CZ138998A3 - Use of 5-(2-ethyl-2m-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridine for preparing pharmaceutical preparation - Google Patents
Use of 5-(2-ethyl-2m-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridine for preparing pharmaceutical preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ138998A3 CZ138998A3 CZ981389A CZ138998A CZ138998A3 CZ 138998 A3 CZ138998 A3 CZ 138998A3 CZ 981389 A CZ981389 A CZ 981389A CZ 138998 A CZ138998 A CZ 138998A CZ 138998 A3 CZ138998 A3 CZ 138998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrazol
- tetrahydro
- ethyl
- acid addition
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Předkládaný vynález se týká použití 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5yl)-1,2,3,β-tetrahydro-l-methylpyridinu pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu traumatického poranění mozku (TBI).The present invention relates to the use of 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3, β-tetrahydro-1-methylpyridine for the manufacture of a medicament for the treatment of traumatic brain injury (TBI).
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
EP-A1 0 296 721 popisuje třídu piperidinových neboEP-A1 0 296 721 discloses a class of piperidine or piperidine
1,2,3,6-tetrahydropyridinových. sloučenin substituovaných v1,2,3,6-tetrahydropyridine. compounds substituted in
5-pozici pětičlenou heterocyklickou skupinou obsahující podtřídu volitelně substituovaných 5-tetrazolyl-l,2,3,6tetrahydropyridinových sloučenin. U sloučenin bylo popsáno, že mají vysokou afinitu k centrálním cholinergním receptorům, zejména vysokou afinitu k centrálním muskarinovým M receptorům, takže jsou užitečné pro léčbu Alzheimerovi choroby, senilní demence a narušených funkcí učení a paměti.A 5-position by a five-membered heterocyclic group containing a subclass of optionally substituted 5-tetrazolyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine compounds. The compounds have been described to have a high affinity for central cholinergic receptors, especially a high affinity for central muscarinic M receptors, so that they are useful for the treatment of Alzheimer's disease, senile dementia and impaired learning and memory functions.
Vztahy mezi strukturou a aktivitou této podtřídy popsal Moltzen et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 4085 - 4099. jedna ze sloučenin, t.j. 5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6tetrahydro-l-methylpyridin byl popsán jako selektivní pro muskarinové receptory s několikrát vyšší afinitou pro M než pro M2 a M3 receptory (Subtypes of Muscarinic Receptors, The Sixth International Symposium, Nov. 9 - 12, 1994, Fořt Lauderdale),. Bylo popsáno, že funkčně se chová jako částečný agonista na M receptorech a jako antagonista na M2 a M3 receptorech. Kromě toho, jediný zřetelný popsaný in vivo účinek byl účinek na • · · · • · · · získanou prostorovou parně t u mladých a starých krys, v příslušném pořadí.The structure-activity relationships of this subclass have been described by Moltzen et al., J. Med. Chem. 1994, 37: 4085-4099. One of the compounds, ie 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridine has been described as being selective for muscarinic receptors with several times higher affinity for M than for M 2 and M 3 receptors (Subtypes of Muscarinic Receptors, The Sixth International Symposium, Nov. 9-12, 1994, Fort Lauderdale). It has been reported to function as a partial agonist at the M receptors and as an antagonist at the M 2 and M 3 receptors. In addition, the only distinct in vivo effect described was the effect on the obtained spatial steam of young and old rats, respectively.
TBI způsobené fyzikálními nebo neurologickými stavy nebo různými onemocněními má zvyšující se význam v populaci a je zde značný nedostatek účinných a bezpečných léků pro léčbu takových onemocnění a jejich následků.TBI caused by physical or neurological conditions or various diseases is of increasing importance in the population and there is a considerable lack of effective and safe drugs for the treatment of such diseases and their consequences.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučenina 5-(2-ethyl-2Htetrazol-5-yl)-1,2,3,6- tetrahydro-l-methylpyridin vykazuje prospěšné účinky v léčbě TBI a jejich následků.It has now surprisingly been found that 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridine has beneficial effects in the treatment of TBI and its consequences.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
V souladu s tím se předkládaný vynález týká použití 5-(2-ethyl2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6- tetrahydro-l-methylpyridinu nebo jeho adiční soli s kyselinouAccordingly, the present invention relates to the use of 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridine or an acid addition salt thereof
pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu traumatického poškození mozku nebo jeho následků.for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of traumatic brain injury or its consequences.
