DK173730B1 - Fremgangsmåde til syntese af Alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf samt mellemprodukt ved fremgangsmåden - Google Patents
Fremgangsmåde til syntese af Alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf samt mellemprodukt ved fremgangsmåden Download PDFInfo
- Publication number
- DK173730B1 DK173730B1 DK198805152A DK515288A DK173730B1 DK 173730 B1 DK173730 B1 DK 173730B1 DK 198805152 A DK198805152 A DK 198805152A DK 515288 A DK515288 A DK 515288A DK 173730 B1 DK173730 B1 DK 173730B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- ppm
- isomer
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
i DK 173730 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til industriel syntese af N-al kylerede, eventuelt forestrede a-amino-d i syrer, 5
Mere specielt angår opfindelsen en hidtil ukendt fremgangsmåde til industriel syntese af derivater med den almene formel (I): i1 10 HO - OC - CH - NH - CH - CO - 0R2 (I) CH3 og deres additionsalte med en mineralsyre eller organisk syre eller en base, i hvilken formel: 15
Rj er lineært eller forgrenet lavere alkyl med 1 til 6 carbon-atomer , R2 er hydrogen eller en lineær eller forgrenet lavere alkyl- 20 gruppe med 1 til 4 carbonatomer.
Derivaterne med formlen (I), der fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan anvendes til syntese af carboxyalkyldipepti- der med formlen (II) 25 i1 R30 - OC - CH - N - OC - CH - NH - CH - CO - 0R2 (II)
^ A J I
ch3 30 og deres farmaceutisk acceptable salte, i hvilken formel:
Ri og R2 har samme betydning som i formel (I), 35 R3 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, 2 DK 173730 B1 strukturen CH - N betegner indolin, isoindolin, tetrahydroqui-^ A ) nolin, tetrahydro isoqui no 1 in, perhydro 1ndoΊ, perhydro 1 so i ndo 1 , perhydroisoquinolin, perhydroquinol in, perhydrocyklopenta[b)-5 pyrrol, 2-azabicyk1 o[2,2,2]octan og 2-azabi cykl o[2,2,1]heptan.
Den foretrukne forbindelse med formlen (II) er perindopril med form!en (III) 10 (S)l L(S) ^ -^“COOH (III) I (S) (S) .C — CH — NH—CH— COOC2H.
15 O* I I
CH, CHjCMjCH, eller (2S,3aS,7aS)-l-{2-[i-(ethoxycarbonyl)-(S)-bytylamino]- (S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxy1syre og dens addi t ion - 20 salte med en farmaceutisk acceptabel syre eller base, i hvilket tilfælde fremgangsmåden ifølge opfindelsen specielt kan anvendes.
Forbindelserne med formlen (II) og deres salte har interessan-25 te farmakologiske egenskaber. Specielt udøver de en hæmmende virkning på visse enzymer, såsom carboxypo1ypepti daser , enke-phalinaser eller kininase II. Især hæmmer de omdannelsen af angiotensin I decapeptid til angiotensin II octapeptid, som i visse tilfælde er ansvarlig for arteriel hypertension, ved at 3 ^ virke på omdannelsesenzymet.
Brugen af disse forbindeler i terapeutiske midler gør det derfor muligt at reducere eller endog undertrykke aktiviteten af disse enzymer, som er ansvarlige for hypertensiv forstyrrelse 35 eller hjerte i nsufficiens. Virkningen på kininase II resulterer i en stigning i cirkulerende bradykinin og også i nedsættelse af arterietrykket ad denne vej.
3 DK 173730 B1
Forbindelser med formlen (II) og især forbindelsen med formlen (III), dens fremstilling og anvendelse i terapeutiske midler er beskrevet i europæisk patent nr. 0.049.658.
5 Forbindelserne med formlen (I) kan anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen (II).
Forbindelserne med formlen (II) omfatter to såkaldte asymmetriske carbonatomer, der hver er i stand til at have to kon-10 figurat i oner R eller S: (R, S) (R , S ) # # Ri HO - OC - CH - NH - CH - CO - OR2 (I) 15 CH3
Forbindelserne med formlen (I) eksisterer derfor i form af fire stereoisomerer, der kan betegnes (R,R), (R,S), (S,R) eller (S,S), afhængende af konfigurationen af de to såkaldte asymme-2 0 t r i ske carbonatomer.
De mest aktive forbindelser med formlen (II) er de, hvori de to carbonatomer i sidekæden begge har S-konfiguration.
2 5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen angår specielt den industrielle syntese af forbindelser med formlen (I), hvori de to asymmetriske carbonatomer begge har S-konfi-guration.
30 Der er kun beskrevet få fremgangsmåder til industriel syntese af derivaterne med formlen (I). Europæisk patentansøgning nr. 0.117.488, som er meget almen, er kendt, og ifølge denne anvendes cc-carboxylerede trifluormethansulfonater. Stereokemien af begge udgangsmaterialer må imidlertid vælges nøje for at 35 opnå den ønskede di astereo isomer af produktet med formlen (I).
Ansøgerne har nu fundet en fremgangsmåde til industriel syntese af derivater med formlen (I), som har stor interesse, 4 DK 173730 B1 idet den på den ene side er meget enkel at udføre og på den anden side anvender et naturligt udgangsmateriale alanin og derfor er billig og således indfører et kædeled, der på forhånd har S-konfiguration.
5 Når syntesen er afsluttet adskilles de fremkomne (S,S) og (R,S) isomerer ved en enkelt fraktioneret krystallisation i nærværelse af en syre valgt fortrinsvis blandt maleinsyre, vinsyre og citronsyre.
10 Kombinationen af disse valg, der foretages efter streng udvælgelse, gør det muligt at få en syntese af forbindelserne med formlen (I), som er særlig fordelagtig at anvende i industriel målestok. Mere specielt består fremgangsmåden ifølge opfindel- sen i at L-alanin med formlen (IV): 15 ' (S) H2N - CH - C00H (IV) ch3 hvori det asymmetriske carbonatom har S-konfiguration, beskyttes ved forestring med 20 benzylalkohol i nærværelse af para-toluensulfonsyre og under afdestillering af vand dannet under reaktionsforløbet, til opnåelse af et para-toluensulfonatsalt af forbindelsen med formlen (V): H;N - Cl I - COOCHAH5 (V)
25 I
CII3 hvilket salt ved alkalisering med ammoniak omdannes til den tilsvarende base med formlen (V), hvilken base i nærværelse af en tertiær amin kondenseres med et bromderivat med 3 0 formlen (VI):
Br - CH - COOR, (VI) R, hvoi i R, og R, har samme betydning som i formenl (I), til dannelse af en blanding af (S,R)-3 5 og (S.S)-isomere med formlen (VTT): 5 DK 173730 B1 (S) (R,S) C6H5CH2OCO - CH - NH - CH - COOR2 (VII)
I I
ch3 r, 5 hvori Rj og R2 har samme betydning som i formel (I), hvorfra (S.S)-isomeren isoleres i form af sit maleinsyresait ved opløsning i et organisk opløsningsmiddel og tilsætning af maleinsyre, hvorefter det dannede bundfald frafiltreres, tørres og om ønsket omkrystalliseres, hvilket salt omdannes til (S,S)-isomeren med formlen (VII) ved at alkalisere en vandig opløsning efterfulgt af ekstraktion og afdampning af opløsningsmidlet, hvorefter den derved 10 fremkomne (S,S)-isomer underkastes hydrogenering i nærværelse af palladium-på-carbon til dannelse af en forbindelse med formlen (I).
Opfindelsen angår også maleinsyresaltet af (S,S)-isomeren af forbindelsen med formlen (Vila).
(S) (R,S) 15 C6H5CH2OCO-CH-NH-CH-COOC2H5 (Vira) ch3 ch2ch2ch3
Det følgende eksempel illustrerer opfindelsen.
EKSEMPEL i N-[(S)-1-carbathoxybuty1]-(S)-alanfn 20 TRIN A: Ben zy1 ester af (S)-alanin, para-toluensulfonat.
En suspension af 8,2 kg (S)-alanin, 1,78 kg para - to 1uensu1 fonsyre og 2 kg benzy1 a 1koho1 1 3,30 liter toluen opvarmes under t i 1 bagesvaling og omrøring, og det dannede vand afdestilleres efterhånden som det dannes.
T i 1 bagesva Ting fortsattes indtil der er fremkommet den teoretiske mængde vand.
6 DK 173730 B1
Reakt ionsb1andi ngen afkøles til 70°C og inddampes i vakuum. I den fremkomne pastaagtige remanens hældes 12,30 liter isopro-pylether og der omrøres i 5 timer ved 20-22eC.
5 Den fremkomne suspension fraf i 1treres, og bundfaldet vaskes med to portioner på 1,50 liter isopropylether.
Efter tørring fås 32 g af para-toluensulfonatet af benzyleste-ren af (S)-alanin.
10
Udbytte: 99,0%.
Drejningsevne: [a]20 = -3,7° (c » 1/MeOH)
D
15
Smeltepunkt: 98®C.
Spektometri i det infrarøde (nujol): Bånd ved 1760, 1730 cm"!.
20
Kernemagnetisk resonansspektrometri Ih - 60 MHz:
Opløsningsmiddel: methanol-d^ 6 = 1,41 ppm, dublet, 3H, CH-CH3, J = 6,9 Hz δ = 2,29 ppm, singlet, 3H, CH3-CgH,j δ = 4,02 ppm, quadruplet, IH, CH-CH3, J=6,9 Hz 2 5 δ = 4,85 ppm, bredt signal, 3H, NH2, SO3H δ * 5,21 ppm, singlet, 2H, COO-CH2 6 = 7,0 til 7,8 ppm, uopløste toppe, 9H, aromatisk.
TRIN B; Benzylester af S-alanin 30
Til en opløsning af 3,14 kg para-to 1uensu 1 fonat af benzyleste-ren af (S)-alanin i 9,30 liter vand sættes ammoniak indtil a 1 -ka1 i n i te t.
35
Der holdes omrørt i 30 minutter, og derefter ekstraheres med 1,25 liter methylenchlorid. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med to portioner på 1 liter methy1ench1 or i d.
7 DK 173730 B1
Methy1ench1 or idfaserne forenes, vaskes med vand og tørres over magn iumsu1 fat.
Efter afdampning af methylenchloridet fås 1,5 kg benzylester 5 af (S)-alanin i form af en gul olieagtig veske.
Udbytte: 95%.
Spektrometri i det infrarøde (nujol): 10 Bånd ved 1760 og 1730 cm-1.
Kernemagnetisk resonansspektrometri Ih - 60 MHZ: δ 1,39 ppm, dublet, 3H, CH-CH3, J«6,9 Hz δ * 3,98 ppm, quadruplet, IH, CH-CH3, J«6,9 Hz 15 δ » 4,90 ppm, bredt signal, 2H, NH2 δ * 5,23 ppm, singlet, 2H, COO-CH2 δ * 7,10 uopløste toppe, 5H, aromatisk.
TRIN C: Benzylester af N-[l-carbethoxybutyl]-(S)-alanin 20
En blanding af 1,43 kg af benzylesteren af (S)-alanin, 1,84 kg ethyl-α-bromvalerat og 8,9 kg tri ethyl am in i 12 liter N,N-di-methyl formamid opvarmes gradvis under omrøring til 90®C. Der holdes omrørt i 3 timer ved 90°C før reaktionsblandingen afkø-25 les til 70“C.
Ν,Ν-dimethylformamid afdampes i vakuum, og den olieagt ige rest optages i 7 liter i sop ropy 1 ether. Der tilsattes 7 liter vand og holdes omrørt i en halv time. Den organiske fase fraskil-30 les, og den vandige fase ekstraheres med 3,5 liter isopropyl-ether. De organiske faser forenes og ekstraheres med 9 liter af en molar opløsning af saltsyre. Den derved fremkomne vandige fase gøres alkalisk under anvendelse af natriumcarbonat og derefter ekstraheres med isopropy1ether . De organiske faser 35 forenes og vaskes med vand. Der tørres over magniumsulfat og inddampes så i vakuum.
Der fås 2,11 kg af benzylesteren af N-[1-carbethoxybuty 1]-(S)-alanin i form af en svagt farvet olie.
DK 173730 B1 e
Udbytte: 86%
Spektrometri 1 det infrarøde: Bånd ved 1760 og 1730 c»'1.
5
Kernemagnetisk resonansspektrometri 1H - 60 MHz·.
Opløsningsmiddel: CC14
δ 0,65-1,60 ppm, uopløste toppe 13H (2 x CH3 + C3H7) δ » 2,11 ppm, singlet, NH 10 δ 2,95 til 3,49 ppm, multiplet, 2 x CH
δ » 3,99 ppm, quadruplet, 2H, CH2-CH3, J=6,6 Hz δ s 5,02 ppm, singlet, 2H, CH2-0 6 7,20 ppm, uopløste toppe, 5H, aromatisk.
15 TRIN D: Maleat af benzyl esteren af N-[(S)-1-carbethoxybuty1]- (S )-a 1an i n 376 g maleinsyre sættes til en opløsning af 1,9 kg af benzyl-esteren af N - [ 1-carbethoxybuty1]-(S)-a 1 an in i en blanding af 20 10,44 liter cyklohexan og 5,22 liter acetone. Blandingen op varmes så til 80*C under omrøring, og den fremkomne opløsning holdes under tilbagesvaling i 1 time. Man afkøler til omgivelsernes temperatur og holder omrørt i 12 timer før der isafkøles i 2 timer til 0-5ftC.
25
Bundfaldet frafiltreres og vaskes med cyklohexan på filteret.
Efter tørring fås 1070 g råt salt, som omkrystalliseres af en blanding af cyklohexan og acetone.
30 På denne måde fås 955 g maleat af benzyl esteren af N-[{S)-l-carbethoxybutyl]-(S)-alanin i form af et hvidt krystallinsk pulver.
35 Drejningsevne: [α]20 = -19,0° (c - 1/EtOH) 0
Spektrometri i det infrarøde (nujol):
Et bånd ved 1740 cu'l.
9 DK 173730 B1
Kernemagneti sk resonans - 60 MHz:
Opløsningsmiddel: CC13 6 » 0,80-2,10 ppm, uopløste toppe 13H (2 x CH3 + C3H7) δ 3,89 ppm, uopløste toppe, 2H, 2CH 5 6 » 4,19 ppm, quadruplet, 2H, CH2“CH3, 0 = 6,8 Hz H2 δ 5,02 ppm, singlet, 2H, C6H5-CH2
δ 5,89 ppm, singlet, 3H, 2 x COOH + NH
δ 6,15 ppm, singlet, 2H, CH=CH
δ * 7,31 ppm, singlet, 5H, aromatisk.
10 TRIM E: Benzylester af N-[{S)-1-carbethoxybuty 1]-(S)-a 1 an in
Vandig ammoniak sættes dråbevis til en suspension af 0,72 kg maleat af benzylesteren af N-[ (S)-1-carbethoxybutyl]-(S)-ala-15 nin i 13,50 liter vand indtil alkalinitet, medens temperaturen holdes under 20°C.
Den dannede olie fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med fire portioner på 2,25 liter isopropy1 ether. De forenede 20 organiske faser tørres over magniumsulfat fer de inddampes i vakuum.
Der fås 500 g benzylester af N-[{S)-1-carbethoxybuty1]-(S) -alanin i form af en svagt gul væske.
25
Udbytte : 95,5%
Drejningsevne: [a]2° = -48,2° (c « 1/EtOH) 30
Spektrometri i det infrarøde (nujol):
Et bånd ved 1730 cm~l.
Kernemagnetisk resonansspektrometri Ih - 60 MHz:
Opløsningsmiddel: CCI4 3 5
δ = 0,65-1,60 ppm, uopløste toppe 13H (2 χ CH3 + C3H7) δ * 2,11 ppm, singlet, NH δ * 5,89 ppm, singlet, 3H, 2 x C00H + NH
10 DK 173730 B1 <5 2,95-3,49 ppm, multiplet, 2 * CH δ » 3,99 ppm, quadruplet, 2H, CH2"CH3' Hz <5 * 5,02 ppm, singlet, 2H, CH2"0 δ « 7,2 ppm, uopløste toppe, 5H, aromatisk, 5 TRIN F: N-[(S)-1-carbethoxybuty1]-(S )-a 1 an in 4,5 kg af benzy1esteren af N-[(S)-1-carbethoxybuty1]-(S )-a 1 a -nin opløses i 75 liter ethanol, og der tilsættes en katalysa-10 tor indeholdende 5% palladium på trækul og derefter hydrogeneres ved atmosfæretryk ved 20-22°C.
Derefter fortyndes blandingen med ethanol og opvarmes til 70eC til dannelse af en opløsning. Opløsningen filtreres varmt, og 15 katalysatoren skylles med 10 ml varm ethanol.
Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen krystalliseres af acetoni tril.
20 Der fås 2,61 kg N-[(S)-l-carbethoxybutyl]-(S)-alanin i form af et hvidt pulver.
Udbytte: 82% 25 Drejningsevne: [a]20 “ +4,7° (c = 1/H20)
Smeltepunkt: 149®C
Elementær analyse: C10H19NO4 3 0 3 5 11 DK 173730 B1
Grundstof Teoretisk Resultat C 55,28 55,28 5---------- H 8,81 8,97 N 6,45 6,35 10
Tyndt 1agskromatografi:
Opløsningsmiddel: ch1oroform:70 methanol:30 edd i kesyre: 1 15 Rf : 0,45
Spektrometri i det i nf rarøde: Bånd ved 3050, 2250, 1740, 1620 og 1205 cm"*.
20
Kernemagnetisk resonansspektrometri *H - 200 MHz:
Opløsningsmiddel: DMSO-dg 6 * 0,86 ppm, triplet 3H, (CH2)2"CH3 δ = 1,17 ppm, dublet, 3H, CH-CH3 ^ <5 = 1,18 ppm, triplet, 3H, COO-CH2"OH3 6 = 1,30 ppm, multiplet, 2H, CH2'C^2"^^3 δ * 1,50 ppm, multiplet, 2H, CH2'^H2-C^3 δ = 3,17 ppm, quadruplet, IH, CH, CH3 6 = 3,26 ppm, triplet IH, CH-C3H7 30 δ « 4,10 ppm, quadruplet, 2H, C00-CH2-CH3 δ - 5,6 til 7,7 ppm, uopløste toppe, ombyttelige 2H, C00H og NH .
Kernemagnetisk resonansspektrometri 13C - 50 MHz:
Opløsningsmiddel DMS0-d6 173,9 og 175,4 signaler svarende til carboxylerne.
35
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til industriel syntese af N-alkylerede <x-aminodisyrer og deres estere med formlen (I):
5 R, HO - OC - CH -NH - CH - CO - OR2 (I) ch3 10 hvori R, betegner en ligekædet eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1 til 6 carbonato-mer, R2 betegner hydrogen eller en lineær eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, med den ejendommelighed, at de to asymmetriske carbonatomer altid foreligger i S-15 konfiguration (benævnt (S, S)-isomer), kendetegnet ved, at L-alanin med formlen (IV): (S) H2N - CH - COOH (IV)
20 CH3 hvori det asymmetriske carbonatom har S-konfiguration, beskyttes ved forestring med benzylalkohol i nærværelse af para-toluensulfonsyre og under afdestillering af vand dannet under reaktionsforløbet, til opnåelse af et para-toluensulfonatsalt af forbindelsen med formlen (V): DK 173730 B1 H2N - CH - COOCH2C6H5 (V) ch3 hvilket salt ved alkalisering med ammoniak omdannes til den tilsvarende base med 5 formlen (V), hvilken base i nærværelse af en tertiær amin kondenseres med et bromderivat med formlen (VI): Br - CH - COOR2 (VI)
10 R, hvori R[ og R2 har samme betydning som i formel (I), til dannelse af en blanding af (S,R)~ og (S,S)-isomere med formlen (VII): (S) (R.S) C6H5CH2OCO - CH - NH - CH - COOR2 (VII)
15. I ch3 r, hvori R, og R2 har samme betydning som i formel (I), hvorfra (S,S)-isomeren isoleres i form af sit maleinsyresalt ved opløsning i et organisk opløsningsmiddel og tilsætning af maleinsyre, hvorefter det opnåede bundfald fra fil-20 treres, tørres og om ønsket omkrystalliseres, hvilket salt omdannes til (S,S)-isomeren med formlen (VII), ved at gøre en vandig opløsning alkalisk efterfulgt af ekstraktion og afdampning af opløsningsmidlet, hvorefter den derved fremkomne (S, S)-isomer underkastes hydrogenering i nærværelse af palladium-på-carbon til dannelse af forbindelsen med formlen (I). DK 173730 B1
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse med formlen (la), hvori Rj er en propylgruppe, og R2 er en ethylgruppe HOOC - CH - NH - CH - COOC2H5 (la) I i
5 CH3 CH2CH2CH3 kendetegnet ved, at bromderivatet med formlen (VI) er ethyl-a-bromvalerat.
3. Maleinsyresaltet af (S,S)-isomeren af forbindelsen med formlen (Vila) (S) (R, S) CbH5CH2OCO - CH - NH - CH - COOC2H5 (Vila) ίο i I ch3 ch2ch2ch3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8712902A FR2620700B1 (fr) | 1987-09-17 | 1987-09-17 | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR8712902 | 1987-09-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK515288D0 DK515288D0 (da) | 1988-09-15 |
| DK515288A DK515288A (da) | 1989-03-18 |
| DK173730B1 true DK173730B1 (da) | 2001-08-06 |
Family
ID=9354994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198805152A DK173730B1 (da) | 1987-09-17 | 1988-09-15 | Fremgangsmåde til syntese af Alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf samt mellemprodukt ved fremgangsmåden |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0309324B1 (da) |
| JP (2) | JPH0725723B2 (da) |
| AT (1) | ATE61567T1 (da) |
| AU (1) | AU607260B2 (da) |
| CA (1) | CA1341380C (da) |
| DE (1) | DE3862006D1 (da) |
| DK (1) | DK173730B1 (da) |
| ES (1) | ES2034324T3 (da) |
| FR (1) | FR2620700B1 (da) |
| GR (1) | GR3001874T3 (da) |
| HK (1) | HK55196A (da) |
| IE (1) | IE60995B1 (da) |
| NZ (1) | NZ226222A (da) |
| OA (1) | OA08941A (da) |
| PT (1) | PT88530B (da) |
| ZA (1) | ZA886933B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2620699B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| DE19804100C1 (de) | 1998-02-03 | 1999-05-12 | Daimler Chrysler Ag | Fahrzeugsitz |
| JP3892963B2 (ja) * | 1998-03-17 | 2007-03-14 | 住友化学株式会社 | Ｌ−バリンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩の製造方法 |
| US6706916B1 (en) | 1999-02-23 | 2004-03-16 | Toray Fine Chemicals Co., Ltd. | Optically active amino acid derivatives and processes for the preparation of the same |
| JP2000247934A (ja) * | 1999-02-23 | 2000-09-12 | Toray Ind Inc | 高光学純度アミノ酸ベンジルエステルの製造法 |
| FR2807431B1 (fr) * | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
| AR036187A1 (es) * | 2001-07-24 | 2004-08-18 | Adir | Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario |
| ES2307923T3 (es) | 2003-02-28 | 2008-12-01 | Les Laboratoires Servier S.A. | Procedimiento de preparacion de perindopril y sales del mismo. |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| JP4929938B2 (ja) | 2006-09-12 | 2012-05-09 | 住友化学株式会社 | 光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の製造方法 |
| JP5785045B2 (ja) * | 2011-10-06 | 2015-09-24 | エヌ・イーケムキャット株式会社 | 選択的脱ベンジル化方法およびこれに用いる選択水素化触媒 |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4296110A (en) * | 1980-10-28 | 1981-10-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids |
| JPS6058233B2 (ja) * | 1982-05-24 | 1985-12-19 | 田辺製薬株式会社 | ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法 |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
-
1987
- 1987-09-17 FR FR8712902A patent/FR2620700B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-07 CA CA000577079A patent/CA1341380C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-15 DK DK198805152A patent/DK173730B1/da active IP Right Grant
- 1988-09-16 NZ NZ226222A patent/NZ226222A/xx unknown
- 1988-09-16 ES ES198888402340T patent/ES2034324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 AU AU22356/88A patent/AU607260B2/en not_active Expired
- 1988-09-16 AT AT88402340T patent/ATE61567T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 EP EP19880402340 patent/EP0309324B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 JP JP63232122A patent/JPH0725723B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 IE IE280788A patent/IE60995B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 DE DE8888402340T patent/DE3862006D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-16 PT PT88530A patent/PT88530B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-16 OA OA59436A patent/OA08941A/xx unknown
- 1988-09-16 ZA ZA886933A patent/ZA886933B/xx unknown
-
1991
- 1991-04-29 GR GR91400546T patent/GR3001874T3/el unknown
-
1994
- 1994-10-05 JP JP6241178A patent/JP2524489B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-28 HK HK55196A patent/HK55196A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3001874T3 (en) | 1992-11-23 |
| HK55196A (en) | 1996-04-03 |
| AU607260B2 (en) | 1991-02-28 |
| PT88530A (pt) | 1988-10-01 |
| DK515288A (da) | 1989-03-18 |
| FR2620700B1 (fr) | 1990-06-01 |
| JPH0725723B2 (ja) | 1995-03-22 |
| DE3862006D1 (de) | 1991-04-18 |
| EP0309324A1 (fr) | 1989-03-29 |
| JPH01110651A (ja) | 1989-04-27 |
| CA1341380C (fr) | 2002-08-06 |
| ES2034324T3 (es) | 1993-04-01 |
| JP2524489B2 (ja) | 1996-08-14 |
| ATE61567T1 (de) | 1991-03-15 |
| ZA886933B (en) | 1989-05-30 |
| FR2620700A1 (fr) | 1989-03-24 |
| NZ226222A (en) | 1990-06-26 |
| IE882807L (en) | 1989-03-17 |
| IE60995B1 (en) | 1994-09-07 |
| OA08941A (fr) | 1989-10-31 |
| JPH07206792A (ja) | 1995-08-08 |
| DK515288D0 (da) | 1988-09-15 |
| EP0309324B1 (fr) | 1991-03-13 |
| AU2235688A (en) | 1989-03-23 |
| PT88530B (pt) | 1992-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171470B1 (da) | Fremgangsmåde til industriel syntese af det tertiære butylaminsalt af (2S,3aS,7aS)-1-(2-[1-(ethoxycarbonyl)-(S)-butylamino]-(S)-propionyl)octahydroindol-2-carboxylsyre | |
| DK173730B1 (da) | Fremgangsmåde til syntese af Alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf samt mellemprodukt ved fremgangsmåden | |
| EP0135349B1 (en) | Condensed seven-membered ring compounds and their production and use | |
| CH624932A5 (da) | ||
| BG60936B2 (bg) | Нови производни на бициклични аминокиселини,методи за тяхното получаване,средства,които ги съдържати тяхното приложение,както и нови бициклични аминокиселини като междинни продукти и методи за тяхното получаване | |
| EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| FI81780C (fi) | Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. | |
| DK172005B1 (da) | Fremgangsmåde til syntese af alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf | |
| US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| US4350633A (en) | N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4954640A (en) | Alpha-methyl benzyl amine salt of indoline -2- carboxylic acid | |
| US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| PL212354B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu o wysokiej czystosci, zwiazki posrednie przydatne w syntezie oraz sposób otrzymywania tych zwiazków posrednich | |
| CZ302603B6 (cs) | Zpusob výroby esteru N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alaninu vhodných pro použití pri výrobe perindoprilu | |
| US5252738A (en) | Process for the preparation of racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and its precursors | |
| CS230562B2 (en) | Production method of halogen n-/mepkaptoacyl/proline derivatives | |
| ZA200505780B (en) | Novel method for synthesising derivatives of (2S, 3AS, 7AS)-1-Ä(S)-alanylÜ-octahydro,-1H-indole-2-carboxylic acid and the use thereof for perindopril synthesis | |
| US4454291A (en) | N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4454292A (en) | N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives | |
| US5202443A (en) | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| AU2004218200A1 (en) | Novel method for synthesising (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and the esters thereof and the use thereof for perindopril synthesis | |
| US6512111B1 (en) | Process for the preparation of bicyclic compounds and the use of this process for the preparation of an ice inhibitor compound | |
| ES2233914T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)perhidroindol-2-carboxilico y de sus esteres y su utilizacion en la sintesis de perindopril. | |
| US4595675A (en) | Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity | |
| FI80675B (fi) | Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) |