EA000531B1 - Active substance for production of pharmaceutical preparation for treatment of traumatic brain injury - Google Patents
Active substance for production of pharmaceutical preparation for treatment of traumatic brain injury Download PDFInfo
- Publication number
- EA000531B1 EA000531B1 EA199800434A EA199800434A EA000531B1 EA 000531 B1 EA000531 B1 EA 000531B1 EA 199800434 A EA199800434 A EA 199800434A EA 199800434 A EA199800434 A EA 199800434A EA 000531 B1 EA000531 B1 EA 000531B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- treatment
- traumatic brain
- active substance
- cerebral
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к использованию 5 -(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-1,2, 3,6-тетрагидро-1-метилпиридин для производства фармацевтических препаратов для лечения травматического повреждения головного мозга (TBI).The present invention relates to the use of 5 - (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2, 3,6-tetrahydro-1-methylpyridine for the manufacture of pharmaceutical preparations for the treatment of traumatic brain injury (TBI).
Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Патент ЕР-А1-0 296 721 раскрывает класс соединений пиперидина или 1,2,3,6тетрагидропиридина, замещенных в 5 положении пятичленной гетероциклической группой, включая подкласс необязательно замещенных соединений 5-тетразоил-1,2,3,6-тетрагидро пиридина. Соединения, которые были описаны, имеют высокое сродство к центральным холинэргическим рецепторам, в частности высокое сродство для центральных мускариновых M1 рецепторов, таким образом являясь полезными при лечении болезни Альцгеймера, старческого слабоумия и ослабленных функций обучаемости и памяти.Patent EP-A1-0 296 721 discloses a class of piperidine or 1,2,3,6tetrahydropyridine compounds substituted at the 5-position with a five-membered heterocyclic group, including a subclass of optionally substituted 5-tetrazoyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine compounds. The compounds that have been described have high affinity for central cholinergic receptors, in particular high affinity for central muscarinic M 1 receptors, thus being useful in the treatment of Alzheimer's disease, senile dementia and impaired learning and memory functions.
Взаимосвязь структура - активность этого подкласса была описана Moltzen et al., J.Med. Chem. 1994, 37, 4085-4099. Одно из соединений, то есть 5-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-1,2,3,6тетрагидро-1 -метилпиридин, как было сообщено, является селективным для мускариновых рецепторов со сродством в несколько раз выше для Mi, чем для M2 и М3 рецепторов (Subtypes of Muscarinic Receptors, The Sixth International Symposium, Nov. 9-1 2, 1 994, Fort Lauderdale). Функционально они, как было описано, ведут себя подобно частичным антагонистам при M1 рецепторах и антагонистами при М2 и М3 рецепторах. Более того, единственным известным сообщенным in vivo действием был эффект приобретения пространственной памяти молодыми и старыми крысами, соответственно.The structure-activity relationship of this subclass has been described by Moltzen et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 4085-4099. One of the compounds, i.e. 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6tetrahydro-1-methylpyridine, has been reported to be selective for muscarinic receptors with affinities several times higher for Mi than for M 2 and M 3 receptors (Subtypes of Muscarinic Receptors, The Sixth International Symposium, Nov. 9-1 2, 1 994, Fort Lauderdale). Functionally, they have been described to behave like partial antagonists at the M 1 receptors and antagonists at the M 2 and M 3 receptors. Moreover, the only known reported in vivo effect was the spatial memory gain effect of young and old rats, respectively.
TBI, вызванное физическими или неврологическими состояниями или различными болезнями, приобретает возрастающее значение среди населения и существует значительная потребность в эффективных и безопасных лекарственных средствах лечения таких расстройств и их осложнений. Теперь неожиданно обнаружено, что соединение 5-(2-этил-2Н-тетразол-5ил)-1,2,3, 6-тетрагидро-1 -метилпиридин показывает положительное действие при лечении TBI и его осложнений.TBI caused by physical or neurological conditions or various diseases is gaining increasing importance among the population and there is a significant need for effective and safe drugs to treat such disorders and their complications. Now, it has been unexpectedly discovered that the compound 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5yl) -1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridine shows a positive effect in the treatment of TBI and its complications.
