EA001055B1

EA001055B1 - Производные индолилпирролиденметилпиррола, способ их получения, фармацевтическая композиция и комбинированный препарат на их основе, способ лечения с их использованием и промежуточный продукт для их получения

Info

Publication number: EA001055B1
Application number: EA199801004A
Authority: EA
Inventors: Роберто Д`Алессио; Марчеллино Тиболла; Альберто Барджотти; Анна Мария Изетта; Марио Феррари; Франческо Колотта
Original assignee: Фармация Энд Апджон С.П.А.
Priority date: 1997-03-11
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 2000-08-28
Also published as: GB9705035D0; ATE206118T1; AU740583B2; EP0909271B1; AU6828398A; EA199801004A1; PL329808A1; KR20000010913A; DE69801795D1; IL126839A0; UA56169C2; BR9805938A; DE69801795T2; CA2253588A1; PT909271E; WO1998040380A1; NZ333015A; CN1089763C; ES2165150T3; TW568911B

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным индолилпирролиденметилпиррола и их применению в качестве лечебных средств, например в качестве иммуномодулирующих средств, в частности в качестве иммунодепрессивных средств, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.

В настоящее время иммунодепрессивное средство циклоспорин А, в сочетании с другими дополнительными лечебными средствами, такими как азатиоприн и кортикостероиды, представляет лечение, выбранное для предупреждения отторжения при трансплантации органов.

Другие иммунодепрессивные средства, такие как ТК506, микофенолятмофетил и рапамицин, использовались или предлагались к использованию для лечения и/или предупреждения отторжения органа трансплантации.

Применение любого из этих известных иммунодепрессивных соединений, одного или в комбинации, весьма часто связано с побочными действиями, такими как нефротоксичность и/или гепатотоксичность. Таким образом, в настоящее время существует необходимость в усовершенствованной терапии, для замены или применения в сочетании с циклоспорином или другими известными в настоящее время иммунодепрессивными лекарственными средствами, для лечения и/или предупреждения отторжения органов при трансплантации, реакции трансплантат против хозяина, аутоиммунных болезней и хронических воспалительных заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленным, псориаз и ревматоидный артрит.

Соединения индолилпирролиденметилпиррола настоящего изобретения полезны в качестве отдельных лечебных средств, а также в сочетании с другими соединениями, используемыми в настоящее время при таких клинических схемах лечения, такими как циклоспорин. Что касается биологических свойств, соединения настоящего изобретения должны быть пригодны для осуществления введения уменьшенных доз других иммунодепрессивных средств, применяемых в сочетании с ними, причем таким образом уменьшаются отрицательные действия этих средств.

Предметом настоящего изобретения являются новые производные 2-(1Н-индол-2-ил)-5[(2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррола общей формулы (I):

где каждый из К1, К2, КЗ и К4, которые являются одинаковыми или разными, представляет, независимо, водород, (С₁-С₆)-алкил, галоген, циано, нитро, гидрокси, (С₁-С₆)-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом, (С1-С6)алкилкарбонилокси, ШКаКЪ, в котором каждый из Ка и КЪ, независимо, представляет водород или (С₁-С₆) -алкил, (С₁-С₆)-алкилкарбониламино, карбокси, ((С₁-С₆)-алкокси)карбонил, аралкилкарбамоил, арилкарбамоил или -СОБКсКб, в котором каждый из Кс и Кб, независимо, представляет водород или (С1-С6)алкил, или Кс и Кб, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо;

К5 представляет галоген, гидрокси или (С₁-С₁₁)-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом; и

К6 представляет водород, (С2-С20)алканоил, (С₃-С₂₀)-алкеноил, фенил, (С₁-С₂₀)алкил или (С₂-С₂₀)-алкенил, при этом алканоильная, алкеноильная, алкильная и алкенильная группы являются незамещенными или замещенными 1 -3 заместителями, выбранными, независимо, из галогена, (С₁-С₆)-алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, ((С1-С6)алкокси)карбонила, ((С3-С4)-алкенил)карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -СОККсКб, где Кс и Кб имеют установленные выше значения;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные изомеры, стереоизомеры и оптические изомеры и их смеси, и метаболиты и метаболические предшественники или биологические предшественники соединений формулы (I).

Соединения изобретения можно также представить таутомерной формулой (1а):

где К1, К2, КЗ, К4, К5 и К6 имеют установленные выше значения.

Соответственно, химические соединения, к которым относится настоящее изобретение, в описании изобретения называются по химической номенклатуре, предусмотренной для соединений или формулы (I), или формулы (1а), на основании данных о строении, признанных специалистами в этой области техники.

Атом галогена представляет, предпочтительно, атом хлора или фтора.

Алкильная, алкоксильная, алкенильная, алканоильная, алкеноильная, алкадиеноильная и алкилиденовая группы могут быть разветвленными или линейными группами.

Арильная группа как заместитель, а также как составная часть арилоксильной, аралкильной или арилкарбамоильной групп, представляет, например, ароматическую С6-С20 моно- или полиядерную группу, обычно - фенил, незаме3 щенную или замещенную одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, гидрокси, (С₁-С₆) -алкила и (С₁-С₆)алкокси.

Соответственно аралкильная группа представляет, например, бензил или фенетил, в которых фенильное кольцо замещено необязательно одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, гидрокси, (С1-С₆)-алкила и (С1-С₆)-алкокси.

(С₃-С₄)- или (С₃-С₆)-алкенильная группа, предпочтительно, представляет аллильную группу.

(С₁-С₆)-алкильная группа, предпочтительно, представляет (С₁-С₆)-алкильную группу, в частности метильную или этильную группу.

Незамещенная (С₁-С₁₁)-алкоксигруппа представляет, предпочтительно (С₁-С₄)- или (С₈С11 )-алкоксигруппу, обычно метокси, этокси, пропокси, бутокси и ундецилокси.

(С1-С6)-алкоксигруппа, замещенная фенилом, представляет, предпочтительно фенил-(С1С₄)-алкоксигруппу, обычно бензилокси или фенилэтокси.

Ацильная группа в (С₁-С₆)-алкилкарбонилокси- и в (С1 -С6)-алкилкарбониламиногруппе представляет, например, (С₂-С₅)-алканоил, обычно ацетил.

(С₁-С₂₀)-алкильная группа представляет, предпочтительно, (С1-С14)-алкильную группу, в частности ундецильную группу.

(С2-С20)-алкенильная группа представляет, предпочтительно, (С5-С14)-алкенильную группу, в частности ундеценильную группу.

(С2-С20)-алканоильная группа представляет, предпочтительно, (С5-С14)-алканоильную группу, в частности ундеканоильную группу.

(С3-С20)-алкеноильная группа представляет, предпочтительно, (С5-С14)-алкеноильную группу, в частности ундеценоильную группу.

((С1-С6)-алкокси)карбонильная группа представляет, предпочтительно, ((С1-С4)-алкокси)карбонильную группу, обычно метоксикарбонил или этоксикарбонил.

(С1-С6)-Алкилкарбониламиногруппа представляет, например, (С1-С4)-алкилкарбониламиногруппу, обычно - ацетиламино или пропиониламино.

Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений данного изобретения являются или соли с неорганическими основаниями, такими как гидроксиды натрия, калия, кальция и алюминия, или с органическими основаниями, такими как лизин, аргинин, Ν-метилглюкамин, триэтиламин, триэтаноламин, дибензиламин, метилбензиламин, ди-(2-этилгексил)амин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, Ν,Ν-диэтиламиноэтиламин, Ν-этилморфолин, β-фенетиламин, Νбензил-в-фенетиламин, Н-бензил-Н'Ы-диэтиламин и другие приемлемые органические амины, а также соли с неорганическими кислотами, например, с хлористоводородной, бромистоводородной и серной кислотой, и с органическими кислотами, такими как лимонная, винная, малеиновая, яблочная, фумаровая, метансульфоновая и этансульфоновая кислоты.

Как указывалось выше, настоящее изобретение также включает в свой объем фармацевтически приемлемые биопредшественники (называемые иначе пролекарствами) соединений формулы (I), т.е. соединения, формула которых отличается от указанной выше формулы (I), но которые, тем не менее, после введения в человеческий организм превращаются ίη νίνο, прямо или косвенно, в соединение формулы (I).

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, в которых в формуле (I) каждый из К1, К2, КЗ и К4 представляет, независимо, водород, (С₁-С₄)-алкил, галоген, циано, нитро, гидрокси, (С1-С4)алкокси, незамещенный или замещенный фенилом, амино, карбокси, ((С1-С4)-алкокси)карбонил или -ί'ΌΝΚαΚά. в котором каждый из Кс и Кб, независимо, представляет водород или (С₁С₄)-алкил, или Кс и Кб, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо;

К5 представляет гидрокси или (С1-С11)алкокси, незамещенный или замещенный фенилом; и

К6 представляет водород, (С₁-С₁₄)-алкил или (С₃-С₁₄)-алкенил, при этом алкильная и алкенильная группы являются незамещенными или замещенными заместителем, выбранным из галогена, (С₁-С₄)-алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, ((С₁-С₄)-алкокси)карбонила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и -СОНКсКб, в котором каждый из Кс и Кб, независимо, представляет водород или (С1-С4)алкил, или Кс и Кб, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо. Примерами конкретных предпочтительных соединений изобретения являются:

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-метил2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол;

2-( 1Н-индол-2 -ил) -4-бензилокси-5 -[(5метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-пентил2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррол;

2-( 1Н-индол-2 -ил) -4-бензилокси-5 -[(5пентил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-этил2Н-пиррол-2-илиден) метил]-1Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-пропил2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5изопропил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-бутил2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррол;

2-( 1Н-индол-2-ил) -4-бензилокси-5- [(5 этил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррол;

2-( 1Н-индол-2-ил) -4-бензилокси-5- [(5 пропил-2Н-пиррол-2-илиден) метил]-1Н-пиррол; 2-( 1Н-индол-2-ил) -4-бензилокси-5- [(5 изопропил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Нпиррол;

2-( 1Н-индол-2-ил) -4-бензилокси-5- [(5 бутил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррол;

2-(5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-метокси- 1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5- [(5 -метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]1Н-пиррол;

2-(5-хлор- 1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5 - [(5 ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Н-пиррол;

2-(5-хлор- 1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5 [(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-циано- 1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5 [(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-циано-1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-гидрокси- 1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-гидрокси- 1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]1Н-пиррол;

2-(5-амино- 1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5 [(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-амино-1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-метил- 1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-бензилокси- 1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]1Н-пиррол;

2-(5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Нпиррол;

2-(5-карбокси- 1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-карбамоил-1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(6-карбокси-1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(6-карбамоил-1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(6-нитро-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(7-этил-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Нпиррол;

и их сложные (С₁-С₆)-алкилэфиры, в частности метиловый и этиловый эфиры, и их фармацевтически приемлемые соли, в частности гидрохлориды, гидробромиды и метансульфонаты.

Другим предметом настоящего изобретения является соединение формулы (I), описанное выше, для применения в способе обработки организма человека или животного посредством лечения, в частности, в качестве иммуномодулирующего средства, в особенности - в качестве иммунодепрессивного средства.

Предметом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и, в качестве активного начала, соединение формулы (I), определение которого дается здесь, или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), определение которого дается выше, при получении лечебного средства с иммуномодулирующей, в частности с иммунодепрессивной активностью.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающего, в том числе человека, нуждающегося в иммуномодулирующем средстве, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества описанного здесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно получить схожими способами.

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения изобретения, соединение формулы (I) и его соли можно получить способом, включающим обработку соединения фор-

где

К5 и К6 имеют установленные выше значения, и Х представляет отщепляющуюся группу соединением формулы (III)

где

К1, К2, КЗ и К4 имеют установленные выше значения, и К7 представляет водород или низшую алкильную цепь;

и, если желательно, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или, если желательно, образование соли соединения формулы (I), и/или, если желательно, превращение соли соединения формулы (I) в свободное соединение, и/или, если желательно, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на отдельные изомеры.

Когда К7 является низшей алкильной цепью, она, предпочтительно, представляет (СхС4)-алкильную цепь, например метил, этил или изопропил.

В соединении общей формулы (II) отщепляющаяся группа Х может представлять, например, трифторметансульфонатную группу или галоген, например хлор, бром или иод.

Взаимодействие между соединением формулы (II) и соединением формулы (III) можно осуществить в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, ДМФА, толуол, метанол, этанол, вода или в их смесях, в присутствии подходящего палладиевого (0) катализатора, в присутствии основания, такого как К₂СО₃, №₂СО₃, №НСОз, К3РО4, №ОАе, КОН, ΝαΟΗ, Ва(ОН)2, ΗίΟΝα, Βυ₄ΝΡ, Εΐ₃Ν, при температуре в интервале примерно от 60°С до примерно 120°С, в течение времени примерно от 1 ч до примерно 3 суток.

Можно использовать широкий ряд палладиевых(0) катализаторов, таких как, например, Рй(РРй₃)₄, РбСЦРРиД, Рй(ОАе)₂, с добавлением РРй₃ или других лигандов, как описано, например, в Сйеш. Кеу., 95, 2457 (1995).

Можно добавлять, необязательно, для стабилизации катализатора соль, такую как ЫС1, Ь1Вг, КС1, КВг.

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения изобретения, когда в соединении формулы (II) отщепляющаяся группа Х представляет трифторметансульфонат, предпочтигельным катализатором является Рй(РРй₃)₄, в присутствии карбоната натрия или калия, и взаимодействие можно осуществить в диоксане или толуоле при температуре в интервале примерно от 65°С до примерно 90°С, в течение времени примерно от 5 ч до примерно 24 ч.

Соединение формулы (I) можно превратить, как упоминалось выше, в другое соединение формулы (I) известными способами. Например, карбоксигруппу в соединении формулы (I) можно превратить в соответствующую ((С₁С6)-алкил)- или арилкарбамоильную группу посредством взаимодействия с подходящим (С₁С6)-алкиламином или ариламином, соответственно, в присутствии подходящего карбодиимида, например, дициклогексилкарбодиимида или 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида, в инертном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температуре в интервале примерно от 0°С до примерно 30°С.

Необязательное превращение в соль соединения формулы (I), а также превращение соли в свободное соединение и расщепление смеси изомеров на отдельные изомеры также можно осуществить обычными способами. Например, разделение оптических изомеров можно осуществить посредством образования соли с оптически активным основанием или кислотой и последующей фракционной кристаллизации диастереоизомерных солей, с последующим извлечением оптически активных изомерных кислот или, соответственно, оснований.

Соединения формулы (II) являются новыми соединениями и являются предметом данного изобретения. Соединение формулы (II) можно получить из соединения формулы (IV)

где

К5 и К6 имеют установленные выше значения, с помощью подходящего реагента, такого как, например, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, или галогенирующего агента, такого как РОСЦ, РОВГ3, РОСДОЕЩ/ТМЗГ в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил, в присутствии, необязательно, органического основания, такого как Εΐ₃Ν или пиридин, при температуре в интервале примерно от -20°С до, примерно, 50°С.

Соединения формулы (III) являются новыми и являются еще одним предметом данного изобретения. Их можно получить, исходя из подходящего замещенного индола так, как описано в опубликованных методиках, например, в I. Огд. Сйеш., 46, 157 (1981) и в 8уп1йе§1§, 613 (1991).

Соединения формулы (IV) являются новыми соединениями и являются другим предметом изобретения. Их можно получить при взаимодействии соединения формулы (V)

н где К6 имеет установленные выше значения, с соединением формулы (VI)

К5

где К5 имеет установленные выше значения.

Конденсацию соединения формулы (V) и соединения формулы (VI) можно осуществить с помощью кислотного или основного катализа, в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, диоксан, ТГФ, ДМФА, ДМСО или их смеси, при температуре в интервале примерно от 25°С до примерно 120°С, за время в интервале примерно от 1 ч до примерно 24 ч.