Termín traumatické poškození mozku (TBI) je v této přihlášce míněn tak, že zahrnuje všechny stavy asociované s traumatem mozku nebo míchy, např. stavy způsobené fyzikálními silami působícími • · · ·· · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · · ··· ··· •••φ ♦· · ·· ·· na lebku nebo páteř, ischemií, mrtvicí, zástavou dechu, srdeční zástavou, mozkovou trombosou nebo embolií, neurologické problémy způsobené AIDS, mozkovým krvácením, encephalomyelitidou, hydrocephalem, post-operační stavy, mozkové infekce, otřesy mozku nebo zvýšení nitrolebního tlaku.The term traumatic brain injury (TBI) in the present application is meant to include all conditions associated with brain or spinal cord trauma, eg, conditions caused by physical forces exerted by the brain. · Skull or spine, ischemia, stroke, respiratory arrest, cardiac arrest, cerebral thrombosis or embolism, neurological problems caused by AIDS, cerebral hemorrhage, encephalomyelitis, hydrocephal, post-operative conditions, cerebral infections, concussions or an increase in intracranial pressure.
Farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami sloučenin použitých ve vynálezu jsou sole tvořené s netoxickými organickými a anorganickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, pamovou, jantarovou, Šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, aspartovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylin octovou, stejně jako s 8-halogentheofyliny, například s 8-brom-theofylínem. Příklady takových anorganických solí jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds used in the invention are those formed with non-toxic organic and inorganic acids. Examples of such organic salts are those with maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, memory, succinic, oxalic, bis-methylenesalicylic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, acetic, propionic, tartar, salicylic, citric, gluconic, lactic, malic, mandelic, cinnamon, citracone, aspartic, stearic, palmitic, itaconic, glycolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzenesulfonic and theophylline acetic, as well as with 8-halotheophyllins, for example with 8-bromo-theophylline. Examples of such inorganic salts are those with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric and nitric acids.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné v léčbě TBI. Tak například zlepšují kognitivní výkonnost po středně těžkém traumatickém poškození mozku a zmírňují poškozením způsobenou redukci cholinergních neuronů. Kromě toho bylo zjištěno, že nemají vedlejší účinky na srdce nebo jiné vedlejší účinky v klinicky relevantních dávkách.It has now been found that the compounds of the present invention are useful in the treatment of TBI. For example, they improve cognitive performance after moderate traumatic brain damage and alleviate the damage caused by the reduction of cholinergic neurons. In addition, they were found to have no cardiac side effects or other side effects at clinically relevant doses.
V jiném aspektu poskytuje vynález způsob pro prevenci nebo léčbu TBI u lidí, který obsahuje krok podání terapeuticky účinného množství 5-(2-ethyl- 2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6• · · · • · · ·In another aspect, the invention provides a method for preventing or treating TBI in humans, comprising the step of administering a therapeutically effective amount of 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6 · ·
tetrahydro-l-methylpyridinu nebo jeho adiční sole s kyselinou pacientovi, který potřebuje takovou léčbu.tetrahydro-1-methylpyridine or an acid addition salt thereof to a patient in need of such treatment.
Sloučeniny použité podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami mohou být podány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně nebo parenterálně, a sloučeniny mohou být presentovány v jakékoliv formě vhodné pro takové podání, např. ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů nebo roztoků nebo dispersí pro injekci.The compounds used according to the present invention and their pharmaceutically acceptable acid addition salts may be administered by any suitable route, for example orally or parenterally, and the compounds may be presented in any form suitable for such administration, eg in the form of tablets, capsules, powders, syrups or solutions or dispersions for injection.
Účinná denní dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinou je od 10 Mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti, preferovaně 25 ^g/den/kg tělesné hmotnosti až 1,0 mg/kg/den tělesné hmotnosti. V souladu s tím je vhodná denní dávka 500 Mg až 600 mg/den, preferovaně 1,0 mg až 100 mg.An effective daily dose of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is from 10 mg / kg to 10 mg / kg body weight, preferably 25 µg / day / kg body weight to 1.0 mg / kg / day body weight . Accordingly, a suitable daily dose is 500 mg to 600 mg / day, preferably 1.0 mg to 100 mg.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být získána jak je popsáno v EP-A1 0 296 721 a její adiční sůl s kyselinou může být snadno připravena způsoby dobře v oboru známými.The compound of the present invention can be obtained as described in EP-A1 0 296 721 and its acid addition salt can be readily prepared by methods well known in the art.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
FarmakologiePharmacology
Sloučenina podle předkládaného vynálezu byla testována následující dobře známou a spolehlivou metodou.The compound of the present invention was tested by the following well known and reliable method.
Kognitivní funkce po TBICognitive function after TBI
Krysy byly podrobeny centrálnímu traumatickému mozkovému poškození způsobeném rázem kapaliny jak jej popsal Dixon, C.E. et al, J. Neurosurgery, 67 (1987) 110 - 119. Poškozená zvířata byla léčena denně s.c. v den 1 - 15 po poškození se začátkem 24 hodin po poškození buď fyziologickým roztokem nebo 5-(2-ethyl- 2Htetrazol-5-yl)-1,2,3,6- tetrahydro-l-methylpyridinem, 3,6 μιηοΐ/kg nebo 15 ^mol/kg.Rats were subjected to central traumatic brain injury due to liquid shock as described by Dixon, C.E. et al, J. Neurosurgery, 67 (1987) 110-119. Damaged animals were treated daily s.c. on day 1-15 after injury, beginning 24 hours after injury with either saline or 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridine, 3,6 μιηοΐ / kg or 15 µmol / kg.
Potlačení vzpřimovacího reflexu po TBI bylo určeno podle metody, kterou popsal Dixon et al., 1987, výše.Suppression of righting reflex after TBI was determined according to the method of Dixon et al., 1987, supra.
Tělesná hmotnost byla zaznamenána před poškozením a v den 1 5 po poškození a výkonnost v rotarod testu byla určena v denBody weight was recorded before injury and on day 15 after injury and performance in the rotarod assay was determined on day
- 5 po poškození podle metody, kterou popsal Hamm, R.J. et al., J. Neurotrauma, 11 (1994), 187 - 196. Rotarod test byl použit pro měření motorické výkonnosti po TBI.- 5 after injury according to the method described by Hamm, R.J. et al., J. Neurotrauma, 11 (1994), 187-196. The rotarod assay was used to measure motor performance after TBI.
Nakonec byla měřena průměrná latence (+ SEM) pro nalezení cílové platformy v Morrisově vodním labyrintu v den 11 - 15 po poškození. Výsledky byly analyzovány ANOVA. Během testování ve vodním labyrintu byla všem zvířatům podána injekce 10 minut před hodnocením ve vodním labyrintu.Finally, the mean latency (+ SEM) was measured to find the target platform in the Morris water labyrinth on days 11-15 after damage. The results were analyzed by ANOVA. During testing in the water labyrinth, all animals were injected 10 minutes prior to assessment in the water labyrinth.
Předstíraně poškozená zvířata (zvířata připravená pro poškození, která ale nedostala kapalinový puls) byla zahrnuta pro srovnání.Mock injured animals (animals prepared for injury but not receiving a liquid pulse) were included for comparison.
Kvantifikace ChAT neuronů po TBIQuantification of ChAT neurons after TBI
Krysy byly podrobeny centrálnímu TBI rázem kapaliny a byly ošetřeny jak je popsáno výše. Byla jim podána s.c. injekce fyzilogického roztoku (n=5) nebo testované sloučeniny (5-(2• · · · • · · ·Rats were subjected to central TBI shock and were treated as described above. They were given s.c. injection of physiological solution (n = 5) or test compound (5- (2))
ethyl- 2H- tetrazol-5-yl)-1,2,3,6- tetrahydro-l-methylpyridin, 15 ^mol/kg) (n=5). Předstíraně poškozeným zvířatům byla podána s.c.ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridine, 15 µM / kg) (n = 5). Mock injured animals were administered s.c.
injekce fyziologického roztoku (n=4) nebo testované sloučeniny v dávce 15 gmol/kg (n=4).injection of saline (n = 4) or test compound at a dose of 15 gmol / kg (n = 4).
Potlačení vzpřimovacího reflexu bylo určeno jak je popsáno výše.The suppression of the righting reflex was determined as described above.
Možná ztráta cholinergních neuronů po TBI byla určena kvantifikací cholinacetyltransferasových (ChAT) imunoreaktivních neuronů v bazálním předním mozku. V den 15 po poškození (2-4 hodiny po poslední injekci) byla všechna zvířata podrobena anestezii pentobarbitalem (90 mg/kg, i.p.) a byla jim podána transartální perfuse 200 - 250 ml izotonického salinického roztoku, po kterém následovalo 500 ml 4,0 % paraformaldehyd/0,2% kyselina pikrová v 0,1 M fosfátovém pufru rychlostí 500 ml/30 minut při pokojové teplotě. Po perfusy byly mozky rozříznuty na dva bloky a byly postfixovány ve stejném roztoku při 10 °C. Na vibratomu byly zhotoveny koronální 40 μτη řezy přes jádra předního mozku a každý pátý řez byl zpracován na ChAT imunoreaktivitu. Paralelní řezy byly barveny na Nissi substance krezylovou violetí na kvantitativní hodnocení jakékoliv možné neuronální ztráty v bazálních jádrech předního mozku.The possible loss of cholinergic neurons after TBI was determined by quantification of cholinacetyltransferase (ChAT) immunoreactive neurons in the basal forebrain. On day 15 after injury (2-4 hours after the last injection), all animals were anesthetized with pentobarbital (90 mg / kg, ip) and were given transartal perfusion with 200-250 ml isotonic saline followed by 500 ml 4.0 % paraformaldehyde / 0.2% picric acid in 0.1 M phosphate buffer at a rate of 500 ml / 30 minutes at room temperature. After perfusion, brains were cut into two blocks and post-fixed in the same solution at 10 ° C. Coronary 40 μτη sections were made across the forebrain nuclei on a vibratome, and every fifth section was processed for ChAT immunoreactivity. Parallel sections were stained with Nissi substance with cresyl violet to quantitate any possible neuronal loss in the basal nuclei of the forebrain.
Volně plovoucí řezy předního mozku byly inkubovány v konečné koncentraci ChAT protilátky (1:50) 1,0 ^g/ml v 0,01 M fosfátem pufrovaném salinickém roztoku (PBS) obsahujícím 0,1% triton X-100. Řezy předního mozku byly seříznuty a inkubovány v primární protilátce po dobu 24 hodin při pokojové teplotě v kultivačních miskách (4 řezy/300 μΐ/jamku).Free-flowing forebrain sections were incubated at a final ChAT antibody concentration (1:50) of 1.0 µg / ml in 0.01 M phosphate buffered saline (PBS) containing 0.1% triton X-100. The forebrain sections were trimmed and incubated in primary antibody for 24 hours at room temperature in culture dishes (4 sections / 300 μΐ / well).
• · · · • ·• · · · ·
Po 4 promytích PBS se řezy inkubovaly se sekundární protilátkou (koňská anti-myší IgG; Vector Laboratories, Burlingame, CA) po dobu 1 hodiny při 37 °C. Po 3 promytích v PBS se řezy inkubovaly s komplexem myší avidin-biotin-peroxidasa (ABC) (Vector) technikou (Hsu et al., J. Histochem. Cytochem. 29, 1981, 577 - 580) po dobu 2 hodin při 37 °C. Po třech promytích v PBS a jednom promytí v O,1M Tris-pufrovaném salinickém roztoku (TBS) byly volně plovoucí řezy zpracovány gukosa oxidasa-diaminobenzidin-niklovou metodou popsanou v Shu et al., Neurosci. Lett., 85, 1988, 169 - 171. Reakce byla ukončena přenesením řezů do TBS. Řezy byly umístěny do želatinou-kamencem chromitým potažených sklíček a nechaly se uschnout při pokojové teplotě, dehydratovaly se v zvyšující se koncentraci ethanolu a xylenu a potom se překryly Permount.After 4 washes with PBS, sections were incubated with secondary antibody (equine anti-mouse IgG; Vector Laboratories, Burlingame, CA) for 1 hour at 37 ° C. After 3 washes in PBS, sections were incubated with mouse avidin-biotin peroxidase (ABC) complex (Vector) technique (Hsu et al., J. Histochem. Cytochem. 29, 1981, 577-580) for 2 hours at 37 °. C. After three washes in PBS and one wash in 0.1M Tris-buffered saline (TBS), the freely floating sections were treated with gucose oxidase-diaminobenzidine-nickel by the method described by Shu et al., Neurosci. Lett., 85, 1988, 169-171. The reaction was terminated by transferring sections to TBS. Sections were placed in gelatin-alum chromium-coated slides and allowed to dry at room temperature, dehydrated in increasing concentrations of ethanol and xylene and then overlaid with Permount.
ChAT imunoreaktivní neurony v mediálním jádře septa (MSN), vertikálním limbickém jádře diagonálního pruhu (VDB) a v nucleus basalis magnocellularis (NMB) byly počítány za použití Microcomputer Imaging Device systému (MCID) (Imaging Research lne., Ontario, Canada). Vazba mezi MSN a VDB byla definována jako commisura anterior. NMB byl definován jako imunoznačené neurony umístěné v globus pallidus a sousedící části capsula interna. Počítání buněk bylo provedeno u každého získaného zvířete v 0,2 mm intervalech v rozsahu jader předního mozku. Počty buněk jsou uvedeny jako skupinové průměry na 10000 pmz pro každé jádro předního mozku.ChAT immunoreactive neurons in the medial septum (MSN), the vertical limbic nucleus of the diagonal band (VDB), and the nucleus basalis magnocellularis (NMB) were counted using a Microcomputer Imaging Device System (MCID) (Imaging Research Inc, Ontario, Canada). The bond between MSN and VDB was defined as an anterior commisura. NMB was defined as immunolabelled neurons located in the pallidus globus and adjacent part of the internal capsule. Cell counting was performed for each animal obtained at 0.2 mm intervals over the forebrain nuclei. Cell numbers are reported as group means per 10,000 of pm for each forebrain nucleus.
Neurony MSN, VDB a NMB z paralelních řezů barvených krezylovou violetí byly také počítány na MCID. Vzhledem k většímu počtu celkových cholinergních a non-cholinergních neuronů, které se barví krezylovou violetí v těchto regionech, byl v každém jádře • · · · · · počítán bilaterální vzorek neuronů. Mřížka s předem určenými oblastmi byla použita pro počítání buněk v každém jádře, pro MSN a VDB jádra byly počítány tři regiony o 2000 μιη2 na každé straně (tak byla prohlížena celková oblast 12000 μπι2 pro každé jádro v každém z počítaných čtyř řezů). Pro NMB byl počítán jeden region o 12000 μπι2 na každé straně (celková oblast = 24000 μπι2 v každém ze čtyř počítaných řezů). Byly kvantifikovány pouze velké buňky (průměr > 20 μπι) s viditelnými somatickými Nissiho tělísky a s jasným jádrem neuronového typu.MSN, VDB, and NMB neurons from cresyl violet stained parallel sections were also counted for MCID. Due to the greater number of total cholinergic and non-cholinergic neurons stained with cresyl violet in these regions, a bilateral sample of neurons was counted at each nucleus. A grid with predetermined areas was used to count cells in each nucleus, three regions of 2000 μιη 2 on each side were counted for MSN and VDB nuclei (thus looking at a total area of 12000 μπι 2 for each nucleus in each of the four sections counted). For the NMB, one region of 12000 μπι 2 on each side was calculated (total area = 24000 μπι 2 in each of the four counted sections). Only large cells (diameter> 20 μπι) with visible somatic Nissi bodies and a clear neuronal type nucleus were quantified.
VýsledkyResults
Nebyly pozorovány signifikantní rozdíly mezi kterýmkoliv z postižených zvířat v potlačení vzpřimovacího reflexu po TBI. Toto ukazuje, že v každém pokusu dostala poškozená skupina zvířat poranění stejné závažnosti. Předstíraně poškozená zvířata se vzpřimovala signifikantně rychleji než jakékoliv z TBI zvířat (p < 0,0001 pro jakékoliv srovnání). Potlačení vzpřimování u skupiny předstíraně poškozených zvířat bylo způsobeno anestesií plynem použitou před poraněním.No significant differences were observed between any of the affected animals in suppressing righting reflex after TBI. This shows that in each experiment, the injured group of animals received injuries of equal severity. Mock-injured animals straightened significantly faster than any of the TBI animals (p <0.0001 for any comparison). The eradication suppression in the sham group was caused by anesthesia with the gas used prior to the injury.
Neexistoval signifikantní rozdíl ve ztrátě tělesné hmotnosti po TBI mezi kteroukoliv z poraněných skupin zvířat, což znovu ukazuje na stejnou závažnost poranění u skupin poraněných zvířat.There was no significant difference in weight loss after TBI between any of the injured animal groups, again demonstrating the same severity of injury in the injured animal groups.
Neexistoval signifikantní rozdíl ve výkonosti v rotarod testu v dny 1 - 5 po poranění mezi jakýmikoliv skupinami poraněných zvířat. Jelikož testovaná sloučenina byla podána v dny 1 - 15 po poranění, naznačuje tento test také to, že lék neměl žádný účinek na tělesnou hmotnost nebo na výkonost v rotarod testu po poranění.There was no significant difference in performance in the rotarod test on days 1-5 after injury between any groups of injured animals. Since the test compound was administered on days 1-15 after injury, this test also suggests that the drug had no effect on body weight or performance in the rotarod test after injury.
• · · ·• · · ·
ANOVA ukazuje, že poraněná zvířata, kterým byla injikována denně (s.c.) testovaná sloučenina, měla lepší výsledky v Morrisově vodním labyrintu než poraněná zvířata léčená fyziologickým roztokem. Poraněná zvířata léčená testovanou sloučeninou v dávce 15 μιηοΐ/kg měla signifikantně lepší výkonost s p < 0,01.ANOVA shows that injured animals injected daily (s.c.) with test compound had better results in Morris water labyrinth than injured animals treated with saline. Injured animals treated with test compound at 15 μιηοΐ / kg had significantly better performance with p <0.01.
TBI způsobilo signifikantní redukci počtu ChAT-IR neuronů v VDB a NMB u krys léčených fyziologickým roztokem a testovanou sloučeninou, v příslušném pořadí.Nicméně, sloučenina podle předkládaného vynálezu signifikantně zmírňuje redukci ChAT-IR (32% redukce ve srovnání se skupinou léčenou fyziologickým roztokem ve VDB a 51% redukce v NMB). Paralelní řezy barvené krezylovou violetí ukázaly nulové snížení počtu buněk ve MSN, VDB nebo NMB, což ukazuje, že ztráta ChAT-IR neuronů nebyla způsobena smrtí buněk.TBI caused a significant reduction in the number of ChAT-IR neurons in VDB and NMB in saline and test compound treated rats, respectively. However, the compound of the present invention significantly reduces the reduction of ChAT-IR (32% reduction compared to saline treated group in VDB and 51% reduction in NMB). The parallel sections stained with cresyl violet showed a zero reduction in the number of cells in MSN, VDB or NMB, indicating that the loss of ChAT-IR neurons was not due to cell death.
Příklady formulacíFormulation examples
Farmaceutické formulace podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem, který je v oboru běžný.The pharmaceutical formulations of the present invention can be prepared by any method conventional in the art.
Například: Tablety mohou být připraveny smísením aktivní látky s řádnou přísadou a/nebo ředidlem a potom kompresí směsi v běžném tabletovacím přístroji. Příklady přísad nebo ředidel zahrnují: kukuřičný škrob, laktosu, talek, stearan horečnatý, želatinu, laktosu, gumy, a podobně. Jakékoliv jiné přísady nebo přídatná barviva, aroma, konzervační látky atd. mohou být použity s tou podmínkou, že jsou kompatibilní s aktivní složkou.For example: Tablets may be prepared by mixing the active ingredient with the proper excipient and / or diluent and then compressing the mixture in a conventional tabletting machine. Examples of additives or diluents include: corn starch, lactose, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums, and the like. Any other additives or additional colorants, flavors, preservatives, etc. may be used provided they are compatible with the active ingredient.
Roztoky pro injekce mohou být připraveny rozpuštěním aktivní ···· ·· · ·· ·Solutions for injections may be prepared by dissolving the active ··········
složky a možných přísad ve vehikulu, preferovaně sterilní vodě, upravením na žádoucí objem roztoku, sterilizací roztoku a naplněním do vhodných ampulí nebo vialek. Může být přidána jakákoliv vhodná přísada běžně používaná v oboru, jako jsou činidla upravující tonicitu, konzervační látky, antioxidanty, atd.components and possible additives in a vehicle, preferably sterile water, adjusting to the desired volume of solution, sterilizing the solution, and filling into suitable ampoules or vials. Any suitable additive commonly used in the art, such as tonicity agents, preservatives, antioxidants, etc. may be added.
Typickými příklady receptů pro formulace podle předkládaného vynálezu jsou následující (množství aktivní složky je počítáno jako volná baze):Typical examples of recipes for the formulations of the present invention are the following (the amount of active ingredient is calculated as the free base):
1) Tablety:1) Tablets:
5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro
Stearan hořečnatý 0,84 mgMagnesium stearate 0.84 mg
2) Tablety:2) Tablets:
5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro
«··· • ·· ·«··· • ·· ·
Stearan hořečnatý 0,63 mgMagnesium stearate 0.63 mg
3) Sirup3) Syrup
5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -1,2,3,6-tetrahydro
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK123295 | 1995-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ138998A3 true CZ138998A3 (en) | 1998-10-14 |
| CZ287441B6 CZ287441B6 (en) | 2000-11-15 |
Family
ID=8102484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981389A CZ287441B6 (en) | 1995-11-06 | 1996-11-05 | Pharmaceutical preparation for treating traumatic lesion of brain |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0866706A1 (en) |
| JP (1) | JPH11514654A (en) |
| KR (1) | KR19990067353A (en) |
| AU (1) | AU706594B2 (en) |
| BG (1) | BG63150B1 (en) |
| BR (1) | BR9611396A (en) |
| CA (1) | CA2234824A1 (en) |
| CZ (1) | CZ287441B6 (en) |
| EA (1) | EA000531B1 (en) |
| HU (1) | HUP9901051A2 (en) |
| IS (1) | IS4726A (en) |
| NO (1) | NO982036L (en) |
| NZ (1) | NZ321546A (en) |
| PL (1) | PL326490A1 (en) |
| SK (1) | SK58198A3 (en) |
| TR (1) | TR199800801T2 (en) |
| WO (1) | WO1997017074A1 (en) |
| ZA (1) | ZA969320B (en) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR013096A1 (en) * | 1997-07-01 | 2000-12-13 | Lundbeck & Co As H | SALE OF ADDITION OF MALEIC ACID OF 5- (2-ETIL-2-H-TETRAZOL-5-IL) -1-METHYL-1,2,3,6-TETRAHIDROPIRIDINA, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT CONTAINS IT, ITS USE IN THERAPY AND METHOD OF PREPARATION OF THE SAME. |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| EP1928437A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-06-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| AU2006308889A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | GABA receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| US5328925A (en) * | 1989-02-22 | 1994-07-12 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their use |
| IE922270A1 (en) * | 1991-07-26 | 1993-01-27 | Akzo Nv | Pyrazole derivatives |
| US5330994A (en) * | 1992-03-24 | 1994-07-19 | Warner-Lambert Company | Tetrahydropyridine isoxazoline derivatives |
-
1996
- 1996-11-05 SK SK581-98A patent/SK58198A3/en unknown
- 1996-11-05 HU HU9901051A patent/HUP9901051A2/en unknown
- 1996-11-05 EA EA199800434A patent/EA000531B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 KR KR1019980703360A patent/KR19990067353A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-05 JP JP9517762A patent/JPH11514654A/en active Pending
- 1996-11-05 BR BR9611396A patent/BR9611396A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-05 NZ NZ321546A patent/NZ321546A/en unknown
- 1996-11-05 AU AU74900/96A patent/AU706594B2/en not_active Ceased
- 1996-11-05 TR TR1998/00801T patent/TR199800801T2/en unknown
- 1996-11-05 WO PCT/DK1996/000458 patent/WO1997017074A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-05 CZ CZ19981389A patent/CZ287441B6/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 EP EP96937193A patent/EP0866706A1/en not_active Ceased
- 1996-11-05 PL PL96326490A patent/PL326490A1/en unknown
- 1996-11-05 CA CA002234824A patent/CA2234824A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-06 ZA ZA969320A patent/ZA969320B/en unknown
-
1998
- 1998-04-27 IS IS4726A patent/IS4726A/en unknown
- 1998-05-05 NO NO982036A patent/NO982036L/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-22 BG BG102480A patent/BG63150B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG63150B1 (en) | 2001-05-31 |
| MX9803432A (en) | 1998-09-30 |
| ZA969320B (en) | 1997-05-30 |
| BG102480A (en) | 1999-01-29 |
| PL326490A1 (en) | 1998-09-28 |
| CA2234824A1 (en) | 1997-05-15 |
| AU706594B2 (en) | 1999-06-17 |
| NO982036L (en) | 1998-06-25 |
| JPH11514654A (en) | 1999-12-14 |
| WO1997017074A1 (en) | 1997-05-15 |
| BR9611396A (en) | 1999-07-13 |
| IS4726A (en) | 1998-04-27 |
| SK58198A3 (en) | 1998-10-07 |
| CZ287441B6 (en) | 2000-11-15 |
| EA000531B1 (en) | 1999-10-28 |
| EP0866706A1 (en) | 1998-09-30 |
| NO982036D0 (en) | 1998-05-05 |
| TR199800801T2 (en) | 1998-08-21 |
| EA199800434A1 (en) | 1998-10-29 |
| NZ321546A (en) | 2000-12-22 |
| AU7490096A (en) | 1997-05-29 |
| KR19990067353A (en) | 1999-08-16 |
| HUP9901051A2 (en) | 2000-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60027431T2 (en) | Use of p38 MAPK inhibitors in the treatment of eye diseases | |
| SK4862000A3 (en) | The use of 5-ht3 receptor antagonists | |
| RU2460526C2 (en) | Prophylactic and therapeutic drug for age-related macular degeneration | |
| DE69834508T2 (en) | APOPTOSIS INHIBITORS | |
| SK287287B6 (en) | Pharmaceutical composition comprising pioglitazone and metformin | |
| DE69725345T2 (en) | USE OF 5-HT4 ANTAGONISTS TO OVERCOME THE GASTROINTESTINAL DAMAGE CAUSED BY SEROTONIN REINVISION INHIBITORS | |
| SK20099A3 (en) | Treatment of upper airway allergic responses with a combination of histamine receptor antagonists | |
| JP2008526953A (en) | Treatment of inflammatory diseases with Praziquantel | |
| ES2743769T3 (en) | Medicinal treatment of dermal diseases in pets with norketotifen | |
| US6297262B1 (en) | Treatment of schizophrenia and psychosis | |
| EP0275668B1 (en) | Use of ketone derivatives in the treatment of cognitive disorders | |
| CZ138998A3 (en) | Use of 5-(2-ethyl-2m-tetrazol-5-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-methylpyridine for preparing pharmaceutical preparation | |
| KR20000075572A (en) | Use of descarboethoxyloratadine for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence, motion sickness and vertigo | |
| SK284099B6 (en) | Use of 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridine for preparing drugs for treating amyotrophic lateral sclerosis | |
| CA2886194C (en) | Medicinal treatment of chronic dermal inflammatory diseases with norketotifen | |
| US20060135507A1 (en) | Therapeutic agent for overactive bladder involved in aging | |
| CZ294904B6 (en) | Saredutant and the pharmaceutically acceptable salts thereof to produce a medicament used to treat or prevent mood disorders, adjustment disorders or mixed anxiety-depression disorders | |
| DE19642284A1 (en) | Pyrazolinones for the treatment of erectile dysfunction | |
| HUT71497A (en) | New pharmaceutical use of 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo(g) quinoline derivatives | |
| TWI298068B (en) | Pharmaceutical composition for schizophrenia | |
| DE3904795C2 (en) | Pharmaceutical preparation and its use | |
| MXPA98003432A (en) | Treatment of traumat cerebral damage | |
| CZ2001150A3 (en) | Medicament for treating psychoses or other neuropsychiatric symptoms in patients suffering from Alzheimer's disease | |
| CN1207039A (en) | Treatment of traumatic brain injury | |
| WO1991001136A1 (en) | Tetrahydrobenzothiazole derivatives for treating diseases of the eye |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011105 |