DK175310B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af en thiazepinforbindelse - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af en thiazepinforbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK175310B1 DK175310B1 DK198801130A DK113088A DK175310B1 DK 175310 B1 DK175310 B1 DK 175310B1 DK 198801130 A DK198801130 A DK 198801130A DK 113088 A DK113088 A DK 113088A DK 175310 B1 DK175310 B1 DK 175310B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- formula
- process according
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 175310 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en thiazepin, der har antidopaminergisk virkning.
Specielt angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af 1 l-(4-[2-(2-(2-hydro-5 xyethoxy)ethyl]-l-piperaazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin med formel 1 (angivet i det følgende) og salte deraf. Ovennævnte forbindelse med formel 1 udviser nyttig antidopaminergisk virkning og kan anvendes f.eks. som et antipsykotisk middel eller som en behandling for hyperaktivitet. Det er en forbindelse af særlig interesse, idet den kan anvendes som et antipsykotisk middel med en væsentlig reduktion i muligheden for at 10 forårsage bivirkninger, såsom akut dystoni, akut dyskinesi, pseudo-Parkinsonisme og sen dyskinesi, hvilke bivirkninger kan skyldes brugen af andre antipsykotika eller neu-roleptika. Forbindelsen med formel I er genstand for britisk patentansøgning nr.
8.607.684 af 27. marts 1986, hvori der er beskrevet forskellige fremgangsmåder til dens fremstilling.
15
Den foreliggende opfindelse er baseret i det mindste delvis på opdagelsen af en yderligere og forbedret fremgangsmåde til fremstilling af forbindelse med formlen I, hvilken fremgangsmåde undgår nødvendigheden af at fremstille og rense forbindelsen 2-(2-hy-droxyethoxy)ethyl-piperazin (HEEP). Endvidere undgår fremgangsmåden ifølge opfin-20 delsen nødvendigheden af at anvende carboxyethylpiperazin og reducerer derved væsentligt omkostningerne ved fremstilling af forbindelsen med formel I. Carboxyethylpiperazin blev hidtil anvendt ved den sædvanlige fremstilling af 2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl-1-piperazin (HEEP), hvilket produkt så blev bragt til at reagere med 11-chlor-di- benzo(b,f)( 1,4)thiazepin til dannelse af forbindelsen med formel I.
25 I en udførelsesform ifølge opfindelsen angives således en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formel I eller et salt deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter reaktion af en forbindelse med formel II (angivet i det følgende) med en forbindelse med formel III (hvori X er et atom eller en gruppe, der kan fjernes som en anion), og 30 hvorefter når forbindelsen med formlen I fås som en base, og der kræves et salt, forbindelsen med formel I fremkommet i form af en base bringes til at reagere med en syre til ______
I DK 175310 B1 I
I I
I dannelse af et salt, og når forbindelsen med formel I fås som et salt, og der kræves en I
I base, forbindelsen med formel I, fremkommet i form af et salt, behandles med en base, I
I fortrinsvis en stærk base til dannelse af basen. Den anvendte stærke base er fortrinsvis I
I et alkalimetal eller jordalkalimetalhydroxyd, carbonat eller bicarbonat. I
I 5 'I
I Der anvendes med fordel en forbindelse med formel III, hvor X er en mesyloxy eller I
I / tosyloxygruppe, men X er fortrinsvis halogen. Mest foretrukket repræsenterer X et I
I chloratom. I
I 10 Reaktionen udføres bekvemt i nærværelse af et opløsningsmiddel fortrinsvis en aroma- I
