DK172604B1 - Benzocykloheptenderivater samt farmaceutiske midler indeholde disse - Google Patents

Benzocykloheptenderivater samt farmaceutiske midler indeholde disse Download PDF

Info

Publication number
DK172604B1
DK172604B1 DK198903326A DK332689A DK172604B1 DK 172604 B1 DK172604 B1 DK 172604B1 DK 198903326 A DK198903326 A DK 198903326A DK 332689 A DK332689 A DK 332689A DK 172604 B1 DK172604 B1 DK 172604B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
trifluoromethyl
benzocyclohepten
tetrahydro
derivatives
mixture
Prior art date
Application number
DK198903326A
Other languages
English (en)
Other versions
DK332689D0 (da
DK332689A (da
Inventor
Michel Wierzbicki
Jacques Duhault
Pierre Hugon
Francoise Lacour
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of DK332689D0 publication Critical patent/DK332689D0/da
Publication of DK332689A publication Critical patent/DK332689A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172604B1 publication Critical patent/DK172604B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/14—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/18—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

i DK 172604 B1 , Den foreliggende opfindelse angår benzocykloheptenderivater samt farmaceutiske midler indholdende disse.
Opfindelsen angår nærmere bestemt benzocykloheptenderivater, der er ejendommelige ved at have den almene formel I
5 V /X cn Λ λ r hvor X repræsenterer et hydrogenatom eller en hydroxygruppe og X' repræsenterer en gruppe med formlen R, 10 /
-(CH2)n-N
\ r2 hvor 15 - n repræsenterer 0, 1 eller 2 og
Ri og R2> der er ens eller forskellige, hver repræsenterer: et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en hydroxy-, amino-, carboxy-, alkoxycarbonyl- med 1 til 6 car-20 bonatomer eller benzoyloxygruppe, på en racemisk form, og de tilsvarende enantiomerer samt fysiologisk acceptable salte deraf.
Den til den foreliggende opfindelse nærmest beslægtede kendte teknik illustreres især af C.A. (1961) 21066d, der nævner 7-aminobenzocyklohepten, der blev undersøgt som et antidepressivt middel, sml. J. Pharm. Pharmacol. (1965), 17, 243; 2 DK 172604 B1 af fransk patentskrift nr. 2.359.608, der bl.a. omhandler 7-aminobenzocykloheptener med den almene formel >-CCK; hvor 5 - A, er hydrogen, (C,-Cj)alkyl eller (C2-C3)alkenyl, - Aj er (C,-Cj)alkyl eller (Cj-C^alkenyl, eller - A, og Aj sammen med nitrogenatomet danner en mættet heterocyklisk forbindelse med fra 4 til 6 carbonatomer og eventuelt et yderligere heteroatom; og - X er hydrogen eller halogen, men aldrig en trifluormethylgruppe; disse derivater beskrives 10 som antidepressive midler; og af US patentskrift nr. 4.185.118, der gør krav på derivater med den almene formel:
2ί*Ύ l-NH-CO-A
*3 J
hvor j er et helt tal fra 1 til 4, A er en langkædet umættet fedtsyregruppe minus carboxylde-len, X2 og X3 er konventionelle substituenter, men repræsenterer ikke en trifluormethyl-15 gruppe; disse derivater beskrives som anti-arteriosclerosemidler.
Det skal bemærkes, at selv om det er indbefattet i den almene formel, er der ikke givet noget eksempel på et benzocykloheptenderivat i dette patent; heri er kun beskrevet præparater af indanylderivater.
Indførelsen af en trifluormethylsubstituenl i stilling 2 i benzenkernen hos kendte benzocyklo-20 heptener resulterer i fremstillingen af derivater med den almene formel I, der er genstanden for den foreliggende opfindelse, og gjorde det muligt at illustrere, at disse derivater (I) har DK 172604 B1 3 en bemærkelsesværdig aktivitet ved behandlingen af metaboliske sygdomme, der ikke er omtalt for lignende kendte forbindelser.
Derivaterne, der udgør genstanden for den foreliggende opfindelse, adskiller sig fra forbindelser ifølge den kendte teknik ved både deres struktur og deres egenskab, således at de 5 giver dobbelt sikkerhed for originaliteten af den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved, at: 2-trifluorme-thyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyklohepten-7- on med formlen Π '“tO> bringes til at reagere: a) enten med et carbonylderivat med den almene formel III I0 R’.-CO-NH-R, (ΠΙ) hvori R, har den ovennævnte betydning og R', repræsenterer: - et hydrogenatom; - en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med l til 4 carbonatomer, - i nærværelse af myresyre, til opnåelse af et derivat ined den almene formel la ” νηΛ-<·· _/ "COR^ hvor R, og R', er defineret som ovenfor, hvilket derivat (la) kan blive: - enten reduceret til at give et derivat med den almene formel Ib 4 DK 172604 B1 hvor Rj og R’, defineres som ovenfor, - eller hydrolyseret til at give et derivat med den almene formel Ic V 'h (t=> hvor R: defineres som ovenfor; 5 b) eller med hydroxylaminhydrochlorid til at give oximen med formlen der hydrogeneres under tryk, i nærværelse af en katalysator, såsom Raney-nikkel, i et ammoniakholdigt ethanolmedium til at give derivatet med formlen Id wh (Id) 1 2 3 4 5 6
Dette derivat (Id) kan til gengæld ved konventionelle N-substitutionsmetoder omformes til 2 at give korresponderende sekundære og tertiære aminer indbefattet i den almene formel I; 3
c) eller med et derivat med formlen IV
4 R,NH2 (IV) 5 hvor R, har den ovenfor definerede betydning, 6 i saltsyremedium, i nærværelse af et basisk cyanid, til at give derivatet med formlen 5 DK 172604 B1 der omformes til et derivat med formlen
FiCtX>M' der selv omformes til et derivat med formlen le 5 F3c~'^rjj^ <Ie> idet R,, i de tre sidstnævnte formler, har den ovenfor definerede betydning;
d) eller med et derivat med formlen V
R4-Hal (V) hvor R4 repræsenterer en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 5 carbonatomer, 10 i nærværelse af magnesium, til at give derivatet med formlen "tO; (hvor R4 har den ovenfor definerede betydning) der behandles med et derivat med formlen RS-CN (hvor R5 repræsenterer en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer) 6 DK 172604 B1 i et svovlholdigt medium, til at give derivatet med formlen NH-C0-R5 (hvor R4 og Rj har de ovenfor definerede betydninger) der reduceres til et derivat med formlen If 5 V*4 kA.,./ sh-cv*3 Uf) hvor R4 og Rj har de ovenfor definerede betydninger;
e) eller med et derivat med formlen VI
MCN (VI) hvor M repræsenterer et alkalimetal, 10 - i nærværelse af CH3COOH og (CHjCO^O, til at give derivatet med formlen der selv: - enten behandles med LiAlH„ til at give derivatet med formlen Ig F3CY?Y_VCH2'NH2 ng) 1 - eller behandles med en base i vandigt medium til at give derivatet med formlen 7 DK 172604 B1
’OOS
der efter dehydrering giver derivatet med formlen "tO·· der selv reduceres til at give derivatet med formlen Ih VXX>CV^ <»»
0 eller med et derivat med formlen VII
PO(OC2H5)rCH2-CN (VII) 1 nærværelse af en base, til at give derivatet med formlen F3C ΌΟ='η-μ 10 der selv reduceres til at give derivatet med formlen Π <χι)
Alle derivaterne med de almene formler Ib, Ic, Id, le, Tg, Ih og li udgør derivater ifølge opfindelsen.
Hvis det ønskes, kan derivaterne I, der er opnået på racemisk form, genopløses ifølge 15 konventionelle metoder til opnåelse af korresponderende enantiomerer.
8 DK 172604 B1
Udgangsmaterialet 2-trifluormethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]- benzocyklohepten-7-on med formlen II er et nyt produkt, der som sådan udgør en del af den foreliggende opfindelse. Det kan benyttes som et udgangsmateriale i den kemiske og farmaceutiske industri, og især ved syntesen af 2-trifluormethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocykloheptenderivater med den 5 almene formel I, der i sig selv anvendes som medikamenter.
Dette derivat med formlen II blev opnået ved at gå ud fra et kommercielt produkt, p-trifluormethyljodbenzen, i overensstemmelse med fremgangsmåden, der gives ved det efterfølgende eksempel, der illustrerer følgende reaktionsskema: ►'‘O? .. ^COOCH. ^ ’’'O"
ί-ΥΓΡ "OO
PjCtjO
10 Derivaterne med den almene formel I indeholdende en basisk gruppe, kan med syrer omdannes til additionssalte, der udgør en del af den foreliggende opfindelse. Egnede syrer, der kan anvendes til dannelsen af disse salte, er i mineralrækken: Salt-, brom-, svovl- og phos-phorsyre og i den organiske række: Eddike-, propion-, malein-, fumar-, vin-, citron-, benzoe- og methansulfonsyre.
9 DK 172604 B1
Derivaterne med den almene formel I og de fysiologisk forligelige salte deraf har værdifulde farmakologiske og terapeutiske egenskaber, især egenskaber vedrørende reguleringen af carbonhydrat- og lipidmetabolismerne, hvilket gør det muligt at anvende dem som medikamenter, især ved behandling af stofskiftesygdomme, især diabetes, obesitet og disses kombi-5 nationer: Dyslipemier, arteriel hypertension, ateroma etc..., og ved behandlingen af andre neuroindokrinologiske sygdomme af enhver oprindelse (dietisk, genetisk, traumatisk etc.).
Derivaterne med den almene formel I kan også med fordel ordineres sammen med andre behandlinger, der benyttes ved de ovennævnte patologier.
Ved kronisk administrering ved doser fra 0,1 til 10 mg/kg fra 1 til 3 gange per dag til meget 10 fede rotter med en glucoseintolerance og en hyperinsulinæmi eller en tydelig diabetes, kan forbindelserne afhjælpe insulinæmiaen og glucosetolerancen ved glucosetolerancetesten via den intravenøse vej (ifølge V. Conard, måling af glucoseoptagelsen - teoretisk grundlag og kliniske anvendelser - Edition Acta Medica Belgica - Bruxelles 1955).
Den foreliggende opfindelse angår også farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel 15 indeholder et derivat med den almene formel I eller et fysiologisk forligeligt salt deraf, i blanding eller forbindelse med et passende farmaceutisk excipiens, såsom destilleret vand, stivelse, talkum, ethylcellulose eller magnesiumstearat.
De således opnåede farmaceutiske præparater er generelt på doserbar form, og kan indeholde fra 10 til 100 mg aktiv bestanddel. De kan udformes som f.eks. tabletter, drageer, ge-20 latineovertrukne piller, suppositorier, indsprøjtelige eller drikkelige opløsninger, og kan, afhængig af det aktuelle tilfælde, administreres oralt, rektalt eller parenteralt ved en dosis fra 10 til 100 mg fra 1 til 3 gange per dag.
Det følgende eksempel viser vægttabet for rotter ved indgivelse af et derivat ifølge opfindelsen.
10 DK 172604 B1
LEGEMSVÆGTSFORSØG
Formindskelsen af legemsvægten bestemmes på 12 måneder gamle rotter (SDCD Charles River).
Efter en konditioneringsperiode inddeles dyrene i grupper.
5 Kontrolgruppen modtager bæreren (20 vægt/volumen% traganth), og hver af de andre grupper modtageret derivat ifølge opfindelsen, opslæmmet i bæreren. Behandlingen foretages to gange dagligt, kl. 9.00 og kl. 16.00, i 10 til 15 dage afhængigt af forsøget.
Dyrene vejes før og efter behandlingen. For hvert forsøg registreres vægtvariationen (AW) (i g) for kontrolgruppen (AWc) og for gruppen, der er behandlet med et derivat ifølge 10 opfindelsen (AWt). Forskellen AWt - AWc beregnes for at vise det reelle vægttab.
I nedenstående tabel er resultaterne opnået med de mest repræsentative derivater ifølge opfindelsen angivet.
Derivat ifølge Dosis Varighed AWc (g) AWt (g) AWt - AWc (g) eksempel (mg/kg) (dage)__ 15 2 2,5 10 +3 -39__-42_ 3 2,5 10 +3 -38___-4j_ 4 2,5 10__+3 -25__-28_ 5 3,5 10__+ 2 -12__-U_ 7 2,5___15__-3 -39__-36 20 9 2,5____15__-3__-26__-23_ 17 4,1 10__-13 -27__-U_ 19 2,5 15 -10 -49 -39 20 2,5 14 -2__-89__-87_ 21 __2J__14 1 -2 1 -6 -4_ 11 DK 172604 B1
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen. Smeltepunkterne bestemmes ved anvendelse af en varm Kofler-plade.
2-trifluormethvl-6.7,8.9-tetrahydro-|'5H]-benzocyklohepten-7-on VXX>° 5 a) Fremstilling af 2-nitrogen-4-trifluormethyIjodbenzen: En blanding af 87,6 ml koncentreret svovlsyre og 46,8 ml koncentreret salpetersyre (massefylde = 1,52) fremstilles ved 0°C.
Denne blanding sættes dråbevis til 272 g p-lrifluormethyljodbenzen ved 50°C, hvilken tilsætning tager ca. 1 time, hvorefter anvendelsen af varme ophører og omrøring fortsætter i yderligere 30 min. Blandingen hydrolyseres derefter ved at hælde denne i 750 ml vand.
10 Produktet ekstraheres derefter 3 gange med 600 ml dichlormethan hver gang, og den organiske fase vaskes i hurtig rækkefølge med vand og en 20% opløsning af natriumbicarbonat. Opløsningsmidlet afdampes derefter og destillation giver 273 g 2-nitro-4-trifluor-methyljodbenzen, smp./8 mm = 120-125°C (udbytte: 86%).
b) Fremstilling af 2-amino-4-trifluormethyljodbenzen: En blanding af 225 ml vand, 166 g 15 jern og 10,03 g ammoniumchlorid opvarmes til tilbagesvaling. 317 g 2-nitro-4-tri- fluormethyljodbenzen sættes dertil over en periode på 2 timer, hvorefter tilbagesvaling fortsættes i 3 timer og 30 min., når additionen er fuldstændig. Der afkøles, hvorefter mediet ekstraheres fire gange med 250 ml benzen per gang. Blandingen filtreres derefter og dekanteres. Det organiske lag tørres og opløsningsmidlet afdampes. Efter destillation haves 256 20 g 2-amino-4-tri-fluormethyljodbenzen, smp. = 102- 114°C, ind (25°C): 1,556. (Udbytte: 89.5%).
c) Fremstilling af 4-trifiuormethyl-l,2-dijodbenzen: 12 DK 172604 B1
En blanding af 287 g 2-amino-4-trifluormethyljodbenzen og 417 ml koncentreret HCI opvarmes til 55°C. Blandingen afkøles til en temperatur, der holdes mellem -10 og -15°C, og en opløsning af 38 g natriumnitrit i 70 ml vand sættes dertil under opretholdelse af temperaturen på mellem -10 og -15°C. 158 ml koncentreret HCI sættes derefter til efterfulgt 5 af yderligere 38 g natriumnitrit i 70 ml vand. Det hele holdes ved en temperatur på mindre end eller lig med -10°C i en time under omrøring. Der fremstilles en opløsning af 250 g kaliumjodid i 400 ml vand; opløsningen afkøles til 0°C og 54,3 ml koncentreret svovlsyre sættes dertil under afkøling. Diazoderivatopløsningen, der er fremstillet i forvejen, sættes til denne blanding, mens temperaturen holdes under 5°C. Når additionen er fuldstændig, 10 holdes blandingen ved stuetemperatur i 15 min., og opvarmes derefter under tilbagesvaling i Vi time og afkøles derefter. Blandingen ekstraheres 3 gange med 1600 ml ether hver gang, ekstrakten vaskes med en 12,5% natriumbisulfitopløsning og derefter med vand, tørres, hvorefter etheren destilleres af. Der opnås 377 g 4-trifluormethyl-l ,2-dijodbenzen, smp.: 62-64°C. (Udbytte: 95%).
15 d) Fremstilling af 4-trifluormethyI-l,2-di(B-methoxycarbonyl- vinyl)-benzen:
En blanding af 398 g 4-trifluormethyl-l ,2-dijodbenzen, 224 ml melhylacrylat, 24,3 g tri-Q-tolylphosphin, 4,5 g palladiumacetat, 342 ml triethylamin og 1450 ml vandfrit xylen holdes ved en temperatur på ca. 80°C i 36 timer under omrøring. Varmetilførslen stoppes og blandingen filtreres. Resten vaskes to gange med 250 ml xylen per gang, hvorefter 20 xylenen destilleres af under vakuum. Resten vaskes med en blanding af cyklohexan og petroleumsether (25 ml/25 ml), og optages i et minimum af diethylether. Etherfasen vaskes med vand, dekanteres, tørres og gøres farveløs på dyrekul, hvorefter etheren destilleres af.
Der opnås 236g4-trifluormetyl-l,2-di-(B-methoxycarbonylvinyl)-benzen. (Udbytte: 75%).
e) Fremstilling af 4-trifluormethyl-l,2-di-(8-methoxycarbonyIethyl)-benzen: 25 314 g 4-trifluormethyl-l,2-di-(8-methoxycarbonylvinyl)-benzenopløst i 2200 ml dimethyl- formamid og 1500 ml methanol hydrogeneres under et tryk på 80-90 psi i nærværelse af ca.
300 ml af en Raney-nikkelopløsning. Blandingen filtreres derefter, opløsningsmidlet destilleres af og den opsamlede praktisk talt rene råolie anvendes sådan. Der opnås 305 g 13 DK 172604 B1 4-trifluormethyl-l,2-di-(8-methoxycarbonylethyl)'benzen på denne måde. (Udbytte ca.
96%).
0 Fremstilling af en blanding af 2-trifluormethyl-6-methoxy carbonyl-6,7,8,9-tetrahy-dro-[5H]-benzoecyklohepten-7-on og 2-trifluormethyl-8-methoxycarbo-nyl-6,7,8,9-tetra-5 hydro-[5H]- benzoecyklohepten-7-on: 44 g natriumhydridsuspension (60% i olie) sættes til 1000 ml xylen, og der opvarmes til 90°C. En blanding af 318 g 4-trifluormethyI-l,2-di-(8-methoxycarbonylethyl)-benzen og 500 ml xylen sættes dråbevis dertil under omrøring. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling (når gasudviklingen er stoppet) i ca. 4 timer. Temperaturen bringes til 20°C. 1000 ml 10 vand sættes til blandingen, og det organiske lag ekstraheres. Det vandige lag vaskes tre gange med 500 ml ether per gang. De organiske lag sammenblandes og opløsningsmidlerne destilleres af. Restblandingen tørres og benyttes som sådan. Der opnås 242 g blanding (udbytte: ca. 85%).
g) Fremstilling af 2-trifluormethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]- benzoecykIohepten-7-on: 15 285 g af den ovenfor opnåede ketonesterblanding, 1000 ml normal natriumhydroxidopløs- ning og 1000 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 15 min., hvorefter etanolen fjernes ved destillation under reduceret tryk, og den resterende vandige blanding ekstraheres fire gange med 1500 ml diethylether per gang. Det organiske lag tørres, optages i el minimum af dichlormethan og oprenses ved filtrering over ca. 2000 g silica, eller ved rekrystallisering 20 fra cyklohexan, til at give 168 g 2-trifluormethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzoecykIo-hepten-7-on, smp.: 78°C. (Udbytte: 74%).
2-trifluormethvl-7-amino-6.7.8.9-tetrahvdro-15Hl-benzocyklohepteni 14 DK 172604 B1
En blanding af 228 g 2-trifluormethyl-6,7,8,9-tetrahydro- [5H]-benzocyklohepten-7-on, 69,5 g hydroxylaminhydrochlorid og 550 ml pyridin koges under tilbagesvaling i 3 timer. Pyri-dinen destilleres af under reduceret tryk, og resten optages i 2200 ml vand og ekstraheres 4 gange med 4000 ml ether per gang. Etherfaserne tørres, etheren destilleres af og den op-5 nåede rå rest (231 g), smp. 117-118°C, anvendes sådan. (Udbytte: ca. 95 %). 243 g af den ovenfor opnåede oxim opløses i en blanding af 1200 ml ethanol og 5000 ml ammoni-ak-ethanol, hydrogeneres derefter under et tryk på 80-90 psi, først ved stuetemperatur i 1 time og 30 min., og derefter ved 40eC i 10 til 15 min. Reaktionsblandingen filtreres derefter og opløsningsmidlet destilleres af, indtil der opnås en rå olieagtig base. 222 g 10 2-trifluormethyl-7-amino-6,7,8,9-tetrahydro-r5Hlbenzocyklohepten opnås på denne måde (udbytte: ca. 97%). Denne base oprenses i form af et salt, især i form af et hydrochlorid: 22,9 g af den ovenfor opnåede base opløses i 200 ml isopropanol. 25 ml 4N saltsyre-ether tilsættes under omrøring. Det dannede præcipitat filtreres og genopløses ved forhøjet temperatur i et minimum af blandingen CH2C12/CH30H (80/20). Blandingen koncentreres progres-15 sivt indtil præcipitation optræder, præcipitatet filtreres, vaskes med ether og tørres til at give et 80-85% udbytte af hydrochloridet af 2-trifluormethyl-7-amino-6,7,8,9-tetrahydro-|5H]-benzocyklohep(en, smp. > 260°C med sublimering mod 300°C.
Eksempel 3 2-trifluormethvl-7-N-ethvlamino-6.7.8-9-tetrahvdro-f5Hl-benzocvklohepten: _y ^ch2-ch3 20 En blanding af 228,2 g 2-trifluormethyl-6,7,8,9-tetrahydro- [5H]-benzocyklohepten-7-on, 219 g N-ethylformamid og 151 g myresyre opvarmes under tilbagesvaling i 14 timer. Efter koncentrering under vakuum, under samtidig opvarmning på vandbad, optages resten i 2300 ml methylenchlorid. Efter 2 gange vask med 800 ml vand per gang, tørres det organiske lag over magnesiumsulfat og, efter filtrering, fjernes opløsningsmidlet under vakuum. 283 g 25 2-trifluormethyl-7-(N-ethyl-N-formyIamino)-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyklohepten opnås i form af en olie.
15 DK 172604 B1
En blanding af 285,31 g 2-trifluorrnethyl-7-(N-ethyl-N-formyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro-f5H]-benzocyklohepten, 1150 ml ethanol, 270 ml koncentreret saltsyre (massefylde: 1,19) og 215 ml vand opvarmes under tilbagesvaling i 12 timer under omrøring. Reaktionsblandingen koncentreres derefter under vakuum, mens der opvarmes på et vandbad. Resten 5 findeles med 2000 ml vandfri ether, og præcipitatet filtreres og tørres i luft til at give 235 g produkt, der smelter ved 190-200°C. Rekrystallisering Fra 400 ml kogende isopropanol giver 150 g 2-trifluormethyl-7-N-ethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-f5H]-benzocykIohepten, smp.: 225°C.
Eksempel 4 10 2-trifluormethvl-7-(N-ethvl-N-methylaminoV6.7.8.9-tetrahydro-f5H]-benzocyklohepten: ^- CH3
En opløsning af 285,3 g 2-trifluormethyI-7-(N-ethyl-N-formyl- amino)-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyklohepten i 3700 ml vandfrit ether føres over en periode på l time til en suspension af 56 g lithiumaluminiumhydrid i 4700 ml vandfrit ether under omrøring (en 15 svag tilbagesvaling observeres). Hele blandingen opvarmes derefter til kogepunktet i 5 timer. Efter afkøling hydrolyseres reaktionsblandingen med på hinanden følgende 56 ml vand, 56 ml af en 4N natriumhydroxidopløsning og 170 ml vand. Efter filtrering og vask med ether koncentreres det organiske lag under vakuum og resten destilleres af. Der opnås 150 g 2-trifluormethyl-7-(N-ethyl-N-methyIamino)-6,7,8,9-tetrahydro-r5H]-benzocyklohep-20 len, smp./10 mm = 135-140eC.
Eksempel ,5 2-trifluormethvl-7-(N-ethoxvcarbonvlmethvlamino)-6.7.8.9-tetrahvdro-15Hl-benzocyklohep- ten 16 DK 172604 B1 VS5*x"N—f nCH2 C00C2Hs 458,5 g (2 mol) 2-trifluormethyl-7-amino-6,7,8,9-tetrahydro- [5H]-benzocykloheptenopløses i 2000 ml vandfri benzen. Et mol ethylbromacetat sættes dertil, og det hele opvarmes under tilbagesvaling. Der dannes et præcipitat. Tilbagesvalingen opretholdes i 4 timer, hvorefter blandingen afkøler til stuetemperatur. Hydrobromidpræcipitatetaf udgangsaminen 5 filtreres fra og vaskes i benzen og derefter i ether. Opløsningsmidlet afdestilleres fra filtratet. Den opnåede olie bruges som sådan til den efterfølgende hydrolyse. Der opnås til sidst 271 g 2-trifluormethyl-7-(N-ethoxycarbonylmethylamino)6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzo-cyklohepten. (Udbytte: 86%). Der oprenses en prøve herfra i form af hydrochloridet, som sublimerer mod 270- 280°C.
10 Eksempel 6 2-trifluormethvl-7-(N-carboxymethylaminoV6.7.8.9-tetrahydro- f5Hl-benzocvklohepten:
—/ CH2C00H
315,34 g (1 mol) 2-trifluormethyl-7-(N-ethoxycarbonylmethyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyklohepten opvarmes under lilbagesvaling i ca. 25 min. i en blanding af 1000 15 ml normal natriumhydroxid og 2200 ml ethanol. Ethanolen destilleres derefter af afsluttende under reduceret tryk, og den vandige fase vaskes to gange med 4000 ml diethylether per gang. Etherfaserne vaskes igen med vand. 1000 ml af en normal saltsyreopløsning sættes til de kombinerede vandige faser. Det opnåede præcipitat opsamles og vaskes. Der opnås 250 g 2-trifluormethyI-7-(N-carboxymethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro[5H]benzocyklohepten, 20 der sublimerer over 260°C. (Udbytte: 87%). Ved tilsætning af en støkiometrisk mængde saltsyre og rekrystallisering i vand, opnås hydrochloridet af denne aminosyre, som sublimerer ved 220-222°C.
17 DK 172604 B1
Eksempel 7 2-trinunrmethvl-7-(,p-aminoethylV6.7.8.9-tetrahvdro-r5Hl- benzocvklohepten: ,jC<X> (CHjVNHj 5 8,85 g ethylcyanomethylenphosphat sættes til en suspension af natriumhydrid (0,05 mol) (vasket med petroleumsether) i 75 ml vandfri dimehylformamid, under omrøring i 30 min.
Temperaturen hæves til 50°C, indtil gasudviklingen standser. Blandingen afkøler til stuetemperatur, hvorefter 11,4 g 2-trifIuormethylbenzocyklohepten-7-on opløst i 25 ml dime-thylformamid tilsættes i løbet af 10 min. Temperaturen hæves til 43°C.
10 Reaktionsblandingen holdes derefter ved 80eC i en og en halv time. Efter afkøling optages blandingen i 50 ml vand og 150 ml ether. Efter omrøring, dekantering og tørring af det organiske lag på magnesiumsulfat afdampes opløsningsmidlet. Der opnås 12,5 g 2-tri-fluormethyl-7-chlormethylenbenzocyklohepten, der smelter ved 70DC, og 6 g af det således opnåede produkt hydrogeneres i opløsning med 150 ml vandfri dimethylformamid i nær-15 værelse af 2,5 g 5% palladiumkønrøg, under 4,23 kg/cm\
Efter fuldendelse af absorptionen suges katalysatoren fra og filtratet koncentreres under vakuum. Der opnås 6 g 2-lrifluormethyl-7-cyanomethylbenzocyklohepten.
Det således opnåede produkt, der er opløst i 20 ml vandfrit ether, hældes under omrøring i en suspension af 1 g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml vandfri ether i løbet af 30 min., ved 20 en temperatur inden for intervallet fra -10 til 15°C. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter reaktionsblandingen hydrolyseres med vandig natriumhydroxid, suges fra og filtratet tørres på magnesiumsulfat.
Opløsningsmidlet afdampes og den resterende olie (5,2 g) opløses i 25 ml vandfrit ether.
Der tilsættes 7 ml 3N opløsning af saltsyre i ether.
18 DK 172604 B1
Det således dannede præcipitat suges fra og tørres under vakuum til at give 2,8 g 2-tri- f]uormethyl-7-(fl-aminoethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocykloheptenhydrochlorid, smp.: 180-181°C.
Eksempel 8 5 2-trifluormethvl-7-n-butvlamino-6.7.8.9-tetrahvdro-[5Hl-benzocvklohepten: 1,95 g kaliumcyanid opløst i 7,5 ml vand sættes i løbet af 5 min. til en suspension af 6,8 g 2-trifluormetliyIbenzocyklohepten-7-on og 3,25 g n-butylaminhydrochlorid i 6 ml methanol. Suspensionen bliver flydende og temperaturen når 29°C.
Reaktionsblandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur, hvorefter den opvarmes under 10 tilbagesvaling i 3 timer.
Efter afkøling optages blandingen med 50 ml methylenchlorid, dekanteres fra, vaskes to gange med 25 ml vand per gang, tørres på magnesiumsulfal og koncentreres under vakuum.
Der opnås 9,5 g 2-trifluormethyl-7-n-butylamino-7-cyanobenzocykIohepten.
Det således opnåede produkt opløses i 200 ml vandfri benzen. 6,7 g kaliumtertiobutylat 15 tilsættes, og det hele opvarmes under tilbagesvaling og omrøring i 3 timer. Efter afkøling filtreres suspensionen, og filtratet koncentreres under vakuum. Der opnås 6,5 g 2-trifluor-methyI-7-n-butylimino-7-benzocyklohepten.
Det således opnåede produkt opløses i 150 ml methanol og hydrogeneres i nærværelse af 0,7 g platinoxid i en PARR-kolbe ved et tryk på 4,23 kg/cmJ.
20 Efter omrøring i 1 time, hvorunder absorptionen afsluttes, suges katalysatoren fra, og filtratet koncentreres under vakuum.
Den resterende olie (6 g) udtages med 50 ml vandfri isopropanoi; 4,3 ml opløsning af 3N HC1 i ether tilsættes og opløsningen henstår.
19 DK 172604 B1
Efter 24 timer ved stuetemperatur suges det således dannede præcipitat fra og tørres. Der opnås 3,8 g 2-trifluormethyl-7- n-butylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyklohepten-hydrochlorid, smp.: 234°C.
Eksempel 9 5 2-trifIuormethvl-7-hvdroxy-7-aminomethyl-6.7.8.9-tetrahvdro- r5Hl-benzocvklohepten: ’XOc,-«,
En opløsning af 3,9 g kaliumcyanid i 8 ml vand sættes i løbet af 30 min. ved 10°C til en under omrøring værende suspension af 2-trifIuormethylbenzocyklohepten-7-on i 5,6 ml eddikesyreanhydrid.
10 Temperaturen stiger til 25 °C. Efter omrøring ved stuetemperatur i 4 timer hældes reaktions-blandingen i 50 ml 10% vandig natriumbicarbonatopløsning.
Blandingen ekstraheres med ether, vaskes med vand, tørres og koncentreres. Der opnås 7,5 g af et fast produkt, som smelter ved 110-113°C. Dette faste produkt udtages med 16 ml eddikesyreanhydrid og 0,8 ml acetylchlorid. Blandingen omrøres og henstår i 24 timer, 15 hvorefter den neutraliseres med 250 ml 10% natriumbicarbonatopløsning, ekstraheres med ether, vaskes med vand, tørres og opløsningsmidlet afdampes. Der opnås 8,8 g 2-trifluor-methyl-7-acetoxy-7-cyanobenzocykIohepten (olie).
Det således opnåede produkt, opløst i 30 ml vandfri ether, hældes under omrøring i en 2,5 g lithium-aluminiumhydridsuspension. Reaklionsblandingen koges under tilbagesvaling i 4 20 timer, hvorefter den er hydrolyseret. Der opnås 7,2 g af en olie.
Denne olie udtages med 50 ml vandfri ethylacetal, og behandles med 10 ml afen 3N opløsning af HC1 i ether til, efter sugning og tørring af præcipitatet, at give 6,7 g 2-trifluor- 20 DK 172604 B1 methyl-7-hydroxy-7-aminomethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocykloheptenhydrochlorid, smp.: 217°C.
Eksempel 10 til 22
De følgende derivater fremstilles i overensstemmelse med de ovenfor beskrevne metoder: 5 10) 2-trifluormethyl-7-methylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]- benzocyklohepten.
11) 2-trifluormethyl-7-N-propylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]- benzocyklohepten, det korresponderende hydrochlorid, smp.: 231 °C.
12) 2-trifluormethyl-7-N-hydroxyethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocykIohepten, det korresponderende hydrochlorids smp.: 175°C.
10 13) 2-trifluormethyl-7-N,N-diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro- [5H]-benzocykIohepten.
14) 2-trifluormethyl-7-N,N-dipropylamino-6,7,8,9-tetrahydro- [5H]-benzocyklohepten (olie).
15) 2-trifluormethyl-7-N,N-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyklohepten.
16) 2-trifIuormethyl-7-(N-methyI-N-propylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyklohep-15 ten, det tilsvarende hydrochlorids smp.: 185°C.
17) 2-trifluormethyl-7-N-benzoyloxyethylamino-6,7,8,9-tetra- hydro-[5Hl-benzocykIohep-ten. det tilsvarende hydrochlorids smp.: 229-230°C, med sublimering. 1 2-trifluormethyl-7-[N-ethyl-N-(B-aminoethyl)amino]-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyk-lohepten, det tilsvarende hydrochlorids smp. > 260°C.

Claims (7)

  1. 21 DK 172604 B1 19) 2-trifIuormethyl-7-aminoethyI-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]- benzocyklohepten, det tilsvarende hydrochlorid, smp.: 198- 199°C.
  2. 20. D-2-trifluormethyl-7-amino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyklohepten, det tilsvarende hydrochlorids fysiske konstanter er: smp. > 260°C (isopropanol) [a] (C = 1 %, CH30H) 5 : 546 : +4,9; 436 : +6,3; 365 : +5,7.
  3. 21. L-2-trifluormethyl-7-amino-6,7,8,9-tetrahydro-f5H]-benzo- cyklohepten, det tilsvarende hydrochlorids fysiske konstanter er: smp. > 260°C (isopropanol) fa] (C=l%, CH30H) : 546 : -4,9; 436 : -6,3; 365 : -5,7. Patentkrav. 10 --------------
  4. 1. Benzocykloheptenderivater, kendetegnet ved den almene formel I γ3°ΊΓ 1 7\ V hvor X repræsenterer et hydrogenatom eller en hydroxygruppe og 15 X’ repræsenterer en gruppe med formlen R. / (CHj)n-N \
  5. 20 R2 hvor n repræsenterer 0, I eller 2 og 22 DK 172604 B1 R, og R2, der er ens eller forskellige, hver repræsenterer et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 5 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en hydroxy-, amino-, carboxy-, alkoxycarbonyl- med fra 1 til 6 car-5 bonatomer eller benzoyloxygruppe, på racemisk form, og de tilsvarende enantiomerer samt fysiologisk acceptable salte deraf.
  6. 2. Derivaterne ifølge krav 1,kendetegnet ved den almene formel Γ: '<X>C " hvor R, og R2 har de i krav 1 definerede betydninger. 10 3. 2-trifluormethyl-7-amino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyklohepten samt enantiomerer deraf. 4. 2-trifIuormethyI-7-N-ethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]- benzocyklohepten. 5. 2-trifluormethyl-7-(N-ethyI-N-methylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocykIohepten. 6. 2-trifluormethyI-7-(N-ethoxycarbonylmethylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocykIo-15 hepten. 7. 2-trifluonnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-[5H]-benzocyklohepten-7-on til anvendelse som udgangsmateriale til fremstilling af derivaterne ifølge krav 1.
  7. 8. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder et derivat ifølge krav 1 til 6 sammen med egnede farmaceutiske excipienter.
DK198903326A 1988-07-04 1989-07-04 Benzocykloheptenderivater samt farmaceutiske midler indeholde disse DK172604B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8808989A FR2633617B1 (fr) 1988-07-04 1988-07-04 Nouveaux derives du benzocycloheptene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR8808989 1988-07-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK332689D0 DK332689D0 (da) 1989-07-04
DK332689A DK332689A (da) 1990-01-05
DK172604B1 true DK172604B1 (da) 1999-02-22

Family

ID=9368020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198903326A DK172604B1 (da) 1988-07-04 1989-07-04 Benzocykloheptenderivater samt farmaceutiske midler indeholde disse

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5079245A (da)
EP (1) EP0354078B1 (da)
JP (1) JPH0296542A (da)
AT (1) ATE86603T1 (da)
AU (1) AU612047B2 (da)
CA (1) CA1334100C (da)
DE (1) DE68905259T2 (da)
DK (1) DK172604B1 (da)
ES (1) ES2055125T3 (da)
FR (1) FR2633617B1 (da)
IE (1) IE64195B1 (da)
NZ (1) NZ229796A (da)
OA (1) OA09423A (da)
PT (1) PT91050B (da)
ZA (1) ZA895093B (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0641539B2 (ja) * 1988-07-21 1994-06-01 東海カーボン株式会社 タイヤトレッドゴム配合用カーボンブラック
US5230878A (en) * 1989-10-02 1993-07-27 Tokai Carbon Co., Ltd. Carbon black for tire tread rubber

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3836534A (en) * 1969-05-01 1974-09-17 Colgate Palmolive Co 5-piperazino-6-hydroxy-5h-benzo-cycloheptenes
CA969955A (en) * 1970-07-20 1975-06-24 Rene Viterbo Dihydronaphthalene derivatives
FR2319332A1 (fr) * 1975-07-28 1977-02-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'aminobenzocycloheptene et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments desdits produits
US4237165A (en) * 1976-06-04 1980-12-02 Science Union Et Cie Treatment of carbohydrate metabolism disorders
FR2359608A2 (fr) * 1976-07-26 1978-02-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'aminobenzocycloheptene et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments desdits produits
US4128666A (en) * 1977-08-18 1978-12-05 Smithkline Corporation 4 AND 5-Halo substituted 2-indanamine compounds
FR2409256A1 (fr) * 1977-11-18 1979-06-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5h-benzocycloepten-7-amine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicament
DE2856856A1 (de) * 1978-01-09 1979-07-12 Sandoz Ag Fettsaeure-amid-und-hydracid derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika
US4132737A (en) * 1978-02-27 1979-01-02 Eli Lilly And Company Trifluoromethyl substituted 1-aminoindanes
DE68906340T2 (de) * 1988-09-19 1993-08-12 Akzo Nv Tetrahydronaphthalin und indan-derivate.
JP2868897B2 (ja) * 1989-01-09 1999-03-10 ジ・アップジョン・カンパニー ハロゲン置換アミノテトラリン類

Also Published As

Publication number Publication date
AU612047B2 (en) 1991-06-27
DK332689D0 (da) 1989-07-04
NZ229796A (en) 1991-11-26
PT91050A (pt) 1990-02-08
JPH0521898B2 (da) 1993-03-25
IE892142L (en) 1990-01-04
AU3781489A (en) 1990-02-08
EP0354078A2 (fr) 1990-02-07
US5079245A (en) 1992-01-07
CA1334100C (fr) 1995-01-24
ZA895093B (en) 1990-03-28
DE68905259T2 (de) 1993-09-23
EP0354078A3 (en) 1990-05-23
JPH0296542A (ja) 1990-04-09
FR2633617B1 (fr) 1991-02-08
DK332689A (da) 1990-01-05
ES2055125T3 (es) 1994-08-16
IE64195B1 (en) 1995-07-12
FR2633617A1 (fr) 1990-01-05
ATE86603T1 (de) 1993-03-15
DE68905259D1 (de) 1993-04-15
EP0354078B1 (fr) 1993-03-10
PT91050B (pt) 1995-01-31
OA09423A (fr) 1992-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4216197B2 (ja) 新規ピリジン及びキノリン誘導体
DK162629B (da) 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
AU2006224853B2 (en) Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof
US20100234599A1 (en) Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
KR100264726B1 (ko) 아릴아미드 유도체
SK279472B6 (sk) Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro
US4727072A (en) 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents
PL84190B1 (en) 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a]
DK172604B1 (da) Benzocykloheptenderivater samt farmaceutiske midler indeholde disse
JPH03190872A (ja) 新規なチオフェン誘導体
NO792502L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fenylpiperazinderivater
KR20230078737A (ko) Fxr 저분자 작용제 및 이의 제조 방법과 용도
US4758563A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use
NO800946L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av benzothiazolderivater
US3898224A (en) 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds
WO2009152647A1 (zh) 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
US4101660A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
US4015002A (en) 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use
JP7450951B2 (ja) 新型ｆｘｒ小分子作動剤の製造およびその使用
EP0573548B1 (en) Neuroprotectant agents
US4123541A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable salts thereof
US3413290A (en) Phenothiazine derivatives
WO2017098733A1 (ja) インドール酢酸誘導体
JPS6144817A (ja) 強心剤

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed