PL212354B1

PL212354B1 - Sposób otrzymywania perindoprilu o wysokiej czystosci, zwiazki posrednie przydatne w syntezie oraz sposób otrzymywania tych zwiazków posrednich

Info

Publication number: PL212354B1
Application number: PL358514A
Authority: PL
Inventors: Gyula Simig; Tibor Mezei; Marta Porcs-Makkay; Attila Mandi
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2002-01-30
Filing date: 2003-01-29
Publication date: 2012-09-28
Also published as: BG108858A; ME00444B; KR100673701B1; OA12759A; CY1106721T1; HU227591B1; EP1333026B1; DK1333026T3; EE200400107A; US20070197821A1; HK1076101A1; EE05428B1; SI1333026T1; WO2003064388A2; UA77756C2; NO20043472L; AU2003206055B2; BRPI0307293B1; RS52465B; HRP20040781A8

Description

Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania perindoprilu o wysokiej czystości oraz związków pośrednich przydatnych w syntezie perindoprilu.

Uściślając, wynalazek dotyczy sposobu syntetyzowania wysokiej czystości perindoprilu wolnego od pewnych zanieczyszczeń oraz związków pośrednich przydatnych w syntezie.

Perindopril - szczególnie jego sól t-butyloaminy - posiada przydatne własności farmakologiczne. Głównym działaniem perindoprilu jest inhibicja przekształcenia enzymu angiotensyny I (lub kininazy II) w oktapeptyd angiotensyny II; a zatem jest inhibitorem ACE. Powyższe korzystne działanie perindoprilu umożliwia stosowanie tego składnika aktywnego w leczeniu schorzeń układu krążenia, szczególnie nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.

Pierwszy raz o perindoprilu wspomniano w EP 0,049,658. Jednakże nie podano przykładów syntetyzowania perindoprilu.

Syntezę perindoprilu na skalę przemysłową opisano w EP 0,308,341. Budowę związków o wzorach £ do XII, £, VII' i VIII' opisano w aneksie. Według tego sposobu związek o wzorze V poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze II w obecności karbodwuimidu dwucykloheksylowego i 1-hydroksy-benzotrójazolu, po czym ester benzylowy o wzorze VI debenzyluje się do otrzymania perindoprilu o wzorze I, który następnie przekształca się w sól o wzorze £ przez poddanie reakcji z f-butyloaminą.

Wada tego sposobu tkwi w tym, że czystość perindoprilu otrzymanego w ten sposób nie jest zadowalająca i z tego powodu wymaga serii kroków oczyszczających, aby dostarczyć produkt, który spełnia surowe wymogi jakościowe aktywnych składników farmaceutycznych. Powodem wspomnianej wady jest to, że reakcję sprzęgania związków o wzorach V i II przeprowadza się w obecności karbodimidu dicykloheksylowego, który powoduje tworzenie się znacznych ilości zanieczyszczeń w postaci estrów benzylowych o wzorach VII i VIII, które przekształca się dzięki debenzylacji w związki o wzorach VII' i VIII'. Usuwanie wspomnianych zanieczyszczeń sprawia poważne trudności.

Według niepublikowanego francuskiego zgłoszenia patentowego 01,09839, kwas dihydroindolo₁

2-karboksylowy lub jego ester o wzorze ogólnym IX (w którym R oznacza wodór lub niższy alkil obejmujący 1-6 atomów węgla) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym X (w którym R jest aminową grupą osłaniającą) w rozpuszczalniku organicznym, w nieobecności lub w obecności nie więcej niż 0,6 mola 1-hydroksy-benzotrójazolu, w odniesieniu do 1 mola związku o wzorze ogólnym IX, i 1-1,2 mola karbodwuimidu dwucykloheksylowego, w odniesieniu do 1 mola związku o wzorze IX, poddając otrzymany w ten sposób związek o wzorze ogólnym XI (w którym R i R są jak opisano powyżej) uwodornieniu katalitycznemu i przekształcając znanym sposobem otrzymany w ten sposób związek o wzorze XII (w którym R i R są jak opisano powyżej) w perindopril.

Zgłoszenie patentowe DE 197 21 290 ujawnia sposób otrzymywania inhibitorów ACE takich jak enalapril w reakcji dwucyklicznych amin takich jak kwas perhydroindolokarboksylowy z N-silylowanymi związkami o wzorze ogólnym (XIII)

w którym Z reprezentuje alkil, aryl lub heterocykloalkil. Przedmiotem omawianego wynalazku jest dostarczenie sposobu otrzymywania wysokiej czystości perindoprilu wolnego od zanieczyszczeń pochodzących od karbodimidu dicykloheksylowego, szczególnie związków o wzorach VII' i VIII'.

Powyższy przedmiot wynalazku osiąga się przy pomocy sposobu i nowych związków pośrednich według omawianego wynalazku.

Jednym z aspektów omawianego wynalazku jest to, że dostarcza kwas 1-{2(S)-[1(S)-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo)-(3aS,7aS)oktahydroindolo-2(S)-karboksylowy o wzorze I i jego sól f-butyloaminy o wzorze £ wolne od zanieczyszczeń pochodzących od karbodimidu dicykloheksylowego.

Według szczególnego przykładu wykonania powyższego aspektu omawianego wynalazku dostarcza się kwas 1-{2(S)-[1(S)-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo)-(3aS,7aS)oktahydroindolo-2(S)-karboksylowy o wzorze I i jego sól f-butyloaminy o wzorze £ wolne od związków o wzorze VII' i VIII'.

PL 212 354 B1

Według kolejnego aspektu omawianego wynalazku dostarcza się sposób otrzymywania związku o wzorze I i jego soli f-butyloaminy o wzorze I wolnych od zanieczyszczeń pochodzących z karbodimidu dicykloheksylowego, szczególnie wolnych od związków o wzorze VII' i VIII', który obejmuje poddanie reakcji związku o wzorze II z odpowiednią pochodną kwasu węglowego wybraną spośród chloromrówczanów alkilowych, di-alkilo-diwęglanów i chloro mrówczanu benzylowego; aktywację otrzymanego w ten sposób związku o wzorze ogólnym IN, w którym R oznacza niższy alkil lub benzyl, z chlorkiem tionylu; poddanie otrzymanego w ten sposób aktywowanego związku reakcji ze związkiem o wzorze IV i, jeżeli to pożądane, poddanie otrzymanego w ten sposób związku o wzorze I reakcji z f-butyloaminą.

Według kolejnego aspektu omawianego wynalazku dostarcza się związki o wzorze ogólnym III, w którym R oznacza niższy alkil lub benzyl.

Według kolejnego aspektu omawianego wynalazku dostarcza się sposób otrzymywania związków o wzorze ogólnym III, w którym R oznacza niższy alkil benzyl, który obejmuje poddanie reakcji związku o wzorze II z odpowiednią pochodną kwasu węglowego wybraną spośród chloromrówczanów alkilowych, di-alkilo-diwęglanów i chloromrówczanu benzylowego.

Kwas 1-{2(S)-[1(S)-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo)-(3aS,7aS)-oktahydroindolo-2(S)-karboksylowy o wzorze I i jego sól f-butyloaminy o wzorze £ wolne od zanieczyszczeń pochodzących z karbodiimidu dicykloheksylowego, znajdują zastosowanie jako składniki aktywne w mieszaninie z odpowiednimi obojętnymi nośnikami farmaceutycznymi.

Kwas 1-{2(S)-[1(S)-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}-(3aS,7aS)-oktahydroindolo-2(S)-karboksylowy o wzorze I i jego sól f-butyloaminy o wzorze Γ, wolne od zanieczyszczeń pochodzących z karbodimidu dicykloheksylowego, znajdują zastosowanie jako aktywne składniki farmaceutyczne, szczególnie jako inhibitory ACE.

Podawanie wymagającym tego pacjentom farmaceutycznie aktywnej ilości kwasu 1-{2(S)-[1(S)(etoksykarbonylo)butylaminolpropionylo}-(3aS,7aS)oktahydroindolo-2(S)-karboksylowego o wzorze I i jego soli f-butyloaminy o wzorze Γ wolnych od zanieczyszczeń pochodzących z karbodiimidu dicykloheksylowego stanowi metodę leczenia nadciśnienia.

Synteza wiązania peptydowego normalnie wykorzystuje reakcję karboksy-aktywowanego N-osłoniętego aminokwasu z karboksy-osłoniętym aminokwasem. N-acylo-, lub uściślając N-alkoksykarbonylowe chlorki aminokwasów (pochodzące z kwasów o wzorze IN) reprezentują jedną z klasycznych grup karboksy-aktywowanych, pochodnych N-osłoniętego aminokwasu.

Znane są dwie metody tworzenia wiązania peptydowego wychodząc od N-alkoksykarbonylowych chlorków aminokwasu (zobacz Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie Band XV/II, ss. 355-363):

- reakcja z estrami aminokwasu w roztworze organicznym w obecności równoważnika zasady,

- reakcja z kwasami aminowymi w alkalicznym roztworze wodnym (w warunkach SchottenaBaumanna).

We współczesnej praktyce chlorki aminokwasu uważa się za rodzaj nadreaktywny prowadzący do niepożądanych reakcji ubocznych, a zatem uprzywilejowane są alternatywne metody karboksyaktywacji, np. stosowanie DCC (zobacz R. C. Sheppard: Peptide Synthesis w Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 5, ss. 339-352, wyd. E. Haslam, Pergamon Press, Oxford, 1994).

Omawiany wynalazek opiera się na rozpoznaniu, że nowy aminokwas N-alkoksy(aralkoksy)karbonylowy o wzorze ogólnym HI można skutecznie aktywować chlorkiem tionylu i aktywowaną pochodną kwasu karboksylowego otrzymanego w ten sposób można stosować korzystnie o acylowania aminokwasu o wzorze IV w roztworze organicznym do utworzenia wymaganego związku o wzorze I w pojedynczym etapie reakcji.

Takie rozpoznanie jest nieoczekiwane z różnych względów: reakcję przeprowadza się w roztworze organicznym pod nieobecność zasady i nie w alkalicznej wodzie jak to sugeruje stan techniki; wspomniany powyżej „nadreaktywny” charakter chlorków aminokwasowych nie powoduje niekorzystnych reakcji ubocznych, i osłaniającą grupę alkoksy-(aralkoksy)-karbonylową usuwa się podczas sposobu powstawania formacji peptydowej.

Rozpoznanie jest tym bardziej zaskakujące, że we wszystkich ujawnionych aktualnie syntezach perindoprilu pochodną kwasu węglowego zawsze aktywowano karbodimidem dicykloheksylowym powodując tworzenie się niepożądanych zanieczyszczeń. Stosowanie chlorku tionylu jako czynnika aktywującego jest wysoce korzystne. Z jednej strony powstają łatwo usuwalne produkty uboczne, a z drugiej strony gazowy chlorowodór i dwutlenek siarki powstałe w reakcji można łatwo wyeliminować z mieszaniny reakcyjnej.

PL 212 354 B1

Definicje stosowane w tym zgłoszeniu patentowym i w zastrzeżeniach należy interpretować jak następuje.

Termin „niższy alkil” odnosi się do prostego lub rozgałęzionego łańcucha grup alkilowych obejmującego 1-6 atomów węgla (np. do metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, drugorzędnego butylu, trzeciorzędnego butylu, n-pentylu, n-heksylu, itd.), korzystnie metylu, etylu lub trzeciorzędnego butylu.

Według pierwszego etapu syntezy perindoprilu według omawianego wynalazku, związek o wzorze II acyluje się odpowiednią pochodną kwasu węglowego. Proces przeprowadza się w sposób znany per se. Jako pochodną kwasu węglowego korzystnie można zastosować odpowiednie chloromrówczany alkilowe lub di-alkilo-diwęglany. Można korzystnie wprowadzić grupę metoksykarbonylową, etoksykarbonylową i benzyloksykarbonylową przy pomocy odpowiednio chloromrówczanu metylowego, chloromrówczanu etylowego i chloromrówczanu benzylowego. Trzeciorzędową grupę butoksykarbonylową można wprowadzić korzystnie stosując dwuwęglan dwu-trzeciorzędowy butylowy. Reakcję arylowania przeprowadza się w obojętnym roztworze organicznym i w obecności zasady. Jako obojętny roztwór organiczny korzystnie można zastosować fluorowcowane alifatyczne węglowodory (np. dichlorometan, dichloroetan lub chloroform), estry (np. oktan etylu) lub ketony (np. aceton). Jako rozpuszczalnik korzystnie można stosować aceton. Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej. Jako zasadę nieorganiczną korzystnie można zastosować węglany alkaliczne (np. węglan sodu lub węglan potasu) lub wodorowęglany alkaliczne (np. wodorowęglan sodowy lub wodorowęglan potasowy). Jako zasadę organiczną korzystnie można zastosować aminy trójalkilowe (np. trójetyloaminę) lub pirydynę. Jako zasady można korzystnie stosować alkaliczny węglan lub trójetyloaminę.

Reakcję korzystnie przeprowadza się w temperaturze pomiędzy 0°C i 30°C, szczególnie w temperaturze otoczenia. Można postępować korzystnie przygotowując mieszaninę reakcyjną w niższej temperaturze, około 0 - 5°C, następnie poddać mieszaninę reakcyjną podgrzaniu do temperatury otoczenia i przeprowadzić reakcję w tej temperaturze przez okres kilku godzin.

Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w zwykły sposób. Można postępować korzystnie traktując mieszaninę reakcyjną kwasem po odparowaniu, ekstrahując mieszaninę rozpuszczalnikiem organicznym, ekstrahując fazę organiczną wodnym roztworem alkalicznego wodorotlenku, zakwaszając warstwę wodną roztworu i ekstrahując otrzymany związek o ogólnym wzorze III do rozpuszczalnika organicznego. Surowy produkt otrzymany przez odparowanie fazy organicznej można bezpośrednio stosować do dalszej reakcji bez jakiegokolwiek oczyszczania.

Związki z ogólnego wzoru III otrzymane w ten sposób są nowe i są również przedmiotem omawianego wynalazku.

Według następnego kroku dla syntezy perindoprilu według omawianego wynalazku, związek z ogólnego wzoru III aktywuje się chlorkiem tionylu. W tym kroku stosuje się chlorek tionylu w nadmiarze, korzystnie w stosunku molowym 1,1-2-szczególnie 1,5-1,7-w stosunku do 1 mola związku o wzorze ogólnym III. Reakcję przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Jako ośrodek reakcji korzystnie można zastosować fluorowcowane węglowodory alifatyczne (np. dichlorometan, dichloroetan lub chloroform), estry (np. oktan etylu) lub etery (np. eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan). Reakcję można przeprowadzić szczególnie korzystnie w dichlorometanie jako ośrodku. Reakcję przeprowadza się w temperaturze pomiędzy 0°C i 30°C, szczególnie w temperaturze otoczenia. Można postępować korzystnie przygotowując mieszaninę reakcyjną w niższej temperaturze 0-5°C, po czym poddając mieszaninę reakcyjną podgrzaniu do temperatury otoczenia i przeprowadzając reakcję w tej temperaturze przez kilka godzin. Po aktywacji chlorkiem tionylu, nadmiar chlorku tionylu usuwa się wraz z kwasem solnym i dwutlenkiem siarki.

Aktywowany związek otrzymany ze związku o wzorze ogólnym IN poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze jV. Związek o wzorze jV jest kwasem perhydroindolo-2-karboksylowym. Reakcję przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Jako ośrodek reakcji korzystnie można zastosować fluorowcowany węglowodór alifatyczny (np. dichlorometan, dichloroetan lub chloroform), ester (np. oktan etylu) lub eter (np. eter etylowy, tetrahydrofuran lub dioksan). Reakcję można przeprowadzić korzystnie w tetrahydrofuranie lub dichlorometanie jako ośrodkach. Reakcję przeprowadza się przy ogrzewaniu, korzystnie w temperaturze punktu wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie przy temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Reakcje prowadzi się przez kilka godzin. Związek o wzorze jV stosuje się w ilości 0,5-0,9, korzystnie 0,7-0,8 mola, w odniesieniu do 1 mola związku z ogólnego wzoru IN. Po zakończeniu reakcji acylowania mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni.

PL 212 354 B1

Perindopril o wzorze I można przekształcić się w sól t-butyloaminy o wzorze Γ przez poddanie reakcji z t-butyloaminą. Tworzenie soli można przeprowadzić w sposób znany per se. Reakcję tworzenia soli przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie octanie etylu. Korzystnie stosuje się t-butyloaminę w ilości w przybliżeniu ekwimolarnej.

Kwas 1-{2(S)-[1(S)-(etoksykarbonylo)butylamino]propionylo}-(3aS,7aS)oktahydroindolo-2(S)-karboksylowy o wzorze I i jego sól t-butyloaminy o wzorze f wolne od zanieczyszczeń pochodzących z karbodiimidu dicykloheksylowego można zastosować w terapii w postaci kompozycji farmaceutycznej.

Otrzymywanie wspomnianej kompozycji farmaceutycznej, formy dawkowania i dzienny plan dawkowania są podobne do opisanych w stanie techniki dla otrzymywania i stosowania farmaceutycznego perindoprilu.

Materiał wyjściowy o wzorze II został opisany w EP 0,308,340, EP 0,308,341 i EP 0,309,324. Kwas o wzorze JV został opisany w EP 0,308,339 i EP 0,308,341.

Korzyści z omawianego wynalazku tkwią w tym, że dostarcza on bardzo czystego perindoprilu wolnego od zanieczyszczeń pochodzących z karbodiimidu dicykloheksylowego. Sposób jest prosty i można go realizować w większej skali. Szczególna korzyść z omawianego wynalazku tkwi w tym, że zostaje całkowicie wyeliminowane stosowanie karbodiimidu dicykloheksylowego i dlatego nie ma nawet teoretycznej możliwości powstawania zanieczyszczeń, które mogą pochodzić od karbodiimidu dicykloheksylowego. Kolejną korzyścią jest to, że acylowanie można przeprowadzić kwasem o wzorze IV. Zabezpieczenie grupy karboksylowej nie jest wymagane.

Dalsze szczegóły omawianego wynalazku można znaleźć w następujących przykładach, bez ograniczania zakresu ochrony do wspomnianych przykładów.

P r z y k ł a d y

Otrzymywanie N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-alkoksy-karbonyloalaniny

P r z y k ł a d 1

N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-etoksykarbonyloalanina

Do zawiesiny N-[2-(etoksykarbonylo)butyloalaniny (21,7 g, 100 milimoli) w acetonie (250 ml) dodano roztwór trój etyloaminy (27,7 ml, 20,2 g, 200 milimoli) w acetonie (50 ml) a następnie chloromrówczan etylowy (24,8 ml, 28,2 g, 260 milimola) w temperaturze 0-5°C. Po mieszaniu przez 2 godz. w temperaturze otoczenia roztwór odparowano i pozostałość mieszano z mieszaniną wody (200 ml) i stężonego kwasu solnego (2 ml) przez 8 godz. w temperaturze otoczenia. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (200 ml) i roztwór w octanie etylu ekstrahowano zimnym wodnym roztworem wodorotlenku sodu [otrzymanego z lodu (100 g) i wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1N, 200 ml)]. Do warstwy wodnej roztworu dodano stężony kwas solny (15 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem metylu (200 ml). Po osuszeniu i odparowaniu otrzymano N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-etoksykarbonyloalaninę (23,8 g, 82%) w postaci żółtego oleju, który można stosować w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.

IR (film): 3500-2400 (OH st), 1709 (C=O st), -1200 (C-O st), 898 (OH poza płaszczyzną b), cm^-1.

¹H-NMR (CDCla, TMS, 400 MHz): δ 10,14 (1H, bs, COOH), 4,99 i 4,58 (1H, dd, J=4,5, 10,0 Hz, N-CH-CH2-CH2-CH3), 4,29 (2H, q, J=7,1 Hz, N-C(O)-O-C^-CHs), 4,24-4,13 (2H, m, CH-C(O)-O-CH_;-CH3), 3,84 (1H, q, J=6,9Hz, CH3-CH), [2,08-1,97 (1H, m) i 1,74-1,62 (1H, m) N-CH-CH2-CH2-CH3], 1,56-1,42 (2H, m, N-CH-CH₂- CH2-CH3), 1,51(3H, d, J=6,9 Hz, CH3-CH), 1,33 (3H, t, J=7,2 Hz, CH-C(O)-O-CH2-CH3), 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz, N-C(O)-O-CH₂-CH3), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz, N-CH-CH₂-CH₂-CH3).

¹³C-NMR (CDCl3, IMS, 400 MHz): δ 176,4 i 175,8; 172,5; 155,8; 63,0; 62,7; 58,9; 53,8; 31,4; 19,8; 16,6; 14,0; 13,9; 13,5. (sygnały głównego rotameru)

P r z y k ł a d 2

N-[2-etoksykarbonylo)butylo]-N-metoksykarbonyloalanina

Do zawiesiny N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]alaniny (4,35 g, 20 milimoli) w acetonie (50 ml) dodano roztwór trójetyloaminy (5,5 ml, 4,05 g, 40 milimola) w acetonie (10 ml) a następnie chloromrówczan metylowy (4,0 ml, 4,91 g, 52 milimola) w temperaturze 0-5°C. Po mieszaniu przez 2 godz. w temperaturze otoczenia roztwór odparowano i pozostałość mieszano z mieszaniną wody (40 ml) i stężonym kwasem solnym (0,4 ml) przez 8 godz., w temperaturze otoczenia. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (40 ml) i roztwór w octanie etylu ekstrahowano zimnym wodnym roztworem wodorotlenku sodu [otrzymanym z lodu (20 g) i wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1N, 40 ml)]. Do warstwy wodnej roztworu dodano stężony kwas solny (3 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (40 ml). Po osuszeniu i odparowaniu otrzymano N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-metoksykarbonyloalaninę (3,84 g, 70%) w postaci żółtego oleju, który można stosować w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.

PL 212 354 B1

IR (film): ~3400 (OH st), 1713 (C=O st), 1294 (OH w płaszczyźnie b), 1205 (C-O st ester) cm^-1.

¹H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): δ 10,2 (1H, bs, COOH), 5,00 i 4,60 (1H, s, CH-CH2-CH2-CH3), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz, O-CH2CH3), 3,96 i 3,85 (1H, m, CH-CH3), 3,75 (3H, s, OCH3), [2,10-1,98 (1H, m) i 1,74-1,62 (1H, m) CH-CH2-CH2CH3], 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH2-CH2-CH3), 1,50 (3H, d, J=6,9 Hz, CH-CH3), 1,33 (3H, t, J=7,2 Hz, O-CH2-CH3), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz, CH-CH2-CH2-CH3).

P r z y k ł a d 3

N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-butyloksykarbonylo-alanina

Do zawiesiny N-[2-(etoksykarbonyIo)butyIoaIaniny (1,1 g, 5 milimoli) i węglanu potasu (0,76 g, 5,5 milimola) w acetonie (15 ml) dodano diwęglan dwu-t-butyIowy (1,20 g, 5,5 miIimoIa) i wodę (1,25 ml) w temperaturze 0-5°C. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia mieszaninę schłodzono i wytrącone ciało stałe odsączono. Dodano octan etylu (15 ml), lód (5 g) i wodny roztwór NaOH (1N, 10 mI). Po mieszaniu przez 5 minut warstwy oddzieIono. Do warstwy wodnej roztworu dodano stężony kwas solny (1,5 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (15 ml). Po osuszeniu i odparowaniu otrzymano N-[2-(etoksykarbonyIo)butyIo]-N-butyloksykarbonyloalaninę (0,61 g, 38%) w postaci żółtego oleju, który można stosować w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.

IR (KBr): ~3400 (OH st), 1705 (C=O st kwas), 1299 (OH w płaszczyźnie b) ~1690 (C=O st amid), 1771 (CO st ester), 1159 (C-O st ester) cm^-1.

¹H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): δ 9,2 (1H, bs, COOH), 5,00 (1H, dd, J=4,4, 10,2 Hz, CH-CH2-CH2-CH3), 4,29 (2H, q, J=7,1 Hz, O-CB-CH3), 3,69 (1H, q, J=6,8 Hz, CH-CH3), [2,10-1,98 (1H, m) i 1,70-1,56 (1H, m), CH-CH-C^-CHl 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH3-CH3-CH3), 1,49 (3H, d, J=6,8 Hz, CH-CH3), 1,46 (9H, s, C(CH3)3), 1,34 (3H, t, J=7,1 Hz, O-CH2-CH3), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz, CH-CH2-CH2-CH3).

P r z y k ł a d 4

N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-benzyloksykarboInylo-alanina

Do zawiesiny N-[2-(etoksykarbonylo)butyloalaniny (2,2 g, 10 milimola) i węglanu potasu (2,2 g, 16 milimoli) w mieszaninie acetonu (30 ml) i wody (2,5 ml) dodano chloro mrówczan benzylowy (2,0 ml, 2,4 g, 14 milimola) w temperaturze 0-5°C. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia ciało stałe odsączono, roztwór odparowano, pozostałość zmieszano z zimnym wodnym roztworem wodorotlenku sodu [otrzymanym z lodu (20 g) i wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1N, 40 ml)] i ekstrahowano octanem etylu (40 ml). Warstwę wodną roztworu zakwaszono wodnym roztworem kwasu solnego 1/1 (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (40 ml). Po osuszeniu i odparowaniu otrzymano N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-benzyloksykarbonylo-alaninę (1,66 g, 47%) w postaci żółtego oleju, który można stosować w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.

IR (film): ~3400 (OH st), 1710 (C=O st), 699 (CH arom) cm^-1.

¹H-NMR (CDCl3, TMS, 400 MHz): δ ~9,0 (1H, bs, COOH), 5,00 (5H, m, Ph), 5,2-5,1 (2H, m, PhCl±), 4,96 i 4,57 (1H, dd, J=9,6, 4,8, N-CH-CH2-CH2-CH3), 4,26 i 4,12 (2H, q, J=7,1 Hz, O-CH2-CH3), 4,02 i 3,89 (1H, q, J=6,9 Hz, CH-CH3), [2,10-1,93 (1H, m) i 1,72-1,62 (1H, m), CH-CI^-C^-C^], 1,54 i 1,48 (3H, d, 3=7,0 Hz, CH-CH3), 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH3-CH3-CH3), 1,31 i 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz, O-CH2-CH3), 0,98 i 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz, CH-C^-C^-CBj).

Otrzymywanie eburminy perindoprilu

P r z y k ł a d 5

Acylowanie kwasu perhydroindolo-2-karboksylowego z zastosowaniem N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-etoksykarbonyloalaniny

Do roztworu N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-etoksykarbonyloalaniny (10,1 g, 35 milimola) w dichlorometanie (35 ml) dodano kroplami chlorek tionylu (4,2 ml, 6,9 g, 58 milimola) w temperaturze 0-5°C.

Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2-3 godz. Roztwór odparowano do otrzymania czerwonawego oleju Pozostałość rozpuszczono w THF (37,5 ml) i dodano do zawiesiny kwasu perhydroindolo-2-karboksylowego (4,7 g, 28 milimola) w THF (37,5 ml). Zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną mieszając przez 4-4,5 godz. dopóki nie powstał brązowawy roztwór. Po odparowaniu roztworu pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (120 ml), do mieszanego roztworu dodano powoli t-butyloaminę (2,8 ml, 1,95 g, 27 milimola) w octanie etylu (60 ml) co spowodowało oddzielenie masy krystalicznej. Mieszaninę podgrzewano do momentu, aż powstał roztwór, następnie potraktowano węglem drzewnym. Krystaliczny produkt otrzymany po schłodzeniu odsączono do otrzymania eburminy perindoprilu (6,8 g, 55%).

PL 212 354 B1

P r z y k ł a d 6

Acylowanie kwasu perhydroindolo-2-karboksylowego z zastosowaniem N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-metoksykarbonyloalaniny

Eburminę perindoprilu otrzymano analogicznie jak w przykładzie 5, stosując N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-metoksykarbonyloalaninę (3,4 g, 12,5 milimola) i kwas perhydroindolo-2-karboksylowy (1,7 g, 10 milimola). Otrzymany krystaliczny produkt odsączono do otrzymania eburminy perindoprilu (2,4 g, 54%).

P r z y k ł a d 7

Acylowanie kwasu perhydroindolo-2-karboksylowego z zastosowaniem N-[2-(etoksykarbonyl)butylo]-N-butoksykarbonyloalaniny

Eburminę perindoprilu otrzymano analogicznie jak w przykładzie 5, stosując N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-butoksykarbonyloalaniny (0,69 g, 2,2 milimola) i kwas perhydroindolo-2-karboksylowy (0,29 g, 1,7 milimola). Otrzymany krystaliczny produkt odsączono do otrzymania eburminy perindoprilu (0,37 g, 49%).

P r z y k ł a d 8

Acylowanie kwasu perhydroindolo-2-karboksylowego z zastosowaniem N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-benzyloksykarbonyloalaniny

Eburminę perindoprilu otrzymano analogicznie jak w przykładzie 5, stosując N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-benzyloksykarbonyloalaninę (1,41 g, 4 milimola) i kwas perhydroindolo-2-karboksylowy (0,51 g, 3 milimola). Otrzymany krystaliczny produkt odsączono do otrzymania eburminy perindoprilu (0,60 g, 45%).

P r z y k ł a d 9

Acylowanie kwasu perhydroindolo-2-karboksylowego z zastosowaniem N-[2-(etoksykarbolnylo)butylo]-N-etoksykarbonyloalaniny

Do roztworu N-[2-(etoksykarbonylo)butylo]-N-etoksykarbonyloalaniny (1,45 g, 5 milimola) w dichlorometanie (7,5 ml) dodano kroplami w temperaturze 0-5°C chlorek tionylu (0,6 ml, 0,98 g, 8,5 milimola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2-3 godz. Nadwyżkę chlorku w słabej próżni. Do otrzymanego w ten sposób roztworu dichlorometanowego dodano kwas perhydroindolo-2-karboksylowy (0,71 g, 4,2 milimola) i dichlorometan (5,0 ml). Zawiesinę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną mieszając przez 2 godziny, aż powstał brązowawy roztwór. Po odparowaniu roztworu pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (20 ml), po czym do mieszanego roztworu dodano powoli t-butyloaminę (0,42 ml, 0,29 g, 4,05 milimola) w octanie etylu (5,0 ml) co spowodowało oddzielenie masy krystalicznej. Mieszaninę podgrzano, aż powstał roztwór, następnie potraktowano węglem drzewnym. Otrzymany krystaliczny produkt po schłodzeniu odsączono do otrzymania eburminy perindoprilu (0,64 g, 35%).

Claims

1. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I) oraz jego soli i-butyloaminy o wzorze (I*) wolnych od zanieczyszczeń pochodnych od karbodiimidu dicykloheksylowego, a zwłaszcza od związków o wzorach (VII') i (VIII*),

PL 212 354 B1 znamienny tym, że obejmuje poddanie związku o wzorze (II) reakcji z odpowiednią pochodną kwasu węglowego wybraną spośród chloromrówczanów alkilowych, di-alkilo-diwęglanów i chloromrówczanu benzylowego; aktywowanie chlorkiem tionylu otrzymanego w ten sposób związku o wzorze ogólnym (III) w którym R oznacza niższy alkil lub benzyl; poddanie otrzymanego tym sposobem aktywowanego związku reakcji ze związkiem o wzorze (IV) i jeżeli to pożądane poddanie otrzymanego tym sposobem związku o wzorze (I) reakcji z t-butyloaminą, przy czym pod pojęciem „niższy alkil” rozumie się proste i rozgałęzione grupy alkilowe zawierające 1-6 atomów węgla.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje zastosowanie chloromrówczanu metylowego, chloromrówczanu etylowego, chloromrówczanu benzylowego lub dwuwęglanu dwu-t-butylowego jako pochodnej kwasu węglowego.

PL 212 354 B1

3. Sposób według każdego zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że obejmuje przeprowadzenie acylowania związku o wzorze (II) w obecności zasady, korzystnie węglanu alkalicznego, wodorowęglanu alkalicznego lub trzeciorzędowej aminy.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że obejmuje stosowanie jako zasady węglanu sodu, węglanu potasu lub trójetyloaminy.

5. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, albo zastrz. 3, albo zastrz. 4, znamienny tym, że obejmuje przeprowadzenie reakcji w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że obejmuje stosowanie jako rozpuszczalnika fluorowcowanego węglowodoru alifatycznego, węglowodoru aromatycznego, estru lub ketonu.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że obejmuje stosowanie acetonu jako rozpuszczalnika.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że obejmuje stosowanie chlorku tionylu w stosunku molowym 1,1-2, korzystnie 1,5-1,7 na 1 mol związku o wzorze ogólnym (III).

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że obejmuje przeprowadzenie aktywacji związku o wzorze ogólnym (IN) z chlorkiem tionylu w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że obejmuje stosowanie jako obojętnego rozpuszczalnika organicznego fluorowcowanego węglowodoru alifatycznego, estru lub eteru.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że obejmuje stosowanie dichlorometanu.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że obejmuje przeprowadzenie reakcji ze związkiem o wzorze (IV) w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że obejmuje stosowanie jako obojętnego rozpuszczalnika organicznego fluorowcowanego węglowodoru alifatycznego, estru lub eteru.

14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że obejmuje stosowanie tetrahydrofuranu lub dwuchlorometanu.

15. Związki o wzorze ogólnym (III), w którym R oznacza niższy alkil lub benzyl, przy czym pod pojęciem „niższy alkil” rozumie się proste i rozgałęzione grupy alkilowe zawierające 1-6 atomów węgla.

16. Związki według zastrz. 15 w którym R oznacza metyl, etyl, trzeciorzędowy butyl lub benzyl.

17. Sposób otrzymywania związków o wzorze ogólnym (III) w którym R oznacza niższy alkil lub benzyl, znamienny tym, że obejmuje poddanie związku o wzorze (II)

PL 212 354 B1 reakcji z pochodną kwasu węglowego wybraną spośród chloro mrówczanów alkilowych, chloromrówczanu benzylowego i di-alkilo-diwęglanów, przy czym pod pojęciem „niższy alkil” rozumie się proste i rozgałęzione grupy alkilowe zawierające 1-6 atomów węgla.

18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że obejmuje stosowanie chloromrówczanu metylowego, chloromrówczanu etylowego, chloromrówczanu benzylowego lub dwuwęglanu dwu-t-butylowego jako pochodnej kwasu węglowego.

19. Sposób według każdego z zastrz. 17 albo zastrz. 18, znamienny tym, że obejmuje przeprowadzenie acylowania związku o wzorze (II) w obecności zasady, korzystnie alkalicznego węglanu, alkalicznego wodorowęglanu lub trzeciorzędowej aminy.

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że obejmuje stosowanie jako zasady węglanu sodu, węglanu potasu lub trójetyloaminy.

21. Sposób według każdego z zastrz. 17 albo zastrz. 18, albo zastrz. 19, albo zastrz. 20, znamienny tym, że obejmuje przeprowadzenie reakcji w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.