I tisk hydrocarbon, såsom benzen, især toluen. Disse opløsningsmidler foretrækkes især, I
I fordi de bidrager til fjernelsen af urenheder fra reaktionsblandingen. Andre foretrukne I
I opløsningsmidler indbefatter polære organiske opløsningsmidler, mere foretrukket en I
I alkohol især en C|-C6 alkanol f.eks. methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, he- I
I 15 xanol og isomerer deraf, især isobutanol og særlig n-propanol. Andre bekvemme op- I
I løsningsmidler indbefatter aprote opløsningsmidler, som f.eks. dimethylformamid, I
I ethylacetat, butylacetat, methylethylketon, methylisobutylketon eller N-methylpyrroli- I
I don. Andre bekvemme opløsningsmidler indbefatter di(Ci.6)alkylethere med et koge- I
I punkt højere end 50°C, såsom tertiær butylmethylether og tertiær amylmethylether og I
I 20 cykliske alkylethere såsom tetrahydrofuran og dioxan. I
I Om ønsket kan der anvendes en passende blanding af polære organiske og aprote op- I
I løsningsmidler. I
I 25 Hvor forbindelsen med formel II anvendes i form af et salt som beskrevet i det følgen- I
I de, er det fordelagtigt at anvende dimethylformamid eller fortrinsvis N-methylpyrroli- I
I don enten alene eller mere foretrukket som medopløsningsmiddel sammen med ethvert I
I af ovennævnte opløsningsmidler. Hvor forbindelsen med formel II anvendes i form af I
I basen, er det bekvemt at anvende ethvert af de ovennævnte opløsningsmidler alene, I
I 30 men det er hensigtsmæssigt yderligere at anvende dimethylformamid eller især N-me- I
DK 175310 B1 3 thylpyrrolidon som medopløsningsmiddel. Det foretrækkes især at anvende toluen som opløsningsmiddel sammen med N-methylpyrrolidon som medopløsningsmiddel.
Hvis det ønskes, kan forbindelsen med formel II anvendes i form af et salt, men hvor 5 der anvendes et sådant salt behandles det med en base fortrinsvis en stærk base, f.eks. som ovenfor defineret til dannelse af den tilsvarende frie base før reaktion med forbindelsen med formel III. Behandlingen kan f.eks. udføres in situ. En sådan behandling udføres med fordel i nærværelse af et alkalimetalcarbonat eller et jordalkalimetalcarbo-nat mere foretrukket natrium eller kaliumcarbonat.
10
Desuden kan et alkalimetalhalogenid, fortrinsvis i en katalytisk mængde eventuelt sættes til reaktionsblandingen. Natriumjodid er et foretrukket alkalimetalhalogenid. Virkningen af denne tilsætning er at omdanne X i formel III til at halogen, fortrinsvis jod, hvorved reaktionen af forbindelsen med formel II med forbindelsen med formlen III 15 kan fremmes.
Reaktionen udføres bekvemt ved omgivelsernes temperatur eller ved en forhøjet temperatur, fortrinsvis ved en temperatur mellem omgivelsernes og tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsblandingen, mere foretrukket ved tilbagesvalingstemperaturen, og 20 fortrinsvis udføres reaktionen i længere tid fortrinsvis 15 til 30 timer mere foretrukket ca. 24 timer.
Saltene af forbindelsen med formlen I fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindel-sen er fortrinsvis de farmaceutisk acceptable salte, men andre salte kan også fremstil-25 les. Disse andre salte kan f.eks. finde anvendelse til fremstilling af forbindelsen med formel I og de farmaceutisk acceptable salte deraf. Hensigtsmæssige salte kan vælges blandt de kendte farmaceutisk acceptable salte. Disse kan fås f.eks. ved reaktion af forbindelsen med formel I med en bekvem syre som f.eks. saltsyre, maleinsyre, fumarsyre, citronsyre, phosphorsyre, methansulfonsyre og svovlsyre. Et foretrukket salt er hemi-30 fumaratet.
I DK 175310 B1 I
I 4 I
I Forbindelsen med formlen II fremstilles fortrinsvis ved reaktion af en 11-substitueret I
I dibenzo[b,f][l,4] thiazepin med formlen IV (som angivet i det følgende), hvori substi- I
I tuénten Y repræsenterer et atom eller en gruppe, der kan fjernes som en anion) med pi- I
I perazin. En forbindelse med formlen IV kan f.eks. anvendes, hvori Y repræsenterer en I
I 5 alkoxy, alkylthio eller sulphononyloxygruppe. Y kan f.eks. repræsentere C|.6 alkoxy, I
I fortrinsvis methoxy eller ethoxy, eller Q^alkylthio, fortrinsvis methylthio eller ethyl- I
I thio, eller Y kan repræsentere en mesyloxy eller tosyloxygruppe. Fortrinsvis repræsen- I
I terer Y et halogenatom f.eks. brom men især chlor. Reaktionen udføres bekvemt ved I
I omgivelsernes temperatur eller ved en forhøjet temperatur, fortrinsvis ved en tempera- I
I 10 tur mellem omgivelsernes og tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsblandingen, mere I
I foretrukket ved tilbagesvalingstemperaturen, og fortrinsvis udføres reaktionen i nærvæ- I
I relse af et indifferent organisk opløsningsmiddel fortrinsvis et aromatisk hydrocarbon- I
I opløsningsmiddel som f.eks. xylen eller toluen. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i 2 I
I til 15 timer, fortrinsvis 3 til 10 timer og mere foretrukket ca. 5 timer. I
I 15 I
I Forbindelserne med formlen IV kan f.eks. fremstilles på måder analoge med de, der er i f
I og for sig kendt, eller hvor Y repræsenterer halogen, fortrinsvis ved reaktion af diben- I
I zo[b,f][l,4]-thiazepin-l l(10-H)on med formlen V (angivet i det følgende) med et halo- I
I generingsmiddel, fortrinsvis et phosphorpentahalogenid eller oxyhalogenid (POHal3). I
I 20 Ovennævnte halogenid vælges f.eks. blandt chlor eller brom, især chlor. Hvor man øn- I
I sker at fremstille en forbindelse med formel IV, hvori Y repræsenterer et chloratom er I
et foretrukket halogeneringsmiddel phosphoroxychlorid (POCl3). Hvor man ønsker at I
I fremstille en forbindelse med formel IV, hvori Y repræsenterer et bromatom, er et fore- I
I trukket halogeneringsmiddel phosphorpentabromid. Reaktionen kan med fordel udføres I
I 25 i nærværelse af en Ν,Ν-disubstitueret anilin, fortrinsvis en N,N-di(Ci.6alkyl) substitue- I
I ret anilin mere foretrukket Ν,Ν-dimethylanilin. Reaktionen udføres med fordel ved for- I
I højet temperatur fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur hen- I
sigtsmæssigt imellem 3 og 15 timer fortrinsvis 4 til 10 timer og især 6 timer. I
I 30 Forbindelsen med formlen V kan f.eks. fremstilles på i og for sig kendte måder ved I
I fremgangsmåden beskrevet af J. Schmutze m.fl. Helv. Chim. Acta 48, 336 (1965). For- I
5 DK 175310 B1 .
trinsvis fremstilles forbindelsen med formel V ved cyklisering af en forbindelse valgt blandt forbindelserne med formlerne VI, VII og VIII (angivet i det følgende, og hvori OR og OR' er et atom eller en gruppe, der kan fjernes som en anion), hvorved der dannes en forbindelse med formel V. Cykliseringen udføres med fordel under sure betin-5 gelser, fortrinsvis i nærværelse af en syre af svovl eller phosphor, f.eks. koncentreret svovlsyre og mere foretrukket polyphosphorsyre. Reaktionen udføres med fordel ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved en temperatur fra 60 til 120°C, især fra 95-105°C, fortrinsvis i ca. 4 til 8 timer, især ca. 6 timer.
ΙΟ I forbindelserne med formlerne VII og VIII kan R og RI f.eks. være hydrogen, Ci.6 alkyl eller eventuelt substitueret phenyl. Fortrinsvis er R methyl eller ethyl, og R1 repræsenterer fortrinsvis methyl eller ethyl mest foretrukket phenyl.
Forbindelsen med formlen VIII kan f.eks. fås ved reaktion af 2-aminodiphenylsulfid og 15 phenylchlorformiat.
Opfindelsen illustreres nærmere af følgende ikke-begrænsende eksempler, hvori temperaturerne er udtrykt i grader Celsius.
20 EKSEMPEL! (a) 11 ~r4-f2-f2-hvdroxvethoxvlethyll-1 -piperazinvll-dibenzo fb.fll 1.41thiazepin.
1 l-Piperazinyldibenzo[b,f)[l,4]thiazepin dihydrochlorid (25 mmol), natriumcarbonat 25 (150 mmol), natriumcarbonat (150 mmol), natriumjodid (lmmol) og 2-chlorethoxy- ethanol (27 mmol) blev forenet i n-propanol (60 ml) og N-methylpyrrolidon (15 ml). Reaktionen blev opvarmet til tilbagesvaling i 24 timer. Ethylacetat (75 ml) blev tilsat, og reaktionen blev vasket med vand (2 x 250 ml). Den organiske fase blev tørret over magniumsulfat og opløsningsmidlet fjernet i vakuum til dannelse af en olie. Olien blev 30 opløst i ethanol og behandlet med fumarsyre (14 mmol). Produktet blev isoleret som
I DK 175310 B1 I
I 6 I
I hemifumaratet i et udbytte på 78%, smeltepunkt 172-173°. Thiazepinderivatet anvendt I
I som udgangsmateriale blev fremstillet som vist nedenfor. I
I (b) 11 -Piperazinvl-dibenzorb.fir 1,41thiazepin. I
I 5 I
I Piperazin (1,7 mol) blev opløst i varm toluen (ca. 50°C) (750 ml) og 11-chlor-dibenzo- I
I [b,fj[l,4]thiazepin blev tilsat. Reaktionen blev opvarmet til tilbagesvaling og holdt ved I
I denne temperatur i 5 timer. Efter afkøling til omgivelsernes temperatur blev reaktionen I
I filtreret for at fjerne piperazinhydrochlorid, den organiske fase blev vasket flere gange I
I 10 med vand for at fjerne overskud af piperazin. Den organiske fase blev tørret over mag- I
I niumsulfat, og efter filtrering blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum til dannelse af I
I produktet som en olie. Olien blev opløst i ethanol og behandlet med en opløsning af I
I hydrogenchlorid i ethanol. I
I 15 11 -Piperazinyl-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin blev isoleret som dihydrochloridet i et udbyt- I
I te på ca. 88%, smeltepunkt 103-105 °C (blødgøres) 135-140°C (dekomponering). I
I (c) 11 -Chlor-dibenzofb.fir 1.41thiazepin. I
I 20 En 2 liter rundbundet kolbe, udstyret med magnetisk omrører og tilbagesvaler med et I
I nitrogenindgangsrør blev fyldt med 115,0 g (0,506 mol) dibenzo[b,fJ[l ,4]thiazepin-l 1- I
I (10-H)on, phosphoroxychlorid 700 ml (7,5 mol) og N,N-dimethylanilin 38,0 g (0,313 I
I mol). Den grå suspension blev opvarmet til mild tilbagesvaling under anvendelse af en I
I varmekappe. Efter 6 timers opvarmning fik den fremkomne ravfarvede opløsning lov at I
I 25 afkøle til stuetemperatur (fra ca. 18-25°C ) og blev analyseret ved tyndtlagskromato- I
grafi (TLC) under anvendelse af silicagelplader, blev fremkaldt med ether-hexan (1:1) I og sporet med ultraviolet lys. Analyse afslørede det ønskede iminochlorid, Rf=0,70 og I fravær af udgangslactamen. 1 30 Overskud af phosphoroxychlorid blev fjernet i vakuum under anvendelse af roterende fordamper. Den brune sirupagtige remanens blev opløst i 1500 milliliter (ml) toluen, DK 175310 B1 7 blev behandlet med 500 ml isvand og omrørt i 30 min. Toluenlaget blev fraskilt, vasket to gange med 200ml vand og tørret med vandfri magniumsulfat. Efter fjernelse af tørremidlet ved filtrering blev filtratet koncentreret i vakuum under anvendelse af roterende fordamper til dannelse af det rå iminochlorid som et lysegult fast stof: 115,15 g (92,6% 5 udbytte); smeltepunkt 106-108°.
(d) DibenzoUxfir 1,41thiazepin-11(10H)on.
Polyphosphorsyre (1,2 mol) blev opvarmet til 65°C og phenyl- 2-(phenylthio)phenyl-10 carbamat (0,16 mol) blev tilsat under omrøring. Reaktionen blev opvarmet til 100°C ±5°C og holdt ved denne temperatur i 6 timer. Reaktionen blev afkølet til ca. 80°C og 1,5 1 vand blev tilsat langsomt. Efter afkøling til omgivelsemes temperatur blev produktet frafiltreret som et urent hvidt fast stof, vasket sparsomt med acetone og tørret. Udbyttet var ca. 87%.
15 (e) Phenvl-2-(phenvlthio)phenvlcarbamat.
2-Aminodiphenylsulfid (0,4 mol) blev opløst i et toluen (500 ml) og afkølet til 5°C. Phenylchlorformiat (0,24 mol) i toluen (50 ml) blev langsomt sat til den omrørte opløs-20 ning i løbet af 1 time. Efter endt tilsætning blev der begyndt en samtidig tilsætning af phenylchlorformiat (0,24 mol) i toluen (50 ml) og en vandig opløsning af natriumhydroxid (0,3 mol) og natriumcarbonat (0,35 mol) (200 ml).
Efter endt tilsætning blev reaktionen omrørt i 1 time. Den vandige fase blev kasseret, 25 og den organiske fase vasket med fortyndet saltsyre. Den organiske fase blev tørret over magniumsulfat. Efter filtrering blev toluenen fjernet i vakuum. Omkrystallisation af remanensen af hexan gav urethanen i et udbytte på ca. 90%.
I DK 175310 B1 I
I 8 I
I EKSEMPEL 2 I
I (a) 11 -(4-(2-(2-hvdroxvethoxv)ethvl1-l -piperazinvIl-dibenzofb.fV 1,41thiazepin. I
I 11 -Piperanzinyldibenzo[b,f][l ,4]thiazepin (0,1 mol), natriumcarbonat (0,18 mol), natri- I
I 5 umjodid (0,016 mol) og 2-chlorethoxyethanol (0,108 mol) blive forenet i toluen (250 I
I ml) og N-methylpyrrolidon (55 ml). Reaktionen blev opvarmet til tilbagesvaling i 24 I
I timer. Reaktionen blev afkølet og vasket med vand (1 x 175 ml, 2 x 60 ml). Den orga- I
I niske fase blev tørret ved azeotropisk destillation. En opløsning af fumarsyre (0,6 mol) I
I i ethanol (110 ml) blev sat til toluenopløsningen ved 60-70°C. Ved afkøling udkrystal- I
I 10 liserede hemifumaratet og blev isoleret ved filtrering i et udbytte på 75%, smeltepunkt I
I 172-173°C. I
I (b) 11 -Piperazinvldibenzorb.f)[l .41thiazepin. I
I 15 1 l-Piperazinyldibenzo[b,f][l,4]thiazepin blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1 I
I med undtagelse af at produktet fra trin (b) ikke blev isoleret i form af dihydrochloridet I
I men blev anvendt direkte i (a) i form af olien. I
I FORMLER I
I 20 I
I CM, - Cw, - O-CM,— CW2— OH I
I I
o : I i
I ^ I
I 30 I
DK 175310 B1 9
H
x-ch2-ch2-o-ch2-ch2oh ru o H il cco *
hJCO
i T * SPk
I DK 175310 B1 I
I 10 I
I ® i
I CecR. I
a" MHeooZ I
-
Claims (9)
10 X som omfatter reaktion af en forbindelse med formlen II 15 H O s
20 CX.Xi med en forbindelse med formlen III 25 X-CH2-CH2-0-CH2-CH20H III (hvori X er et atom eller en gruppe, der kan fjernes som en anion), og, hvorefter, når forbindelsen med formel I fås som en base, og der kræves et salt, forbindelsen med 30 formel 1 fremkommet i form af en base bringes til at reagere med en syre til dannelse af I DK 175310 B1 I i 12 I I et salt, og når forbindelsen med formel I fås som et salt, og der kræves en base, forbin- I I delsen med formel I fremkommet i form af et salt behandles med en base. I
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse I I 5 med formel III, hvori X er et halogenatom eller en mesyloxy- eller tosyloxygruppe. I
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der anvendes en forbindelse I I med formel III, hvori X er et chloratom. I I 10
4. Fremgangsmåde ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at reaktionen ud- I I føres ved en temperatur fra omgivelsernes temperatur til reaktionsblandingens tilbage- I I svalingstemperatur. I
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at reaktionen udføres ved reakti- I I 15 onsblandingens tilbagesvalingstemperatur. I
6. Fremgangsmåde ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at reaktionen ud- I I føres i nærværelse af en aromatisk hydrocarbon, et polært organisk eller aprot opløs- I I ningsmiddel. I I 20 I
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i nærværelse I I af en di(C|^alkyl)ether, der har et kogepunkt højere end 50°C , en Ci^alkanol eller di- I I methylformamid, butylacetat, methylethylketon, methylisobutylketon, N-methylpyrro- I I lidon, tetrahydrofuran eller dioxan. I I 25 . I
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i nær- I I værelse af benzen, toluen, n-propanol, isobutanol, tertiær butylmethylether, tertiær I I amylmethylether eller ethylacetat. I I 30
9. Fremgangsmåde ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at reaktionen ud- I I føres i nærværelse af toluen og N-methylpyrrolidon. I DK 175310 B1 ΙΟ. Fremgangsmåde ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i yderligere nærværelse af et alkalimetalhalogenid. 5 j !
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878705574A GB8705574D0 (en) | 1987-03-10 | 1987-03-10 | Preparation of thiazepine compound |
GB8705574 | 1987-03-10 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK113088D0 DK113088D0 (da) | 1988-03-02 |
DK113088A DK113088A (da) | 1988-09-11 |
DK175310B1 true DK175310B1 (da) | 2004-08-16 |
Family
ID=10613643
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198801130A DK175310B1 (da) | 1987-03-10 | 1988-03-02 | Fremgangsmåde til fremstilling af en thiazepinforbindelse |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0282236B1 (da) |
JP (1) | JPH0688991B2 (da) |
KR (1) | KR960007088B1 (da) |
AR (1) | AR245707A1 (da) |
AT (1) | ATE70271T1 (da) |
AU (1) | AU595099B2 (da) |
CA (1) | CA1337345C (da) |
DD (1) | DD271703A5 (da) |
DE (1) | DE3866735D1 (da) |
DK (1) | DK175310B1 (da) |
ES (1) | ES2037822T3 (da) |
FI (1) | FI87778C (da) |
GB (2) | GB8705574D0 (da) |
GR (1) | GR3003324T3 (da) |
HU (1) | HU202231B (da) |
IE (1) | IE61122B1 (da) |
IL (1) | IL85564A (da) |
MW (1) | MW388A1 (da) |
MY (1) | MY103221A (da) |
NO (1) | NO174421C (da) |
NZ (1) | NZ223813A (da) |
PH (1) | PH25529A (da) |
PT (1) | PT86934B (da) |
ZA (1) | ZA881350B (da) |
ZW (1) | ZW2188A1 (da) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0396581B1 (de) * | 1987-12-15 | 1992-01-15 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von drähten oder bändern aus hochtemperatur-supraleitern und dabei verwendeter hüllkörper |
GB9109557D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
GB9611328D0 (en) * | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB9716161D0 (en) * | 1997-08-01 | 1997-10-08 | Zeneca Ltd | Process |
GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
AU2003235435A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of quetiapine hemifumarate |
KR100707050B1 (ko) | 2002-11-28 | 2007-04-13 | 에스케이 주식회사 | 10H-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법 |
US7071331B2 (en) | 2003-02-22 | 2006-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US7053115B2 (en) | 2003-04-07 | 2006-05-30 | Hetero Drugs Limited | Crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
ES2223294B2 (es) * | 2003-08-08 | 2005-10-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
JP2007505865A (ja) | 2003-09-23 | 2007-03-15 | フェルミオン オサケ ユキチュア | クエチアピンの製造 |
PL368245A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-12 | CELON PHARMA Sp.z o.o. | Method for manufacture of quetiapine |
KR101038389B1 (ko) * | 2004-06-23 | 2011-06-01 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법 |
GB0425729D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Pliva Res & Dev Ltd | Heterocyclic compounds |
WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
EP1841751A1 (en) | 2005-01-24 | 2007-10-10 | IPCA Laboratories Limited | INDUSTRIAL PREPARATION OF 11-(4-(2-(2-HYDROXYETHOXY ETHYL)-1-PIPERAZINYL)DIBENZO (b,f)-1(1, 4)THIAZEPINE |
ES2234447B1 (es) * | 2005-03-07 | 2006-03-01 | Union Quimico-Farmaceutica S.A. | Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. |
WO2006113425A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing quetiapine fumarate |
WO2006135544A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Cambrex Charles City, Inc. | SYNTHESIS OF 11-(4[-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-PIPERAZINYL)-DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND ITS FUMARATE SALT |
WO2007004234A1 (en) * | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Usv Limited | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE |
GB0516603D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Sandoz Ag | Processes for the preparation of organic compounds useful as serotonin receptor antagonists |
EP1948628A1 (en) * | 2005-10-28 | 2008-07-30 | Fermion Oy | Quetiapine hemifumarate purification by crystallization |
US20080287418A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Extended Release Compositions and Methods for Their Manufacture |
CA2711395A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Fermion Oy | A process for the preparation of quetiapine |
CA2728675A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Astrazeneca Ab | Dibenzothiazepine derivatives and use thereof |
SI2262486T1 (sl) | 2008-08-01 | 2013-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Sestavek kvetiapina |
EP2153834A3 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-24 | Farmaprojects, S.A. | Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts |
CN101676275B (zh) * | 2008-09-17 | 2014-05-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种富马酸喹硫平的制备方法 |
WO2010089259A2 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Woerwag R&D Gmbh | Sustained release composition containing quetiapine |
JP2012519683A (ja) | 2009-03-04 | 2012-08-30 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | フマル酸クエチアピンの調製方法 |
WO2011121602A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Hikal Limited | Process for preparation of dibenzothiazepinone compounds |
TR201008261A1 (tr) | 2010-10-08 | 2012-04-24 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Kontrollü salım gerçekleştiren ketiapin formülasyonları |
EP2848244A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-18 | Yildiz Özsoy Erginer | Extended release tablet formulations of quetiapine |
CN103524455A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-01-22 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种制备2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的方法 |
CN104447615A (zh) * | 2014-02-28 | 2015-03-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 喹硫平中间体的制备方法 |
CN104016945B (zh) * | 2014-05-27 | 2016-06-29 | 渭南畅通药化科技有限公司 | 一种半富马酸喹硫平的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE792426A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-07 | Wander Ag Dr A | Nouveaux derives de la dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine, leur preparation etleur application comme medicaments |
JPS60155171A (ja) * | 1983-12-10 | 1985-08-15 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ポリメトキシベンジルピペラジン誘導体 |
GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
-
1987
- 1987-03-10 GB GB878705574A patent/GB8705574D0/en active Pending
-
1988
- 1988-02-22 GB GB888804063A patent/GB8804063D0/en active Pending
- 1988-02-24 IE IE50788A patent/IE61122B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 CA CA000559825A patent/CA1337345C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-25 ZA ZA881350A patent/ZA881350B/xx unknown
- 1988-02-26 MY MYPI88000197A patent/MY103221A/en unknown
- 1988-02-26 IL IL85564A patent/IL85564A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-29 AU AU12378/88A patent/AU595099B2/en not_active Ceased
- 1988-02-29 ZW ZW21/88A patent/ZW2188A1/xx unknown
- 1988-03-01 MW MW3/88A patent/MW388A1/xx unknown
- 1988-03-02 DK DK198801130A patent/DK175310B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 DE DE8888301891T patent/DE3866735D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-04 ES ES198888301891T patent/ES2037822T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-04 EP EP88301891A patent/EP0282236B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-04 AT AT88301891T patent/ATE70271T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-07 HU HU881086A patent/HU202231B/hu unknown
- 1988-03-07 PH PH36600A patent/PH25529A/en unknown
- 1988-03-08 DD DD88313500A patent/DD271703A5/de unknown
- 1988-03-09 PT PT86934A patent/PT86934B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 NZ NZ223813A patent/NZ223813A/en unknown
- 1988-03-09 NO NO881044A patent/NO174421C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-09 AR AR88310264A patent/AR245707A1/es active
- 1988-03-09 FI FI881087A patent/FI87778C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-10 JP JP63055092A patent/JPH0688991B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-10 KR KR1019880002483A patent/KR960007088B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-12 GR GR91400630T patent/GR3003324T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175310B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af en thiazepinforbindelse | |
US20060063927A1 (en) | Processes for preparing quetiapine and salts thereof | |
US4668786A (en) | P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives | |
RU2258067C2 (ru) | Способ получения кветиапина и промежуточные соединения | |
AU2006208628A1 (en) | Salts of aripiprazole | |
CZ2003566A3 (cs) | Způsob přípravy hydrátů olanzapinu a jejich konverze na krystalické formy olanzapinu | |
WO2006010620A2 (en) | Olanzapine salts and their conversion to olanzapine free base | |
WO2007004234A1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE | |
PT1856073E (pt) | Processo para a preparaão de um derivado de 11-(4- substitudo-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina | |
US5401855A (en) | 4-hydroxyphenylthio derivatives, their preparation and their use for the preparation of aminoalkoxyphenylsulphonyl derivatives | |
EP2218723A2 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
FI66853C (fi) | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av hypotensivt 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-6,7-dimetoxikinazolin | |
CZ299163B6 (cs) | Zpusob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických mocovin | |
SE509634C2 (sv) | Förfarande för omvandling av 2,3-dihydro-3-hydroxi-2- (4- metoxifenyl)-1,5-bensotiazepin-4(5H)-on med cis-(2R,3R)- konfiguration till en blandning av cis-(2R,3R)- och cis- (2S,3S)-2,3-dihydro-3-hydroxi-2-(4-metoxifenyl)-1,5- bensotiazepin-4(5H)-on | |
HU217445B (hu) | Eljárás 2-{4-[4-(4-klór-1-pirazolil)-butil]-1-piperazinil}-pirimidin előállítására | |
US7847093B2 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
EP0140352B1 (en) | Novel process for producing thiolsulfonic acid derivatives | |
DK157865B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin og ethyleniminoderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
WO2007072476A2 (en) | Methods of preparing a crystalline form of 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-2(1h)-quinolinone and the use thereof in the synthesis of aripiprazole | |
US20070072845A1 (en) | Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug | |
WO2006027789A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING 11-[4-[2-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-1-PIPERAZINYL]DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF | |
SU328582A1 (ru) | Способ получения гетероциклических соединении | |
FI77240C (fi) | Framstaellningsfoerfarande av 1,5-benzothiazepinderivat. | |
JP4260911B2 (ja) | ピロリジノン誘導体のラセミ化方法 | |
WO2008125518A2 (en) | Process for the preparation of piperazine benzothiazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |