DK177400B1 - Opløsning af og anvendelse af 1-[2,6-C12-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol til fremstilling af opløsningen til direkte anbringelse på huden til eliminering af parasitter fra kvæg og får - Google Patents

Abstract

Opløsning til direkte anbringelse på huden beregnet til eliminering af parasitter, især Boophilus microplus, fra kvæg og får omfattende fra 0,05 til 25 fortrinsvis fra 0,5 til 10%, og især fra 0,1 til 2% vægt/vol, i forhold til den samlede opløsning af en forbindelse med formlen (I) i en formulering i ringe volumen beregnet til frigivelse af forbindelse (I) til huden og hårene til en kontaktvirkning mod parasitter.

Description

DK 177400 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår en opløsning til direkte anbringelse på huden, hvilken opløsning indeholder forbindelsen 1- [2, 6-Cl2-4-CF3-phenyl] -3-CN-4- [S0-CF3] -5-NH2-pyrazol og er bestemt til topisk administrering til 5 eliminering af parasitter fra kvæg og får.

Opfindelsen angår også anvendelsen af forbindelsen l-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol til fremstilling af denne hud-opløsning.

10

Kvæg og får er påvirket af et stort antal parasitter.

De vigtigste er blodmider af slægten Boophilus, blandt hvilke kan nævnes arterne microplus (cattle tick), decoloratus og 15 anulatus.

De andre væsentlige parasitter hos kvæg og får er angivet i rækkefølge efter faldende vigtighed: 20 -myiaser såsom Dermatobia hominis (benævnt Berne i Brasilien) og Cochliomyia hominivorax (guldflue); fåremyiaser såsom Lucilia sericata, Lucilia cuprina (kendt som blowfly (spyflue) strike i Australien, New Zealand og Sydafrika). Disse er fluer, hvis larve udgør dyrets parasit 25 -fluer i egentlig forstand, nemlig de hvis voksne udgør parasitten såsom Haematobia irritans (lille stikflue) -lus såsom Linognathus vitulorum etc.

30 -mider såsom Sarcoptes scabiei og Psoroptes ovis.

Blodmider, især Boophilus microplus, er meget tæt forbundet med græsgangen, hvor de lever, og er særligt vanskelige at 35 bekæmpe.

Der er på nuværende tidspunkt ingen virkelig effektiv metode DK 177400 B1 2 til bekæmpelse af blodmider og endnu mindre en effektiv måde at bekæmpe samtlige de ovenfor angivne parasitter.

I WO-A-87/3781, EP-A-295.117 og EP-A-500.209 beskrives en 5 klasse insekticider, som er N-phenylpyrazolderivater. Disse forbindelser er angivet at besidde aktivitet mod et meget stort antal parasitter herunder Boophilus microplus inden for så forskellige områder som landbrug, folkesundhed og veterinærmedicin. Den almene lære indeholdt i disse dokumenter 10 angiver, at disse insekticide forbindelser kan administreres ad forskellige veje såsom oral, parenteral, perkutan og topisk vej. Topisk administration omfatter især orale formuleringer, lokkemad, kosttilskud, hud-opløsninger (pour-on), opløsninger til forstøvning (sprays), bade, brusebade, stråler, pulvere, 15 fedter, shampooer, cremer etc. Hud-opløsningerne af pour-on-typen er indrettet til perkutan administration. Eksempel 9 i EP-A-295.117 og Eksempel 291 i EP-A-500.209 beskriver en hudopløsning af pour-on-typen indeholdende 15% insekticid og 85% dimethylsulfoxid til perkutan administration af insekticidet.

20 I EP-A-296.381 beskrives også pyrazolforbindelser med insekticid aktivitet inden for landbrugsområdet, folkesundhedsområdet og det veterinære medicinområde. Boophilus microplus er en af de særdeles mange nævnte mål. Der findes her 25 også særdeles mange administrationsformer, og disse omfatter f.eks. opløsninger, emulsioner, suspensioner, pulvere, pastaer, granulatkorn og aerosoler.

Problemet som opstår er at finde et effektivt middel, som er 30 perfekt egnet til bekæmpelse af parasitterne hos kvæg og får, især blodmider og specielt Boophilus microplus hos kvæg og især lus og spuflue (blowfly) hos får, under de betingelser, hvor disse dyr opdrættes.

35 Ansøgeren har fundet, at det er muligt effektivt at bekæmpe Boophilus microplus hos kvæg under anvendelse af en specifik topisk formulering. Ansøgeren har også fundet, at denne for- DK 177400 B1 3 mulering er effektiv mod fårelus og fårefluer såsom "blowfly".

Formålet med den foreliggende opfindelse er således at tilvejebringe et hidtil ukendt præparat, som er fuldstændigt 5 effektivt mod Boophilus microplus og også mod alle de ovenfor beskrevne andre parasitter, især fårelus og "blowfly", idet dette præparat er perfekt egnet til bekæmpelse af disse parasitter under de betingelser, hvorved disse dyr opdrættes.

10 Et andet mål med opfindelsen er at tilvejebringe en sådan formulering, som har en lang virkningsperiode, der fortrinsvis er længere end eller lig med to måneder.

Et andet mål med opfindelsen er at tilvejebringe en sådan 15 formulering, som er hurtig og let at anvende og fuldstændig forenelig med anvendelsen på hjorde eller flokke indeholdende et stort antal dyr.

Et andet mål med opfindelsen er at tilvejebringe en sådan 20 formulering, som er særligt egnet til ekstensivt græsningsopdræt og til anvendelse bestemt til beskyttelse af dyr under sammendrivning og arbejdets afsluttende fase (Feed Lot i USA), nemlig den afsluttende periode af opdrættet, hvor et stort antal dyr drives sammen i en lille indhegning i et 25 gennemsnitligt tidsrum på to måneder før slagtning.

Den foreliggende opfindelse angår således en opløsning til direkte anbringelse på huden og bestemt til eliminering af parasitter fra kvæg og får, og ganske særligt blodmider, især 30 Boophilus microplus hos kvæg, og lus og spyfluer hos får, hvilken opløsning omfatter fra 0.1 til 2 vægt/volumen i forhold til den stotale opløsning af 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl] -3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol i en formulering med et lille volumen, som er indrettet til at frigive 1-[2,6-Cl2-4-CF3-35 phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol på huden og hårene til en kontaktvirkning mod parasitter, hvor opløsningen omfatter et opløsningsamiddel for 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[SO- DK 177400 B1 4 CF3]-5-NH2-pyrazol, et fortyndingsmiddel, og evt et blødgøringsmiddel, og hvor opløsningsmidlet er udvalgt fra gruppen bestående af: acetyltributylcitrat, fedtsyreestere såsom dimethylesteren, 5 diisobutyladipat, acetone, acetonitril, benzylalkohol, butyldiglycol, dimethylacetamid, dimethylformamid, dipropylenglycol-n-butylether, ethanol, isopropanol, methanol, ethylenglycol-monoethylether, ethylenglyco1-monomethylether, monomethylacetamid, dipropylenglycol-monomethylether, flydende 10 polyoxyethylenglycoler, propylenglycol, 2-pyrrolidon, især N-methylpyrrolidon, diethylenglycol-monoethylether, ethylenglycol og diethylphthalat, eller en blanding af mindst to af disse opløsningsmidler.

15 Imidlertid foretrækkes lave koncentrationer der optimalt er mellem 0,25 og 1,5% og især i området af 1%.

Med en opløsning til anbringelse på huden (på engelsk pour-on-opløsning) forstås en brugsfærdig opløsning bestemt til topisk 20 og lokal administration til dyret, fortrinsvis på dyrets ryg og i adskillige punkter eller langs ryggens linie og administreret i ringe volumen, fortrinsvis 5 til 20 ml per 100 kg, fortrinsvis ca. 10 ml per 100 kg med et samlet volumen fra 10 til 150 ml per dyr og fortrinsvis begrænset til 50 ml.

25

Forbindelserne virker ved simpel kontakt, idet parasitterne bliver imprægneret med forbindelsen ved kontakt med håret eller med huden.

30 Dette giver derved på en bemærkelsesværdig måde en både perfekt forenelighed med anvendelsesrestriktionerne ved ekstensiv græsning i form af især lethed ved anvendelse og et spektrum for aktivitet og virkning såvel som en virkningsvarighed, der er egnet til denne type opdræt.

Når det gælder koncentrationen af forbindelse A, 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol, opnås opløsninger 35 DK 177400 B1 5 med bemærkelsesværdige aktiviteter, især to måneders virkning mod Boophilus microplus, hvilket resultat aldrig før er blevet opnået. Ydermere tillader opløsningen ifølge opfindelsen, at Boophilus microplus fuldstændigt elimineres fra et angrebet 5 dyr på mindre end 2 dage.

Som det er angivet ovenfor, administreres opløsningen ifølge den foreliggende opfindelse topisk i et lille volumen på dyrets ryg. Forbindelsen med formlen 1-[2, 6-Cl2_4-CF3-10 phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol udspredes så på en bemærkelsesværdig måde, idet dette afspejles ved en fordeling af forbindelsen over hele kroppen af dyret. Det er også blevet iagttaget, at dyrene forblev beskyttet i tilfælde af passage gennem vand eller ved udsættelse for regn.

15

Dosen af forbindelsen med formlen 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol er fortrinsvis mellem 0,1 og 2 mg/kg (dyrevægt) , fortrinsvis mellem 0,25 og 1,5 mg/kg, og især ca. 1 mg/kg.

20

Forbindelse med formlen 1- [2,6-Cl2-4-CF3-phenyl] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2-pyrazol vil i det følgende benævnes som forbindelse A. Denne forbin-25 delse A vil især blive anvendt i et forhold fra 0, 1 til 2 vægt%, og mere foretrukket ca. 1 vægt%, i forhold til den samlede opløsning.

DK 177400 B1 6

Forbindelsen A kan fremstilles i overensstemmelse med en af fremgangsmåderne beskrevet i patentansøgning WO-A-87/3781, 93/6089, 94/21606 eller europæisk patentansøgning EP-A- 0.295.117 eller en hvilken som helst anden fremgangsmåde, der 5 falder inden for den sagkundskab en fagmand inden for kemisk syntese besidder. Til kemisk fremstilling af opløsningerne ifølge opfindelsen anses fagmanden for blandt andet at have det samlede indhold af "Chemical Abstracts" og de deri citerede dokumenter til sin rådighed.

10

Der inkorporeres andre insekticider i opløsningen ifølge den foreliggende opfindelse.

Opløsningerne ifølge opfindelsen, hvilke opløsninger fordel-15 agtigt er olieagtige, omfatter en diluent, fortyndingsmiddel, eller et vehikel og også et opløsningsmiddel (organisk opløsningsmiddel) for forbindelsen A, hvis sidstnævnte ikke er opløselig i fortyndingssmidlet.

20 Det organiske opløsningsmiddel, der anvendes i forbindelse med opfindelsen er: acetyltributylcitrat, fedtsyreestere såsom dimethylesteren, diisobutyladipat, acetone, acetonitril, benzylalkohol, butyldiglycol, dimethylacetamid, dimethylformamid, dipropylglycol-n-butylether, ethanol, iso-25 propanol, methanol, ethylenglycol-monoethylether, ethylen-glycol-monomethylether, monomethylacetamid, dipropylenglycol-monomethylether, flydende polyoxyethylenglycoler, propylen-glycol, 2-pyrrolidon, især N-methylpyrrolidon, diethylen-glycol-monoethylether, ethylenglycol og diethylphthalat eller 30 en blanding af mindst to af disse opløsningsmidler.

Som vehikel eller fortyndingsmiddel (diluent) kan især nævnes: planteolier såsom sojaolie, jordnødolie, ricinusolie, 35 majsolie, bomuldsfrøolie, olivenolie, vindruekerneolie, solsikkeolie etc./ mineralolier såsom vaseline, paraffin, silikone etc.; alifatiske eller cykliske carbonhydrider eller DK 177400 B1 7 alternativt f.eks. triglycerider med gennemsnitlig kædelængde (især C8 til C12).

Et blødgørende og/eller udspredende og/eller filmdannende 5 middel vil fortrinsvis blive tilføjet, idet dette middel især er udvalgt blandt -polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholer, copolymerer af vinylacetat og vinylpyrrolidon, polyethylenglycoler, 10 benzylalkohol, mannitol, glycerol, sorbitol, polyoxy- ethylenerede sorbitanestere; lecithin, natriumcarboxy-methylcellulose, silikoneolier, polydiorganosiloxanolier især polydimethylsiloxanolier (PDMS), f.eks. de der indeholder silanolfunktionaliteter, eller en 45V2-olie, 15 -anioniske tensider såsom alkalimetalstearater, især natrium-, kalium- eller ammoniumstearater; calciumstearat, triethanolaminstearat; natriumabietat; alkylsulfater, især natriumlaurylsulfat og natriumcetylsulfat; 20 natriumdodecylbenzensulfonat, natriumdioctylsulfosuccinat; fedtsyrer, især de fra kokosolie afledte, -kationiske tensider såsom vandopløselige, kvaternære ammoniumsalte med formlen N+R'R''R'''R'''', Y", hvori 25 grupperne R eventuelt er hydroxylerede carbonhydridgrup- per, og Y“ er en anion af en stærk syre såsom halogenid-, sulfat- og sulfonatanionerne; cetyltrimethylammoniumbromid er blandt de kationiske tensider, som kan anvendes, 30 -aminsalte med formlen N+R,R,,R,,,, hvori grupperne R er eventuelt hydroxylerede carbonhydridgrupper; octadecyl-amin-hydrochlorid er blandt de kationiske tensider, som kan anvendes, 35 -ikke-ioniske tensider såsom sorbitanestere, der eventuelt er polyoxyethylenerede, især polysorbat 80, polyoxyethy-lenerede alkylethere; polyoxypropylerede, fede alkoholer DK 177400 B1 8 såsom polyoxypropylen-15-stearylether; polyethylenglycol-stearat, polyoxyethylenerede derivater af ricinusolie, polyglycerolestere, polyoxyethylenerede, fede alkoholer, polyoxyethylenerede fedtsyrer, copolymerer af ethylenoxid 5 og propylenoxid, -amfotere tensider såsom de substituerede laurylforbindelser af betain; 10 eller en blanding af mindst to af disse midler.

Opløsningsmidlet vil blive anvendt i forhold til koncentrationen af forbindelse I og dens opløselighed i dette opløsningsmiddel .

15

For eksempel har forbindelse A en opløselighed på 4,3% m/V i acetyltributylcitrat. Det vil blive forsøgt at have det lavest mulige volumen.

20 Vehiklet udgør forskellen til 100%.

Blødgøringsmidlet anvendes fortrinsvis i et forhold fra 0,1 til 10%, især fra 0,25 til 5%, baseret på volumenet.

25 Den foreliggende opfindelse angår også en anvendelse af 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2-pyrazol til eliminering af parasitter, især Boophilus microplus, fra kvæg og får, under anvendelse af en opløsning ifølge opfindelsen til direkte anbringelse på huden, således at der opnås lang-30 varig og bredsprektret virkning, hvilken opløsning anbringes på dyrets ryg, fortrinsvis langs ryggens linie, i ét eller flere punkter.

Ifølge en første udførelsesform består anvendelsen i at 35 administrere opløsningen til dyrene på græs og/eller før de ankommer til græsgangen, idet administrationen fortrinsvis gentages hver måned, fortrinsvis hver anden måned.

DK 177400 B1 9

Ifølge en anden udførelsesform består anvendelsen i at administrere opløsningen til dyrene, før de ankommer til nævnte "feed Lot", idet det lader sig gøre, at denne admini-5 stration er den endelige, før dyrene slagtes.

Åbenbart kan anvendelsen også bestå i kombinering af disse to udførelsesformer, nemlig den første efterfulgt af den anden.

10 I alle tilfælde gør virkningen det muligt fordelagtigt at standse enhver administration 1 til 3 måneder før slagtning, især mellem 1,5 og 2,5 måneder, og mere foretrukket ca. 2 måneder, før slagtning.

15 Opløsningerne ifølge opfindelsen kan administreres under anvendelse af ethvert i og for sig kendt middel, fortrinsvis under anvendelse af en påføringspistol eller en doseringsflaske.

20 Målet med anvendelsen er ikke-terapeutisk og er især at rense huden og hårene hos dyrene ved at eliminere parasitterne, som er til stede derpå såvel som deres rester og ekskrementer. Resultatet heraf er, at dyrene ikke længere stresses af parasitterne og deres bid, hvilket har positive konsekvenser, 25 f.eks. for deres vækst og anvendelsen af deres føderation.

Den foreliggende opfindelse angår også anvendelse af en forbindelse med formlen 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[S0-CF3]-5-NH2-pyrazol til fremstilling af en opløsning til 30 direkte anbringelse på huden i et lille volumen, hvilken opløsning omfatter fra 0,1 til 2% vægt/volumen, i forhold til den totale opløsning, af 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[S0-CF3]-5-NH2-pyrazol og er indretttet til at frigive l-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol på huden og hårene 35 til en kontaktvirkning mod parasitterne hos kvæg og får, især blodmider såsom Boophilus microplus hos kvæg, og spyfluer og lus hos får.

DK 177400 B1 10

Anvendelsen ifølge opfindelsen er rettet på fremstillingen af hud-opløsninger som beskrevet ovenfor.

5 Den foreliggende opfindelse vil nu blive beskrevet nærmere ved hjælp af udførelseseksempler, og aktiviteten af opløsningerne ifølge den foreliggende opfindelse demonstreres, idet der henvises til tegningen, hvor: 10 fig. 1 er et diagram, som viser virkningen mod Boophilus microplus af hud-opløsninger ifølge opfindelsen med et indhold på 0,25%, 0,5% og 1% i forhold til en kontrol, hvilket diagram på x-aksen omfatter tiden i dage efter administration af opløsningen til huden og på y-aksen til venstre antallet af 15 blodmider talt på dyr, hvortil hud-opløsningerne ifølge opfindelsen er administreret, og på y-aksen til højre antallet af blodmider talt hos kontrollerne; fig. 2 er et diagram, der viser populationen af blodmider hos 20 dyr, som har modtaget blindprøven ifølge Eksempel 2 med tiden i dage på x-aksen og på y-aksen antallet af blodmider; og fig. 3 sammenligner virkningen af en hud-opløsning ifølge opfindelsen indeholdende 1% forbindelse A (udfyldte cirkler) med 25 en hud-opløsning indeholdende 1% flumethrin (cirkler) med tiden i dage på x-aksen og antallet af blodmider på y-aksen.

DK 177400 B1 11 EKSEMPEL 1: Fremstilling af opløsninger ifølge opfindelsen

Bestanddel Funktion Mængde 5

Forbindelse A Aktivt stof x g polyoxypropylen-15-stearylether blødgører 5 g 10 _ acetyltributylcitrat opløsningsmiddel 30 g 15 sojaolie diluent qs ad 100 ml x = 0,25 g til 0,25% opløsning x = 0,5 g til 0,5% opløsning 20 x = 1 g til 1% opløsning

Forbindelse A opløses i opløsningsmidlet før blanding med de andre bestanddele.

25 EKSEMPEL 2:

Undersøgelse af virkningen af hud-opløsningerne ifølge opfindelsen indeholdende henholdsvis 0,25, 0,50 og 1% forbin delse A til bekæmpelse af Boophilus microplus.

30

Undersøgelsen udførtes på 16 unge kastrerede Hereford-tyre (med en vægt i intervallet mellem 114 og 172 kg).

Tre hud-opløsninger ifølge Eksempel 1 fremstilledes: 35

1. 1% forbindelse A

2. 0,5% forbindelse A

3. 0,25% forbindelse A

40 Der fremstilledes en blindprøve, som afveg fra hud-opløsningerne ifølge opfindelsen ved, at den ikke indeholdt nogen DK 177400 B1 12 forbindelse A.

Ved undersøgelserne anvendtes 1 ml hud-opløsning eller blindprøve per 10 kg vægt af dyret.

5

Dosisvolumenet anbragtes langs linien af dyrets ryg fra hovedet til halens basis.

Mellem dag -24 og -1 udsattes dyrene kunstigt for angreb ved 10 11 lejligheder med 2.500 Boophilus microplus-larver. Målet med udsættelse for angreb i 24 dage er at sikre, at alle Boophilus microplus-stadier er til stede på dyret (æg, larver, voksne).

På dag 0 modtager dyrene en af hud-opløsningerne eller blind-15 prøven.

Før hud-opløsningerne eller blindprøverne administreres, tælles antallet af blodmider, som er til stede på de forskellige dyr i de forskellige grupper.

20

Den følgende tabel angiver de registrerede værdier, vægten af dyrene og dosen af hud-opløsning eller en blindprøve, som vil blive administreret til hver af disse dyr.

DK 177400 B1 13

Gruppe Dyr nr. Antal Vægt Dosis blodmider (i kg) (ml) 5 _ 1,00% 94 588 134 13,4 43 470 140 14,0 47 300 154 15,4 39 254 160 16,0 10 0,50% 34 706 145 14,5 99 452 143 14,3 48 375 114 11,4 45 201 153 15,3 15 0,25% 40 510 148 14,8 92 453 144 14,4 41 432 155 15,5 36 236 171 17,1 20

Blindprøve 96 627 150 15, 0 44 482 144 14,4 93 315 140 14,0 97 292 172 17,2 25 _

De blodfyldte hun-blodmider, som løsgører sig, er også indbefattet i tælningen. Resultaterne er angivet i fig. 1.

30 En dosisafhængig virkning opnås med 100% virkning for hudopløsningen ifølge opfindelsen indeholdende 1% forbindelse A.

De mindre koncentrerede opløsninger giver ikke desto mindre bemærkelsesværdige resultater.

35 Den høje virkningshastighed for opløsningerne ifølge opfindelsen bemærkes også, idet 1%-opløsningen tillader fuldstændig eliminering af Boophilus microplus på mindre end 2 dage.

DK 177400 B1 14 EKSEMPEL 3:

Sammenligning af virkningen mellem en hud-opløsning ifølge opfindelsen indeholdende 1% forbindelse A og en hud-opløsning 5 indeholdende 1% flumethrin.

Dyr af samme race som i Eksempel 1 anvendtes.

På dag 0 behandles grupperne med: 10

-hud-opløsning indeholdende 1% forbindelse A

-hud-opløsning indeholdende 1% flumethrin (mineralolie og ethylhexylalkoholexcipiens) 15 -blindprøve (excipiens identisk med opløsningen ifølge opfindelsen) I Tabel 2 nedenfor angives for hver gruppe vægten af dyrene, 20 dosis af den modtagende hud-opløsning og dosis af det administrerede aktive stof.

DK 177400 B1 15

Gruppe Dyr nr. Vægt Dosis Dosis (i ml) (ml/kg) 5 _ 1% 719 141 14,1 1

Forbindelse A 709 125 12,5 1 713 150 15,0 1 710 136 13,6 1 10 703 138 13,8 1 1% 706 145 14,5 1 flumethrin 711 136 13,6 1 715 132 13,2 1 15 702 142 14,2 1 701 127 12,7 1

Blindprøve 717 133 13,3 0 707 133 13,3 0 20 704 134 13,4 0 718 132 13,2 0 708 143 14,3 0 25 Fra dag 2 til dag 32 modtager dyrene 5.000 Boophilus microplus-larver tre gange per uge. Fra dag 18 til 64 opsamles de blodfyldte hun-blodmider, som løsgør sig, og tælles.

Resultaterne er angivet i fig. 2 og 3, som demonstrerer den 30 samlede virkning af hud-opløsningen ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 4:

Undersøgelse af virkningen i relation til tiden.

Hud-opløsninger ifølge opfindelsen indeholdende 0,25, 0,5 eller 1% forbindelse A anvendtes i dette eksempel.

35 DK 177400 B1 16

Sammensætningen af disse opløsninger er den samme som i eksemplerne ovenfor.

Kvæget blev forud udsat for angreb for at have alle Boophilus 5 microplus-stadier til stede (udsættelse for angreb med 5.000 larver 22 dage, 15 dage og 8 dage før administreringen af hudopløsningen) .

Efter administrering af hud-opløsningerne udsættes kvæget 10 atter for angreb med larver hver uge i 13 uger for at bestemme virkningen af de tre koncentrationer.

Resultaterne er angivet i Tabel 3 nedenfor: 17 DK 177400 B1

Uger med angreb Virkningsindeks for efter behandling hver koncentration 5 _ 0,25% 0,5% 1,0% 1 97,6 100 100 10 _ 2 98,8 100 100 15 3 99,7 100 100 4 99,3 100 100 20 5 96,7 92,9 100 6 98,6 93,2 100 25 _ 7 92,4 88,6 99,7 30 8 85,8 83,4 100 9 28,0 37,9 79,8 35 10 23,0 41,4 65,3 11 18,9 55,2 61,5 40 _ 12 1,7 37,3 32,2 45 13 8,4 48,5 46,4

Det iagttages således, at bemærkelsesværdig virkning, som kan vare i to måneder eller mere, opnås.

50

Claims (13)

1. Opløsning til direkte anbringelse på huden bestemt til eliminering af parasitter fra kvæg og får, og ganske særligt 5 blodmider, især Boophilus microplus hos kvæg og lus og spyflue hos får, kendetegnet ved at den omfatter fra 0,1 til 2% vægt/volumen i forhold til den totale opløsning af 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol i en formulering med et lille volumen, som er indrettet til at 10 frigive 1- [2,6-Cl2-4-CF3-phenyl] -3-CN-4- [SO-CF3] -5-NH2-pyrazol på huden og hårene til en kontaktvirkning mod parasitter, hvor opløsningen omfatter et opløsningsmiddel for 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl ]-3-CN-4-[ SO-CF3]-5-NH2-pyrazol, et fortyndingsmiddel, og eventuelt et blødgøringsmiddel, og hvor opløsningsmidlet er 15 udvalgt fra gruppen bestående af: acetyltributylcitrat, fedtsyreestere såsom dimethylesteren, diisobutyladipat, acetone, acetonitril, benzylalkohol, butyldiglycol, dimethylacetamid, dimethylformamid, dipropylenglycol-n-butylether, ethanol, isopropanol, methanol, 20 ethylenglycol-monoethylether, ethylenglycol-monomethylether, monomethylacetamid, dipropylenglycol-monomethylether, flydende polyoxyethylenglycoler, propylenglycol, 2-pyrrolidon, især N-methylpyrrolidon, diethylenglycol-monoethylether, ethylenglycol og diethylphthalat, eller en blanding af mindst 25 to af disse opløsningsmidler.

2. Opløsning ifølge krav 1, kendetegnet ved at den omfatter fra 0,25 til 1,5% vægt/volumen, i forhold til den totale opløsning, af 1-[2, 6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]- 30 5-NH2-pyrazol.

3. Opløsning ifølge krav 2, kendetegnet ved at den omfatter 1% vægt/volumen, i forhold til den totale opløsning, af 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2- 35 pyrazol.

4. Opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, k e n DK 177400 B1 19 detegnet ved, at opløsningen er indrettet til at kunne administreres i et volumen på 5 til 20 ml, fortrinsvis ca. 10 ml, per 100 kg dyr.

5. Opløsning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fortyndingsmidlet er udvalgt fra gruppen bestående af: planteolier såsom sojaolie, jordnødolie, ricinusolie, majsolie, bomuldsfrøolie, olivenolie, vindruekerneolie, solsikkeolie; mineralolier såsom vaseline, paraffin, silikone; 10 alifatiske eller cykliske carbonhydrider eller alternativt triglyceriderne med mellemlang kædelængde, især C8 til C12.

6. Opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, k e n detegnet ved, at blødgøringsmidlet er udvalgt fra 15 gruppen bestående af: -polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholer, copolymerer af vinylacetat og vinylpyrrolidon, polyethylenglycoler, benzylalkohol, mannitol, glycerol, sorbitol, polyoxyethylenerede sorbitanestere; lecithin, 20 natriumcarboxymethylcellulose, silikoneolier, -anioniske tensider såsom alkalimetalstearater, især natrium-, kalium- eller ammoniumstearater; calciumstearat, triethanolaminstearat; natriumabietat; alkylsulfater, især natriumlaurylsulfat og natriumcetylsulfat; 25 natriumdodecylbenzensulfonat, natriumdioctylsulfosuccinat; fedtsyrer, især de fra kokosolie afledede, -kationiske tensider såsom vandopløselige, kvaternære ammoniumsalte med formlen N+R'R''R'''R'''', Y-, hvori grupperne R er eventuelt hydroxylerede carbonhydridgrupper, og 30 Y- er en anion af en stærk syre såsom halogenid-, sulfat- og sulfonatanionerne; cetyltrimethylammoniumbromid er blandt de kationiske tensider, -aminsalte med formlen N+R'R''R''', hvori R-grupperne er eventuelt hydroxylerede carbonhydridgrupper; octadecylamin-35 hydrochlorid er blandt de kationiske tensider, -ikke-ioniske tensider såsom sorbitanestere, der eventuelt er polyoxyethylenerede, især polysorbat 80, polyoxyethylenerede DK 177400 B1 20 alkylethere; polyoxypropylerede, fede alkoholer såsom polyoxypropylen-15-stearylether; polyethylen-gly-icolstearat, polyoxyethylenerede derivater af ricinusolie, polyglycerolestere, polyoxyethylenerede, fede alkoholer, 5 polyoxyethylenerede fedtsyrer, copolymerer af ethylenoxid og propylenoxid, -amfotere tensider såsom de substituerede laurylforbindelser af betain; eller en blanding af mindst to af disse midler. 10

7. Opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at den er en olieagtig opløsning.

8. Anvendelse af en forbindelse med formlen 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl ]-3-CN-4-[ SO-CF3]-5-NH2-pyrazol til fremstilling af en opløsning til direkte anbringelse på huden i et lille volumen, hvilken opløsning omfatter fra 0, 1 til 2% vægt/volurnen, i forhold til den totale opløsning, af 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl] -20 3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol og er indrettet til at frigive 1- [2,6-Cl2-4-CF3—phenyl] -3-CN-4- [SO-CF3]-5-NH2-pyrazol på huden og hårene til en kontaktvirkning mod parasitterne hos kvæg og får, især blodmider såsom Boophilus microplus hos kvæg, og spyfluer og lus hos får. 25

9. Anvendelse ifølge krav 8, kendetegnet ved at opløsningen omfatter fra 0,25 til 1,5% vægt/volumen, i forhold til den totale opløsning, af 1-[2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3] -5-NH2-pyrazol. 30

10. Anvendelse ifølge krav 9, kendetegnet ved at opløsningen omfatter 1% vægt/volumen, i forhold til den totale opløsning, af 1- [2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4- [SO-CF3]-5-NH2-pyrazol. 35

11. Anvendelse ifølge at hvilket som helst af kravene 8-10, k endetegnet ved, at opløsningen er indrettet til DK 177400 B1 21 at kunne administreres i et volumen på 5 til 20 ml, fortrinsvis 10 ml, per 100 kg dyr med et samlet volumen fra 10 til 150 ml per dyr, fortrinsvis begrænset til 50 ml.

12. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 8-11, kendetegnet ved, at 1- [2,6-Cl2-4-CF3-phenyl]-3-CN-4-[SO-CF3]-5-NH2-pyrazol administreres i et forhold på 0,1 til 2 mg/kg, fortrinsvis 0,25 til 1,5 mg/kg, især 0,1 mg/kg.

13. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 8-12 til fremstilling af en sådan hud-opløsning, som er beregnet til administrering hver måned, fortrinsvis hver anden måned, til dyret, idet administrationerne fortrinsvis ophører 1 til 3 måneder før slagtning. 15