Краткое изложение сущностиSummary of Entity
Соответственно, настоящее изобретение относится к применению 5-(2-этил-2Н-тетразол5-ил)-1,2,3,6-тетрагидро-1 -метилпиридина или его соли с кислотойAccordingly, the present invention relates to the use of 5- (2-ethyl-2H-tetrazol5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridine or a salt thereof with an acid
для производства фармацевтических препаратов для лечения травматического повреждения головного мозга или его осложнений. Термин травматическое повреждение головного мозга (TBI), согласно описанию изобретения, включает все состояния, связанные с травмой головного мозга или спинного мозга, например, вызванные физическим воздействием на череп или позвоночник, ишемией, ударом, остановкой дыхания, остановкой сердца, церебральным тромбозом или эмболией, неврологическими проблемами, вызванными СПИДом, церебральным кровоизлиянием, энцефаломиелитом, гидроцефалией, послеоперационными явлениями, церебральными инфекциями, сотрясением мозга или повышенным внутричерепным давлением.for the manufacture of pharmaceuticals for the treatment of traumatic brain damage or its complications. The term traumatic brain injury (TBI), as described herein, includes all conditions associated with a brain or spinal cord injury, for example, caused by physical effects on the skull or spine, ischemia, stroke, respiratory arrest, cardiac arrest, cerebral thrombosis or embolism , neurological problems caused by AIDS, cerebral hemorrhage, encephalomyelitis, hydrocephalus, postoperative events, cerebral infections, concussion or increased intracranial pressure epnym pressure.
Фармацевтически приемлемыми солями, образованными в результате присоединения кислоты к соединениям, использованным в настоящем изобретении, являются соли, образованные с нетоксичными органическими и неорганическими кислотами.Pharmaceutically acceptable salts resulting from the addition of an acid to the compounds used in the present invention are salts formed with non-toxic organic and inorganic acids.
Примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, памовой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, паминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислоты, также как 8-галотеофиллина, например 8-бромтеофиллина. Примером неорганических солей являются соли хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, аминосульфоновой, фосфорной и азотной кислот.Examples of such organic salts are those of maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, pamic, succinic, oxalic, bismethylene salicylic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, acetic, propionic, tartaric, salicylic, citric, gluconic, milk, apple, cinnamic, almond, almond stearic, palmitic, itaconic, glycolic, paminobenzoic, glutamic, benzenesulfonic and theophylline acetic acids, as well as 8-halotheophylline, for example 8-bromteophylline. Examples of inorganic salts are salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, aminosulfonic, phosphoric and nitric acids.
Соединение, используемое согласно настоящему изобретению, как обнаружено, является полезным в лечении TBI. Так, например, оно улучшает познавательную функцию после умеренных травматических повреждений головного мозга, и оно ослабляет вызванное травмой уменьшение холинэргических нейронов. Более того, оно, как было обнаружено, не вызывает неблагоприятных сердечных или других побочных эффектов в дозах, которые считаются клинически приемлемыми.The compound used according to the present invention, as found, is useful in the treatment of TBI. So, for example, it improves cognitive function after moderate traumatic brain injuries, and it weakens the decrease in cholinergic neurons caused by trauma. Moreover, it was found to not cause adverse cardiac or other side effects at doses that are considered clinically acceptable.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ предотвращения или лечения TBI у человека, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества 5-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-1,2,3,6-тетрагидро1 -метилпиридина или его соли присоединения кислоты, пациенту нуждающемуся в этом.In another aspect, the present invention provides a method of preventing or treating TBI in humans, comprising the step of administering a therapeutically effective amount of 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro1-methylpyridine or a salt thereof attaching an acid to a patient in need thereof.
Соединение, используемое согласно настоящему изобретению, и его фармацевтически приемлемые соли с кислотами могут быть введены любым удобным способом, например орально или парентерально, и эти соединения могут быть представлены в любой удобной форме для такого введения, например в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов или растворов или дисперсий для инъекций.The compound used according to the present invention and its pharmaceutically acceptable salts with acids can be administered in any convenient manner, for example orally or parenterally, and these compounds can be presented in any convenient form for such administration, for example in the form of tablets, capsules, powders, syrups or solutions or dispersions for injection.
Эффективная ежедневная доза соединения, согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 мкг/кг до 10 мг/кг веса тела, предпочтительно от 25 мкг/день/кг веса тела до 1,0 мг/день/кг веса тела. Соответственно, подходящая ежедневная доза составляет от 500 мкг до 600 мг/в день, предпочтительно от 1,0 мг до 100 мг.An effective daily dose of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from 10 μg / kg to 10 mg / kg body weight, preferably from 25 μg / day / kg body weight to 1.0 mg / day / kg body weight. Accordingly, a suitable daily dose is from 500 μg to 600 mg / day, preferably from 1.0 mg to 100 mg.
Соединение, используемое согласно настоящему изобретению, может быть получено как описано в ЕР-А1 0 296 721, а его соли присоединения кислоты легко получить, используя методы, хорошо известные специалистам.The compound used according to the present invention can be obtained as described in EP-A1 0 296 721, and its acid addition salts are readily prepared using methods well known in the art.
ФармакологияPharmacology
Соединение, используемое согласно настоящему изобретению, было испытано следующим общепризнанным и достоверным методом.The compound used according to the present invention was tested by the following recognized and reliable method.
Познавательная функция после травматического повреждения мозгаCognitive function after traumatic brain damage
Крысы были подвергнуты центральному жидкостному перкуссионному травматическому повреждению головного мозга, как описано Dixon, C.E. et al., J. Neurosurgery, 67 (1987) 110119. Травмированным животным ежедневно подкожно делали инъекцию на 1 -1 5 дни после травмы, начиная через 24 часа после травмы, солевого раствора, либо 5-(2-этил-2Н-тетразол5-ил)-1,2,3,6-тетрагидро-1-метилпиридина, 3, 6 мкмоль/кг или 1 5 мкмоль/кг.Rats were subjected to central fluid percussion traumatic brain injury, as described by Dixon, C.E. et al., J. Neurosurgery, 67 (1987) 110119. Injured animals were injected subcutaneously daily 1 to 5 days after the injury, starting 24 hours after the injury, saline, or 5- (2-ethyl-2H-tetrazole5 -yl) -1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridine, 3, 6 μmol / kg or 1 5 μmol / kg.
Подавление установочного рефлекса после TBI было определено согласно методу Dixon et al. 1987, supra.The suppression of the reflex after TBI was determined according to the method of Dixon et al. 1987, supra.
Вес тела был записан перед травмой, и на 1 -5 дни после травмы и rotarod активность была определена на 1 -5 дни после травмы согласно методу Hamm, R.J., et. al., J. Neurotrauma, 11 (1994) 187-196. Rotarod тест был использован для измерения двигательной активности после TBI.Body weight was recorded before the injury, and 1–5 days after the injury and rotarod activity was determined 1–5 days after the injury according to the method of Hamm, R.J., et. al., J. Neurotrauma, 11 (1994) 187-196. The Rotarod test was used to measure motor activity after TBI.
Наконец, средняя величина латентности (+S.E.M.), требуемой для нахождения целевой платформы в водяном лабиринте Морриса, была измерена на 11-1 5 дни после травмы. Результаты были проанализированы посредством ANOVA. В ходе испытания в водяном лабиринте всем животным были сделаны инъекции за 10 мин перед оцениванием в водяном лабиринте.Finally, the average latency (+ S.E.M.) Required to locate the target platform in the Morris water maze was measured 11–1 5 days after the injury. The results were analyzed by ANOVA. During the test in the water maze, all animals were injected 10 minutes before being evaluated in the water maze.
Животные с симулированным травмированием (животные, приготовленные для травмы, но которым не нанесли жидкостной импульс) были включены для сравнения.Animals with simulated injury (animals prepared for injury but not given a liquid impulse) were included for comparison.
Определение количества ChAT нейронов после TBIDetermination of the number of ChAT neurons after TBI
Крысы были подвергнуты центральному жидкостному удару TBI и лечению как описано выше. Им были подкожно сделаны инъекции солевого (n=5) или тестового соединения (5-(2этил-2Н-тетразол-5 -ил) -1,2,3,6-тетрагидро -1 метилпиридин, 15 мкмоль/кг) (n=5). Крысам с симулированным травмированном были сделать инъекции солевого (n=4) или тестового соединения 1 5 мкмоль/кг (n=4). Подавление установочного рефлекса определяли, как описано выше.Rats were subjected to central liquid shock TBI and treatment as described above. He was injected subcutaneously with a salt (n = 5) or test compound (5- (2 ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro -1 methylpyridine, 15 μmol / kg) (n = 5). Rats with simulated injured were injected with saline (n = 4) or test compound 1 5 μmol / kg (n = 4). The suppression of the installation reflex was determined as described above.
Возможная потеря холинэргических нейронов после TBI была определена посредством количественной оценки холинацетилтрансферазной (ChAT) иммунореактивности нейронов в базальной передней части головного мозга. На 15 день после травмы (2-4 часа после последней инъекции) всем животным была сделана анестезия пентобарбиталом (90 мг/кг, внутрибрюшинно) и перфузия через аорту изотонического солевого раствора, 200-250 мл, за чем последовало 500 мл 4,0 % параформальдегида/ 0,2 % пикриновой кислоты в 0,1 М фосфатном буфере при скорости 500 мл/ 30 мин при комнатной температуре. После перфузии головной мозг был разрезан на два блока и после этого вторично зафиксирован в течении 24 ч в том же растворе при 1 0°С. Венечные 40 мкм срезы были собраны на вибратоме через ядро клеток передней части головного мозга и каждый пятый срез был обработан на ChAT иммунореактивность. Параллельные срезы были окрашены для вещества Нисси крезилфиолетовым для количественной оценки возможных холинэргических и нехолинэргических нейроновых потерь в ядрах клеток базальной передней части головного мозга.The possible loss of cholinergic neurons after TBI was determined by quantifying cholinacetyltransferase (ChAT) immunoreactivity in the basal front of the brain. On the 15th day after the injury (2-4 hours after the last injection), all animals were anesthetized with pentobarbital (90 mg / kg, intraperitoneally) and perfusion through an aorta of isotonic saline, 200-250 ml, followed by 500 ml 4.0% paraformaldehyde / 0.2% picric acid in 0.1 M phosphate buffer at a rate of 500 ml / 30 min at room temperature. After perfusion, the brain was cut into two blocks and after that it was secondarily fixed for 24 hours in the same solution at 10 ° С. Coronal 40 μm sections were collected on a vibratome through the cell nucleus of the anterior part of the brain and every fifth section was processed for ChAT immunoreactivity. Parallel sections were stained for Nissi with cresyl violet to quantify the possible cholinergic and non-cholinergic neuronal losses in the cell nuclei of the basal anterior part of the brain.
Свободно плавающие срезы передней части головного мозга были инкубированы в окончательной ChAT антительной концентрации (1:50) 1,0 мкг/мл в 0,01 М фосфатно-солевом буферном (PBS) растворе, содержащем 0,1% тритона Х-100. Срезы передней часты головного мозга были разрезаны и инкубированы в первичном антителе в течение 24 ч при комнатной температуре в поддонах с культурой (4 среза/ 300 мкл/ячейка).Free-floating sections of the anterior part of the brain were incubated in a final ChAT antibody concentration (1:50) of 1.0 μg / ml in 0.01 M phosphate-buffered saline (PBS) solution containing 0.1% X-100 Triton. Sections of the anterior part of the brain were cut and incubated in the primary antibody for 24 hours at room temperature in culture pallets (4 sections / 300 μl / well).
После четырех промываний в PBS, срезы были инкубированы во вторичном антителе (антитело лошади к JgG мыши IgG; Vector Laboratories, Burlingame, СА) в течение 1 ч при 37°С. После трех промывок в PBS срезы были инкубированы с мышиным авидин-биотинпероксидаза комплексом (АВС) (методика Vector) (Hsu et al., J. Histochem. Cytochem. 29, 1981, 577-580) в течение 2 часов при 37°С. После трех промывок в PBS и одной в 0,1 М трис-буферном солевом растворе (TBS), три плавающих среза были обработаны посредством глюкозаоксидаза-диаминобезиден-никелевого метода, описанного Shu et al. Neurosci. Lett. 85, 1988, 169-171. Реакция была остановлена переносом срезов в TBS. Срезы были закреплены на стеклянных предметных стеклах, покрытых хромалюминиевыми квасцами в желатине, и оставлены сушиться на ночь при комнатной температуре, обезвожены в увеличивающихся концентра5 циях этилового спирта и ксилола, и затем закрыты скользящими крышками Permount.After four washes in PBS, sections were incubated in a secondary antibody (horse antibody to mouse IgG JgG; Vector Laboratories, Burlingame, CA) for 1 h at 37 ° C. After three washes in PBS, sections were incubated with murine avidin biotin peroxidase complex (ABC) (Vector procedure) (Hsu et al., J. Histochem. Cytochem. 29, 1981, 577-580) for 2 hours at 37 ° C. After three washes in PBS and one in 0.1 M Tris-buffered saline (TBS), three floating sections were treated using the glucose oxidase-diaminobesidene-nickel method described by Shu et al. Neurosci. Lett. 85, 1988, 169-171. The reaction was stopped by transferring the slices to TBS. Slices were fixed on glass slides coated with chromium-alum in gelatin and allowed to dry overnight at room temperature, dehydrated at increasing concentrations of ethyl alcohol and xylene, and then closed with Permount sliding covers.
ChAT иммунореактивные нейроны в медиальных септальных ядрах (MNS), вертикальных концевых ядрах диагональной связки (VDB) и ядрах базалик магноселлуларес (NMB) былипосчитаны с использованием Microcomputer Imaging Device System (MCID) (Imaging Research Inc., Ontario, Canada). Граница между MSN и VDB была определена как передняя коммисура. NMB были определены как иммуномеченные нейроны, размещенные в globulus pallidus и соседней части внутренней капсулы. Счет у клеток велся у каждого животного с интервалом 0,2 мм через ядро клетки головного мозга. Количество клеток сообщается в виде группового среднего значения на 10 000 мкм2 для каждого ядра клетки головного мозга.ChAT immunoreactive neurons in the medial septal nuclei (MNS), the vertical terminal diagonal ligament nuclei (VDB) and the basal nuclei magnosellulares (NMB) nuclei were counted using the Microcomputer Imaging Device System (MCID) (Imaging Research Inc., Ontario, Canada). The boundary between MSN and VDB has been defined as a front commissure. NMBs have been defined as immunolabeled neurons located in globulus pallidus and the adjacent inner capsule. Cell counts were performed in each animal at 0.2 mm intervals through the nucleus of the brain cell. The number of cells is reported as a group average of 10,000 μm 2 for each nucleus of a brain cell.
Нейроны MSN, VDB и NMB из параллельных срезов, окрашенные крезилфиолетовым, были также посчитаны на MCID. Из-за большого числа общих холинэргических и нехолинэргических нейронов, которые окрашены крезилфиолетовым по всей этой области, двусторонний образец нейронов был посчитан в каждом ядре. Сетка с предварительно определенными областями была использована для подсчета клеток для каждого ядра. Для MSN и VDB ядер три области 2000 мкм2 были посчитаны на каждой стороне (таким образом, общая площадь 12000 мкм2 была апробирована для каждого ядра в каждом из четырех посчитанных срезов). Для NMB одна 1 2000 мкм2 область была посчитана на каждой стороне (общая площадь=24 000 мкм2 в каждом из четырех посчитанных срезов). Только большие клетки (>20 мкм в диаметре) с видимыми соматическими телами Нисси и с четко нейронным типом ядер были определены количественно.Cresyl violet stained MSN, VDB, and NMB neurons from parallel sections were also counted on MCID. Due to the large number of common cholinergic and non-cholinergic neurons that are stained with cresyl violet throughout this area, a bilateral sample of neurons was counted in each nucleus. A grid with predefined areas was used to count cells for each nucleus. For MSN and VDB nuclei, three areas of 2000 μm 2 were counted on each side (thus, a total area of 12000 μm 2 was tested for each core in each of the four counted sections). For NMB, one 1 2000 μm 2 region was counted on each side (total area = 24,000 μm 2 in each of the four counted sections). Only large cells (> 20 μm in diameter) with visible Nissi somatic bodies and with a clearly neural type of nuclei were quantified.
Результатыresults
Никакие существенные различия не наблюдались между любым из травмированных животных по подавлению установочного рефлекса после TBI. Это показывает, что в каждом эксперименте травмированные группы получили эквивалентную по серьезности травму. Животные с симулированными травмами реабилитировались существенно быстрее, чем любое из TBI животных (р<0,0001 для каждого сравнения). Подавление реабилитации в группе с симулированным травмированном обусловлено газовой анестезией, используемой перед травмированием.No significant differences were observed between any of the injured animals in suppressing the installation reflex after TBI. This shows that in each experiment, the injured groups received an equivalent seriousness injury. Animals with simulated injuries were rehabilitated significantly faster than any of the TBI animals (p <0.0001 for each comparison). Suppression of rehabilitation in a simulated injured group is due to gas anesthesia used before injury.
Не было никакой существенной разницы между любой из травмированных групп по потере веса тела, которое следовало после TBI, снова показывая эквивалентность в серьезности травм между травмированными группами.There was no significant difference between any of the injured groups in terms of body weight loss that followed the TBI, again showing equivalence in the severity of injuries between the injured groups.
Никакие существенные различия не наблюдались в rotarod активности на 1-5 дни после травмы между любыми травмированными группами. Так как тестовое соединение было применено на 1 -1 5 день после травмы, эти тесты также показывают, что это лекарственное средство не действует на вес тела или на rotarod активность после травмы.No significant differences were observed in rotarod activity 1-5 days after injury between any injured groups. Since the test compound was applied 1–1 to 5 days after the injury, these tests also show that this drug does not affect body weight or rotarod activity after injury.
Метод ANOVA показал, что травмированные животные, которым ежедневно вводили (подкожно) тестовое соединение, лучше ориентировались в водяном лабиринте Морриса, чем травмированные животные, получающие солевой раствор. Травмированные животные, которых лечили тестовым соединением, 1 5 мкмоль/кг, значительно улучшили свою активность с р<0,01.The ANOVA method showed that injured animals that were given a (daily) subcutaneous test compound were better oriented in the Morris water maze than injured animals receiving saline. Injured animals treated with the test compound, 1 5 μmol / kg, significantly improved their activity with p <0.01.
TBI вызвало значительное уменьшение в количестве СhАТ-IR нейронов в VDB и NMB у крыс, которых лечили солевым раствором и тестовым соединением, соответственно. Однако соединение по настоящему изобретению значительно ослабляло уменьшение в ChAT-IR, вызванное травмой (32% уменьшение по сравнению с травмированной группой, которую лечили солевым раствором в VDB и 51% в NMB). Параллельные окрашенные крезилфиолетовым срезы не показали никакого уменьшения в количестве клеток в MSN, VDB и NMB, показывая, что потеря ChAT-IR нейронов не происходит из-за смерти клеток.TBI caused a significant decrease in the number of ChAT-IR neurons in VDB and NMB in rats treated with saline and test compound, respectively. However, the compound of the present invention significantly attenuated the decrease in ChAT-IR caused by trauma (32% reduction compared to the injured group treated with saline in VDB and 51% in NMB). Parallel cresyl-violet stained sections showed no decrease in the number of cells in MSN, VDB and NMB, showing that the loss of ChAT-IR neurons did not occur due to cell death.
Примеры готовых лекарственных формExamples of finished dosage forms
Фармацевтические рецептуры настоящего изобретения могут быть приготовлены традиционными методами, известными специалистам.The pharmaceutical formulations of the present invention can be prepared by conventional methods known to those skilled in the art.
Например таблетки могут быть приготовлены смешением активного ингредиента с адъювантами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в таблетирующей машине. Примеры адъювантов и/или разбавителей включают кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и подобное. Любой другой адъювант или окрашивающие добавки, ароматизатор, консерванты и т. д. могут быть использованы при условии, что они совместимы с активным ингредиентом.For example, tablets can be prepared by mixing the active ingredient with adjuvants and / or diluents and then compressing the mixture in a tablet machine. Examples of adjuvants and / or diluents include corn starch, lactose, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums and the like. Any other adjuvant or coloring agent, flavoring, preservatives, etc., may be used provided that they are compatible with the active ingredient.
Растворы для инъекций могут быть приготовлены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части носителя, предпочтительно стерилизованной воды, с доведением раствора до необходимого объема, стерилизацией раствора и заполнением подходящих ампул или флаконов. Любая подходящая добавка, традиционно используемая в данной области, может быть добавлена, такая как тонизирующие агенты, консерванты, антиоксиданты и т.д.Injectable solutions can be prepared by dissolving the active ingredient and possible additives in a portion of the carrier, preferably sterilized water, bringing the solution to the desired volume, sterilizing the solution and filling in suitable ampoules or vials. Any suitable additive conventionally used in the art may be added, such as tonicity agents, preservatives, antioxidants, etc.
Типичные примеры готовых лекарственных форм настоящего изобретения представляют собой следующие (количества активного ингредиента вычислены как свободное основание):Typical examples of formulations of the present invention are as follows (amounts of active ingredient calculated as free base):
) Таблетки) Tablets
5-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)1,2,3,6-тетрагидро-1-метилпири- 20 мг дин5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) 1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyri - 20 mg din
Сорбит 5,1 мгSorbitol 5.1 mg
Уксусная кислота 0,08 мгAcetic acid 0.08 mg
Вода для инъекции Добавить 1 млWater for injection Add 1 ml
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK123295 | 1995-11-06 | ||
| PCT/DK1996/000458 WO1997017074A1 (en) | 1995-11-06 | 1996-11-05 | Treatment of traumatic brain injury |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800434A1 EA199800434A1 (en) | 1998-10-29 |
| EA000531B1 true EA000531B1 (en) | 1999-10-28 |
Family
ID=8102484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800434A EA000531B1 (en) | 1995-11-06 | 1996-11-05 | Active substance for production of pharmaceutical preparation for treatment of traumatic brain injury |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0866706A1 (en) |
| JP (1) | JPH11514654A (en) |
| KR (1) | KR19990067353A (en) |
| AU (1) | AU706594B2 (en) |
| BG (1) | BG63150B1 (en) |
| BR (1) | BR9611396A (en) |
| CA (1) | CA2234824A1 (en) |
| CZ (1) | CZ287441B6 (en) |
| EA (1) | EA000531B1 (en) |
| HU (1) | HUP9901051A2 (en) |
| IS (1) | IS4726A (en) |
| NO (1) | NO982036L (en) |
| NZ (1) | NZ321546A (en) |
| PL (1) | PL326490A1 (en) |
| SK (1) | SK58198A3 (en) |
| TR (1) | TR199800801T2 (en) |
| WO (1) | WO1997017074A1 (en) |
| ZA (1) | ZA969320B (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR013096A1 (en) * | 1997-07-01 | 2000-12-13 | Lundbeck & Co As H | SALE OF ADDITION OF MALEIC ACID OF 5- (2-ETIL-2-H-TETRAZOL-5-IL) -1-METHYL-1,2,3,6-TETRAHIDROPIRIDINA, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT CONTAINS IT, ITS USE IN THERAPY AND METHOD OF PREPARATION OF THE SAME. |
| EP1928437A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-06-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| US5328925A (en) * | 1989-02-22 | 1994-07-12 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their use |
| IE922270A1 (en) * | 1991-07-26 | 1993-01-27 | Akzo Nv | Pyrazole derivatives |
| US5330994A (en) * | 1992-03-24 | 1994-07-19 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives |
-
1996
- 1996-11-05 PL PL96326490A patent/PL326490A1/en unknown
- 1996-11-05 EP EP96937193A patent/EP0866706A1/en not_active Ceased
- 1996-11-05 HU HU9901051A patent/HUP9901051A2/en unknown
- 1996-11-05 SK SK581-98A patent/SK58198A3/en unknown
- 1996-11-05 EA EA199800434A patent/EA000531B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 KR KR1019980703360A patent/KR19990067353A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-05 JP JP9517762A patent/JPH11514654A/en active Pending
- 1996-11-05 WO PCT/DK1996/000458 patent/WO1997017074A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-05 AU AU74900/96A patent/AU706594B2/en not_active Ceased
- 1996-11-05 BR BR9611396A patent/BR9611396A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-05 CZ CZ19981389A patent/CZ287441B6/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 TR TR1998/00801T patent/TR199800801T2/en unknown
- 1996-11-05 CA CA002234824A patent/CA2234824A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-05 NZ NZ321546A patent/NZ321546A/en unknown
- 1996-11-06 ZA ZA969320A patent/ZA969320B/en unknown
-
1998
- 1998-04-27 IS IS4726A patent/IS4726A/en unknown
- 1998-05-05 NO NO982036A patent/NO982036L/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-22 BG BG102480A patent/BG63150B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9901051A2 (en) | 2000-03-28 |
| EP0866706A1 (en) | 1998-09-30 |
| AU7490096A (en) | 1997-05-29 |
| MX9803432A (en) | 1998-09-30 |
| TR199800801T2 (en) | 1998-08-21 |
| NO982036L (en) | 1998-06-25 |
| CZ138998A3 (en) | 1998-10-14 |
| BG63150B1 (en) | 2001-05-31 |
| SK58198A3 (en) | 1998-10-07 |
| NZ321546A (en) | 2000-12-22 |
| JPH11514654A (en) | 1999-12-14 |
| WO1997017074A1 (en) | 1997-05-15 |
| BR9611396A (en) | 1999-07-13 |
| CZ287441B6 (en) | 2000-11-15 |
| BG102480A (en) | 1999-01-29 |
| PL326490A1 (en) | 1998-09-28 |
| ZA969320B (en) | 1997-05-30 |
| EA199800434A1 (en) | 1998-10-29 |
| CA2234824A1 (en) | 1997-05-15 |
| KR19990067353A (en) | 1999-08-16 |
| AU706594B2 (en) | 1999-06-17 |
| IS4726A (en) | 1998-04-27 |
| NO982036D0 (en) | 1998-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6306904B1 (en) | Antihistaminic/antitussive compositions | |
| US20040234593A1 (en) | Diphenhydramine tannate compositions and methods of use | |
| SK4862000A3 (en) | The use of 5-ht3 receptor antagonists | |
| HU202108B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol | |
| SK282403B6 (en) | 2,4-dislulphonyl-alpha-phenyl-terc-butylnitrone or its pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutical preparation containing them and their use | |
| US20010006972A1 (en) | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome | |
| US6297262B1 (en) | Treatment of schizophrenia and psychosis | |
| EP0873753A1 (en) | Use of NK-1 receptor antagonists for the manufacture of a medicament in the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome | |
| EA000531B1 (en) | Active substance for production of pharmaceutical preparation for treatment of traumatic brain injury | |
| JPS63185927A (en) | Medicine for drug poisoning | |
| AU764304B2 (en) | Use of saredutant and of its pharmaceutically acceptable salts for the preparation of medicinal products that are useful in the treatment or prevention of major depressive disorders | |
| CA2126678A1 (en) | Use of spiperone or spiperone derivatives as immunosuppressant agents | |
| US11883385B2 (en) | Use of a phosphodiesterase 10 inhibitor for the treatment of tourette syndrome | |
| US4312879A (en) | Clonidine and lofexidine as antidiarrheal agents | |
| US5574041A (en) | Use of spiperone derivatives as immunosuppressant agents | |
| US6610720B2 (en) | Method for treating or preventing emesis | |
| CA2453256A1 (en) | Diphenhydramine tannate compositions and methods of use | |
| EP0690715B1 (en) | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treatment of pathological conditions associated with immune responses | |
| DE3904795C2 (en) | Pharmaceutical preparation and its use | |
| RU2780646C1 (en) | New crystalline form of 7-bromo-1-(hydrazinocarbonyl)methyl-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepine-2-one and pharmaceutical application thereof | |
| US3743746A (en) | Process of treating peptic ulcer with a non-anticholinergic agent | |
| US20030166667A1 (en) | Dementia remedies containing 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives as the active ingredient | |
| CZ2001150A3 (en) | Medicament for treating psychoses or other neuropsychiatric symptoms in patients suffering from Alzheimer's disease | |
| MXPA98003432A (en) | Treatment of traumat cerebral damage | |
| JP2004522788A (en) | Drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |