - /Аг2 N К1 (I) Л в2 -к5
Ех.-# А Аг1 Аг2 к1 К2 К3
1 (8)-М0М-0- (З)-РЬ- 1,4-Рк- Ме- Рг- Н-
2 (8)-НО- (З)-РЬ- 1,4-Рк- Ме- Рг- н-
3 (З)-МОМ-О- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Ме- н-
4 (8)-НО- (8)-Рк- 1,4-РЬ- Ме- Ме- н-
5 (З)-МОМ-О- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Εΐ- н-
6 (8)-Н0- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Εΐ- н-
7 (З)-МОМ-О- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Ви- н-
8 (8)-НО- (8)-РЙ- 1,4-РЬ- Ме- Ви- н-
9 (8)-2-ТНР-О- (5)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Ре- н-
10 (8)-НО- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Ре- н-
11 (З)-МОМ-О- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- ΐ-Рг- н-
12 (8)-НО- (5)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- ΐ-Рг- н-
13 (З)-МОМ-О- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- РЬ- н-
14 (8)-НО- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- РЬ- н-
15 (З)-МОМ-О- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- 2-С1-Вп- н-
16 (8)-НО- (8)-РЬ- 1.4-РЬ- Ме- 2-С1-Вп- н-
17 (З)-МОМ-О- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Ме- Ме-
18 (8)-НО- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Ме- Ме-
19 (8)-2-ТНР-О- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Рг- Ме-
20 (8)-НО- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Рг- Ме-
21 (8)-М0М-0- (8)-РЬ- 1,3-РЬ- Ме- Рг- Н-
22 (8)-Н0- (8)-РЬ- 1,3-РЬ- Ме- Рг- Н-
Ех.-# А Аг1 Аг2 К1 В.2 В?
33 (8)-М0М-0- (З)-З-МОМ- 1,4-РЬ- Ме- Рг- н-
О-РЬ-
34 (8)-НО- (З)-З-НО-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Рг- н-
35 (8)-НО- (8)-3-МеО- 1,4-РИ- ' Ме- Рг- н-
РЬ-
36 (8)-НО- (З)-З-ЕВос- 1,4-РЬ- Ме- Рг- н-
МеО-
37 (8)-НО- (З)-З-Саг- 1,4-РЬ- Ме- Рг- н-
МеО-РЬ-
38 Н- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Рг- н-
40 (5)-М0М-0- (З)-РЬ- 2,5-ТЬ- Ме- Рг- н-
41 (8)-НО- (8)-РИ- 2,5-ТЬ- Ме- Рг- н-
42 (8)-М0М-0- (З)-РИ- 1,4-РИ- Н- Рг- н-
43 (8)-НО- (8)-РЬ- 1,4-РИ- Н- Рг- н-
44 (З)-МОМ-О- (8)-3-С1-Рй- 1,4-РЬ- Ме- Рг- н-
45 (8)-НО- (8)-3-С1-РЬ- 1,4-РИ- Ме- Рг- н-
46 (8)-Е- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Рг- н-
47 (З)-МОМ-О- (К)-Рк- 1,4-РЬ- Ме- Рг- н-
48 (8)-НО- (К)-РЬ- 1,4-РИ- Ме- Рг- н-
51 (5)-ΤΒϋΜ8- (З)-РН- 1,4-РЬ- Ме- ЕЮ- н-
0-
52 (8)-НО- (З)-РЬ- ' 1,4-РЬ- Ме- ЕЮ- н-
55 (З)-МОМ-О- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- 3-НО-Рг ·- н-
56 (8)-НО- (8)-РЬ 1,4-РЬ- Ме- 3-НО-Рг - н-
57 (З)-МОМ-О- (8)-РЬ 1,4-РЬ- Ме- 2-(К)-НО- Н-
Рг-
58 (З)-НО- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- 2ЧЮ-НО- Н-
Рг-
Таблица 1 (продолжение)
Ех.-# А Аг1 Аг2 К.1 К2 К?
59 (З)-МОМ-О- (8)-РЬ- 1,4-РН- Ме- ΐ-Ви- н-
60 (5)-НО- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- ΐ-Βιι- н-
61 (З)-МОМ-О- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- А11- н-
62- (8)-НО- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- А11- н-
63 (З)-МОМ-О- (8)-РИ- 1,4-РЬ- Ме- сус-Рг- н-
64 (8)-НО- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- сус-Рг- н-
65 (З)-МОМ-О- (З)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- (8)-5ес- Ви- н-
66 (8)-НО- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- (8)-зес- Ви- н-
67 (З)-МОМ-О- (5)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- (К)-5ес- Ви- н-
68 (8)-НО- (5)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- (К.)-5ес- Ви- н-
69 (8)-М0М-0- (5)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Ргр- н-
70 (8)-НО- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Ргр- н-
71 (З)-МОМ-О- (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- ίπ-Р-Рг- н-
72 (8)-НО- (8)-РЬ- 1,4-Рй- Ме- 1п-Р-Рг- н-
73 (8)-М0М-0- (8)-РЬ 1,4-РЬ Ме 2-(8)-НО- Рг н
74 (8)-ОН (8)-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- 2-(8)-НО- Рг- н-
75 (З)-МОМ-О- (В)-3- МОМ-О-РЬ- 1,4-РЬ- Ме- Рг- н-
76 (8)-НО- (К)-3-1-Вос- МеО-РЬ- 1,4-РЬ- ' Ме- Рг- н-
77 (8)-НО- (В)-3-СагМеО-Рй- 1,4-РЬ- Ме- Рг- н-
пример.. 26
Таблица 2 пример 25
МОМ-
пример .. ап пример.з ΐ

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы и его соли, где
    А обозначает водород, галоген, гидрокси, С1-С6-алкил, галоген-С1-С6-алкил, С1С6-алкокси, галоген-С1-С6-алкокси, оксо, ΟΥ, где Υ обозначает гидроксизащитную группу или отсутствует;
    пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь при условии, что если пунктирная линия является двойной связью, то А отсутствует;
    Аг1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С1-С4алкокси-С1-С4-алкокси, СР3, карбокси-С1С4-алкокси и С1-С4-алкоксикарбонил-С1-С43алкокси;
    Аг2 обозначает арил или гетероарил, выбранный из фенила, нафтила, пиридила, тиенила, фурила, пирролила и пиримидила, причем арил или гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, нитро, карбокси, С1-С4-алкила, С1С4-алкокси, С1-С4-алкиламино, ди-С1-С4алкиламино, галоген-С1-С4-алкила, С1-С4алкилтио и сульфонилметила;
    К1 обозначает водород, гидрокси, С1С4-алкил, С1-С4-алкокси или ΟΥ, где Υ обозначает гидроксизащитную группу; и
    К2 и К3 независимо выбраны из водорода, гидрокси, С1-С7-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси или галогеном, С3-С6-циклоалкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С1-С7алкокси, фенила, необязательно замещенного галогеном фенила-С1-С7-алкила, галогензамещенного фенил-С1-С7-алкила и (ΟΗ2)ηΧ-Κ4, где η равно 1 или 2, Х обозначает О, ΝΗ или 8 и К4 обозначает С1-С3-алкил, или, когда Аг2 представляет собой фенил, то ΑΓ-ίΉΟΓΝ^2)- представляет собой фталимидную группу и К3 представляет собой С1 -С7-алкил, или
    К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо, необязательно замещенное С1 С3-алкилом или галогеном.
  2. 2. Соединение по п. 1 , где
    А обозначает водород, галоген, гидрокси, оксо или ΟΥ; или если пунктирная линия обозначает двойную связь, то А отсутствует;
    Аг1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-С4алкокси, карбокси-С1-С4-алкокси и С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4-алкокси;
    Аг2 обозначает фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный однимдвумя галогенами или С1-С4-алкокси;
    К1 обозначает водород, гидрокси или С1 -С4-алкил; и
    К2 и К3 независимо выбраны из водорода, С1-С7-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси или галогенами, С3-С6-циклоалкила, С2-С6алкенила, С2-С6-алкинила, С1-С4алкоксифенила и галогензамещенного С1С7-алкила, когда Аг2 обозначает фенил, -Аг2Ό^Ο^Ν^2)- обозначает фталимидную группу и К3 обозначает С1-С7-алкил, или
    К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо.
  3. 3. Соединение по п.2, где
    А обозначает водород, фтор, хлор, гидрокси или ΟΥ, где Υ обозначает метоксиметил или тетрагидропиранил; или если пунктирная линия является двойной связью, то А отсутствует; или
    Аг1 обозначает фенил, необязательно замещенный хлором, гидрокси, метокси или карбоксиметокси;
    Аг2 обозначает фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный хлором, фтором или метокси;
    К1 обозначает С1-С4-алкил;
    К2 обозначает С1-С7-алкил, необязательно замещенный гидрокси или фтором, С2-С6-алкенил, галогензамещенный фенилметил или фенил; и
    К3 обозначает водород или метил; или
    К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо.
  4. 4. Соединение по п.3, где
    А обозначает гидрокси, фтор или хлор; или если пунктирная линия представляет собой двойную связь, то А отсутствует;
    Аг1 обозначает фенил, необязательно замещенный карбоксиметокси;
    Аг2 обозначает фенил, необязательно замещенный метокси или пиридилом;
    К1 обозначает С1-С4-алкил; К2 обозначает С1-С7-алкил, необязательно замещенный гидрокси; и
    К3 обозначает водород.
  5. 5. Соединение по п.4, выбранное из группы, включающей
    4-{№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'пропилбензамид;
    4-{№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-2-метокси-Ы'-пропилбензамид;
  6. 6-{№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'пропилникотинамид;
    4-{N-[1-(8)-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)этил]-И-метиламино (-Ν'-пропилбензамид;
    4-{N-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'пропилбензамид;
    4- {N-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'-(2(8)-гидроксипропил)бензамид;
    5- {N-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'пропилпиколинамид;
    4-{Ν-метиламино -Ν-[2-(3 -пирролин-1 ил)-1 -(8)-фенилэтил](-И'-пропилбензамид; и
    4-{N-[2-(3-(8)-хлорпирролидин-1-ил)1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'-(2-(8)гидроксипропил)бензамид.
    6. Соединение по п.3, выбранное из группы, включающей
    4-{N-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'изопропилбензамид;
    3- {N-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-Ν'пропилбензамид;
    2- хлор-4-{N-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил(-1 -(8)-фенилэтил]-Иметиламино (-Ν'-пропилбензамид;
    4- {N-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-И-метиламино (-3метокси-И'-пропилбензамид;
    3- хлор-4-{N-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил]-Н-метиламино (-Ν'-пропилбензамид;
    4-{Ν-[ 1 -(8)-(3 -гидроксифенил)-2-(3(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)этил Ι-Νметиламино [-Ν'-пропилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-(3 -метоксифенил)этил]-N-метиламино [-Ν'-пропилбензамид;
    4-Щ-[1-(8)-фенил-2-(пирролидин-1ил)этил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамид;
    4-Щ-[1-(8)-(3-хлорфенил)-2-(3-(8)гидроксипирролидин-1 -ил)этил |-Νметиламино [-Ν'-пропилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(К)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'пропилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-№ метиламино[пирролидинбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [морфолинбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-(2(К)-гидроксипропил)бензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'изобутилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'аллилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'(3,3,3-трифторпропил)бензамид;
    3- фтор-4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамид;
    4- Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид;
    4- Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'трет-амилбензамид;
    5- Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'пропилпиколинамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)1 -(3)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-(2-(8)гидроксипропил)бензамид;
    2-хлор-4-Щ-[2-(3-(8)фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Νметиламино [-И-пропилбензамид; и
    4-Щ-[2-(3-(8)-хлорпирролидин-1-ил)1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'пропилбензамид.
  7. 7. Соединение по п.2, выбранное из группы, включающей
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'метилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'этилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'бутилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'пентилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'фенилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-(2хлорбензил)бензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν',Ν'диметилбензамид;
    4- Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'метил-И-пропилбензамид;
    5- Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'пропил-2-тиофенкарбоксамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил]-амино [-Ν'-пропилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'пропилфталимид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'этоксибензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-(3гидроксипропил)бензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'циклопропилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'(8)-втор-бутилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'(К)-втор-бутилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'пропаргилбензамид;
    4-Щ-[1-(К)-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 ил)этил Ι-Ν-метиламино [-Ν'-пропилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1ил)-1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'трет-бутилбензамид;
    4-Щ-гидрокси-№[2-(3-(8)-гидроксипирролидин-1 -ил)-1 -(8)-фенилэтил] амино [Ν'-пропилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1-ил)1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-гидроксиамино [-Ν'пропилбензамид;
    4-Щ-[2-(3-(К)-фторпирролидин-1-ил)1 -(8)-фенилэтил Ι-Ν-метиламино [-Ν'пропилбензамид;
    100
    4- {N-[2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)1 -(К)-фенилэтил]-N-метиламино(-N'пропилбензамид;
    4- {N-[2-(3-(8)-хлорпирролидин-1 -ил)1 -(8)-фенилэтил]-N-метиламино (-М'-(2-(К)гидроксипропил)бензамид; и
    4- {N-[2-(3-оксопирролидин-1 -ил)-1 (8)-фенилэтил]-N-метиламино (-Ν'-пропилбензамид.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения медицинского состояния, для которого необходимо проявление агонистической активности в отно шении опиоидного каппа-рецептора у млекопитающего, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически инертный носитель.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, полезная в качестве аналгезирующего, анестезирующего, противовоспалительного или нейропротективного агента или для лечения артрита, припадка (удара) или функционального заболевания пищеварительного тракта.
  10. 10. Способ лечения медицинского со стояния у млекопитающего, при котором необходимо проявление агонистической активности в отношении опиоидного каппа рецептора, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п. 1.
  11. 11. Соединение следующей формулы о /\ ν
    Κι-Ν х
    Η (УШ)
    Аг2а обозначает фенил, пиридил или тиенил;
    Х обозначает водород, галоген или С1С7-алкокси;
    К1 обозначает водород, необязательно защищенную гидроксигруппу или С1-С4 алкил; и
    К2 и К3 независимо обозначают водород или С1-С7-алкил, необязательно замещенный гидрокси или галогеном.
  12. 12. Соединение по п.11, выбранное из группы, включающей
    4-метиламино-№-пропилбензамид;
    5-Ν-метиламино -Ν'-пропилпиколинамид;
    2-хлор-4-метиламино-№-пропилбензамид;
    4-метиламино-№-(2-(8)-гидроксипропил)бензамид;
    4-метиламино-№-(2-(К)-гидроксипропил)бензамид;
    4-метиламино-№-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид; и
    4-метиламино-№-трет-амилбензамид.
  13. 1 3. Соединение, выбранное из группы, включающей
    2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)фенилэтанол;
    2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-2-(К)фенилэтанол;
    2-(К)-фенил-2-(3 -пирролин-1 -ил) эта нол;
    2-(3-(К)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(8)фенилэтанол;
    2-(3-(К)-фторпирролидин-1 -ил)-2-(К)фенилэтанол;
    2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-1 -(К)фенилэтанол;
    2-(3-(8)-фторпирролидин-1 -ил)-2-(8)фенилэтанол;
    2-(3-(8)-хлорпирролидин-1 -ил)-1 -(8)фенилэтанол; и
    2-(3-(8)-хлорпирролидин-1 -ил)-2-(К)фенилэтанол.
  14. 14. Способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие амидного производного формулы (УМ)
    О Λ.
    Β.1-Ν
    Н
    Ν—К2 V (УИ) с этанольным производным, выбранным из соединений (Уа), (УЬ) и (Ус) и смеси соединений (Уа) и (УЬ) (УЬ) (Ус) в отсутствие или в присутствии основания в инертном растворителе.
EA199900209A 1996-09-18 1997-08-21 Соединения пирролидинил- и пирролинилэтиламина в качестве агонистов k-рецептора EA001341B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IBPCT/IB96/00957 1996-09-18
PCT/IB1997/001021 WO1998012177A1 (en) 1996-09-18 1997-08-21 Pyrrolidinyl and pyrrolinyl ethylamine compounds as kappa agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900209A1 EA199900209A1 (ru) 1999-10-28
EA001341B1 true EA001341B1 (ru) 2001-02-26

Family

ID=11004480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900209A EA001341B1 (ru) 1996-09-18 1997-08-21 Соединения пирролидинил- и пирролинилэтиламина в качестве агонистов k-рецептора

Country Status (38)

Country Link
US (7) US6201007B1 (ru)
EP (1) EP0934264B1 (ru)
JP (2) JP3195368B2 (ru)
KR (1) KR100339666B1 (ru)
CN (1) CN1237962A (ru)
AP (1) AP1016A (ru)
AR (1) AR008168A1 (ru)
AT (1) ATE249433T1 (ru)
AU (1) AU719895B2 (ru)
BG (1) BG64194B1 (ru)
BR (1) BR9711506A (ru)
CA (1) CA2266006C (ru)
CO (1) CO4920224A1 (ru)
DE (1) DE69724805T2 (ru)
DK (1) DK0934264T3 (ru)
DZ (1) DZ2309A1 (ru)
EA (1) EA001341B1 (ru)
ES (1) ES2205248T3 (ru)
HR (1) HRP970509A2 (ru)
ID (1) ID19611A (ru)
IL (3) IL147368A0 (ru)
IS (1) IS4992A (ru)
MA (1) MA26441A1 (ru)
NO (1) NO313550B1 (ru)
NZ (1) NZ334439A (ru)
OA (1) OA10996A (ru)
PA (1) PA8437201A1 (ru)
PE (1) PE109998A1 (ru)
PL (1) PL332546A1 (ru)
PT (1) PT934264E (ru)
SK (1) SK32799A3 (ru)
TN (2) TNSN97092A1 (ru)
TR (1) TR199900590T2 (ru)
TW (1) TW432047B (ru)
UA (1) UA60310C2 (ru)
WO (1) WO1998012177A1 (ru)
YU (1) YU13899A (ru)
ZA (1) ZA978358B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420391B1 (en) 1998-04-01 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused thiophone derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
IL130429A0 (en) * 1998-08-24 2000-06-01 Pfizer Prod Inc Process for preparing pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds
CA2445874A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Fumitaka Ito Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists
AU2003248351A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Crystalline anhydrous and monohydrate benzoate salts of (2's,3s)-3-hydroxy-n-{2{n-methyl-n-4-(n-propylamino-carbonyl)phenyl)amino-2-phenyl}-ethylpyrrolidine
WO2004039785A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
CA2561791A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds
US7746514B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-29 Hung-Yi Hsu Scanner and exposure control method thereof
WO2007081978A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity
CN101495456B (zh) 2006-05-30 2014-03-19 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体的调节剂的取代的吡啶基酰胺化合物
AU2007265238A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine H3 receptor
MY158253A (en) 2007-11-20 2016-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8801304D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Diamine compounds
DE3935371A1 (de) * 1988-12-23 1990-07-05 Merck Patent Gmbh Stickstoffhaltige ringverbindungen
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
US5232978A (en) * 1988-12-23 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
WO1994018165A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds as opioid k-receptor agonists
IL117440A0 (en) * 1995-03-31 1996-07-23 Pfizer Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process

Also Published As

Publication number Publication date
TR199900590T2 (xx) 1999-07-21
EA199900209A1 (ru) 1999-10-28
CO4920224A1 (es) 2000-05-29
TNSN97092A1 (ar) 1999-12-31
AU719895B2 (en) 2000-05-18
SK32799A3 (en) 2000-09-12
DE69724805T2 (de) 2004-07-01
US20010009921A1 (en) 2001-07-26
AP9701082A0 (en) 1997-10-31
US20010020024A1 (en) 2001-09-06
US6294569B2 (en) 2001-09-25
BG103239A (en) 1999-09-30
IL147368A0 (en) 2002-08-14
EP0934264A1 (en) 1999-08-11
PL332546A1 (en) 1999-09-13
JP2000516634A (ja) 2000-12-12
IL128959A0 (en) 2000-02-17
US20010011091A1 (en) 2001-08-02
US6201007B1 (en) 2001-03-13
IL147367A0 (en) 2002-08-14
US6303602B1 (en) 2001-10-16
US6307061B2 (en) 2001-10-23
TNSN97156A1 (fr) 2005-03-15
JP3195368B2 (ja) 2001-08-06
BR9711506A (pt) 1999-08-24
AP1016A (en) 2001-10-08
OA10996A (en) 2001-11-06
CA2266006C (en) 2003-11-04
CN1237962A (zh) 1999-12-08
MA26441A1 (fr) 2004-12-20
NO991294L (no) 1999-03-17
DE69724805D1 (de) 2003-10-16
US6313302B2 (en) 2001-11-06
AU3781297A (en) 1998-04-14
UA60310C2 (ru) 2003-10-15
BG64194B1 (bg) 2004-04-30
US20010014683A1 (en) 2001-08-16
PE109998A1 (es) 1999-01-13
JP2001316344A (ja) 2001-11-13
IS4992A (is) 1999-03-05
AR008168A1 (es) 1999-12-09
KR100339666B1 (ko) 2002-06-05
ES2205248T3 (es) 2004-05-01
ATE249433T1 (de) 2003-09-15
NO313550B1 (no) 2002-10-21
ID19611A (id) 1998-07-23
DZ2309A1 (fr) 2002-12-28
TW432047B (en) 2001-05-01
CA2266006A1 (en) 1998-03-26
DK0934264T3 (da) 2004-01-26
ZA978358B (en) 1999-03-17
KR20000036225A (ko) 2000-06-26
US6294557B1 (en) 2001-09-25
NZ334439A (en) 2000-09-29
NO991294D0 (no) 1999-03-17
PT934264E (pt) 2004-01-30
PA8437201A1 (es) 1999-12-27
US6310061B2 (en) 2001-10-30
WO1998012177A1 (en) 1998-03-26
US20010008890A1 (en) 2001-07-19
HRP970509A2 (en) 1998-08-31
EP0934264B1 (en) 2003-09-10
YU13899A (sh) 2000-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2850953C (en) Neprilysin inhibitors
KR101344989B1 (ko) Ｐｐａｒ 작용제 활성을 갖는 유도체
KR100678999B1 (ko) 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물
KR100640984B1 (ko) 세포 유착을 억제하는 항염증성 및 면역 억제성 화합물
CA2748251A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound for use as a sensory neuron specific sodium channel inhibitor
AU2004210127A1 (en) Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
CA3065898A1 (en) Pyrazole magl inhibitors
US6514997B2 (en) Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis
EA001341B1 (ru) Соединения пирролидинил- и пирролинилэтиламина в качестве агонистов k-рецептора
US6201006B1 (en) Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors
US20120122950A1 (en) Libraries of 1-(sulfonyl)-n-phenylpyrrolidine-2-carboxamides for drug discovery
US5837720A (en) N-2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenethyl) acetamides as kappa receptor antagonists
CZ92199A3 (cs) Pyrrolidinyl- a pyrrolinylethylaminové sloučeniny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
JPH06234736A (ja) 脂環式アミン誘導体
AU2984101A (en) Novel benzo-1,3-dioxolyl-and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
MX2008008517A (en) Pdf inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU