KR0168420B1 - 백혈병 치료용 제약 조성물 - Google Patents

백혈병 치료용 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 백혈병 치료용 제약 조성물의 제조에 있어서 인체 인터루킨 2활성을 갖는 폴리펩티드의 용도에 관한 것이다.

Description

백혈병 치료용 제약 조성물
제1a도는 제제의 8M 구아니딘 조 추출물의 분석 RP-HPLC 크로마토크램.
제1b도는 환원 및 산화된 IL2표준물질의 분석 RP-HPLC 크로마토크램.
제2도는 제제의 재용해물의 분석 RP-HPLC 크로마토크램.
제3도는 제제의 주요 분획물의 RP-HPLC 크로마토크램.
제4도는 제제의 분획물 59의 분석 RP-HPLC 크로마토크램.
활성화된 T 임파구에 의하여 생성되는 림포킨인 인터루킨 2(IL2)는 플레쳐, 엠.(Fletcher, M.) 등의 문헌[Lymphokine Research 제6호 (1987년), 제47-57페이지]에 기재된 면역 조절 작용 및 항종양 작용, 특히 T 임파구의 증식과 NK(natural killer) 세포 및 LAK(lymphokine activated killer) 세포의 세포 독성의 유도를 유발할 수 있는 능력을 포괄하는 작용을 갖는다. IL2를 대용량으로서 단독 투여하거나 또는 LAK 세포와 혼합 투여하면 흑색종, 신장암, 결장직장암 또는 비호지킨 질환성 임파암에 걸린 쥐 및 환자에 있어서 특정한 불치 암의 퇴화를 유도할 수 있다[로젠버그, 에스, 에이. (Rosenberg. S. A.)등, N. Engl. J. Med. (1987년) 제316호, 제889-897페이지 참조].
공지되어 있는 각종 만성 또는 급성 백혈병, 특히 급성 골수 백혈병 (AML : acuted myeloid leukemia)에 있어서의 임상결과, IL2단독으로 치료하거나 또는 채택된 면역 요법과 병용했을 때 전혀 치료 효과가 나타나지 않았다. 백혈병 세포의 증식을 가져오는 이상 조절 현상은 복잡하다. 그들을 조절하는 것은 다른 종류의 분화 인자들과 병용하여 사용할 것을 필요로 하는데, 에를 들면 국제특허 출원 공개 제WO 88/06991호에서 만성 임파성 백혈별에 대해 기재된 바와 같이, IL2를 예를 들어, 인터페론, 종양 괴사 인자, 다른 종류의 인터루킨 또는 다른 분화 인자들과의 병용하여 사용할 것을 필요로 한다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있다.
IL2는 시험관내에서 AML에 걸린 환자의 아세포(blast cell)의 증식을 상당히 자극한다는 것이 제시된 후 확인되었다[제이. 에이. 캐론 (J. A. Carron) 및 제이. 씨 카우레이 (J. C. Cawley),J. Haematol, 제71호(1) (1989년), 제168호 참조].
현재, 출원인은 IL2단독으로 AML에 대한 치료 활성을 나타낸다는 것을 보여 주는 예상 밖의 결과를 얻었다.
그러므로, 본 발명은 백혈병의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서 인체 인터루킨 2의 활성을 갖는 폴리펩티드의 용도에 관한 것이다. 인체 IL2활성을 갖는 폴리펩티드는 천연 인체 IL2, 재조합 DNA 기술에 의하여 생성되는 재조합 인체 IL2(예를 들면 다니구찌, 티. (Taniguchi, T.) 등의 문헌[Nature (1983년), 제302호, 제305-310페이지] 또는 유럽 특허 제91530B호) 또는 이들 생성물의 대립 형질 또는 유도체들 [주, 씨. (Ju, C) 등의 문헌[J. Biol. Chem. (1987년), 제262호, 제5723-5731페이지 참조]을 의미한다. 본 발명과 관련된 백혈병은 만성 골수성 또는 유임파구성 백혈병 및 급성 유임파구성 또는 비임파구성(non-lymphoblast) 백혈병, 예를 들면 아세포의 증식에 의하여 특성화되는 일반적인 형태의 골수성 백혈병을 포함한다.