Кислотный катализатор может представлять, например, неорганическую кислоту, такую как НС1, НВг, Н₂ЗО₄, ΗΝΟ₃, или органическую кислоту, такую как, например, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или трифторуксусная кислота.

Также основным катализатором может быть, например, неорганическое основание, такое как ΝαΟΗ, КОН, К2СО3, Ва(ОН)2, ΝαΗ, или органическое основание, такое как, например, трет-ВиОК, МеЙ1, ВиЙ1, ЬБА.

Соединение формулы (IV) также можно превратить в другое соединение формулы (IV) с другой алкоксигруппой КЗ, используя хорошо известные химические процедуры, обычно применяемые для переэтерификации органических сложных эфиров.

Соединения формулы (V) можно получить, например, формилированием по Вильсмайеру соединений формулы (VII)

где К6 имеет установленные выше значения, в соответствии с хорошо известными химическими методами.

Соединения формулы (VII) являются известными соединениями или могут быть получены с использованием простых вариантов описанных в химической литературе методов, например, методов, о которых сообщается в Те!гайейгоп, 32, 1851 (1976); I. Ог§. Сйеш. 53, 1410 (1988); I. Огд. Сйеш. 28, 857 (1963); I. Ат. Сйеш. Зое. 84, 4655 (1962); Апп. 450, 181 (1926); Вег. 99, 1414 (1966).

Соединения формулы (VI) являются коммерчески доступными или их можно синтезировать так, как описано, например, в Зуи1йе§18, 391 (1992) и в Те!гайейгоп йейегз 25, 1871 (1984).

Соединение формулы (VI) можно превратить в другое соединение формулы (VI) с другой алкоксигруппой К3, с использованием хорошо известных химических процедур, обычно применяемых для переэтерификации органических сложных эфиров.

Когда в соединениях формулы (I) и в их промежуточных продуктах присутствуют такие группы, как СООН и/или ОН, которые необходимо защищать перед тем, как подвергнуть соединения описанным выше реакциям, их можно защитить перед введением в реакции, а затем отщепить защитные группы методами, хорошо известными в органической химии.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли определяются здесь как соединения настоящего изобретения, соединения изобретения и/или активные начала фармацевтических композиций данного изобретения.

Фармакология

Соединения изобретения обладают иммуномодулирующей, в частности иммунодепрессивной, активностью, как обнаружено при некоторых биологических испытаниях.

Например, соединения настоящего изобретения оценивают при следующих испытаниях:

) пролиферация мышиных спленоцитов, индуцированная митогеном конканавалином А;

2) пролиферация мышиных спленоцитов, индуцированная облученными аллогенными мышиными селезеночными клетками (МЙК);

3) пролиферация опухолевых клеточных линий (эритролейкоз человека К562, меланома мыши В1 6);

4) анализ на 'гиперчувствительность замедленного типа;

5) биологическая доступность после перорального введения;

и обнаруживают, что они являются весьма активными и специфическими иммунодепрессивными средствами.

Испытания 1 и 2 позволяют исследовать соединения на моделях пролиферации, опосредованной факторами роста Т-клеток (например, ГЕ-2), и рассматриваются как иммунологически специфические.

Испытание 3 позволяет исследовать ингибирующее действие данных соединений на характерный ход пролиферации, независимый от иммуноспецифических факторов роста.

Испытание 4 показывает опосредованную Т-лимфоцитами активность.

Испытания осуществляют следующим образом.

Испытание № 1.

У мышей С57В1/6 асептически удаляют селезенки и получают клеточную суспензию в полной среде. Жизнеспособность клеток оценивают по исключению окрашивания трипановым синим.

Селезеночные клетки (4х10⁵) культивируют при тройном повторе в объеме 0,15 мл, в плоскодонных многолуночных планшетах для микрокультуры, при отсутствии или в присутствии оптимальной концентрации СопА (1,7 мкг/мл) и различных концентраций испытываемого соединения. Культуры инкубируют в течение 72 ч при 37°С во влажной камере с 5% СО₂; за 1 8 ч до завершения культивирования в каждую лунку добавляют 0,2 мкКи [метил³Н]тимидина. Клетки собирают на стекловолоконных фильтрах и количественно определяют поглощение [³Н]ТйК (срш) в жидкостном сцинтилляционном счетчике.

Испытание № 2.

У мышей С57В1/6 (респондеры) и Ва1й/с (стимуляторы) асептически удаляют селезенки и получают клеточную суспензию в полной среде. Клетки-респондеры (1х1 0⁶) сокультивируют при тройном повторе с облученными (1500 К) клетками-стимуляторами (5х10⁵) в объеме 0,15 мл, в присутствии или в отсутствие различных концентраций испытываемого соединения, в плоскодонных многолуночных планшетах для микрокультуры. Культуры инкубируют в течение 96 ч при 37°С во влажной камере с 5% СО₂; последние 18 ч - в присутствии 0,2 мкКи ³Н-Т6К. Клетки собирают на стекловолоконных фильтрах и количественно определяют поглощение ³Н-Т6К (срт) в жидкостном сцинтилляционном счетчике.

Испытание № 3.

Собирают опухолевые клетки в логарифмической фазе роста и высевают при тройном повторе в плоскодонные многолуночные планшеты для микрокультуры при концентрации 1х10⁴ в присутствии или в отсутствие различных концентраций испытываемого соединения. После 48 ч инкубации при 37°С в 5% СО₂ оценивают жизнестойкость клеток МТТколориметрическим методом по Реггап е! а1., 1. 1ттипо1. Ме!йо6з (1990), 131, 165-72.

Испытание № 4. Сравнительная оценка активности ίη νΐνο посредством анализа ИТН.

Иммунодепрессивную активность соединений изобретения оценивают ίη νΐνο посредством анализа ИТН (гиперчувствительность замедленного типа). В соответствии с испытанием, овечьи эритроциты (8КБС) (1х10⁵ клеток), суспендированные в 500 мкл физиологического раствора, инъецируют внутривенно в хвостовую вену самки мышей С57 В1/6 (возраст 8-9 недель). Пятью днями позже в подушечку левой задней лапы инъецируют 1х10⁸ 8КБС, суспендированных в 50 мкл физиологического раствора. Через 24 ч после заражения измеряют возрастание толщины подушечки микрометром с круговой шкалой. Испытываемые соединения дают в различных дозах ежедневно в течение шести дней, начиная со дня праймирования. Активность выражают в виде ΕΏ30 (доза, способная снизить на 30% возрастание толщины по сравнению с контролем).

Испытание № 5. Оценка биологической доступности ίη νΐνο.

Целью исследования является определение фармакокинетики и пероральной биологической доступности рассматриваемых соединений на крысах.

Вид/раса/ пол: крыса/Ι .е\\ш/самец.

Число композиций: 1 пероральная; 1 внутривенная.

Число животных на композицию: 3+2 контрольных (+ еще одна крыса, обработанная внутривенной композицией); всего 9.

Дозы: ΐν - 1 мг соли/кг; перорально - 10 мг соли/кг.

Носители: ΐν - готовят раствор с конц. 5 мг/мл в ПЭГ 400/твин 80 (6:1, о/о), затем разводят декстрозой при конечной концентрации 0,5 мг/мл; перорально - готовят раствор с конц. 5 мг/мл в кремофоре ЕЕР/ЕЮН абс. (6,5:3,5, о/о), затем разводят физиологическим раствором при конечной концентрации 1 мг/мл.

Эксперимент: обрабатывают трех канюлированных крыс на композицию. Одну крысу на композицию обрабатывают только носителем как базовый образец. Внутривенное введение осуществляют быстро в каудальную вену; пероральное введение осуществляют в виде раствора посредством кормления через желудочный зонд. У каждой крысы берут кровь из верхней полой вены и собирают в гепаринизированные пробирки в следующие моменты времени: 2' (только в случае ΐν) , 5' , 15', 30'; 1, 2, 4, 6, 8, 24 и 32 часа после дачи дозы. Сразу же получают плазму центрифугированием (10000 об/мин в течение 3 мин) и хранят в помеченных пробирках при -30°С до анализа.

