DK174186B1

DK174186B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af carbaminsyrederivater

Info

Publication number: DK174186B1
Application number: DK198500701A
Authority: DK
Inventors: Jean-Pierre Senet; Gerard Barcelo; Gerard Sennyey
Original assignee: Poudres & Explosifs Ste Nale
Priority date: 1984-02-16
Filing date: 1985-02-15
Publication date: 2002-08-26
Also published as: EP0155862A1; CA1278307C; DE3560363D1; IL74272A; AU572611B2; FI850588A0; IL74272A0; FI850588L; SU1402253A3; DK70185A; HUT36800A; EP0155862B1; DK70185D0; HU199404B; FI87645B; FI87645C; AU3877585A

Description

DK 174186 B1 ' Opfindelsen angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af carbaminsyrederivater.

Nærmere betegnet angår den en fremgangsmåde til fremstilling af derivater med formlen ‘ R1 5 - C - y • li

R O

hvor Y betegner en alkohol-, mercaptan- eller aminrest, hvilke derivater følgelig er carbamater, thiocarbamater eller urinstoffer.

10

De mest almindeligt benyttede fremgangsmåder til fremstilling af disse forbindelser er fx i tilfælde af carbamater og thiocarbamater omsætningen af et chlorformiat eller thiochlorformiat med en amin som beskrevet i en artikel i Chemical Review, 1964, s. 656-663, eller omsætningen af et carbamylchlorid eller et isocyanat med en alkohol, phenol eller mercaptan (Grignard: Traité 15 de Chimie Organique, bind XIV, s. 20-31).

Hvad angår urinstoffer, fås disse hyppigst ved omsætning af et isocyanat eller et carbamylchlorid med en amin. Når de er symmetriske, kan de også fremstilles ved phosgenbehandling med en amin (Grignard: bind XIV, s. 85, 30).

20

Imidlertid gør disse forskellige fremgangsmåder det ikke altid muligt at fremstille de ønskede forbindelser, eller de er undertiden vanskelige at styre. Nogle udgangsmaterialer er - ustabile, således som det er tilfældet med et antal chlorformiater såsom fx furfuryl, tert.-butyl- og p-methoxybenzylchlorformiat, 25 - giftige, såsom isocyanater, phosgen og især lette carbamylchlorider, som er carcinogene, eller - forurenende, såsom lette thichlorformiater.

Man har udført forskning for at finde nye veje.

30

Nogle få forbindelser er blevet fremstillet, idet man omsætter dimethylcarbonat eller ethylphe-nylcarbonat med anilin i nærværelse af en katalysator såsom uranylnitrat, men udbytterne er meget lave, blandingen må opvarmes til en høj temperatur (100e, US-A-3,763,217), og der fås biprodukter i betydelige mængder.

i 35 ,. Diphenylcarbonat reagerer ikke med aminer til dannelse af et carbamat undtagen i nærværelse af en katalysator såsom 2-hydroxypyridin (Noboru Yamazaki and Todao Igudi, Fukuji Higashi,

Journal of Polymer Science, bind 17, s. 835-841 (1979)).

2 DK 174186 B1

Andre carbameringsmidler er blevet foreslået såsom - azider; synteser af disse udføres i adskillige trin og er ubekvem; de kan sønderdeles eksplosivt såsom BOC azid (Angew, Chem., Ind. Ed. Engl. 16 1977, nr. 2); - adskillige forsøg er blevet udført med meget specielle carbonater såsom blandede p-nitro-5 phenylcarbonater; de dannede biprodukter er vanskelige at flerne; -bicarbonater; syntese af disse er meget ubekvem og meget bekostelig; dette gælder især tert -butylbicarbonat; desuden går en beskyttelsesgruppe tabt; - fluorformiater; fremstillingen af disse er imidlertid vanskelig, fordi den kræver brugen af udgangsmaterialer, som ikke er i handelen, og som er ubekvemme at håndtere, såsom 10 CICOF eller BrCOF.

Omsætningen af nogle carbamater med aminer er blevet undersøgt. Urinstofferne fås først efter opvarmning til høje temperaturer af størrelsesordenen 100-250°C og under den forudsætning, at der benyttes en katalysator (Phillip Adams and Franck A. Baron, Chemical Review, 1965, s.

15 574).

Ved disse forskellige fremgangsmåder dannes der altid en alkohol eller en phenol, som ofte er meget vanskelig at flerne, og reaktionen er reversibel.

20 I nogle tilfælde er det absolut umuligt at fremstille urinstoffet. Når således ethyl-N-imidazoIcar-bamater omsættes med ethylamin, fås der ethyl-N-ethylcarbamat og imidazol, men ikke urinstoffet.

Denne korte oversigt viser grænserne for de konventionelle fremgangsmåder samt de ringe 25 resultater, man har opnået ved at gå nye veje.

Det har derfor været ønskeligt at anvise en generel fremgangsmåde til fremstilling af carbamin-syrederivater, som er lettere at håndtere både i henseende til brugen af mindre farlige udgangsmaterialer og i henseende til arbejdsbetingelserne og fjernelsen af biprodukter.

30

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er anvendelig på fremstillingen af en lang række carba-minsyrederivater, og den er særlig egnet, når de andre fremgangsmåder, som fører til disse derivater, er uegnede.

35 Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af carbaminsyrederivater med den almene formel i 3 DK 174186 B1 R1

- C - Y

9/ Il

R O

5 hvor R1 og R2, som er ens eller forskellige, betegner: - et hydrogenatom, - en alifatisk gruppe med 1 -20 carbonatomer, - en cykloalifatisk eller aralifatisk gruppe med indtil 50 carbonatomer, eller R1 og R2 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en piperidino-, mor-10 pholino- eller imidazolylring, idet den alifatiske, cykloalifatiske og aralifatiske gruppe og ringen er usubstituteret eller substitueret med syre-, alkohol-, ester-, ether-, mercapto- eller aminogrup-per, og Y betegner-OR, -SR, -N-R3 eller 0-N=C-R6

I I

15 R4 R7 hvor (i) R betegner en alifatisk gruppe med 1-12 carbonatomer, hvilken gruppe er usubstitueret eller substitueret med halogenatomer eller med en furyl- eller trimethylsilylgruppe, 20 en benzyl- eller nitrobenzylgruppe, en phenyl-, benzofuranyl- eller fluorenylmethylgruppe, idet benzofuranylgruppen er usubstitueret eller substitueret med lavmolekylært alkyl, (il) R3 og R4, som er ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller methyl eller danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en imidazolylring, og (Hi) Rø og R7, som er ens eller forskellige, betegner en alifatisk gruppe med 1-12 carbonato-25 mer eller en cykloalifatisk gruppe med indtil 30 carbonatomer, som er usubstitueret eller substitueret med en lavmolekylær alkylthiogruppe, eller betegner hydrogen, en methylthio-gruppe eller en lavmolekylær alkyloxygruppe.

Denne fremgangsmåde består i, at en aminoforbindelse med formlen 30 NH-R1 R2

i nærværelse af et stof, som kan binde hydrogenhalogenidsyre, ved en temperatur mellem -5°C og 150eC omsættes med et α-halogeneret derivat af kulsyre med formlen 35 RS-CH-O-C-Y

I II

x o 4 DK 174186 B1 hvor R1, R2 og Y har samme betydning som ovenfor, X betegner fluor, chlor eller brom, og R® betegner en alifatisk gruppe med 1-4 carbonatomer, som er usubstitueret eller substitueret med halogenatomer.

5 Omsætningen kan udføres i nærværelse elleer fravær af et opløsningsmiddel.

Reaktionsskemaet kan skrives som følger: R1 D1 5 c

/NH + R -CH-O-C-Y -> /N - C - Y + R5 - CHO + HX

7r 1 I || 10 * X 0 R2 0

Det ses på overraskende måde, at HX elimineres, men dette ledsages ikke af en binding af aminresten --r- - — !*>«- 15 til det carbonatom, som bærer halogenet, til dannelse af

R5 - ch o - c - Y

I R1 II

N-^K o XR2

20 R

således som man normalt måtte vente, og således som det normalt er tilfældet ved omsætningen af et α-chloreret carbonat med en syre R* -CH-O-C-O-R" + R"' COOH -> R’CH - 0 - C - 0 - R" I I π

Cl o s 25 0 - C - R"' (FR-A-2,201,870). j I modsætning hertil sker der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen spaltning af det a- halogenerede derivat, knytning af Y-C-gruppen 30 ||

O

til aminogruppen og dannelse af aldehydet R^CHO.

Som hydrogenholdig udgangsaminoforbindelse med formlen 35 „1

.>> NH

R^ kan man benytte ammoniak og de fleste kendte primære eller sekundære aminer.

5 DK 174186 B1 Når R1 eller R2 betegner en allfatisk gruppe, indeholder den fortrinsvis 1-20 carbonatomer. R1 og R2 kan også betegne en cykloalifatisk eller aralifatisk gruppe, som kan indeholde indtil 50 carbonatomer, fx en benzylgruppe, eller R1 og R2 kan sammen danne en heterocyklisk ring, fx en piperidino-, morfolino- eller imidazolylring.

5

Substituenteme R“* og R2 kan være forskellige grupper såsom carbonhydridgrupper eller syre-, alkohol-, ester-, ether-, mercapto- eller aminogrupper.

Som nyttige aminer kan især nævnes methylamin, diethylamin, di-n-butylamin, isobutylamin, n-10 octylamin, ethanolamin, benzylamin, N-methyl-N-benzylamin, piperidin, imidazol, hexamethylen-imin, morpholin og diethanolamin.

De naturlige eller syntetiske, optisk aktive eller inaktive eller racemiske aminosyrer, som benyttes til peptidsyntese, er også meget egnede.

15

Fx kan nævnes L-phenylalanin, L-prolin, glycin, L-tyrosin, L-serin, L-asparaginsyre, prolin, ethylglycinat og phenylglydn.

Det andet benyttede udgangsmateriale kan være et α-halogeneret carbonat, thiocarbonat eller 20 carmabat. Det er fortrinsvis a-chloreret.

Fremstillingen af denne forbindelse kan foretages efter forskellige kendte ffemgangsmådeer, fx i tilfælde af chlorerede derivater ved omsætning af et α-chloreret chlorformiat med formlen: 25 »S - CH - 0 - C - Cl

Cl o med en hydroxyderet forbindelse eller en mercaptan som beskrevet af M. Matzner, R. Kurkjy og R.J. Cotter (Chem. Rev. 64, s. 651-654 (1966)), eller med en amin efter en fremgangsmåde, som er beskrevet i EP-45 234 eller 83/401766.7.

30 α-chlorerede chlorformiater fremstilles selv meget simpelt ved fosgenbehandling af aldehyder som angivet i EP-40153.

Gruppen R$ er fortrinsvis en lavmolekylær gruppe såsom en alifatisk gruppe bestående af 1-4 35 carbonatomer, som kan være substitueret, fortrinsvis med halogenatomer og især chloratomer.

Methyl- og trichlormethylgrupper er særlig ønskværdige.

6 DK 174186 B1

Gruppen R i carbonatet eller thiocarbonatet er meget varieret. Den kan være - en alrfatisk gruppe, som fortrinsvis indeholder 1-12 carbonatomer, såsom methyl, ethyl eller tert.-butyl, som kan være substitueret med fx en heterocyklisk gruppe såsom furyl, - en aralifatisk gruppe som fx benzyl, 5 - en substitueret eller usubstitueret aromatisk kerne, som eventuelt kan udgøre en del af et ringsystem såsom phenyl eller 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyl.

Gruppen R kan uanset sin betydning være substitueret med en eller flere grupper

10 -0-C-0-CH-R5 eller -S-C-0-CH-RS

il II i ok οχ.

Navnlig når udgangsaminen er en aminosyre, er det en af de grupper, som normalt benyttes til peptidsyntese til beskyttelse af aminogruppen, såsom tert.-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, 9-fluor-15 enyl methyl, 2,2,2-trichlorethyl, trimethylsilylethyl eller furfuryl. α-chlorerede og tert.-butyl carbo- nater er særlig velegnede i dette tilfælde.

R3 og R4 betegner i det α-chlorerede udgangscarbamat fx et hydrogenatom eller en methyl-gruppe eller danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en imidazolylring.

20 Således har α-chlorethoxycarbonylimidazol og 1,2,2.2-tetrachlorethyl-N-methylcarbamat særlig stor værdi.

R6 og R7 betegner navnlig et hydrogenatom, en methylthiogruppe, en alifatisk gruppe med 1-12 carbonatomer eller en cykloalifatisk gruppe, som kan indeholde 30 carbonatomer. Substituen-25 terne og R7 kan være carbonhydridgrupper eller grupper indeholdende heteroatomer, især svovl.

Da der foregår en frigørelse af hydrogenhalogenid HX under reaktionen, er tilstedeværelsen af et syrebindende middel nødvendigt til fjernelse af denne syre.

30

Det syrebindende middel kan være en organisk eller uorganisk base.

Blandt de foretrukne baser skal nævnes natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, natriumcarbonat eller -blcarbonat eller kaliumcarbonat eller bicarbonat, magnesiumoxid og natriumsulfit, som 35 normalt benyttes i form af en vandig opløsning, tert.-aminer såsom triethylamin, pyridin eller Ν,Ν-dimethylanilin og udgangsaminen selv med formlen 7 DK 174186 B1

R1-NH

R2 5 Mængden af basisk stof, som indføres i mediet, bør være tilstrækkeligt til at neutralisere al frigjort syre. Et lille overskud i forhold til den støkiometriske mængde benyttes fortrinsvis.

Reaktionen ifølge opfindelsen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel. Der benyttes normalt et eller flere opløsningsmidler, som er indifferente over for reaktionsdeltagerne. De vælges for-10 trinsvis blandt chlorerede alifatiske opløsningsmidler såsom dichlormethan eller 1,2-dichlor-ethan, cykliske eller acykliske ethere, fx tetrahydrofuran eller dioxan, acetone, pyridin, acetoni-tril, dimethylformamid eller alkoholer såsom ethanol eller tert.-butanol. Reaktionsmediet kan indeholde en vis mængde vand, som fx er nødvendig til opløsning af uorganiske baser.

15 Reaktionstemperaturen afhænger af karakteren af opløsningsmidlet og af reaktionsdygtigheden af udgangsforbindelserne. Den ligger mellem -5°C og 150eC. Den tigger hyppigst mellem 0 og 30°C i tilfælde af omsætning af carbonater og thiocarbonater med aminer og mellem 30 og 100°C til omsætning af carbamater.

20 Udgangsforbindelserne benyttes normalt i støkiometriske mængder. Det foretrækkes at benytte et lille overskud af den ene af de to reaktionsdeltagere.

Når udgangsaminen benyttes som syrebindende middel, benyttes der mindst to ækvivalenter amin for hver gruppe 25 - c - o - CH - ft5

b I

o x som skal omdannes.

Den rækkefølge, hvori reaktionsdeltageme indføres, er ikke afgørende ifølge opfindelsen. Når 30 imidlertid aminen er primær, og når den også benyttes som syrebindende middel, foretrækkes det at indføre den efter de andre udgangsmaterialer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen muliggør en let fremstilling af mange forbindelser, af hvilke nogle fremstilles med stort besvær ved de gængse metoder. Disse forbindelser er meget nyt· 35 tige som farmaceutiske produkter, som pesticider såsom carbofuran, 3-4-dimethylphenyl-N-methylcarbamat, aldicarb, carbaryl blandt carbamater, butylat, epic, molinate blandt thiocar-bamater og chlortoluron og monuron blandt urinstoffer eller som mellemprodukter ved peptidsyntesen af aspartam (Tetrahedron, bind 39. nr. 24, s. 4121-4126,1983, B-. Yde et al.).

8 DK 174186 B1

Opfindelsen skal forklares nærmere gennem nedenstående eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling af ethyl-N,N-di-n-butylcarbamat 5 ^nC H 4 9

Λ a U

0 ^*nC.H.

4 9

En opløsning af 26 g (0,2 mol) di-n-butylamin i 20 ml vandfrit tetrahydrofuran (THF) sættes drå-10 bevis til en opløsning af 15,2 g (0,1 mol) a-chlorethylethylcarbonat CHjCH-OCO-CHp-CH* I II *

Cl 0 i 80 ml THF.

15 Tilsætningen foretages under omrøring ved 20°C. Reaktionen er svagt exoterm, og man iagttager en dannelse af en udfældning af dibutylaminhydrochlorid. Blandingen omrøres 2 timer ved 20eC, udfældningen fjernes ved filtrering, og THF afdampes.

Resten optages i 200 ml dichlormethan, og opløsningen vaskes med 50 ml vandig mættet 20 KHC03-opløsnlng og derpå med 50 ml vand. Efter at opløsningen er tørret over magnesiumsulfat, fjernes opløsningsmidlet ved afdampning, og den resterende blanding destilleres under formindsket tryk.

På denne måde fås 15,1 g (75% udbytte) af det forventede carbamat.

25 KP 78-80°C/40 Pa (0,3 mm Hg) IR: C= 0:1700 cm'1 1H NMR: 0,9-1,7 ppm (17 H) kompleks C-CH2-CH3 3,2 ppm (4 H) triplet N-CH2 30 4,1 ppm (2 H) kvartet 0-CH2

Eksempel 2

Fremstilling af ethyl-N-n-octylcarbamat C2H5-0-C-NH nC8H17 0 9 DK 174186 B1

En opløsning af 7,6 g (0,05 mol) α-chlorethylethylcarbonat i 10 ml THF afkølet til 5-10°C sættes til en opløsning, ligeledes afkølet til 5-10“C, af 12,9 g (0,1 mol) n-octylamin i 40 ml THF.

Efter afsluttet tilsætning under omrøring får blandingen lov at vende tilbage til stuetemperatur, 5 og den holdes på denne temperatur i 2 timer under omrøring.

Efter at uidfældningen er blevet fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet, optages resten i 50 ml ethylether, opløsningen filtreres igen, og etherfasen vaskes med 50 ml vand.

10 Efter tørring af opløsningen over magnesiumsulfat fjernes opløsningsmidlet ved fordampning, og den resterende blanding destilleres under formindsket tryk.

Oer fås 8,64 g (86% udbytte) af det forventede carbamat.

15 KP 110-C/40 Pa (0,3 mm Hg) IR: C = 0 1700 cm-1 N- H 3300 cm-1 1H NMR: 0,1-1.7 ppm (18 H) kompleks (CH2)nCH3 3.2 ppm (2 H) kvartet N-CH2 20 4,1 ppm (2 H) kvartet 0-CH2 5.2 ppm (1 H) kompleks NH-C-

O

Eksempel 3

Fremstilling af ethyl-N-n-octylcarbamat 25 I en reaktionsbeholder indføres der 6,5 g (0,05 mol) n-octylamin, 30 ml THF, 10 ml vand og 10 g kaliumcarbonat K2C03. Idet man opretholder temperaturen på 5-10°C, tilsætter man derpå dråbevis 7,6 g (0,05 mol) α-chlorethylethylcarbonat opløst i 5 ml THF undeer omrøring.

Blandingen får lov at genantage stuetemperatur og holdes under omrøring ved denne tempera-30 tur i 1 time. Der tilsættes 50 ml vand mættet med natriumchlorid, blandingen ekstraheres to gange med 40 ml ethylether, hvorpå etherfaserne slås sammen og tørres over magnesiumsulfat.

Efter fjernelse af opløsningsmidlet ved fordampning og destillation under formindsket tryk fås 35 7,4 g (74%) af det forventede carbamat.

KP 110-112®C/40 Pa (0,3 mm Hg).

10 DK 174186 B1

Eksempel 4

Fremstilling af ethyl-N-N-di-n-butylcarbamat

Til en opløsning af 6,5 g {0,05 mol) di-n-butylamin og 5,56 g (0,055 mol) triethylamin i 40 ml THF sættes dråbevis 8,4 g (0,055 mol) α-chlorethylethylcarbonat opløst i 10 ml THF under omrøring, 5 idet temperaturen holdes på 5-10"C.

Blandingen får lov at genantage stuetemperatur og holdes på denne temperatur under omrøring i 2 timer.

10 Efter fjernelse af udfældningen ved filtrering, afdampning af opløsningsmidlet og destillation under formindsket tryk fås 6,3 g (63% udbytte) af det forventede carbamat.

KP 76X/26.6 Pa (0,2 mm Hg).

15 Eksempel 5

Fremstilling af tert.-butyl-N-N-octylcarbamat CH, CH,- C-0-C-NH-n-CBH,,

I II

20 1 ’

ch3 O

a) Syntese af α-ch lorethyl-tert. -butylcarbonat I en reaktionsbeholder, som er afkølet til 5°C, indføres 600 ml dichlormethan, 43,7 g (0,59 mol) tert-butanol og 94,7 g (0,66 mol) a-chlorethylchlorformiat. 57 g (0.72 mol) pyridin tilsættes 25 derpå dråbevis under omrøring, medens temperaturen holdes på 10-20°C. Blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur.

Reaktionsblandingen vaskes med 100 ml 1 N saltsyre, 200 ml mættet Na2C03-opløsning og to gange med 100 ml iskoldt vand. Den organiske fase samles og tørres over magnesiumsulfat.

30

Efter afdampning af opløsningsmidlet og destillation under formindsket tryk fås 91,5 g (85%) a-chlorethyl-tert.-butylcarbonat.

KP 88eCf2,7 kPA (20 mm Hg) 35 IR: C = 0 1750 cm"1 1H NMR: 1,5 ppm (9 H) (CH3)3-C-singlet 11 DK 174186 B1

1,8 ppm (3 H) dublet CHyC

Cl 6,4 ppm (1 H) kvartet :-0-pH- C1 5 b) Omsætning af α-chlorethyl-tert.-butylcarbonat med n-octylamin

En opløsning af 52 g (0,4 mol) n-octylamin i 60 ml vandffit THF sættes dråbevis til en opløsning af 36,2 g (0,2 mol) a-chlorethyt-tert.-butylcarbonat i 120 ml THF. Tilsætningen foretages under omrøring ved 10°C.

10

Blandingen omrøres i ca. 15 timer ved stuetemperatur, de uopløselige forbindelser fjernes ved filtrering, og THF afdampes. Resten optages i 400 ml dichlormethan, og opløsningen vaskes med 100 ml 1 N saltsyre, 200 ml vand, 100 ml mættet vandig KHC03-opløsning og derpå med 100 ml vand.

15

Efter tørring af opløsningen over magnesiumsulfat fjernes opløsningsmidlet ved fordampning, og den resterende blanding destilleres under formindsket tryk.

36,52 g (80% udbytte) af det forventede carbamat fås på denne måde.

20 KP 142°C/200 Pa (1,5 mm Hg) IR: C = 0 1690 cm*1 NH 3340 cm'1 1H NMR: 0,1-1,3 ppm (15 H) kompleks C-(CH2)n-CH3

25 1,4 ppm (9 H) singlet (CH3)3-C

3,0 ppm (2 H) kvartet CH2-N

4.7 ppm (1 H) kompleks NH-C-

O

30 c) Fremstilling af chlormethyl-tert.-butylcarbonat

Fremgangsmåden er som i eksempel 5a. Idet man går ud fra 7,4 g (0,1 mol) tert.-butanol, 15,48 g chlormethylchlorformiat og 8,1 ml pyridin, fås 9,2 g (55%) tert.-butyl-chlormethylcarbonat.

35 KP 82*C/2 kPa (15 mm Hg) 1H NMR: 1,4 ppm (CH3)3-C singlet 5.8 ppm CH2-CI singlet IR : C = 01750 cm-1 12 DK 174186 B1 d) Omsætning af chlormethyl-tert.-butylcarbonat med n-octylamin

Fremgangsmåden er som i eksempel 5b, men 1-chlorethyl-tert.-butylcarbonat erstattes med chlormethyl-tert.-butylcarbonat. Idet man går ud fira 6,5 g n-octylamin og 8,5 g chlormethyl-tert.-butylcarbonat, får man 4,3 g (38%) tert.-butyl-N-n-octylcarbamat, som er identisk med den oven-5 for under 5b opnåede forbindelse.

Eksempel 6

Fremstilling af furfuryl-N-n-octvlcarbamat 10 Μ- CH2 - OC - MKnCaH.,

O

a) Syntese af a-chlorethylfurfurylcarbonat

Fremgangsmåden er som i eksempel 5a, men med 0,22 mol a-chlorethylchlorformiat sat dråbevis til en opløsning af 0,2 mol furfurylalkohol og 0,24 mol pyridin i 200 ml dichloimethan.

15

Oer fås 35,55 g (87% udbytte) a-chlorethylfurfurylcarbonat.

KP 94-98°C/13,3 Pa (0,1 mm Hg) IR: = 0 1750 cm'1

20 1H NMR : 1,8 ppm (3H) dublet CH3-C

5,2 ppm (2 H) singlet CH2O

6,3-6,6 ppm (3 H) kompleks H-C = og H-C-CI

7,5 ppm (1 H) kompleks

O

25 b) Omsætning af α-chiorethylfurfurylcartoonat med n-octylamin

Fremgangsmåden er som i eksempel 5b, men med 10,2 g (0,05 mol) af ovenstående carbonat i 30 ml THF og 12,9 g (0,1 mol) n-octylamin i 15 ml THF.

30 Der fås 11,05 g (87% udbytte) af det forventede carbamat.

KP 162°C/66,6 Pa (0,5 mm Hg), smp. 29eC IR: C = 0 1700 cm'1 NH 3340 cm'1 35 1H NMR: 0,7 til 1,5 ppm (15 H) kompleks (CH2)n-CH3

3,1 ppm (2 H) kvartet CH2N

4,9 ppm (1 H) bredt kompleks NH

5,0 ppm (2 H) singlet CH20 13 DK 174186 B1 6.4 ppm (2 H) kompleks H-C= 7.4 ppm (1 H) kompleks H-ft o

Eksempel 7 5 Fremstilling af furfuryl-N-n-octylcarbamat I en reaktor indføres 6,5 g (0,05 mol) n-octylamin, 30 ml THF og 20 ml 5 M vandig K2CO3-0P’ løsning. Idet temperaturen holdes på 5-10°C, indfører man derpå dråbevis 11,25 g (0,055 mol) α-chlorethylfurfurylcarbonat under omrøring.

10 Blandingen får lov at vende tilbage til stuetemperatur og holdes på denne temperatur under omrøring i 18 timer. Der tilsættes 50 ml natriumchloridmættet vand, blandingen ekstraheres to gange med 40 ml ethylether. og etherfaseme slås sammen og tørres over magnesiumsulfat.

Efter fjernelse af opløsningsmidlet og destillation under formindsket tryk fås 9.5 g (75%) af det 15 forventede carbamat.

KP 142°C/36,6 Pa (0,2 mm Hg).

Eksempel 8 20 Fremstilling af benzyf-N-n-octylcarbamat (O/ 0 J - NH nc8H.7 '-' 0 25 a) Syntese af a-chlorethylbenzylcarbonat

Fremgangsmåden er som i eksempel 5a, men under anvendelse af 200 ml dichlormethan, 21,6 g (0,2 mol) benzylalkohol, 31,6 g (0,22 mol) α-chlorethylchlorformiat og 0,2 mol pyridin.

30 Der fås således 40,5 (94% udbytte) a-chlorethylbenzylcarbonat.

KP 100*0/66,6 Pa I R:C= 0 1760cm-1 1H NMR: 1 *8 PPm (8 H) dublet CHg.

35 5,2 ppm (2 H) singlet CH2

6.4 ppm (1 H) kvartet O-CH-CI

7,3 ppm (5 H) singlet, aromatiske protoner 14 DK 174186 B1 b) Omsætning af α-ch lorethy I benzyl ca rbonat med n-octylamin

Fremgangsmåden er som i eksempel 5b, men under anvendelse af 19,4 g (0,15 mol) n-octylamin i 30 ml THF og 16,2 g (0,075 mol) af ovennævnte carbonat i 40 ml THF.

5 Man får 17,7 g (90% udbytte) af det forventede carbamat.

KP 180°C/66,6 Pa (0.5 mm Hg) SMP. 33-34°C I R: C = 0 1680 cm'1 10 NH 3380 cm’1 1H NMR: 0,7 til 1,5 ppm (15 H) kompleks (CH2)n CH3

3.1 ppm (2 H) kvartet CH2N

4.8 ppm (1 H) singlet NH y— —> 5.1 ppm (2 H) singlet CH2 15 7,3 ppm (5 H) singlet, aromatiske protoner.

Eksempel 9

Fremstilling af phenyl-Nnsobutylcarbamat 20 /PSV /CV3 \VJ/° S KH CH2 c\ '-' 0 CKj a) Syntese af α-chlorethylphenylca rbonat 25 Fremgangsmåden er som i eksempel 5a, men under anvendelse af 500 ml dichlormethan, 47 g (0,5 mol) phenol, 79 g (0,55 mol) a-chlorethylchlorformiat og 0,5 mol pyridin.

Der fås således 94,23 g (94%) a-chlorethylphenylcarbonat.

30 KP 110*C/66,6 Pa (0,5 mm Hg) I R: C = 0 1170 cm'1 1HNMR: 1,7 ppm (3 H) dublet CH3

6,35 ppm (1 H) kvartet CH-CI

7,0 til 7,3 ppm (5 H) kompleks, aromatiske protoner, 15 DK 174186 B1 b) Omsætning af a-chlorethylphenylcarbonat med isobutylamin

Fremgangsmåden er som i eksempel 7, men under anvendelse af 7,3 g (0,1 mol) isobutylamin, 35 ml 5 M vandig )<2C03-opløsning og 20,1 g (0,1 mol) af ovennævnte carbonat.

5 Efter fjernelse af opløsningsmidlet og omkrystallisation af petroleumsether fås 12,5 g (65%) af den forventede forbindelse.

SMP 66-67°C

I R: C = 01710 cm'1 10 NH 3400 cm'1 1H NMR: 0,9 ppm (6 H) dublet CH3 1,8 ppm (1 H) multiplet CH-Me

Me

15 3,1 ppm (2 H)= triplet CH2-N

5.3 ppm (1 H) bred singlet NH

7,0 til 7,3 ppm (5 H) kompleks, aromatiske protoner.

Eksempel 10 20 Fremstilling af tert.-butyIoxycarbonylpiperidin CH,-C-OC-N > 3 1 II \ / CH3 o '-' 25 Fremgangsmåden er som i eksempel 7, men under anvendelse af 8,5 g (0,1 mol) piperidin, 60 ml THF, 20 ml mættet vandig l<2C03-opløsning og 0,11 mol a-chlorethyl-teit-butylcarbonat.

Blandingen omrøres kun 2 timer. Man får 14,8 g (80%) af det forventede carbamat.

30 KP 96-98eC/2 kPa (15 mm Hg) IR: C = 0 1690 cm-1 1H NMR: 1,3-1,6 ppm (15 H)-CH2,CH3

3.3 ppm (4 H) CH2N

16 DK 174186 B1

Eksempel 11

Fremstilling af S-ethyl-N-N-octylthlocarbamat C2H5-s-C-NH-n-C8H17

O

5 a) Fremstilling af a-chlorethyl-S-ethylthlocarbonat C2H5-S-9-O-CH-CH3 O i) 10 Fremgangsmåden er som i eksempel 5a, men under anvendelse af 31,5 g (0,22 mol) a-chlorethylchlorformiat i en opløsning af 12,4 g (0,2 mol) ethanthiol og 15,8 g (0,2 mol) pyridin i 200 ml dichlormethan.

Der fås 21.1 g (62,5%) a-chlorethyl-S-ethylthiocarbonat.

15 KP 110*0/5,86 kPa (44 mm Hg) IR: C- 0 1720 cm'1 1H NMR : 1,3 ppm triplet CH3 1,75 ppm dublet CH3

20 2,8 ppm kvartet CHjj-S

6,5 ppm kvartet O-CHCI

b) Omsætning af a-chlorethyl-S-ethylthiocarbonat med n-octylamin

Fremgangsmåden er som i eksempel 7, men under anvendelse af 6,5 g (0,05 mol) n-octylamin.

25 30 ml THF, 20 ml 5 M vandig ^COs-opløsning og 8,43 g (0,05 mol) af ovennævnte thiocarbo- nat.

Der fås således 5,3 g (49%) af det forventede thiocarbamat.

30 KP 146-152*0/66,6 Pa (0,5 mm Hg) I R: C = 0 1650 cm-1 HN 3300 cm'1 1H NMR: 0,7 til 1,6 ppm (18 H) kompleks (CH2)-n-CH3

2,8 ppm (2 H) kvartet CH2S

35 3,1 ppm (2 H) pseudo-triplet CH2N

3,2 ppm (1 H) bred singlet NH

17 DK 174186 B1

Eksempel 12-19

Fremstilling af forskellige benzylcarbamater I disse eksempler omsættes a-chlorethylbenzylcarbonat efter fremgangsmåden i eksempel 7 med forskellige primære eller sekundære aminer.

5

Temperaturbetingelserne og reaktionstiden, de fysiske egenskaber af de opnåede forbindelser samt de opnåede udbytter fremgår af tabel I.

18 DK 174186 B1 Π Q) *h tn

Cu i—I <D

ω tu xs -P ^ »*' *.·> «* *·· ^ -P β> -H v r- S"· .t- t " *T r- ;>, t n p æ et r- tr ro *-"· r*- ro

P β P

Ό fl> O , ·.

D P <H

"J 13 c s. C'C'tf-'i t) - c. a. c. c. l.

·*. · t·* Τ'* r** * P* r- »___ · « · r· * »

Pf Γ““\ Γ^Ι w *£ ^ -Γ w

Qj G *“ w *i» · ~ ^ ^

*2 {Λ **. C S- s* “'v N

^ ™ U «Τ L’ L* O U O U O

Viwi* « C 9 O C «.

.λ i—- _’. ,c ^ c: ~j '?* ^ J T Γ J *T -* %*> ,f f vbcJd f o tn z C—-z 7__ *· y _ ;__ ·____ 7__ Q)-d 5~ £-7"* 1' r Ξ': =' =' =' Ι!ίάΐό7ΐάΐ[7ώ^έΐ

ω P

cl 3 p p ^ ,. ., , .. . ,' t? rit · * O vJ U w . v E -r * t* C » o eo tu ni .-„ r. -: c c. ~ n c HP n c« r·: n r*

T) ·— -C -C — — — ^ X

T* ιΛ *τ Γ\ί 1M ·“ 2. ιΛ "J

H — C — S _ i ε ω = I Μ -j nj X = <U P = X 2 _ _ P> = is X X Λ z 5 /“\ H P(Qi(Q)i< OU“ 0 .

»-} · m * ^ 2 - Z - £ E E El g I HC| I I | | I I I { 19 DK 174186 B1

Eksempel 20

Fremstilling af S-ethyl-N.N-hexamethylen-thiocarbamat (molinat) CH,-ch.-ch.

I 2 2 *\ I / N" 5-8^11¾ 5 CH.-CH^-CH. o t 4. £

Fremgangsmåden er som i eksempel 11, idet man omsætter α-chlorethyl-thiocarbonat med hexamethytenimin.

10 Ved destillation fås den forventede forbindelse i et udbytte på 70%.

KP 141*C/1,7 kPa (13 mm Hg).

Eksempel 21 15 Fremstilling af tert-butyl-N-benzylcarbamat vUnTt0)

' 0 CH

20 a) Syntese af 1,2,2,2-tetraclorethyl-tert.-butylcarbonat 9,9 g (0,04 mol) 1,2,2,2-tetrachlorethylchlorforrniat sættes på en gang til en opløsning af tert.· butanol (3 g, 0,04 mol) i dichlormethan (50 ml). Blandingen afkøles til 0°C, og der tilsættes dråbevis 3,2 g (0,04 mol) pyridin. Blandingen omrøres 4 timer ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 20 ml iskoldt vand. Den tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdamples.

25 Der fås 11,3 g af et fast hvidt stof (udbytte 99%), som omkrystalliseres af petroleumsether (87% udbytte, smp. 70eC), og der fås 9,9 g af det rensede carbonat.

KP 96“C/866 Pa (6,5 mm Hg) I R: C = 01770 cm1 30 1H NMR (CDCI3, TMS): 1.5 (s,CH3) 6,7 (s,CH) b) Omsætning af ovennævnte carbonat med benzylamin 1,1 9 (0,01 mol) benzylamin opløses i 20 ml THF, og der tilsættes 3 ml 5 M vandig kaliumcarbo-natopløsning.

35

Derpå tilsætter man 2,9 g (0,01 mol) tert.-butyltetrachlorethylcarbonat opløst i 5 ml THF ved 5°C. Blandingen omrøres 1 time ved 20"C, og den organiske fase fradekanteres og vaskes med 10 ml vandig mættet NaCI-opløsning. Den organiske fase tørres, opløsningsmidlet afdam- 20 DK 174186 B1 pes, og den resterende blanding destilleres. Der fås 2,0 g af det forventede carbamat (udbytte 96%).

KP 103eC/6,7 Pa (0,05 mm Hg).

5

Forbindelsen omkrystalliseres af petroleumsether, og der fås 1,84 g af det forventede carbamat (89%). Smp. 54“C (litteratur 53-54°C).

Eksempel 22 10 Fremstilling af tert.-butyloxycarbonylimidazol ?=\ N-C-0-OCH., / l! t 3 L·=/ o ch3 15 5 g (17,5 mmol) tert.-butyl-1,2,2,2-tetrachlorethylcarbonat opløst i 10 ml THF sættes ved 0°C til en opløsning af imidazol (1,2 g, 17,6 mmol) i THF (20 ml) i nærværelse af 5 M vandig kalium-carbonatopløsning (5 ml). Blandingen omrøres 1 time ved 20°C, og den organiske fase dekanteres fra og vaskes med 10 ml mættet vandig NaCI-opløsning.

20 Efter tørring af den organiske fase og afdampning af opløsningsmidlerne destilleres den fremkomne rest, og man får 2,55 g forbindelse (udbytte 86%).

KP 64Ό/133,3 Pa (1 mm Hg)

Smp. 43°C 25

Eksempel 23

Fremstilling af 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyl-N-methylcarbamat (carbofuran) a) Syntese af 1-chlorethyl-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranylcarbonat 21,5 g (0,15 mol) 1-chlorethylchlorformiat sættes på en gang til en opløsning af 2,3-dihydro-2,2-30 7-benzofuranol (24,6 g, 0,15 mol) i dichlormethan (150 ml). Blandingen afkøles til 0-5°C, og der tilsættes dråbevis 12 g (0,15 mol) pyridin. Blandingen omrøres 3 timer ved 20°C. Den organiske fase vaskes derpå med 2 x 50 ml iskoldt vand. Den tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes Der fås en gul olie, som destilleres. Derved får man 34,1 g af det forventede carbonat (84% udbytte).

35 KP 127°C/66,6 Pa (0,5 mm Hg).

21 DK 174186 B1 b) Omsætning af ovennævnte carbonat med methyiamin 5,4 g 0,02 mol) af ovenstående carbonat opløses i THF (20 ml). Derpå tilsættes 10 ml ca. 5 M vandig K2CC>3-opløsning og 1,7 ml (0,02 mol) 40%'s opløsning af methyiamin i vand. Blandingen omrøres 15 timer ved 20‘C. Den organiske fase fradekanteres og vaskes med 5 mættet NaCI-opløsning, Opløsningsmidlet afdampes, og forbindelsen krystalliseres af methyl-cyclohexan. Der fås 3,5 g af det forventede carbamat (79% udbytte).

Smp. 148*C.

10 c) Man går frem som under a) og derefter b), men pyridinet erstattes med N.N-dimethylanilin, og det som mellemprodukt dannede carbonat destilleres ikke. Idet man går ud fra 16,4 g 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranol, får man 16,8 g (76%) carbofuran med smp. 147*C.

Eksempel 24 15 a) Syntese af 1,2,2,2-tetrachlorethyl*N-methylcarbamat 34,7 ml (0,4 mmol) methyiamin (i 40%'s vandig opløsning) sættes dråbevis til en opløsning, som holdes på 0°C, af 49,4 g (0,2 mol) 1,2,2,2-tetrachlorethylchlorformiat i dichlormethan (150 ml). Blandingen omrøres derpå 2 timer ved stuetemperatur. Den organiske fase vaskes med to gange 100 ml vand og tørres over magnesiumsulfat.

20

Forbindelsen krystalliserer ved fordampning af opløsningsmidlet, og man får 42,6 g af det forventede carbamat (88% udbytte).

Smp. 105-106eC

25 1H NMR: 2,75 (CH3-N) 5.2 (NH) 6,7 (CH-CI) I R:C= 0 1760cm-1 30 b) Syntese af N-methyl-N’-piperldylurlnstof 4,83 g (0,02 mol) af det ovenfor fremstillede carbamat opløses 130 ml THF og 5 mi vand mættet med K2CO3. 1,7 g (0,02 mol) piperidin sættes til denne opløsning, som holdes på 10°C, og blandingen omrøres 4 timer ved stuetemperatur. Den organiske fase dekanteres fra og vaskes med 50 ml vand mættet med NaCI. Den tørres over magnesiumsulfat, opløsningsmidlet afdam-35 pes, og resten destilleres. Der fås 1,8 g af det forventede urinstof (63% udbytte).

KP 110eC/6,7 Pa (0,05 mm Hg).

22 DK 174186 B1

Eksempel 25

Fremstilling af imidazolylcarbonylpiperidin N=r\ ,__ «-c-,Γλ 5 !=/ o \_/ a) Syntese af a-clorethoxycarbonylimidazol 28,6 g (0,2 mol) chlorethylchlorformiat sættes dråbevis til en opløsning af 27,2 g (0,4 mol) imi-dazol i 200 ml dichlormethan, som er afkølet i vandbad. Blandingen omrøres ved stuetempera-10 tur i 4 timer, og derpå tilsætter man 50 ml iskoldt vand. Den organiske fase vaskes med to gange 50 ml vand og tørres derpå over magnesiumsulfat. Efter inddampning og destillation får man 38,1 g (73%) α-chlorethoxycarbonylimidazol (KP 80°C/66,6 Pa (0,5 mm Hg)) i form af en farveløs væske, som krystalliserer spontant ved stuetemperatur, smp. 50°C.

"=\ Cl 15 I N - CO CH CH, U/ » \ 3 1H NMR (60 MHz, CDCI3, TM): δ: 1,9(d, CH3) 20 6,7 (q, OCH-CI) 7,05, 7,4, 8,2 (3 pseudo singletter, imidazol) I R: C = 0 1770 cm'1 25 b) Omsætning af α-chlorethoxycarbonyllmidazol med piperidin

En opløsning af 8,5 g (0,1 ml) piperidin i 10 ml THF sættes dråbevis til en opløsning af a-chlor-ethoxycarbonylimidazol (8,75 g, 0,05 mol) i 50 ml THF. Denne opløsning afkøles til 5°C, medens tilsætningen foregår, og omrøres derefter ved stuetemperatur.

30 Det dannede piperidinhydrochlorid frafiltreres, og den organiske fase vaskes derpå en gang med vand. Derpå tørrer man over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Den resterende blanding destilleres, og man får 6,2 g (80% udbytte) af den forventede forbindelse. KP 134°C/26,6 Pa (0,2 mm Hg).

35 Den opnåede væske krystalliserer spontant i køleskab. Smp. 38°C.

DK 174186 B1 23 1H NMR: 1,5 ppm multiplet (CH2)3 3,5 ppm multiplet H2-N-CH2 7.0 ppm ^ 5 7,15 ppm imidazol 7.8 ppm I R: C = 0 1690 cm’1

Eksempel 26 10 Fremstilling af N.N-diethylimidazolcarboxamid L=y i \ Et

Man går frem som i eksempel 25b, men piperidinet erstattes med diethylamin. Man får 6,5 g af 15 det forventede urinstof (78% udbytte).

KP 106eC/26,6 Pa (0,2 mm Hg)

Smp. 41 °C (litteratur 38-43°C) 1HNMR: 1,2 ppm (t, CH3) 20 3,4 ppm (q, CH2N) 7.0 ppm’ 7,2 ppm > imidazol 7.8 ppm> I R : C = 0 1690 cm-1 25

Eksempel 27

Fremstilling af 2-methyl-2-(methytthio)-propanal-0-((methylamin)-carbonyl)-oxim (Aldicarb) 50 ml toluen og 6,65 g (0,05 mol) 2-methyl-2-(methyIthio)-propanaloxim sættes gradvis til 5 ml 30 10 N natriumhydroxidopløsning. Blandingen omrøres et øjeblik ved stuetemperatur, hvorpå vandet fjernes ved azeotrop destillation. Blandingen afkøles derpå i isbad, og man tilsætter dråbevis 7,5 g (0,05 mol) 1-chlorethylchlorformiat. Blandingen omrøres 1 time ved 10-15°C.

Man tilsætter dråbevis 10 ml (ca. 0,13 mol) 40%'s vandigt methylamin, og blandingen omrøres yderligere 1 time ved samme temperatur. Den organiske fase dekanteres fra og vaskes med 10 35 ml iskoldt vand. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Der fås 8,7 g føst lysebrunt stof med smp. 90*C.

24 DK 174186 B1

Eksempel 28

Syntese af tert.-butyloxycarbonyl-L-asparaginsyre

Til en opløsning af 1,33 g (10 mmol) L-asparaginsyre i en blanding af dioxan og vand (1:1) (30 ml) sætter man 4,2 ml (30 mmol) triethylamin, og blandingen omrøres, indtil opløsningen er 5 fuldstændig (ca. 10 minutter). Derpå tilsætter man 2,95 g (10 mmol) tert.-butyl-1,2,2,2-tetra-chlorethylcarbonat, og blandingen omrøres 6 timer ved 20eC. Derefter tilsætter man 50 ml vand, og blandingen ekstraheres med 2 x 20 ml ethylacetat. Den vandige fase symes (pH 2-3) med 1 N HCI og ekstraheres derpå med 3 x 30 ml ethylacetat. Ekstrakten vaskes med mættet NaCI-opløsning, tørres over MgSC?4 og inddampes. Den opnåede forbindelse krystalliseres af 10 ethylacetat og petroleumsether. Der fås 1,4 g (60% udbytte) af den forventede syre.

Smp. 116-118‘C (litteratur 114-116“C).

a20 = -5 (c = 1.0, MeOH) (litteratur -6,2 (c = 1,0, MeOH)).

15 Eksempel 29

Fremstilling af ethylfurfuryloxycarbonylglycinat 2,05 g (10 mmol) α-clorethylfurfurylcarbonat sættes til en opløsning af 1,03 g (10 mmol) ethyl-glycinat i 6 ml THF og 4 ml 0,5 M kaliumcarbonatopløsning, som holdes ved 5-10eC. Man lader blandingen genantage stuetemperatur, og man omrører 18 timer. Man tilsætter 50 ml vand 20 mættet med NaCl, og blandingen ekstraheres med 3 x 40 ml ethylether. De organiske faser slås sammen og tørres over magnesiumsulfat. Efter fjernelse af opløsningsmidlet og destillation fås 1,5 g (66% udbytte) af den forventede forbindelse.

KP 144°C/40 Pa (0,3 mm Hg) 25 I R: C = 0 1680 cm'1 NH 3280 cm'1 1HNMR(CDCI3,TMS): 1,3 ppm triplet CH3 0 3,95 ppm dublet N-CH2& 4.2 ppm kvartet CH2 (CH3)

30 5,1 ppm singlet CH2-O-C-N

5.2 ppm bred singlet NH

6.4 ppm kompleks 7.4 ppm kompleks H-C-0 25 DK 174186 B1

Eksempel 30

Fremstilling af benzyloxycarbonyl-L-prolin

Til en opløsning af 1.15 g (10 mmol) L-prolin i 10 ml methanol og 3 ml mættet vandig K2CO3-opløsning sætter man 2,36 g (11 mmol) benzyl-a-chlorethyfcarbonat ved 5°C. Efter 4 timers 5 reaktion tilsætter man 50 ml vand, og blandingen vaskes med 2 gange 10 ml ethylether. Blandingen syrnes til en pH-værdi på 2-3 med 6 N HCI og ekstraheres med ethylacetat.

Efter afdampning af opløsningsmidlerne og krystallisation af en blanding af ethylacetat og petro-leumsether fås 2,2 g (88% udbytte) Z-(L)-Pro.

10

Smp. 75-76eC (litteratur 76-78‘C).

Eksempel 31

Fremstilling af 1,2,2,2-tetrachlorethyl-2-trimethylsilylethylcarbonat 15 (CH3)3Si-CH2-0-g-0-9H-CCI3

Fremgangsmåden er som i eksempel 21a. Idet man går ud fra 5,91 g trimethylsilylethanol og 12,35 g tetrachlorethylchlorformiat, får man 13,6 g (83%) af den forventede forbindelse.

20 KP 92-94°C/6,6 Pa IRC» 0 1750 cm'1 1H NMR (CDCI3. eksternt TMS): 0,1 (s. CH3-S1) 1.1 (t, CH2-0) 4,35 (t, CH2-O) 25 6.7 (s, CH-C)

Eksempel 32

Fremstilling af trimethylsilylethyloxycarbonyl-L-phenylalanin

(CH3)3Si-CH2-0-C-NH-CH-(pH2'CgH5 30 * Ce>aW

0,83 g L-phenylalanin (5 mmol) opløses i en blanding af dioxan og vand (1:2) (12 ml) indeholdende 1,4 ml triethylamin (10 mmol). Blandingen afkøles til 0°C, og man tilsætter 1,8 g (5,5 mmol) af ovennævnte carbonat opløst i 4 ml dioxan på en gang. Efter 2 timers forløb ved 0°C tilsættes 20 ml vand, og blandingen ekstraheres 2 gange med 20 ml ether. Den vandige fase 35 syrnes derpå (pH 2-3) med 6 N HCI og ekstraheres med 3 gange 50 ml ethylacetat. Ekstrakten tørres over MgS04 og inddampes. Der fås 1,4 g (100% udbytte) af den forventede forbindelse i form afen olie.

26 DK 174186 B1 1HNMR{CDCI3,TMS): 0(s,CH3-Si) 0,9 (t, CH^Si) 3.0 (CH2Ph) 4.0 (t,0-CH2-C-Si) 4,5 (m. C^H-N) 5,2 (s,NH) 7,2 (s.Ph) CO*.

5 8,7 (C-OH)

Man sætter 2 ml dicyclohexylamin til denne olie opløst i 5 ml ether, og efter krystallisation får man 1,93 g (78% udbytte)dicyclohexylammoniumsalt, smp. 111-112eC.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af carbaminsyrederivater med formlen R1 5 \ N-C- y 2' fl R o hvor R"* og R2, som er ens eller forskellige, betegner: - et hydrogenatom, 10. en alifatisk gruppe med 1 *20 carbonatomer, - en cykloalifatisk eller aralifatisk gruppe med indtil 50 carbonatomer, eller R1 og R2 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en piperidino-, mor-pholino- eller imidazolylring, idet den alifatiske, cykloalifatiske og aralifatiske gruppe og ringen er usubstituteret eller substitueret med syre-, alkohol-, ester-, ether-, mercapto- eller aminogrup-15 per, og Y betegner-OR, -SR, -N-R3 eller 0-N=C-Rg I I R4 R7 hvor 20 (i) R betegner en alifatisk gruppe med 1-12 carbonatomer, hvilken gruppe er usubstitueret eller substitueret med halogenatomer eller med en furyl- eller trimethylsilylgruppe, en benzyl- eller nltrobenzylgruppe, en phenyl-, benzofuranyl- eller fluorenyimethylgruppe, idet benzofuranylgruppen er usubstitueret eller substitueret med lavmolekylært alkyl, 25 (ii) R3 og R^, som er ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller methyl eller danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en imidazolylring, og (iii) Rg og R7, som er ens eller forskellige, betegner en alifatisk gruppe med 1-12 carbonatomer eller en cykloalifatisk gruppe med Indtil 30 carbonatomer, som er usubstitueret eller substitueret med en lavmolekylær alkylthiogruppe, eller betegner hydrogen, en methylthio-30 gruppe eller en lavmolekylær alkyloxygruppe, kendetegnet ved, at en aminoforbindelse med formlen NH-R1 R2 35. nærværelse af et stof, som kan binde hydrogenhalogenidsyre, ved en temperatur mellem -5°C og 150°C omsættes med et α-halogeneret derivat af kulsyre med formlen R5'CH-0-C-Y I II X o DK 174186 B1 hvor R1, r2 og Y har samme betydning som ovenfor, X betegner fluor, chlor eller brom. og R® betegner en alifatisk gruppe med 1-4 carbonatomer, som er usubstitueret eller substitueret med halogenatomer.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betegner et chloratom.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det α-halogenerede derivat er a-chlorethylethylcarbonat, a-chlorethyl-tert.-butytcarbonat, a-chlorethylfurfurylcarbonat, a-chlor-ethylbenzylcarbonat, α-chlorethylphenylcarbonat eller a-chlorethyl-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-10 benzofuranylcarbonat, 1,2,2.2-tetrachlorethyl-tert.-butylcarbonat, a-chlorethyl-S-ethylthiocarbo-nat, α-chlorethoxyimidazol, 1,2,2,2-tetrachlorethyl-N-methylcarbamat, 1,2,2,2-tetrachlorethyl-2-trimethylsilylethylcarbonat eller 2-methyl-2-(methylthio)-propanal-0-(a-chlorethyloxycarbonyl)-oxim.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at aminet er methylamin, diethyl- amin, di-n-butylamin, isobutylamin, n-octylamin, ethanolamin, benzylamin, imidazol, hexamethy-lenimin, morpholin, diethanolamin, N-methyl-N-benzylamin, piperidin, L-phenylalanin, L-prolin, glycin, L-tyrosin, L-serin, L-asparaginsyre, ethylglycinat, phenylglycin eller prolin. 20