특히, 본 발명은 백혈병이 통상적인 조직학적, 세포학적 및 생물학적 검사에 의하여 진단되는 급성 골수성 백혈병인 것을 특징으로 한다. 본 발명은 AML의 치료, AML의 재발에 대한 치료 또는 AML의 재발에 대한 예방 치료를 목적으로 한다. 본 발명은 통상적인 화학 요법에 대한 내성을 갖는 AML에 걸린 환자 도는 화학요법 또는 골수 이식 후의 재발에서 약20%의 반응율로 나타나는 치료 효력을 갖는 IL2의 용도에 관하여 기재하고 있다.
특히, 본 발명은 인체 IL2가 순수한 재조합 IL2인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 의하여 제조되는 제약 조성물은 재조합 인체 IL2, 상기한 바와 같이 이의 대립 형질 또는 유도체를 포함하며, 이들의 정제 방법은 당업자에게 공지된 정제 방법이 사용되고, 이 방법에 의하면 순수한 생성물의 제조가 가능하다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 IL2가 환원된 형태의 비글리코실화 재조합 IL2인 것을 특징으로 한다. 사용된 비글리코실화 IL2는 특히, 천연 IL2서열과 임의로는 추가의 N-말단 메티오닌을 갖는 133개의 아미노산 서열을 갖고 있는데, 아미노산 서열 중에서 제58, 105 및 125 위치에 있는 3개의 시스테인은 환원된 형태로 되어 있어서, 제58-105 위치에 이황화 다리를 포함하는 동일한 서열을 갖는 산화된 IL2의 생물학적 활성에 필적하는 생물학적 활성을 나타낸다. 대장균 (E. coli) 균주를 출발 물질로 하는 환원된 IL2의 제조예는 하기 실험예 부분에 설명한다. 환원된 형태는 IL2가 포함하는 시스테인의 잔여부가 유리 술프히드릴기를 함유하고 있는 것을 의미하는데, 이의 측정은 예를 들면 티올의 시약으로서 디티오디피리딘을 사용하여 분광 광도 측정함으로써 수행한다. 생물학적 활성은 테트라졸률염을 사용하는 비색 시험법으로 IL2및 CTLL-2에 대한 쥐의 백혈구 세포계의 증식 정도를 측정함으로써 결정한다[모스만 티. 제이. (Mossmann T.J.), Immunol, Meth (1983년) 제65호, 제55-제63페이지]. 본 발명에서 사용되는 재조합 IL2의 특이 활성은 적어도 0.5 x 106U BRMP/㎎이고, 바람직하게는 1x 107U BRMP/㎎이다. IL2활성의 단위는 시험에서 최고 반응의 50%를 나타내는 양으로서 정의된다. 실험에서 대조군으로서 사용되는 Biological Response Modifier Program (BRMP) reference agent Human IL2(jurkat) 시료는 미합중국 국립 암연구소 [National Cancer Institute (NCI)]에 의하여 제공된다.
특히, 본발명은 IL2를 1회 주사당 2 - 20 x 106U/M2의 용량으로 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들면 완효형(slow) 거환제로 도는 연속적 관류에 의한 정맥내 경로로, 근육내 경로로 또는 피하내 경로로 투여할 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 IL2를 완효형 거환제에 의한 정맥내 경로에 의하여 1회 주사당 8 x 106U/M2의 용량으로 투여하는 것을 특징으로 한다. 더욱 특별히, 본 발명은 IL2를 주 당 수 일 간의 주기로 적어도 1일 2회로 반복 형태로 투여하고, IL2를 비연속 3주일 동안 반복하여 투여하는 것을 특징으로 한다. 투여 용량, 주사회수 및 치료 기간은 환자의 증상에 따라서 변화된다. 1일 용량은 일반적으로 24시간 당 2 x 106U/M2내지 30 x 106U/M2이고, 성인 또는 유아를 위하여는 수 일의 주기로 2 x 106U/M2의 정도가 바람직하다. IL2는 활성 성분 0.1-2 ㎎을 함유하는 분배 병내에 적합하게 동결 건조된 제약 조성물 내에 포함되고, 주사시에는 여기에 증류수를 가한다. 완효형 거환제의 투여를 위하여 생성된 용액을 용질, 예를 들면 0.9% 염화 나트륨 또는 5% 글루코오스를 사용하여 즉시 희석시킨다. 완효형 거환은 단기간, 예를 들면 15분 동안 관류되는 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 용도에 따르면, IL2는 환원된 재조합 IL2이고, 그것의 제조는 제약 조성물의 제조 방법의 실시예에 더욱 상세히 설명하였는데, 그의 투여량은 1회 주사당 8 x 106U/M2이고, 주사 회수는 5일 연속 주기로 매 8시간 당 1회 (3회 투여/일)또는 12시간 당 1회 (2회 투여/일)이고, 투여 기간은 비연속 3주일이고, 15분 동안의 완효형 거환제에 의한 정맥내 경로로 성인에 대하여 투여되는 총량은 약 360 x 106U/M2내지 36 ㎎이다.
모든 인용된 문헌들은 참고로서 본 출원의 명세서 내에 포함된다.
첨부된 도면은 제조 방법을 예시한다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하지만 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
[치환된 재조합 인체IL2(r-hIL2)의 제조 방법]
천연 IL2의 코딩 서열을 함유하고, IL2를 세포 내에 그 형태로 축적할 수 있는 플라스미드를 사용하여 변환시킨 대장균 균주의 배양물을 원심 분리시켜서 얻은 과립을 출발 물질로하여 IL2를 제조하였다[사토, 티. 등, J. biochem. (1987년), 제101호, 제525-534페이지]. 이어서, 10리터 발효기로부터 얻은 세포들을 만톤 가울린(Manton Gaulin)균질화기로 분쇄하도록 한다. 단리시키고 세척한 세포 찌꺼기(습윤 중량으로 90-170g)를 출발 물질로하여, IL2를 8M 구아니딘 염산(Gu, Hcl) 및 디티오트레이톨 (DTT) 100mM을 함유하는 Tris HC1 20 mM (pH8) 완충액 2.5 부피 내에 용해시킨다. 용해된 IL2(1.5-2.5g)를 C4 VYDAC (0.46 x 15 ㎝) 컬럼 300A (5 미크론)상에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴의 선형 농도 구배 (10분 동안 30-70%)로 2 ㎤/분의 속도로 분석 RP-HPLC를 하고, 280 nm 또는 210 nm에서 분광 광고 측정을 하고, IL2표준물로 보정한 후에 280 nm에서의 피크 면적을 계산하였다(제1a 및 제1b도). 이어서, DTT의 존재 하에 Gu, HCl의 농도를 2M로 저하시킴으로서 IL2를 침전시켰다. 상등액의 pH가 5.0 이하로 될 때까지 0.1% TFA의 수용액을 사용하여 침전물을 세척한 후에, IL2를 20% 아세토니트릴 및 0.1% TFA의 수용액에 용해시켰다. 분석 RP-HPLC (제2도)에 의하여 85% 이상의 환원된 IL2함량을 함유하는 생성된 재용해물은 환원된 IL2의 0.01 x 107U/㎎ 미만의 생물학적 활성 및 환원된 IL2의 2.85 SH/mol의 술프히드릴기의 함량을 갖는다. 생성된 용액의 분획은 분석 RP-HPLC로 측정하여 약 200 ㎎의 IL2를 함유하는데, 0.1% TFA중의 아세토니트릴의 농도를 10% 미만으로 조절하기 위하여 상기한 방법으로 희석 시킨 후에 C4 VYDAC (5.7 x 30 ㎝) 칼럼에 적용시켰다. IL2를 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴의 선형 농도 구배(30-80%, 40분간)로 100 ㎤/분의 속도로 용출시키고, 주 피크 중 약 60% 아세토니트릴의 농도에서 280 nm에서 분광 광도법으로 검출하고, RP-HPLC로 분석하였다. 환원시킨 IL2를 함유하는 수거한 주 분획물을 5% 시트르산 수용액 2 부피를 사용하여 즉시 희석 시키고, 0.5% 시트르산을 함유하는 이소프로판올의 선형 농도 구배(20-70%, 40분)로 50 ㎤/mn 속도로 전개시키는 C4 VYDAC (5.7 x 30 ㎝) 칼럼에 걸었다. 280 nm에서의 분광 광도법에 의한 용출제는 약 48% 농도의 이소프로판올 (분획 48)의 농도에서 소 피크 및 약 59% 농도의 이소프로판올 (분획 59)에서 주 피크의 연속적인 용출을 나타낸다(제3도). 59 분획물을 수거하였다. 0℃에서 적어도 24시간 동안 공기를 차단하고 보존하는 것이 안정하다.
진공 하에서, 공비 증류에 의하여 이소프로판올의 제거 후에, 59 분획물을 분석 RP-HPLC로 분석한 결과 균일한 피크(제4도)를 나타내는데, 이것은 약 60% 아세토니트릴에서 용출되는 반면에, 산화된 IL2대조물은 약 57% 아세토니트릴에서 용출된다(제1b도). 이소프로판올을 제거한 후의 분획 1 ㎎/㎤ 초과 농도 및 pH 3±0.5의 IL2농도를 갖는 분획 59를 적어도 1주일 동안 공기로부터 차단하여 4 에서 보존시키거나 또는 즉시 동결 건조 또는 제형화하여 제약 조성물을 얻을 수 있다. 동결 건조된59 분획물을 CTTLL-2 세포의 증식에 대한 생체내 시험에 따라, 생물학적 활성을 조사하였는데, 이는 천연 IL2의 활성과 필적할만한 1.3±0.5 x 107U/㎎의 비활성을 갖는다.
동결 건조된 59 분획물의 유리 술프히드릴기 함량은 디티오피리딘을 사용한 비색 시험 방법에 따라 측정하는데, 참조용인 산화된 IL2에 대한 0.76SH/mol과 비교하면 2.94 SH/mole이다.
10리터 발효기를 사용한 59 분획 내에서 분석 RP-HPLC에 의하여 적정한 바 RP-HPLC에서 생물학적으로 활성이고 균질한, 3SH기를 갖는 환원된 r-hIL2150-300 ㎎을 얻었다.
[실시예 1]
[관류용 제약 조성물]
관류에 의한 정맥내 투여용 주사 제제를 다음의 조성으로 제조하였다.
환원된 IL20.5 ㎎
시트르산 5 ㎎
만니톨 50 ㎎
멸균수 1 ㎤
5% 글루코오스 50 ㎤
[실시예 2]
[AML의 치료에 대한 임상 연구]
본 연구는 조직학적 진단으로 원발성 AML (FAB 분류에 따른 M1-M5형)에 걸린 환자를 대상으로 하는데, 이들은 유도 치료 요법에 이어서 지속 치료 요법 또는 자연성 골수 이식 (ABMT로 명명됨) 중의 하나에 의하여 치료를 받았다. 이들 중에는 이전의 진단이 화학 요법에 대한 재발 도는 내성 인자가 되는데, 적어도 1주 간격, 예를 들어, 2주 간격으로 수행되는 골수의 2종의 샘플내에 아세포 10% 이상 존재하에 측정한다.
본 발명에 따라 제조된 IL2의 조성물은 8 x 106U/M2의 용량의 주사 (1회 주사당 0.8 ㎎/M2)를 가능하게 하고, 제1주 동안은 주사 회수를 5일 연속 주기로 8시간 마다 주사하고, 이어서 제3주 동안은 5일 연속 주기로 12시간 마다 상기 용량으로 투여하고, 제5주에는 15분 동안의 완효형 거환제로 정맥내 투여한다. 실시예 1에 기재한 조성물을 사용한다.
환자에 대한 평가는 아세포의 % 농도 측정 및 수(髓)성 전구체의 분화 상태에 대한 평가에 의하여 골수의 샘플 상에서 IL2를 사용하여 치료 전후에 수행 하였다.
11명의 재평가된 환자에게서 다음의 반응 결과를 얻었다
상기 결과는 반응율이 20%인 2개의 완전 반응(CR : Complete responses)을 나타냈다. 반응이 일어나지 않은 환자들 중에서 2군(3군 및 7군)의 환자들은 수성 암세포의 % 농도의 뚜렷한 감소를 나타내는데, 이 결과는 IL의 확실한 효력을 암시한다.

Claims (7)

  1. 정제된 재조합 인체 인터루킨 2(IL2)로 이루어진, 만성 및 급성 골수성 백혈병 치료용 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 백혈병이 급성 골수성 백혈병인 것이 특징인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, IL2가 환원 형태의 비글리코실화 재조합 IL2인 것이 특징인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, IL2를 1회 주사당 2-20 x 106U/M2의 용량으로 투여하는 것이 특징인 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, IL2를 1회 주사 당 8 x 106U/M2의 용량으로 완효형 거환제를 사용하여 정맥내 경로로 투여하는 것이 특징인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, IL2를 주 당 수 일간의 주기로 1일 2회 이상 반복 형태로 투여하는 것이 특징이 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, IL2를 적어도 비연속적으로 3주 동안 반복 형태로 투여하는 것이 특징인 제약 조성물.
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