Анализ: Экстракцию соединений осуществляют путем осаждения белка при добавлении 1 00 мкл ацетонитрила к 25 мкл плазмы. Концентрацию соединений (в виде свободных оснований) в плазме определяют с помощью ЖХ-МС. Колонка: АРЕХ СИ КР 5 мкм, 10х4 мм (хроматография 1опез); подвижная фаза: 70% ацетонитрила, 30% 1 мМ формиата аммония + 0,01 % триэтиламина, рН доводят до 2,0 муравьиной кислотой; скорость потока: 1 мл/мин; объем инжекции: 1 0 мкл; температура термостата: 45°С; МС-детекция посредством АРС1 с использованием МКМ-положительного иона; МКМпереход: 330 м/е > 239 м/е, время удержания: 1,4 мин; ЕЕрр: 5,03 нг/мл; ИЕРР: 10060 нг/мл. Биологическую доступность в приведенной далее таблице 1 выражают в виде Р%.

Приведенная ниже таблица 1 показывает, например, результаты, полученные для четырех характерных соединений изобретения при испытаниях № 4 и 5.

Таблица 1

Соединение	К2	К3	ΌΊΉ ЕОЗ0 (мг/кг),оз	Р%
РИи 190364	СН3О	С1	6,6	82
РИи 190192	СН3О	С5	7,1	38
РИи 190537	ΒζΟ	С1	11,9	20
РИи 166823	СН3О	С11	8,8	5

В таблице 1 :

РИи 190364 означает гидрохлорид 2-(1Ниндол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-метил-2Н-пиррол2-илиден)метил] -1 Н-пиррола;

РИи 190192 означает гидрохлорид 2-(1Ниндол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-пентил-2Н-пиррол2-илиден)метил]-1Н-пиррола;

ΡΝυ 190537 означает гидрохлорид 2-(1Ниндол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола; и

ΡΝυ 166823 означает гидрохлорид 2-(1Ниндол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Н-пиррола.

Ввиду их ценных биологических свойств соединения изобретения, следовательно, могут быть пригодны в качестве иммунодепрессивных средств для предупреждения и лечения у млекопитающих, в том числе, у людей, явления отторжения, связанного с трансплантацией ткани и органа, реакцией трансплантата против хозяина и аутоиммунных заболеваний. Млекопитающие, включая человека, нуждающиеся в иммуномодулирующем средстве, можно, следовательно, лечить с помощью способа, включающего введение ему терапевтически эффективного количества соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом можно улучшить состояние пациента человека или животного.

Предпочтительными примерами трансплантатов органов и ткани, которые можно успешно обрабатывать соединениями изобретения, описанными здесь выше, являются, например, примеры трансплантатов для пересадки сердца, почки, костного мозга, легкого, печени и сложных органов.

Предпочтительными случаями аутоиммунных заболеваний, при которых можно успешно лечить описанными выше соединениями изобретения, являются, например, случаи таких заболеваний, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, юношеский диабет, аутоиммунная гемолитическая анемия, пиаЧеша дгау18, рассеянный склероз, псориаз, неспецифический язвенный колит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, активный хронический гепатит, гломерулонефрит, идиопатическая лейкопения, первичный билиарный цирроз, тиреоидит, тиреотоксикоз, дерматомиозит, дискоидная красная волчанка, псориатический артрит, регионарный энтерит, нефротический синдром, люпус-нефрит, волчаночный гепатит, синдром Шегрена, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера, склеродермия, болезнь 5>е/агу. увеит и орхит вследствие свинки. Типичными являются ревматоидный артрит, системная красная волчанка, юношеский диабет, Ш1а81еи1а дгау18, рассеянный склероз и псориаз.

Лечебную схему для различных клинических синдромов необходимо адаптировать к типу патологии, с учетом, как всегда, также способа введения, формы, в которой вводят соединение, и возраста, массы и состояния субъекта, которого лечат.

В основном в случае всех состояний, требующих таких соединений, используют пероральный способ. В случае экстренного лечения предпочтение отдается внутривенной инъекции или инфузии.

Для поддержания режима лечения предпочтителен пероральный или парентеральный внутримышечный или подкожный способ введения.

Для любой цели соединения изобретения, например, соединение ΡΝυ 190364, можно вводить взрослым людям перорально при дозах в интервале, например, примерно от 0,5 до, примерно, 10 мг/кг массы тела в сутки.

Дозы активного соединения в интервале, например, примерно от 0,25 до примерно 5 мг/кг массы тела в сутки, можно применять в случае парентерального введения и в случае внутривенной инъекции или инфузии взрослым людям. Конечно, эти схемы приема лекарственных средств можно регулировать для получения оптимальной терапевтической реакции.

Характер фармацевтических композиций, содержащих соединения данного изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, будет, конечно, зависеть от желательного способа введения.

Композиции можно составлять обычным способом с обычными ингредиентами. Например, соединения изобретения можно вводить в форме водных или масляных растворов или суспензий, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов, капель или суппозиториев.

Так, в случае перорального введения фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, представляют предпочтительно таблетки, пилюли или желатиновые капсулы, содержащие активное вещество вместе с разбавителями, такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; смазывающими веществами, например, диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния или кальция и/или полиэтиленгликолями; или они могут также содержать связующие вещества, такие как крахмалы, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, поливинилпирролидон; предотвращающие слипание агенты, такие как крахмалы, альгиновая кислота, альгинаты, натрийкрахмалгликолят; образующую пузырьки газа смесь; красители; подслащиватели; смачиватели, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты и вообще нетоксичные и фармакологически неактивные соединения, применяемые в фармацевтических составах.

Указанные фармацевтические препараты могут быть изготовлены известными способами, например, посредством смешивания, гранулирования, таблетирования, способами с формированием покрытия из сахара или пленочной оболочки.

Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять, например, сиропы, эмульсии и суспензии.

Сироп может содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом.

Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную смолу, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт.

Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль и, если желательно, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.

Растворы для внутривенных инъекций или инфузий могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, предпочтительно, они могут находиться в форме стерильных водных изотонических солевых растворов.

Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активный полиоксиэтилен-сорбитановый эфир жирной кислоты или лецитин.

Настоящее изобретение также относится к продуктам, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и дополнительное лекарственное средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при иммунодепрессивной терапии млекопитающих. Таким дополнительным лекарственным средством может быть, например, кортикостероид, иммунодепрессивное или противоопухолевое средство или смесь двух или большего числа таких средств.

Термин противоопухолевое средство обозначает как отдельное противоопухолевое лекарственное средство, так и коктейль, т.е. смесь таких лекарственных средств в соответствии с клинической практикой.

Примерами противоопухолевых средств, которые можно вводить в составы с соединением формулы (I), являются метотрексат и циклофосфамид и их смеси.

Термин иммунодепрессивное средство обозначает как отдельное иммунодепрессивное средство, так и коктейль, т.е. смесь таких лекарственных средств в соответствии с клинической практикой.

Примерами иммунодепрессивных средств, которые можно вводить в составы с соединением формулы (I), являются, например, одно из следующих соединений:

циклоспорин А или циклоспорин С - неполярные циклические олигопептиды; РК506 противогрибковый иммунодепрессивный макролид; азатиоприн или 6-[(1-метил-4-нитро-1Нимидазол-5 -ил)тио]-1Н-пурин; метотрексат;

рапамицин - противогрибковый иммунодепрессивный макролид; микофенолятмофетил или 2(4-морфолинил)этиловый сложный эфир 6-(4гидрокси-6 -метокси-7-метил-3 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метил-4-(Е)гексеновой кислоты; иммунодепрессивный глюкокортикоид, такой как преднизон или дексаметазон; и/или поликлональное антитело, такое как антитело против человеческих тимоцитов, или моноклональное антитело, такое как антитело против человеческих СЭ3; или смесь двух или большего числа этих соединений.

Следует отметить, что совместное введение иммунодепрессивного средства, описанного выше, и по меньшей мере одного описанного здесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли приводит к усиленной иммунодепрессивной активности по синергетическому механизму, причем таким образом получают супераддитивное иммунодепрессивное действие, т. е. действие, превышающее сумму действий отдельных компонентов. Специалист в этой области техники должен учитывать, что такое супераддитивное иммунодепрессивное действие допускает введение меньших доз иммунодепрессивных средств, причем в силу этого снижаются побочные действия, вызываемые обычно используемыми иммунодепрессивными средствами.

Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для применения при иммунодепрессивной терапии млекопитающих, включая людей, содержащей (а) иммунодепрессивное средство в фармацевтически приемлемом носителе и/или эксципиенте, и (б) по меньшей мере, одно описанное выше соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в фармацевтически приемлемом носителе и/или эксципиенте в количествах, оказывающих супераддитивное иммунодепрессивное действие.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ иммунодепрессивной терапии для применения к млекопитающим, в том числе людям, нуждающимся в этом, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему (а) иммунодепрессивного средства и (б), по меньшей мере, одного описанного выше соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в количествах, эффективных для получения супераддитивного иммунодепрессивного действия.

С учетом комбинированного терапевтического действия, которое можно получить с помощью таких комбинированных препаратов можно, следовательно, использовать меньшие дозы иммунодепрессивных средств.

Соответственно, изобретение относится также к комбинированному препарату, содержащему (а) иммунодепрессивное средство и (б), по меньшей мере, одно описанное выше соеди17 нение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном для получения супераддитивного иммунодепрессивного действия, для применения в способе снижения побочных эффектов, вызываемых иммунодепрессивной терапией у нуждающихся в ней млекопитающих, в том числе людей.

В комбинированных препаратах, фармацевтических композициях и способе лечения по настоящему изобретению используют, предпочтительно, только одно описанное выше соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Комбинированный препарат по изобретению может также включать комбинированные упаковки или композиции, в которых составные части размещаются рядом и, следовательно, их можно вводить одновременно, по отдельности или последовательно одному и тому же млекопитающему, в том числе людям.

Также обнаружено, что соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли активны при лечении Т-клеточного лимфолейкоза, в частности, вызванного у млекопитающих, в том числе у людей, заражением НТЬУ-к Такая лечебная активность соединений изобретения доказывается, например, тем фактом, что, как обнаружено, эти соединения активны при селективном ингибировании индуцированной 1Ь-2 активации и размножении мышиных и человеческих Т-клеток, причем таким образом демонстрируется совмещение фармакологического профиля с лечением 1Ь-2зависимых ЛТЬ.

Ингибирование активности индуцирования пролиферации 1Ь-2

Мышиные клетки Тй₂ Ό 10-04.1 (АТСС Т1В 224) являются 1Ь-2-зависимыми в случае такого роста. Их культивируют в полной среде ΚΡΜΙ 1640, обогащенной гЫЬ-2 (6 нг/мл) и СопА (6 нг/мл).

Для испытания ингибирующего действия соединений изобретения на активность 1Ь-2 клетки Ό 10 дважды промывают полной средой, ресуспендируют в количестве 10⁵ клеток/мл в той же среде, и при трехкратном повторе распределяют (10⁴ клеток/лунку) в 96-луночные планшеты с плоскодонными лунками. Одновременно к клеткам добавляют 50 мл гЫЬ-2 и 50 мл испытываемого соединения в разных концентрациях. Затем культуры инкубируют при 37°С во влажной камере с 5% СО₂ в течение 48 ч, последние 18 ч - в присутствии 0,2 мкКи ³НТбК

Поглощение 3Н-Т6К. в клетках (срт) принимают за меру клеточной пролиферации.

Например, для характерного соединения изобретения 2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5пентил-2Н-пиррол-2-илиден)метил] - 1Н-пиррола (внутренний код ΡΝυ 190192) получают следующие данные по активности.

Соединение	нг/мл	Поглощение ³НТ4К*	% Ингибирования относит. носителя
ΡΝυ 190192	100	1388 (62)	98
	30	29681(1528)	52
	10	57325 (1280)	6
Носитель	-	61231 (1193)	-

* среднее срт для трех лунок (ст. откл.)

При лечении Т-клеточного лимфолейкоза одно или несколько описанных выше соединений формулы (I) можно вводить одно или в сочетании с противоопухолевым средством. Предпочтительно применяют отдельное соединение формулы (I). Соответственно, настоящее изобретение относится к описанному выше соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении Т-клеточного лимфолейкоза.

Другим предметом настоящего изобретения является способ лечения млекопитающих, в том числе людей, страдающих от Т-клеточного лимфолейкоза, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества описанного выше соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Предметом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая активностью против Т-клеточного лимфолейкоза, содержащая описанное выше соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Другим предметом настоящего изобретения является комбинированный способ лечения Т-клеточного лимфолейкоза у нуждающихся в этом млекопитающих, в том числе у людей, причем указанный способ включает введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и противоопухолевого средства в количествах, достаточных для получения терапевтически полезного действия.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) или его терапевтически приемлемую соль и противоопухолевое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении Т-клеточного лимфолейкоза.

Термин противоопухолевое средство обозначает как отдельное антибластомное средство, так и коктейль, т.е. смесь таких лекарственных средств в соответствии с клинической практикой.

Антибластомное средство при лечении Тклеточного лимфолейкоза может представлять, например, средство, выбранное из группы, состоящей из антибластомного винкаалкалоида, антибластомного антибиотика, антибластомного антиметаболита, антибластомного координационного комплекса платины, антибластомного таксанового соединения, антибластомного це19 рамида, антибластомного дистамицина, антибластомного эпидофиллотоксина и антибластомного ингибитора топоизомеразы I. Примерами конкретных антибластомных средств по изобретению, которые вводят в соединение формулы (I), являются винкристин, винбластин, этопозид, таллимустинамидоксим, 3-(1-метил-4(1 -метил-4-( 1 -метил-4-(4,Ы,М-бис(2-хлорэтил) аминобензол-1 -карбоксамидо)пиррол-2 -карбоксамидо)пиррол-2-карбоксамидо)-пиррол-2карбоксамидо)пропионамидоксим, (28-КК-4Е)1,3-дигидрокси-2-тетрадеканоиламидо-4-октадецен, паклитаксел, доцетаксел, 7-эпитаксол, 7эпитаксотер, эпирубицин, доксорубицин, циклофосфамид, идарубицин, 4'-иодоксорубицин, даунорубицин, актиномицин Ό, блеомицин, пликамицин, митомицин, камптотецин, 9аминокамптотецин, камптотецин 11 (СРТ 11), топотекан, метотрексат, цитарабин, азауридин, азарабин, флуородезоксиуридин, дезоксикоформицин, меркаптопурин, цисплатин и карбоплатин.

В частности, такими соединениями являются эпирубицин, доксорубицин, циклофосфамид, 9-аминокамптотецин и камптотецин 11.

Дозировка соединения изобретения, которое вводят пациенту, страдающему от Тклеточного лимфолейкоза, вызванного, в частности, заражением НТЬУ-1, будет изменяться в соответствии с определенным характером состояния, которое лечат, и реципиента лечения.

Терапевтически эффективная доза соединений формулы (I), например, соединения гидрохлорида 2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5пентил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола (ΡΝυ 190192), находится в интервале примерно от 0,03 до примерно 1,5 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,06 мг/кг до примерно 0,7 мг/кг, когда его вводят ί.ν., в то время как доза того же соединения в случае перорального введения взрослым людям составляет, как правило, примерно от 0,3 мг/кг/сутки до примерно 15 мг/кг/сутки.

Дозировка соединения формулы (I) и противоопухолевого средства, которые применяют в случае комбинированной терапии, зависит, конечно, от различных факторов, таких как организм, который лечат (например, человек или животное, возраст, масса, общее состояние здоровья), тяжесть симптомов, расстройство в ответ на сопутствующее лечение другими фармацевтическими препаратами или повторяемость лечения. Дозы, как правило, вводят несколько раз в сутки, а предпочтительно - один-три раза в сутки. Эффективные количества противоопухолевого средства, вообще, представляют количества, которые обычно применяют при лечении, как известно специалистам в этой области техники. Однако количества отдельных активных соединений должны находиться в пределах указанного выше интервала, например, в пределах интервала переносимых эффективных доз для организма, который лечат.

Пероральный способ введения применяют, вообще, в случае всех состояний, при которых требуются соединения настоящего изобретения. В случае экстренного лечения предпочтение отдается внутривенной инъекции или инфузии. Для поддержания режима лечения предпочтительны пероральный или парентеральный, например, внутримышечный или подкожный, способы введения.

Характер фармацевтических препаратов и композиций по изобретению будет, конечно, зависеть от желательного способа введения.

Композиции можно составить обычным способом с обычными ингредиентами, например, так, как описано выше.

Приведенные далее примеры поясняют, но не ограничивают изобретение.

Пример 1. Соединение (IV).

К раствору 2-формил-5-ундецилпиррола (4 г; 16,03 ммоль) и 4-метокси-3-пирролин-2-она (3,63 г; 32,06 ммоль) в ДМСО (53 мл) в атмосфере азота добавляют 2Ν раствор гидроксида натрия (45 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 8 ч. После разбавления водой (200 мл) желтую суспензию экстрагируют дихлорметаном (600 мл). Органическую фазу встряхивают с водой и рассолом, обезвоживают над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Сырое вещество растворяют в гексане и фильтруют, получая 4-метокси-5-(5-ундецил-1Н-пиррол-2илметилен)-1,5-дигидропиррол-2-он (4,86 г; 14,11 ммоль) в виде желтого твердого кристаллического вещества. Выход: 88% ’ЯМР (400 МГц, СЭС1₃), м.д.: 0,87 (3Н, т) , 1,2-1,5 (16Н, т), 1,72 (2Н, т), 2,73 (2Н, т), 3,89 (3Н, 5), 5,08 (1Н, б, 1= 1,7 Ηζ), 5,97 (1Н, бб, 1=2,4 и 3,2 Н), 6,31 (1Н, 5), 6,36 (1Н, 1, 1=3,2 Ш),

10,25 (1Н, Ьв), 10,74 (1Н, Ьв).

Пример 2. Соединение (11).

К раствору 4-метокси-5-(5-ундецил-1Нпиррол-2-илметилен)-1,5-дигидропиррол-2-она (1 г; 2,90 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 05°С в атмосфере азота по каплям добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,586 мл; 3,48 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при этой температуре реакционную смесь выливают в 2% раствор NаНСО₃ и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Собранные органические экстракты встряхивают с рассолом, обезвоживают над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Сырое вещество хроматографируют на короткой колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан: этилацетат (85/15), с получением 2-трифторметансульфонилокси-4-метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-ГН-пиррола (980 мг; 2,06 ммоль) в виде твердого желтого вещества. Выход: 71 %.

’ЯМР (400 МГц, СПС1₃), м.д.: 0,88 (3Н, т),

1,1-1,6 (16Н, т), 1,68 (2Н, т), 2,70 (2Н, т), 3,88 (3Н, 5), 5,45 (1Н, 5), 6,08 (1Н, Д, 1=4,0 Нг), 6,70 (1Н, Д, 1=4,0 Ηζ), 7,05 (1Н, 5), 10,9 (1Н, Ьв).

Пример 3. Взаимопревращение соединений (VI).

Раствор 4-метокси-3-пирролин-2-она (3 г; 26,52 ммоль) в абсолютном этаноле (60мл) в атмосфере азота обрабатывают этоксидом (2,17 г; 31,82 ммоль). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем выливают в 30% раствор ЫаН₂РО₄ (200 мл). Получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 150 мл) и органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Получают 4-этокси-3пирролин-2-он (2,19 г; 17,24 ммоль). Выход: 65%.

^!ЯМР (400 МГц, СБС1₃), м.д.: 1,38 (3Н, 1), 3,89 (2Н, 5), 4,01 (2Н, ф , 5,03 (1Н, в), 6,15 (1Н, Ь5).

Пример 4. Взаимопревращение соединений (IV).

Раствор 4-метокси-5-(5-ундецил-1Н-пиррол-2-илметилен)-1,5-дигидропиррол-2-она (190 мг; 1 ммоль) в амиловом спирте (4,75 мл) и диоксане (4,75 мл) обрабатывают 0,25Ν раствором метансульфоновой кислоты в диоксане (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 6 ч. Смесь затем выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл). Органическую фазу встряхивают с рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Сырое вещество очищают на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: метанол (98/2), с получением 4-амилокси-5-(5ундецил-1Н-пиррол-2-илметилен)-1,5-дигидропиррол-2-она (110 мг; 0,45 ммоль). Выход: 45%.

’ЯМР (400 МГц, СПС1). м.д.: 0,91 (6Н, т), 1,2-1,5 (20Н, т), 1,72 (2Н, т), 1,82 (2Н, т), 2,73 (2Н, т), 4,01 (2Н, 1) , 5,08 (1Н, Д, 1=1,7 Нг), 5,99 (1Н, ДД, 1=2,4 и 3,2 Нг), 6,30 (1Н, в), 6,36 (1Н, 1, 1=3,2 Нг), 10,30 (1Н, Ьв), 10,75 (1Н, Ьв).

Пример 5. Соединение (III).

К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (11,0 г; 78 ммоль) в ТГФ (170 мл) при -78°С и в атмосфере азота медленно, чтобы сохранялась температура ниже -65°С, добавляют 1,6М раствор ВиЫ (56,1 мл; 89,7 ммоль) в гексане. Смесь перемешивают при -75°С в течение 10 мин, а затем в течение 30 мин нагревают до 0°С. После повторного охлаждения до -78°С добавляют раствор 1-трет-бутоксикарбонилиндола (15,6 г; 72 ммоль) в ТГФ (300 мл), поддерживая температуру ниже -65°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при -75°С и добавляют по каплям раствор триметилбората (7,5 г; 72 ммоль) в ТГФ (200 мл). Реакционной смеси позволяют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляют 0,25Ν раствор НС1 (200 мл) и удаляют ТГФ в вакууме. Остаток экстрагируют этиловым эфиром (3 х 150 мл) и объединенные органические фазы промывают водой (2 х 1 00 мл) и сушат над сульфатом натрия. Затем раствор концентрируют, охлаждают до 0°С и фильтруют, получая кристаллическое вещество (1 -трет-бутоксикарбонилиндол-2-ил)бороновую кислоту (6,95 г; 26,6 ммоль). Выход: 37%.

’ЯМР (400 МГц, СПС1₃), м.д.: 1,73 (9Н, в), 7,31 (2Н, т), 7,56 (2Н, т), 7,57 (2Н, Ьв), 8,01 (1Н, ЬД, 1=8,2 Нг).

Пример 6. Соединение (I).

Свободный от кислорода раствор 2трифторметан-сульфонилокси-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пиррол-2 -илиден)метил]- 1Н-пирро ла (418 мг; 0,877 ммоль) в диоксане (30 мл) обрабатывают, последовательно, в атмосфере аргона (1 -трет-бутоксикарбонилиндол-2-ил)бороновой кислотой (916 мг; 3,51 ммоль), карбонатом калия (969 мг; 7,02 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (50 мг;

0,044 ммоль) и греют при перемешивании при 90°С в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду со льдом (1 00 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Органическую фазу встряхивают с водой и рассолом, обезвоживают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают на короткой колонке с А1₂О₃(активность П-Ш) с использованием в качестве элюента смеси гексан: этилацетат (4/1) . Собранные фракции концентрируют, обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты в изопропиловом эфире и упаривают досуха в вакууме при комнатной температуре, получая гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола (295 мг; 0,612 ммоль), т.пл. 92-95°С. Выход: 70%.

’ЯМР (400 МГц, СПС1₃), м.д.: 0,87 (3Н, т),

1,1-1,9 (18Н, т), 3,00 (2Н, т), 4,06 (3Н, в) 6,29 (1Н, ДД, 1=1,7 и 4,1 Нг), 6,32 (1Н, Д, 1=2 Нг), 6,95 (1Н, ДД, 1=2,4 и 4,1 Нг), 7,0-7,4 (3Н, т), 7,13 (1Н, в), 7,61 (2Н, т), 12,4 (1Н, Ьв), 13,2 (1Н, Ьв), 13,3 (1Н, Ьв).

Аналогичным способом можно синтезировать следующие соединения:

гидрохлорид 2-(5-метокси-1Н-индол-2-ил)4- метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2илиден)метил]-Ш-пиррола, ’ЯМР (400 МГц, СОС1₃), м.д.: 0,85 (3Н, т),

1,1-1,9 (18Н, т), 2,97 (2Н, т), 3,82 (3Н, в), 4,03 (3Н, в), 6,26 (2Н, т), 6,91 (1Н, ДД, 1=2,4 и 4,0 Нг), 6,97 (2Н, т), 7,07 (2Н, т), 7,47 (1Н, т), 12,3 (1Н, Ьв), 13,1 (1Н, Ьв), 13,2 (1Н, Ьв);

гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси5- [(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррола (ΡΝυ 190364) ’ЯМР (400 МГц, СПС1₃), м.д.: 2,65 (3Н, в), 4,04 (3Н, в), 6,23 (1Н, ДД, 1=1,5, 4,0 Нг), 6,28 (1Н, Д, 1=1,8 Нг), 6,91 (1Н, ДД, 1=4, 2,5), 7,04 (1Н, в), 7,10 (1Н, т) , 7,16 (1Н, Д, 1,5 Нг), 7,31 (1Н, т) , 7,58 (2Н, т), 12,33 (1Н, Ьв), 13,05 (1Н, Ьв), 13,15 (1Н, Ьв);

гидрохлорид 2 -(1Н -индо л-2 -ил)-4 -бензило кси-5-[(5 -метил-2Н-пиррол-2 -илиден)метил]1Н-пиррола (ΡΝυ 190537), ¹ЯМР (400 МГц, СПС1₃), м.д.: 2,66 (1Н, 5),

5,25 (2Н, 5), 6,25 (1Н, бб, 1=1,7, 3,9 Ηζ), 6,37 (1Н, б, 1=2,1 Н), 6,94 (1Н, бб, 1=3,9, 2,5), 7,11 (1Н, т), 7,16 (1Н, 5), 7,19 (1Н, б, 1,7 Ш), 7,31 (1Н, т),

7,4-7,5 (5Н, т), 7,60 (2Н, т);

гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-пентил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррола (ΡΝυ 190192), ’ЯМР (400 МГц, СПС1₃), м.д.: 0,91 (3Н, 1, 1=7,2 Н), 1,40 (4Н, т), 1,81 (2Н, т), 3,00 (2Н, 1, 1=7,7 Ш), 4,05 (3Н, 5), 6,29 (1Н, бб, 1=1,8, 4,0 Ш), 6,30 (1Н, б, 1=1,8 Н), 6,95 (1Н, бб, 1=2,6, 4,0 Н), 7,11 (2Н, т) , 7,19 (1Н, б, 1=1,8 Ш), 7,31 (1Н, т) , 7,60 (2Н, б, 1=8,8 Ш), 12,39 (1Н, Ьв), 13,14 (1Н, Ьв), 13,22 (1Н, Ьв);

гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5-пентил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]1Н-пиррола (ΡΝυ 169819), ’ЯМР (400 МГц, СПС1₃), м.д.: 0,91 (3Н, 1, 1=7,2 Н), 1,40 (4Н, т), 1,81 (2Н, т), 3,00 (2Н, 1, 1=7,7 Н), 5,26 (2Н, 5), 6,29 (1Н, бб, 1=1,8, 4,0 Ш), 6,37 (1Н, б, 1=1,8 Н), 6,96 (1Н, бб, 1=2,5, 4,0 Н), 7,11 (1Н, т), 7,18 (2Н, 5), 7,31 (1Н, т),

7,4-7,5 (5Н, т), 7,60 (2Н, т), 12,41 (1Н, Ь5), 13,19 (1Н, Ь5), 13,27 (1Н, Ьз);

гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-этил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-пропил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррола;

гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-изопропил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-бутил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Нпиррола;

гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5 -этил-2Н-пиррол-2 -илиден)метил]- 1Нпиррола;

гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5 -пропил-2Н-пиррол-2 -илиден)метил]1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5-изопропил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5-бутил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррола;

гидрохлорид 2-(5-метокси-1Н-индол-2-ил)4-бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден) метил] - 1Н-пиррола;

гидрохлорид 2 -(5 -хлор- 1Н -индол-2 -ил)-4метокси-5-[(5 -ундецил-2Н-пиррол-2 -илиден) метил]-1Н-пиррола (ΡΝυ 169683), ’ЯМР (400 МГц, СОС1₃), м.д.: 0,87 (3Н, 1, 1=7 Н), 1,2-1,5 (16Н, т), 1,8 (2Н, т), 3,00 (2Н, 1, 1=7,7 Н), 4,05 (3Н, 5), 6,31 (2Н, т), 6,98 (1Н, бб, 1=2,6, 4,0 Н), 7,09 (1Н, б, 1=1,5 Ш), 7,13 (1Н, 5),

7,25 (1Н, бб, 1=2,2, 8,8 Н), 7,51 (1Н, б, 1=8,8 Ш), 7,55 (1Н, б, 1=2,2 Н), 12,50 (1Н, Ь5), 13,14 (1Н, Ь5), 13,21 (1Н, Ь5), гидрохлорид 2-(5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(5-циано-1Н-индол-2-ил)-4метокси-5 -[(5 -ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(5-циано-1Н-индол-2-ил)-4бензилокси-5-[(5 -метил-2Н-пиррол-2 -илиден) метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(5-гидрокси-1Н-индол-2ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил] -1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(5-гидрокси-1Н-индол-2ил)-4-бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола;

дигидрохлорид 2-(5-амино-1Н-индол-2ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола;

дигидрохлорид 2-(5-амино-1Н-индол-2ил)-4-бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид 2 -(5 -метил- 1Н-индол-2 -ил) -4метокси-5 -[(5 -ундецил-2Н-пиррол-2-илиден) метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(5-бензилокси-1Н-индол-2ил) -4-метокси-5-[(5 -ундецил-2Н-пиррол-2 -илиден)метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4метокси-5 -[(5 -ундецил-2Н-пиррол-2-илиден) метил] -1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(5 -карбокси- 1Н-индол-2ил) -4-метокси-5-[(5 -ундецил-2Н-пиррол-2 -илиден)метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид метилового сложного эфира 2-(5-карбокси-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(5-карбамоил-1Н-индол-2ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(6-карбокси-1Н-индол-2ил) -4-метокси-5-[(5 -ундецил-2Н-пиррол-2 -илиден)метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид метилового сложного эфира 2-(6-карбокси-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(6-карбамоил-1Н-индол-2ил) -4-метокси-5-[(5 -ундецил-2Н-пиррол-2 -илиден)метил]-1Н-пиррола;

гидрохлорид 2-(6-нитро-1Н-индол-2-ил)-4метокси-5 -[(5 -ундецил-2Н-пиррол-2-илиден) метил]-1Н-пиррола; и гидрохлорид 2-(7-этил-1Н-индол-2-ил)-4метокси-5 -[(5 -ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола.

Пример 7.

Композиция: капсулы (150 мг).

Капсулы, каждую массой 400 мг и содержащую 150 мг активного вещества, изготавливают следующим образом.

Состав:

Г идрохлорид 2-( 1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5 [(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррола 1 50 мг

Лактоза 198 мг

Кукурузный крахмал 50 мг

Стеарат магния 2 мг

Всего 400 мг

Инкапсулируют в разъемную из двух частей твердую желатиновую капсулу.

Примечания к ЯМР:

δ = синглет; ά = дублет;

= триплет; ς = квадруплет; т = мультиплет;

άά = двойной дублет;

М = уширенный дублет; Ьз = уширенный синглет; Ηζ = герц;

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные (1Н-индол-2-ил)-5-[(2Нпиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррола формулы (I) где каждый из К1, К2, КЗ и К4, которые являются одинаковыми или разными, представляет независимо водород, (С₁-С₆)-алкил, галоген, циано, нитро, гидрокси, (С₁-С₆)-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом, (С₁-С₆)алкилкарбонилокси, -ККаКЬ, в котором каждый из Ка и КЬ независимо представляет водород или (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкилкарбониламино, карбокси, ((С₁-С₆)-алкокси)карбонил, аралкилкарбамоил, арилкарбамоил или ^ΟΝΚοΚά, в котором каждый из Кс и Κά независимо представляет водород или (С₁-С₆)-алкил, или Кс и Κά, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо;

К5 представляет галоген, гидрокси или (С₁-С₁₁)-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом; и

К6 представляет водород, (С2-С20)алканоил, (С₃-С₂₀)-алкеноил, фенил, (С₁-С₂₀)алкил или (С₂-С₂₀)-алкенил, при этом каждая из алканоильной, алкеноильной, алкильной и алкенильной группы является незамещенной или замещенной 1 -3 заместителями, выбранными независимо из галогена, (С₁-С₆)-алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, ((С₁-С₆)алкокси) карбонила, ((С3-С4)-алкенил) карбамоила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и ^ΟΝ^Μ, где Кс и Кб имеют установленные выше значения; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где каждый из К1, К2, КЗ и К4 представляет независимо водород, (С₁-С₄)-алкил, галоген, циано, нитро, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, незамещенный или замещенный фенилом, амино, карбокси, ((С₁-С₄)-алкокси)карбонил или СΟNΚсΚά, в котором каждый из Кс и К6 независимо представляет водород или (С₁-С₄)-алкил, или Кс и К6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо;

К5 представляет гидрокси или (С1-С11)алкокси, незамещенный или замещенный фенилом; и

К6 представляет водород, (С₁-С₁₄)-алкил или (С₃-С₁₄)-алкенил, при этом алкильные и алкенильные группы являются незамещенными или замещенными заместителем, выбранным из галогена, (С1 -С4)-алкокси, гидрокси, арила, арилокси, циано, карбокси, ((С₁-С₄)-алкокси)карбонила, аралкилкарбамоила, арилкарбамоила и ^ΟΝ^Μ, в котором каждый из Кс и К6 независимо представляет водород или (С₁-С₄)-алкил, или Кс и К6, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое или пиперидиновое кольцо.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-метил2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-пентил2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5пентил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-этил2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-пропил2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-изопропил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5-бутил2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5этил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5пропил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Н-пиррол; 2-(1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5изопропил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1 Нпиррол;

2-(1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5бутил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррол;

2-(5-метокси-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-метокси- 1Н-индо л-2 -ил) -4 -бензило кси-5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]1Н-пиррол;

2-(5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Нпиррол;

2-(5-хлор-1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5[(5-метил-2Н-пиррол-2 -илиден)метил] - 1Нпиррол;

2-(5-циано - 1Н-индол-2 -ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2Н-пиррол-2 -илиден)метил]- 1Нпиррол;

2-(5-циано-1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-гидрокси-1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Нпиррол;

2-(5-гидрокси-1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси-5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]1 Н-пиррол;

2-(5-амино-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Нпиррол;

2-(5-амино-1Н-индол-2-ил)-4-бензилокси5-[(5-метил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Нпиррол;

2-(5-метил-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]- 1Нпиррол;

2-(5-бензилокси- 1Н-индо л-2-ил)-4 -мето кси-5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]1Н-пиррол;

2-(5-фтор-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррол;

2-(5-карбокси-1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(5-карбамоил-1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(6-карбокси-1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(6-карбамоил-1Н-индол-2-ил)-4-метокси5-[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(6-нитро-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5[(5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Нпиррол;

2-(7-этил-1Н-индол-2-ил)-4-метокси-5-[(5ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил]-1Н-пиррол;

и их сложные (С1-С₆)-алкилэфиры и фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение по п.3 в форме гидрохлоридной, гибробромидной или метансульфонатной соли.
5. Применение соединения формулы I по п.1 в качестве иммуномодулирующего средства или для лечения Т-клеточного лимфолейкоза.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель и в качестве активного компонента, по меньшей мере, одно соединение формулы I по п. 1 в эффективном количестве.
7. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что дополнительно содержит другое лекарственное средство для одновременного, отдельного или последовательного применения при иммунодепрессивной терапии млекопитающих.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве дополнительного лекарственного средства содержит иммунодепрессивное средство в количествах, оказывающих супераддитивное иммунодепрессивное действие.
9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что иммунодепрессивное средство выбирают из циклоспорина А или циклоспорина С - неполярного циклического олигопептида; РК506 противогрибкового иммунодепрессивного макролида; азатиоприна или 6-[(1-метил-4-нитро1Н-имидазол-5-ил)тио]-1Н-пурина; метотрексата; рапамицина - противогрибкового иммунодепрессивного макролида; микофенолятмофетила или 2-(4-морфолинил)этилового сложного эфира 6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метил-4-(Е)гексеновой кислоты; иммунодепрессивного глюкокортикоида, такого как преднизон или дексаметазон; и/или поликлонального антитела, такого как антитело против человеческих тимоцитов, или моноклонального антитела, такого как антитело против человеческих СЭ3; или смеси двух или большего числа этих соединений.
1 0. Комбинированный препарат, содержащий (а), по меньшей мере, одно соединение формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и (б) другое лекарственное средство для одновременного, раздельного или последовательного применения.
11. Препарат по п. 1 0, отличающийся тем, что содержит соединение формулы I по п. 1 и иммунодепрессивное средство в количествах, эффективных для обеспечения супераддитивного иммунодепрессивного действия для уменьшения побочного действия, вызываемого иммунодепрессивной терапией у нуждающихся в ней млекопитающих, в том числе людей.
1 2. Препарат по п. 1 0, отличающийся тем, что содержит соединение формулы I по п. 1 и противоопухолевое средство для лечения Тклеточного лимфолейкоза.
13. Способ лечения млекопитающего, включая человека, нуждающегося в иммуномодулирующем средстве, отличающийся тем, что указанному млекопитающему вводят эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I по п. 1.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что одновременно, раздельно или последовательно вводят указанному млекопитающему дополнительно иммунодепрессивное средство в количествах, эффективных для получения супераддитивного иммунодепрессивного действия.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что иммунодепрессивное средство (а) выбирают из циклоспорина А или циклоспорина С - неполярных циклических олигопептидов; ГК506 противогрибкового иммунодепрессивного макролида; азатиоприна или 6-[(1-метил-4-нитро1Н-имидазол-5-ил)тио]-1 Н-пурина; метотрексата; рапамицина - противогрибкового иммунодепрессивного макролида; микофенолятмофетила или 2-(4-морфолинил)этилового сложного эфира 6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метил-4-(Е)гексеновой кислоты; иммунодепрессивного глюкокортикоида, такого как преднизон или дексаметазон; и/или поликлонального антитела, такого как антитело против человеческих тимоцитов, или моноклонального антитела, такого как антитело против человеческих СОЗ; или смеси двух или большего числа этих соединений.
1 6. Способ лечения млекопитающего, включая человека, страдающего от Тклеточного лимфолейкоза, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I по п.1.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что одновременно, раздельно или последовательно вводят млекопитающему и противоопухолевое средство в количествах, достаточных для получения терапевтически полезного действия.
18. Способ получения соединения по п.1, включающий обработку соединения формулы (II) где К5 и К6 имеют значения, указанные в п.1, и Х представляет отщепляющуюся группу, соединением формулы (III) где К1, К2, КЗ и К4 имеют значения, указанные в п.1, и К7 представляет водород или низшую алкильную цепь; и, если желательно, превращают полученное соединение формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или, если желательно, образуют соль соединения формулы (I), и/или, если желательно, превращают соль соединения формулы (I) в свободное соединение, и/или, если желательно, разделяют смесь изомеров соединения формулы (I) на отдельные изомеры.
19. Соединение формулы (III) где К1, К2, КЗ и К4 имеют значения, указанные в п.1, и К7 представляет водород или низшую алкильную цепь и Вос представляет 1-третбутоксикарбонильную группу.