DK172151B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 1alfa-hydroxyvitamin-D- eller 1alfa-hydroxy-previtamin-D-forbindelser og addukt af en previtamin-D- eller tachysterolforbindelse med et dienophil - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 1alfa-hydroxyvitamin-D- eller 1alfa-hydroxy-previtamin-D-forbindelser og addukt af en previtamin-D- eller tachysterolforbindelse med et dienophil Download PDFInfo
- Publication number
- DK172151B1 DK172151B1 DK315782A DK315782A DK172151B1 DK 172151 B1 DK172151 B1 DK 172151B1 DK 315782 A DK315782 A DK 315782A DK 315782 A DK315782 A DK 315782A DK 172151 B1 DK172151 B1 DK 172151B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- previtamin
- compound
- hydroxy
- reaction
- adduct
- Prior art date
Links
- -1 tachysterol compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N previtamin D3 Chemical compound C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C=C/C1=C(C)CC[C@H](O)C1 YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- BUNBVCKYYMRTNS-UHFFFAOYSA-N tachysterol Natural products C=1CCC2(C)C(C(C)CCC(C)C(C)C)CCC2C=1C=CC1=C(C)CCC(O)C1 BUNBVCKYYMRTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 19
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 17
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 17
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 17
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 15
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 15
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- ISULLEUFOQSBGY-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,4-triazole-3,5-dione Chemical compound O=C1N=NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISULLEUFOQSBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 12
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=NC(=O)C2=C1 YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 8
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 8
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- YUGCAAVRZWBXEQ-UHFFFAOYSA-N Precholecalciferol Natural products C=1CCC2(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC2C=1C=CC1=C(C)CCC(O)C1 YUGCAAVRZWBXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 6
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MMKQSIQNDMIVIN-UHFFFAOYSA-N oxido-(oxido(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;tetrabutylazanium Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MMKQSIQNDMIVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- RAUONJSLIRWLFU-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) 3,5-dimethyl-1H-pyrazole oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].CC=1C=C(C)NN=1 RAUONJSLIRWLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 7
- XQFJZHAVTPYDIQ-LETJEVNCSA-N (1s)-3-[(e)-2-[(1r,3ar,7ar)-1-[(e,2r,5r)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-1,2,3,3a,6,7-hexahydroinden-4-yl]ethenyl]-4-methylcyclohex-3-en-1-ol Chemical compound C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)\C=C\C1=C(C)CC[C@H](O)C1 XQFJZHAVTPYDIQ-LETJEVNCSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 5
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 5
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 4
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 4
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 4
- XQFJZHAVTPYDIQ-BIADAZNZSA-N (1s)-3-[(z)-2-[(1r,3ar,7ar)-1-[(e,2r,5r)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-1,2,3,3a,6,7-hexahydroinden-4-yl]ethenyl]-4-methylcyclohex-3-en-1-ol Chemical compound C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)\C=C/C1=C(C)CC[C@H](O)C1 XQFJZHAVTPYDIQ-BIADAZNZSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- JJFYNCJHSCTBPW-TVQCKQBJSA-N cholesta-5,7-dien-3beta,25-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@H](CCCC(C)(C)O)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 JJFYNCJHSCTBPW-TVQCKQBJSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IICQXOJPUDICND-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-3,5-dione Chemical group O=C1NC(=O)N=N1 IICQXOJPUDICND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOSUFRDROXZXLN-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,4-triazolidine-3,5-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)N1C1=CC=CC=C1 GOSUFRDROXZXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQIOKOQHGSKLN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromo-1,3-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(Br)(Br)C1=O RIQIOKOQHGSKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- QUUDUVNKJWQDFG-BXWGOXEHSA-N Vitamin D3 butyrate Chemical compound C1[C@@H](OC(=O)CCC)CCC(=C)\C1=C/C=C\1[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CCC/1 QUUDUVNKJWQDFG-BXWGOXEHSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- OBIYOJRAUSKYFA-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].CC1=CNN=C1C Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].CC1=CNN=C1C OBIYOJRAUSKYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 172151 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 1a-hydroxyvitamin-D- eller 1a-hy-droxy-previtamin-D-forbindelser, og opfindelsen angår desuden et addukt af en previtamin-D- eller tachysterol-5 forbindelse med et dienophil.
Det er almindelig kendt, at la-hydroxyvitamin-D-forbindelser, f.eks. Ια-hydroxyvitamin D^, la,25-dihy-droxyvitamin D3 og la,24,25-trihydroxyvitamin D3, har en kraftig biologisk virkning og kan anvendes i alle de 10 tilfælde, i hvilke problemer med calciummetabolismen spiller en rolle. I princippet kan la-hydroxy-previtamin-D-forbindelserbenyttes til de samme biologiske anvendelser. Under hensyn til det store behov for la-hydroxyvi-tamin-D-forbindelser er en god fremgangsmåde til frem-15 stilling af disse forbindelser følgelig af stor betydning.
I hollandsk patentskrift nr. 159.093 er der beskrevet fremstillingen af la-hydroxyvitamin D^ ud fra cholesterol i ca. 15 reaktionstrin. Ifølge den beskrevne 20 fremgangsmåde indføres en hydroxygruppe i la-atillingen før UV-bestrålingen. Dette har den ulempe, at det ved UV-bestrålingen opnåede udbytte af la-hydroxyleret vita-min-D-forbindelse er lavt,nemlig højst 20%, sammenlignet med udbyttet ved UV-bestrålingstrinnet for en tilsvaren-25 de, i 1-stillingen ikke-hydroxyleret forbindelse. I det sidstnævnte tilfælde kan der let opnås et udbytte på 60% beregnet på omdannet udgangsmateriale (se f.eks. M.P. Rappoldt og E. Havinga, Recueil 79.' p. 369 (1960)). Andre reaktionstrin ved den i ovennævnte hollandske patent-30 skrift beskrevne fremgangsmåde giver også et lavt udbytte.
Fra USA-patentskrift nr. 3.907.843 kendes der desuden en fremgangsmåde til fremstilling af la-hydroxyergo-calciferol, ved hvilken der imidlertid anvendes isoergo-35 stercn som udgangsmateriale. Denne fremgangsmåde har de samme ulemper som nævnt ovenfor. Disse ulemper er tydeligvis blevet erkendt af forskellige forskere på det foreliggende område, som det fremgår af en række patent- 2 DK 172151 B1 publikationer, hvori der er beskrevet indføringen af la-hydroxygruppe i vitamin-D-forbindelsen selv, og således efter UV-bestrålingen. I disse patentbeskrivelser, såsom beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 10992 og 5 USA-patentskrifterne nr. 4. 195.027 og 4.202.829, indføres Ια-hydroxygruppen direkte i vitamin-D-forbindelsen ved en allylisk oxidation med selendioxid eller en selensyre-ester. Resultaterne af denne direkte allyliske oxidation er imidlertid ikke særlig tilfredsstillende, da oxidati-10 onen viser sig at forløbe i kun ringe grad selektivt. Foruden den ønskede la-hydroxygruppe indføres der faktisk let en eller flere andre hydroxygrupper i vitamin-D-forbindelsen.
En total syntese af 1a-hydroxyvitamin D^ ud fra 15 cholesterol er beskrevet af Sato et al. i Chem. Pharm.
Bull. Vol. 26, No. 10, Okt. 1978, side 2933-2940. Sato et al. angiver et totaludbytte på ca. 1,5%, lidt mindre end beskrevet i en tidligere publikation, nemlig 2,2%. Sådanne udbytter lader imidlertid meget tilbage at ønske, 20 når 1a-hydroxyvitamin-D-forbindelsen skal fremstilles i kommercielle mængder.
Visse 1α-hydroxy-previtamin-D-forbindelser er kendte fra litteraturen. I den ovenfor anførte publikation fra Sato et al. er der beskrevet isoleringen af 25 1α-hydroxy-previtamin D^ i form af en olie. Den samme forbindelse er kendt fra britisk patentskrift nr.
1.463.985.
Formålet med opfindelsen er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af 1a-hydroxyvitamin-D-30 eller 1α-hydroxy-previtamin-D-forbindelser i tilfredsstillende udbytte og renhed.
Dette formål opnås ved, at man fremstiller de ønskede 1a-hydroxylerede forbindelser via en hidtil ukendt reaktionsvej, nemlig ved fremgangsmåden ifølge 35 opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man i a-stil-lingen hydroxylerer adduktet af en previtamin-D-forbin-delse og et dienophil, med den almene formel 3 DK 172151 B1
R
/c\ jT / 5 NA^
β rV
hvori R er en forgrenet eller ikke-forgrenet, mættet 10 eller umættet alkylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller flere hydroxygrupper eller fluoratomer, og som har 7-10 carbonatomer, R' er et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en esterificeret hydroxygruppe eller en etherificeret hydroxygruppe, og 15 A og B er ens eller forskellige og betegner alkoxygrupper med 1-4 carboantomer, eller hvori A og B tilsammen danner en phenylimino- eller o-phenylengruppe, og i hvilket addukt en eventuelt tilstedeværende hydroxygruppe eller hydroxygrupper om ønsket beskyttes ved om-20 sætning med et esterificeringsmiddel eller etherifice-ringsmiddel, (a) ved omsætning med et oxidationsmiddel valgt blandt chromholdige oxidationsmidler og selendioxid, efterfulgt af en reduktion med et -metalhydrid eller 25 komplekst metalhydrid, eller (b) ved omsætning med et bromeringsmiddel efterfulgt af en hydrolyse, eller (c) ved omsætning med et bromeringsmiddel efterfulgt af en oxidation med et chromholdigt oxidationsmiddel 30 og derefter en reduktion med et metalhydrid eller komplekst metalhydrid, eller (d) ved omsætning med et bromeringsmiddel, eventuelt efterfulgt af en hydrolyse, og derpå efterfulgt af en oxidation med et chromholdigt oxidationsmiddel eller mangandioxid og derefter en reduktion med et metalhydrid eller komplekst metalhydrid, hvorpå man efter fjernelse af beskyttelsesgruppen eller -grupperne isolerer Ια-hydroxyvitamin-D- eller 1ct-hy-droxy-previtamin-D-forbindelsen.
4 DK 172151 B1
Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-16.
Det ovennævnte dienophil kan gengives ved den 5 almene formel 1 0
II
n^C^A
10
II
0 15 hvori A og B har de ovennævnte betydninger. Som eksempler på egnede dienophiler kan der nævnes 1,2,4-triazolin-3,5-dioner, der er substitueret i 4-stillingen med en substitueret eller usubstitueret phenylgruppe, Andre eksempler på egnede dienophiler er 1,4-phthalazindion 20 og di(C^-C4Jalkylazodicarboxylater. Til anvendelse som udgangsmateriale til fremstillingen af 1a-hydroxy(pre)vi-tamin-D-forbindelser foretrækkes et addukt af en previta-min-D-forbindelse med et dienophil med den almene formel 3 25 0
II
"''''ti 30 n 0 3 hvori A' og B' er ens og betegner methoxygrupper eller ethoxygrupper, eller hvori A' og B' tilsammen danner en 35 phenylimino- eller o-phenylengruppe, dvs. med 4-phenyl- l,2,4-triazolin-3,5-dion, med dimethyl- eller diethyl-azodicarboxylat eller med 1,4-phthalazindion som et dienophil .
5 DK 172151 B1
Fra artikler af D. J.Aberhart og A. Chi-Tung Hsu (J.
Org. Chem., Vol. 41, nr. 12, side 2098-2101 (1976)) og W. Reischl og E. Zbiral (Liebigs Ann. Chem. 1978, side 745-756) er det kendt at anvende 4-phenyl-l,2,4-triazo-5 lin-3,5-dion til beskyttelse af det følsomme triensystem i vitamin D3· Fraspaltning af 4-phenyl-l,2,4-triazoli-din-3,5-dion-l,2-diyl-gruppen gav imidlertid en stereoisomer af vitamin D3, nemlig 5,6-trans-vitamin Dv
Det har imidlertid nu vist sig, at adduktet af 10 en previtamin-D-forbindelse og et passende dienophil, f.eks. 4-phenyl-1,2,4-triazolidin-3,5-dion, diethylazo-dicarboxylat eller 1,4-phthalazindion, kan anvendes som udgangsmateriale ved fremstillingen af 1a-hydroxyvitamin-D- eller 1α-hydroxy-previtamin-D-forbindelser. Efter 15 indføring af den ønskede hydroxygruppe kan dienophil-gruppen let fjernes igen fra nævnte addukt, hvori, i modsætning til det ovennævnte vitamin-D3~addukt, den steriske konfiguration bevares under omlejringen til den hydroxylerede (pre)vitamin-D-forbindelse.
20 Den ovennævnte previtamin-D-forbindelse kan gen gives ved den almene formel 2
X
hvori R og R' har de ovenfor anførte betydninger.
30 Eksempler på egnede previtamin-D-forbindelser er previtamin D3, 25-hydroxyprevitamin D3, 24,25-dihydroxy-previtamin D3 og et esterificeringsprodukt eller etheri-ficeringsprodukt af en af disse previtamin-D-forbindelser henholdsvis med en alifatisk eller aromatisk carbo-35 xylsyre eller med et passende etherificeringsmiddel.
I adduktet tilstedeværende hydroxygrupper, der forstyrrer reaktionen, kan beskyttes, før eller efter adduktdannelsen, ved omsætning med et esterificerings- 6 DK 172151 B1 middel eller etherificeringsmiddel. Egnede esterifice-ringsmidler er et alkylchlorcarbonat med 2-5 carbonatomer, eller en aromatisk carboxylsyre, en mættet alifatidc carboxylsyre med 1-4 carbonatomer, p-toluensulfonsyre, 5 methansulfonsyre, trifluoreddikesyre eller et derivat af disse syrer, der egner sig til esterificeringsreaktionen. Til beskyttelse af ustabile hydroxygrupper i form af en ether er alle til dette formål kendte etherif iceringsmid-ler i princippet egnede, f.eks. et triphenylmethylhalo-10 genid, 2,3-dihydropyran eller et trialkylsilylhalogenid eller trialkylsilylethoxymethylhalogenid, hvis alkyl-grupper omfatter 1-6 carbonatomer. Særlig egnede til dette formål er trimethylsilylchlorid, tert-butyldimeth-ylsilylchlorid eller trimethylsilyl-ethoxymethylchlorid, 15 da disse etherificeringsmidler let reagerer med hydroxy-gruppen, der skal beskyttes, til dannelse af en ether-funktion, der på den ene side er tilstrækkeligt stabil under reaktionsbetingelserne, men på den anden side let kan fraspaltes under gendannelse af den oprindelige hydroxy-20 gruppe. Tert-butyldimethylsilylchlorid foretrækkes, da tert-butyldimethylsilylgruppen har vist sig at være fortræffeligt egnet som beskyttelsesgruppe. Fra en artikel af E.J.Corey og A. Venkateswarlu i J. Am. Chem. Soc. 94_ (17), side 6190-6191 (1972) er det kendt at anvende en 25 tert-butyldimethylsilylgruppe til beskyttelse af en hy-droxygruppe. Anvendelsen af nævnte silylgruppe til beskyttelse af ustabile hydroxygrupper i en vitamin-D-forbindelse eller previtamin-D-forbindelse er imidlertid ikke beskrevet. Omsætningen med tert-butyldimethylsilyl-30 chlorid kan udføres som beskrevet i den ovennævnte publikation af Corey et al., nemlig ved omsætning af chlori-det og alkoholen med hinanden i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, i nærværelse af en organisk base, f.eks. imidazol, ved en temperatur 35 mellem 0°C og opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis ved stuetemperatur.
7 DK 172151 B1 1a-Hydroxyleringen af adduktet af en previtamin-D-forbindelse kan udføres på forskellige måder som ovenfor beskrevet, nemlig ved omsætning med et chromholdigt oxidationsmiddel eller med selendioxid, efterfulgt af en 5 reduktion med et metalhydrid eller komplekst metalhydrid, eller ved omsætning med et bromeringsmiddel, efterfulgt af en hydrolyse. Chromsyre, pyridindichromat, tert-bu-tylchromat, bis(tetrabutylammonium)dichromat eller et chromtrioxid-3,4-dimethylpyrazolkompleks foretrækkes som 10 chromholdigt oxidationsmiddel.
Til opnåelse af den korrekte steriske konfiguration foretrækkes reaktionsproduktet af lithiumaluminiumhydrid og aluminiumchlorid som reduktionsmiddel. Oxidationen udføres sædvanligvis i et polært organisk opløsningsmid-15 del, f.eks. et chloreret alifatisk carbonhydrid, såsom dichlormethan, ved en temperatur mellem 0°C og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis ved stuetemperatur. Reduktionen med det ovennævnte reduktionsmiddel udføres fortrinsvis i en ether som opløsnings-20 middel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur mellem -100°C og 0°C, fortrinsvis ved en temperatur mellem -50 og -80°C. Oxidationen efterfulgt af reduktion giver den ønskede Ια-hydroxyadduktforbindelse i en tilfredsstillende stereokemisk renhed, nemlig ca. 80%.
25 Da omsætningen af adduktet af en previtamin-D- forbindelse med et chromholdigt oxidationsmiddel, ved hvilken der skal dannes en ketogruppe i 1-stillingen i previtamin-D-forbindelsen, ikke altid forløber let, foretrækkes ofte en hydroxylering eller en bromering i 1-30 stillingen forud for oxidationen. Denne hydroxylering kan bedst udføres ved omsætning med en bromforbindelse efterfulgt af et hydrolyse. Den opnåede blanding af ste-reoisomere, nemlig en adduktblånding af la- og Ιβ-hydro-xy-previtamin-D-forbindelse, kan underkastes en oxida-35 tion. Foruden med de ovennævnte oxidationsmidler kan nævnte oxidation også udføres med mangandioxid. Stereospecifik reduktion af den opnåede keton giver den ønskede Ια-hydroxyadduktforbindelse. Den bromerede previtamin-D- 8 DK 172151 B1 adduktforbindelse kan også direkte underkastes en oxidationsreaktion. Til denne oxidation er et chromholdigt oxidationsmiddel bedst egnet, fortrinsvis bis(tetrabutyl·* ammonium)dichromat eller pyridindichromat. Det er endog 5 ikke nødvendigt at isolere denne bromforbindelse. Umiddelbart efter bromeringsreaktionen kan reaktionsblandingen, der indeholder den som mellemprodukt dannede bromforbindelse, underkastes en oxidationsreaktion. Det er selvsagt også muligt at isolere adduktet af la-hydroxy-10 previtamin-D-forbindelsen fra den efter hydrolyse opnåede blanding af stereoisomere, som følge af hvilket den ovennævnte oxidation og reduktion kan udelades. Til opnåelse af et godt udbytte af ren la-stereoisomer foretrækkes imidlertid omvejen over 1-ketoforbindelsen. N-15 bromsuccinimid, N,N'-dibromdimethylhydantoin eller N-bromphthalimid anvendes fortrinsvis som bromforbindelser til den ovennævnte bromering, medens hydrolysen derefter sædvanligvis udføres med en blanding af vand og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel. Bromeringsre-20 aktionen udføres fortrinsvis i et halogenidholdigt organisk opløsningsmiddel, f.eks. et chloreret alifatisk carbonhydrid, f.eks. carbontetrachlorid, eller i et ali-fatisk carbonhydrid, f.eks. n-hexan, eller i blandinger af nævnte opløsningsmidler, i nærværelse af en syrebin-25 der, f.eks. en organisk base, eksempelvis S-collidin, og under bestråling eller i nærværelse af en katalytisk mængde af en forbindelse, der initierer en radikalreaktion, f.eks. et peroxid eller en azoforbindelse, eksempelvis α,α'-azoisobutyronitril, ved en reaktionstempera-30 tur mellem stuetemperatur og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, fortrinsvis ved opløsningsmidlets kogepunkt. Efter afdestillation af opløsningsmidlet hydrolyseres den opnåede 1-bromforbindelse derpå med en blanding af vand og et med vand blandbart organisk opløs-35 ningsmiddel, f.eks. dioxan eller acetone. Denne hydrolyse kan udføres i nærværelse af sølvioner, f.eks. i form (b) af sølvcarbonat på Celite4* som bærer, eller med fugtigt siliciumdioxid.
9 DK 172151 B1
Fjernelsen af beskyttelsesgruppen eller -grupperne fra det la-hydroxylerede addukt kan foregå på en i og for sig kendt måde til fjernelse af disse grupper. F. eks. kan den beskyttende tert-butyldimethylsilylgruppe 5 fjernes som beskrevet i den ovennævnte artikel af Corey øt al. , nemlig ved omsætning med en fluorforbindelse, f. eks. tetrabutylammoniumfluorid, i et indifferent organiéc opløsningsmiddel, f.eks. en ether, såsom tetrahydrofuran. Fraspaltning med en syre, der om ønsket er adsorberet på 10 en bærer, f.eks. siliciumdioxid, er også mulig. Den beskyttende dienophilgruppe kan simpelt hen fjernes som beskrevet for 4-phenyl-l,2,4-triazolidin-3,5-dion-l,2-diylgruppen i den ovennævnte artikel af Reischl et al., nemlig ved omsætning med en base i et protisk eller a-15 protisk polært opløsningsmiddel eller en blanding heraf, fortrinsvis med et alkalimetalhydroxid i en alkohol, f. eks. methanol eller n-butanol, ved en temperatur mellem 0°C og den anvendte alkohols kogepunkt, fortrinsvis ved alkoholens kogepunkt, og om ønsket i nærværelse af et 20 eller flere oxidationsmidler. Fraspaltningen kan også udføres ved hjælp af et alkalimetalhydrid, f.eks. li-thiumaluminiumhydrid, i et indifferent aprotisk opløsningsmiddel, med et natriumalkoholat i en alkohol eller med S-collidin.
25 Fjernelsen af den beskyttende dienophilgruppe kan udføres på et vilkårligt passende tidspunkt, f.eks. efter indføringen af hydroxygruppen i 1-stillingen. I dette tilfælde må blandingen af stereoisomere omdannes til den rene Ια-hydroxyvitamin-D-forbindelse, fortrinsvis 30 som følger: fjernelse af begge beskyttelsesgrupper, nemlig dienophilgruppen og f.eks. silylethergruppen, fra den ovennævnte efter hydrolyse opnåede blanding af stereoisomere giver en blanding af la- og 13-hydroxyvita-min-D-forbindelser. Oxidation af denne blanding, for-35 trinsvis med mangandioxid, fører til den tilsvarende 1-oxo-vitamin-D-forbindelse, der kan reduceres stereospecifikt til den ønskede Ια-hydroxyvitamin-D-forbindelse som nævnt ovenfor vedrørende fremstillingen af la-hydro- 10 DK 172151 B1 xyadduktforbindelsen.
Et fortrin ved den foreliggende opfindelse er, at 1α-hydroxy-previtamin Dj kan opnås i en krystallinsk tilstand, der let kan renses.
5 Det addukt af en previtamin-D-forbindelse med et egnet dienophil, der skal anvendes til den ovenfor beskrevne la-hydroxylering, er hidtil ukendt.
Foretrukne previtamin-D-forbindelser er: previ-tamin Dj, 25-hydroxyprevitamin Dj, 24,25-dihydroprevita-10 min og et esterificeringsprodukt eller etherifice-ringsprodukt af en af disse previtamin-D-forbindelser henholdsvis med en alifatisk eller aromatisk carboxylsyre eller med et passende etherificeringsmiddel.
Et addukt af en tachysterolforbindelse, er en 15 forbindelse med den almene formel 2a rK' 20 Γ
yS
25 hvori R og R' har de ovennævnte betydninger, fortrinsvis tachysterol, med et dienophil med den almene formel 3 hvori A' og B' har de ovennævnte betydninger. I princippet kan dette addukt også anvendes til fremstilling af la-hydroxylerede vitamin-D- eller previtamin-D-forbin-30 delser.
Opfindelsen angår med andre ord et addukt som angivet i krav 17 og krav 18. Endelig angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af 1a-hydroxyvitamin Dj, 1a-‘hydroxy-previtamin Dj, 1a, 25-dihydroxyvitamin Dj, 35 1a,25-dihydroxy-previtamin Dj, 1a,24,25-trihydroxyvitamin
Dj eller 1α,24,25-trihydroxy-previtamin Dj, som er særegen ved det i krav 13's kendetegnende del angivne.
11 DK 172151 B1
Previtamin-D-forbindelser er kendt i litteraturen.
Så tidligt som i 1949 opdagede Velluz og medarbejdere (Bull. Soc. Ch. Fr. 1949, 501) previtamin D^, medens Koevoet et al. i 1955 (Recueil 74 (1955), 788-792) viede 5 en artikel til denne forbindelse. Af disse artikler fremgår det, at previtamin D3 kan opnås ud fra vitamin D3 ved ækvilibrering, men at det som følge af den energetisk ugunstige struktur meget let ændrer sig igen til udgangsstoffet ved en ringe temperaturstigning. Desuden 10 er previtamin ikke krystallinsk og kan derfor faktisk ikke opnås i ren form. Denne instabilitet og dårlige håndterbarhed er sandsynligvis årsagen til,at der hidtil kun har været skaaiket previtamin-D-forbindelser lidt opmærksomhed i litteraturen til synteseformål. I det væsentli-15 ge det samme gælder for en stereoisomer af previtamin D^, nemlig tachysterol, der også diskuteres af Koevoet et al. i Recueil 1955, 788-792. Det ovennævnte USA-patent-skrift nr. 4.202.829 nævner faktisk en previtamin-D-forbin-delse som udgangsstof for den allyliske oxidation med 20 selenoxid, ved hvilken den ønskede 1-hydroxylerede vita-min-D-forbindelse kan opnås efter termisk isomerisation.
Man får imidlertid ikke det indtryk, at en previtamin-D-forbindelse ville være at foretrække frem for andre ste-reoisomere, der er nævnt som udgangsstoffer i nævnte pa-25 tentskrift, f.eks. en vitamin-D-forbindelse eller en 5,6-trans-vitamin-D-forbindelse, således at der måtte forventes den samme ringe stereoselektivitet. Det er derfor overraskende, at man ved omsætning af en ustabil previ-tamin-D- eller tachysterolforbindelse, f.eks. previtamin 30 D eller tachysterol eller et derivat af en af disse forbindelser, med et passende dienophil, f.eks. 4-phenyl-1, 2,4-triazolin-3,5-dion, diethyl-azodicarboxylat eller 1,4-phthalazindion, opnår et så stabilt addukt, at der kan udføres en rensning ved hjælp af en omkrystallisati-35 on uden nogen indvendinger.
Et addukt af en previtamin-D- eller tachysterolforbindelse, som defineret ovenfor, og et dienophil med den almene formel 3, hvori A' og B' har de ovennævnte betydninger, 12 DK 172151 B1 kan fremstilles på en til fremstilling af beslægtede forbindelser i og for sig kendt måde. F.eks. kan adduktet fremstilles på en måde, der er kendt til fremstilling af adduktet af en vitamin-D-forbindelse og 4-phenyl-l,2,4-5 triazolin-3,5-dion, f.eks. som beskrevet i de ovennævnte artikler af Aberhart et al. og af Reischl. Til dette formål omsættes previtamin-D- eller tachysterolforbin-delsen med dienophilet i et indifferent organisk opløsningsmiddel, eksempelvis en ester, f.eks. ethylacetat, 10 et chloreret alifatisk carbonhydrid, f.eks. dichlormeth-an, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. toluen, en ether, f.eks. tetrahydrofuran, en keton, f.eks. acetone, eller blandinger af disse opløsningsmidler, ved stuetemperatur eller let formindsket temperatur, fortrinsvis ved ca.
15 0°C.
Som previtamin-D- eller tachysterolforbindelse vælges fortrinsvis previtamin Dg, 25-hydroxy-previtamin , 24,25-dihydroxyprevitamin Dg, tachysterol, eller et esterificeringsprodukt eller etherificeringsprodukt af 20 en af disse forbindelser henholdsvis med en alifatisk eller aromatisk carboxylsyre eller med et passende etherificeringsmiddel.
Det har vist sig, at adduktet af en previtamin-D-forbindelse, som defineret ovenfor, og et dienophil 25 med den almene formel 3 også kan fremstilles på en anden måde, nemlig ved at underkaste de tilsvarende 7-dehydrocholeste-rolforbindelse UV-bestråling i et passende organisk opløsningsmiddel og, efter genvinding af det ikke-omdannede udgangsmateriale, omsætte bestrålingsproduktet med dienophilet. Som 30 7-dehydrocholesterolforbindelse anvendes der en forbindelse med den almene formel 4 • ,χώ15'
V
13 DK 172151 B1 hvori R og R' har de ovennævnte betydninger, f.eks. 7-dehydrocholesterol, 25-hydroxy-7-dehydrocholesterol, 24,25-dihydroxy-7-dehydrocholesterol eller en ester eller ether heraf. UV-bestrålingen udføres i et indiffe-5 rent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis en ether, såsom tetrahydrofuran eller diethylether, ved stuetemperatur eller let formindsket temperatur. Efter bestrålingen kan det ikke-omdannede udgangsmateriale genvindes, f.eks. ved krystallisation af et passende opløsningsmid-10 del efterfulgt af filtrering. Den efterfølgende omsætning med dienophilet med den almene formel 3 udføres fortrinsvis ved omtrent den samme temperatur i en opløsning i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et chloreret alifatisk carbonhydrid, såsom di-15 chlormethan.
Opfindelsen beskrives nærmere, under henvisning til nedenstående reaktionsskemaer og formler, ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
,* 7? 14 DK 172151 B1 irj^JUxS^* s é ,_L£p —r -r νψ ^CCrt 1 ,0 9 * vi. j ' , ' 1 —I—i,·——5r — /yO''^^X»0
1 K
/i tU
u. Tt' = OH , \= H
'*· n,**,*,,-0« s , Is -4— i -1H i i X ' x ' ti. 7?, , o //, -%ί = H '*> Ttt = OH, H y *,-H ty. %t- H , \=otf 15 DK 172151 B1
T? II
rf{ ^^Ντυ! .jixxx — "λ:τΧ- 1 20 \
i ry — i fY*-X
_|_5,--0'"'V^0 ^ wo.'O
. » li il
T
/iW^rlvT^ 'TC' ,11 -» c I^v »-
//0''N^^0 1 ,/ T? μ 7? OM
i /
Ti ί JL^ /(>. ύ,·οη I 7 », **-<>* n λ, 16 DK 172151 B1 fa
V
7t 7? -> j— 'Vi Q -J°l °A ° ° rY'
U.o^> Ka0.-U
- Η ^ Ί .åS6 lo DK 172151 B1 17
Eksempel 1
Fremstilling af adduktet af previtamin-D^-butyrat og 4-phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion.
(a) 9,54 g dicyclohexylcarbodiimid sattes under ni- 5 trogen ved 0°C til en opløsning af 17,77 g vitamin (formel 5, R = 1,5-dimethylhexyl), 4,03 g smørsyre og 0,656 g dimethylaminopyridin i 90 ml tørt dichlormethan afkølet til ca. 0° C. Efter omrøring i 10 minutter ved 0° C lod man reaktionsblandingen nå 10 op på stuetemperatur. Esterificeringsreaktionen fulgtes ved tyndtlagschromatografi (eluent: isooctan/ethylacetat = 95/5)..Efter 3 til 4 timers forløb filtreredes den opnåede suspension, hvorefter bundfaldet vaskedes med dichlormethan. Filtrat og vaskevæske hældtes sammen og va-15 skedes efter hinanden med 0,1 N saltsyre og en mættet NaCl-opløsning. Den organiske fase tørredes over magnesiumsulfat. Efter koncentrering under formindsket tryk opløstes remanensen i en lille mængde acetone, hvorefter opløsningen afkøledes til en temperatur mellem 0° C og 20 -20° C. Det ønskede butyrat krystalliserede (formel 6). Produktet frafiltreredes, udbytte 18,354 g, rap. 60° C.
(b) En mængde på 23,11 g vitamin-D^-butyrat (formel 6) smeltedes i en rundbundet kolbe i et oliebad. Den i det væsentlige klare lysegule smelte holdtes ved en 25 temperatur på 110° til 120° C i 45 minutter. Efter afkøling til 70° C sattes der 99 ml koldt acetone til smelten. Den opnåede opløsning afkøledes derefter yderligere til 8° C og podedes med nogle få krystaller af vitamin--D^-butyrat. Efter henstilling af reaktionsblandingen 30 ved -20° C i 12 timer frafiltreredes det krystallinske materiale. Det bestod af 11,7 g ikke-omdannet vitamin-D^-butyrat. Moderluden inddampedes under formindsket tryk ved en temperatur på højst 20° C. Remanensen, en lysegul harpiks, vejede 10,9 g og bestod af en blanding af vita-35 min-D^-butyrat og previtamin-D^-butyrat (formlerne 6 og 7). Produktet identificeredes ved hjælp af tyndtlagskro-matografi.
(c) En opløsning af 7,25 g 4-phenyl-1,2,4-triazo- 18 DK 172151 B1 lin-3,5-dion i 90 ml tørt dichlormethan sattes dråbevis under nitrogen og under omrøring ved 0° C til en opløsning af 18,8 g af en blanding af vitamin-D^-butyrat og previtamin-D^-butyrat (formlerne 6 og 7) i 330 ml tørt 5 dichlormethan. Opløsningen, der ved reaktionens afslutning havde en lys rød farve, koncentreredes under formindsket tryk, hvorefter den olieagtige remanens opløstes i en lille mængde acetone. Det ønskede addukt af previtamin-D^-butyrat og 4-phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-10 dion (formel 8) krystalliserede ved -10° C og frafil-treredes og vaskedes derefter med koldt hexan. Ved koncentrering af filtratet opnåedes en anden udbyttemængde af krystallinsk addukt. Det samlede krystallinske materiale omkrystalliseredes af acetone og vaskedes med koldt 15 hexan, udbytte 14,87 g. Fysisk-kemiske egenskaber: UV: \ = 218 nm, (ethylacetat/isooctan: 3/7) = 0,34, smp. 153°C.
Den i formel 8 viste konfiguration bestemtes ved hjælp af røntgenstrålediffraktionsanalyse.
20
Eksempel 2 (a) Fremstilling af adduktet af previtamin D^ og 4-phen-yl-1,2,4-triazolin-3,5-dion.
En opløsning af 106,0 g 7-dehydrocholesterol 25 (formel 4, R = 1,5-dimethylhexyl) i 2 1 af destillationsrenset tetrahydrofuran bestråledes i 25 minutter i en nitrogenatmosfære ved en temperatur på mellem 10 og 15°C. Bestrålingen udførtes i et apparat, hvori den til bestråling foreliggende væske cirkuleredes ved pumpning, og 30 hvori der var anbragt en 1500 W højtrykskviksølvlampe.
Den efter bestråling opnåede opløsning inddampedes under formindsket tryk ved en temperatur på højst 20°C. Den faste remanens omrørtes to gange med 300 ml methanol under nitrogen. Det uopløselige ikke-omdannede 7-dehydrochole-35 sterol frafiltreredes (86,5 g), og filtratet koncentreredes til et rumfang på 50 ml ved en temperatur på højst 20°C. Yderligere 1,0 g ikke-omdannet udgangsmateriale genvandtes ved afkøling til -20°C. Filtratet inddampedes 19 DK 172151 B1 til et skumformigt produkt, der tørredes i højvakuum, vægt 19,0 g.
Til en opløsning af denne remanens i 300 ml dichlormethan sattes der dråbevis ved 10°C en opløsning af 8,6 g 4-phe-5 nyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion i 100 ml dichlormethan. Fra den opnåede reaktionsblanding afdestilleredes opløsningsmidlet under formindsket tryk, hvorefter remanensen opløstes i 60 ml acetone. Ved afkøling af opløsningen til -20°C krystalliserede det ønskede addukt (formel 9) i et 10 udbytte på 6,9 g, smp. 152-153eC. Efter inddampning chro-matograferedes moderluden over 300 g SiC>2 (Merck) og elu-eredes med en blanding af toluen og acetone (gradient-eluering). På denne måde opnåedes der yderligere 6,7 g af det ønskede addukt. Totalt udbytte 13,6 g.
15 (b) På tilsvarende måde fremstilledes adduktet af 25-hydroxy-previtamin-Dg og 4-phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion ud fra 7-dehydro-25-hydroxychlolesterol. Produktet identificeredes ved hjælp af dets NMR-spektrum: 0,77/s CH3-18, 1,22/ds CH3-26 og CH.j-27, 1,80/s 0^-19, 4,46/m CH-9, 5,15 m 20 CH-6, 5,34 m/CH-3 og 7,30-7,50/m phenyl. Udbytte 62%.
Eksempel 3
Fremstilling af 1 ot-hydroxyvitamin-D^.
(a) En opløsning af 13,675 g af adduktet (formel 8) i 200 25 ml tørt methanol, hvori der var blevet suspenderet 12 g kaliumcarbonat, tilbagesvaledes i 45 minutter. Den opnåede suspension koncentreredes under formindsket tryk, hvorefter remanensen blev taget op i en blanding af vand og diethylether. Etherfasen fraskiltes og vaskedes efter 30 hinanden med fortyndet svovlsyre (14 ml koncentreret svovlsyre i 100 ml vand), en natriumcarbonatopløsning og en mættet NaCl-opløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat afdestilleredes opløsningsmidlet fra den organiske fase. Remanensen omkrystalliseredes af en lille mængde 35 acetone, hvorved der opnåedes 10,86 g af den ønskede alkohol (formel 9), smp. 153-153,5° C.
(b) En opløsning af 11,79 g af alkoholen (formel 9), 3,587 g imidazole og 4,450 g tert-butyl-dimethylsilyl-chlorid i 200 ml dimethylformamid omrørtes under nitrogen ved stuetemperatur i 45 minutter. Efter 15 minutters 20 DK 172151 B1 forløb dannedes der et hvidt krystallinsk bundfald. Efter 45 minutters forløb tilsattes der hexan, indtil der var dannet to klare faser. Dimethylformamidfasen ekstrahere-des med hexan, og de samlede hexanfaser vaskedes efter 5 hinanden med 0,1 N saltsyre, vand, en natriumhydrogenop-løsning og en mættet NaCl-opløsning og tørredes derefter over magnesiumsulfat. Efter koncentrering under formindsket tryk opløstes den olieagtige remanens i 200 ml kogende acetonitril. Ved afkøling udkrystalliserede 10 den ønskede silylether (formel 10) i et udbytte på 13,47 g, smp. 137°C. Ændring i NMR-spektrum sammenlignet med spektret af butyratet med formlen 8: Signalet ved $ - 4,93 var blevet forskudt til<$'= 3,78 (1 H, m, C^-H).
I det væsentlige på samme måde som beskrevet i 15 eksempel 3 (b) fremstilledes trimethylsilyletheren af adduktet af previtamin og 4-phenyl-1,2,4-triazolin- 3,5-dion i et udbytte på 75%, smp. 165-167°C, UV (CH^OH): "Xmax = 217 nm, (hexan/acetone: 8/2) = 0,40.
(c) 5,92 mg N-bromsuccinimid og en krystal af α,α'-azo-20 isobutyronitril sattes til en opløsning af 1,50 g silylether (formel 10) i 20 ml tørt carbontetrachlorid. Opløsningen opvarmedes til 110-120°C under nitrogen i 5 til 10 minutter. Opløsningen afkøledes derefter igen i et isbad og filtreredes derpå over Celite Opløsningsmidlet 25 afdestilleredes under formindsket tryk, hvorefter remanensen opløstes i 15 ml acetone. 0,3 ml vand sattes langsomt dråbevis til denne opløsning, og derpå tilsattes der portionsvis 1,3 g sølvcarbonat på Celite idet reaktionsblandingen var afskærmet fra lyset. Reaktionen fulg-30 tes ved tyndlagschromatografi (eluent: benzen/acetone = 9/1). Efter 10 timers forløb filtreredes reaktionsblandingen gennem Celite ®, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes under formindsket tryk. Remanensen blev taget op i diethylether, vaskedes med en mættet NaCl-opløsning 35 og tørredes over magnesiumsulfat. Efter koncentrering under formindsket tryk og rensning ved kolonnechromatografi med benzen/ethylacetat 80/20 vol/vol som elueringsmiddel opnåedes der ialt 783 mg produkt, bestående af 502 mg af 21 DK 172151 B1 en blanding af alkoholerne med formlerne 11 og 12, 126 mg af alkoholen med formlen 11 og 155 mg af alkoholen med formlen 12. Vægtforholdet mellem alkoholerne med formlerne 11 og 12 i det totale reaktionsprodukt er 3:7.
5 Dette bestemtes ved hjælp af NMR-spektroskopi.
R^-værdi for alkoholen med formlen 11: R^ (benzen/ethyl-acetat = 8/2) : 0,39,
Rf (benzen/ethylacetat = 9/1) : 0,38.
Rf-værdi for alkoholen med formlen 12: R^ (benzen/ethyl-10 acetat = 8/2): 0,33,
Rf (benzen/ethylacetat = 9/1): 0,30.
(d) En opløsning af 931 mg af blandingen af alkoholerne med formlerne 11 og 12 i 1,5 ml tørt methylenchlorid sattes til en opløsning af 1,015 g pyridindichromat i 15 2,5 ml tørt methylenchlorid. Efter henstand ved stuetemperatur i 10 timer tilsattes der ca. 10 ml diethylether.
Den opnåede suspension filtreredes, hvorefter bundfaldet vaskedes med ether. Fra de samlede etherfraktioner afde-stilleredes opløsningsmidlet under formindsket tryk, 20 hvorefter remanensen rensedes ved kolonnekromatografi under anvendelse af en blanding af isooctan og ethylacetat i et volumenforhold på 9:1 som eluent. Den ønskede silyl-ether-enon (formel 13) opnåedes i et udbytte på 702 mg, smp. 97-98°C. Signalerne for enonsystemet i NMR-spek- 25 tret ligger ved 131,1, 149,5 og 195,0 ppm.
UV: X = 222 nm, skulder ved 240 nm.
(e) Silylether-enonen med formlen 13 kunne også fremstilles ud fra silyletheren med formlen 10 ved direkte oxidation af den aoro mellemprodukt dannede bromforbindelse, 30 roen uden isolering af dette bromid.
Til en kogende opløsning af 1,0 g af silyletheren med formlen 10, opnået som beskrevet i eksempel 3 (a), i 16 ml tørt hexan sættes efter hinanden 0,196 ml collidin, en katalytisk mængde af bis(4-tert-butylcyclohexyl)per-35 oxydicarbonat og 425 mg dimethyldibromhydantoin.Efter 20 minutters forløb filtreredes suspensionen gennem Celite® og vaskes med tørt hexan. Filtratet koncentreredes under formindsket tryk og opløses i 10 ml tørt chloroform.
22 DK 172151 B1
Til den ovennævnte opløsning sættes bis(tetrabu-tylammonium)dichromat i en mængde på 5,8 g, og reaktionsblandingen tilbagesvales i to timer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreredes suspensionen gennem silikagel 5 og vaskes med 250 ml diethylether. Det samlede filtrat og vaskevæske koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen renses ved kolonnekromatografi, eluent: hexan/ace-tone = 95/5. Den opnåede forbindelse er identisk med forbindelsen, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 3 10 (d) : formel 13. Udbytte 75%.
På samme måde kunne trimethylsilyletheren af det ovennævnte addukt omdannes til den tilsvarende silylether-enon. Den opnåede trimethylsilylether-enon opløses i te-trahydrofuran og omdannes direkte uden yderligere rensning 15 til den ønskede alkohol-enon med formlen 14 (se eksempel 3 (e) med hensyn til fysiske data) ved behandling med en fortyndet (1,5 M) saltsyreopløsning. Udbytte 21%.
(f) Tert-butyl-dimethylsilylether-enonen med formlen 13 kunne også fremstilles som følger.
20 Den 1-bromsubstituerede forbindelse fremstilledes ved en bromeringsreaktion af silyletheren med formlen 10 nøjagtigt som beskrevet i eksempel 3 (c). Efter bromerin-gen opløstes 10 g af remanensen i 60 ml dichlormethan.
Til denne opløsning sattes 10 g pyridindichromat, hvoref-25 ter reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer. Efter fortynding med 500 ml diethylether frafil-treredes reaktionsblandingen. Filtratet filtreredes under formindsket tryk og gav 3,5 g af en forbindelse, der var identisk med forbindelsen med formlen 13, fremstillet i-30 følge eksempel 3 (d).
(g) 10,2 ml af en 1 molær opløsning af tetrabutylammoni-umfluorid i tetrahydrofuran sattes dråbevis under nitrogen ved -10°C til en opløsning af 700 mg af enonen med formlen 13 og 0,47 ml smørsyre i 10 ml tørt tetrahydro-35 furan. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur fortyndedes reaktionsblandingen med ca. 10 ml diethylether og vaskedes efter hinanden med en mættet hydrogencarbonat-opløsning og en mættet NaCl-opløsning. Den organiske fase 23 DK 172151 B1 tørredes derefter over magnesiumsulfat og koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen rensedes ved kolonne-chranatografi under anvendelse af en blanding af benzen og acetone i et volumenforhold på 9:1 som eluent. Den ønske-5 de alkohol-enon (formel 14) opnåedes i et udbytte på 528 mg, smp. 101-102° C.
(h) En opløsning af 308 mg aluminiumchlorid i 3,86 ml tør tetrahydrofuran sattes dråbevis under kraftig omrøring til en suspension af 263 mg lithiumaluminiumhydrid 10 i 20 ml tørt tetrahydrofuran ved stuetemperatur. 428 mg af alkohol-enonen med formlen 14 i 3 ml tørt tetrahydrofuran sattes dråbevis til denne suspension ved -70°C. Efter omrøring i 1 time ved -60°C tilsattes der ca. 2 ml diethylether og derpå 5% saltsyre. Efter at man havde la-15 det reaktionsblandingen nå op på stuetemperatur, fraskilte man den organiske fase og vaskede den efter hinanden med 5% saltsyre, en mættet hydrogencarbonatopløsning og en mættet NaCl-opløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat koncentreredes opløsningen under formindsket tryk og ren-20 sedes derefter ved kolonnekromatografi under anvendelse af en blanding af benzen og acetone i et volumenforhold på 8:2 som eluent. Den ønskede diol (formel 15) opnåedes i et udbytte på 421 mg, smp. 165-167° C (diethylether).
Rj (benzen/acetone = 7/3): 0,25.
25 (i) En rå remanens af diolen med formlen 15, opnået ud fra 10 mg af alkohol-enonen (formel 14) efter den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 3 (h), men uden den kolonnechromatografiske rensning, opløstes i 2 ml af en 3 vægt/vol% opløsning af kaliumhydroxid i n-butanol, 30 og denne opløsning tilbagesvaledes i 2 timer. Efter fortynding med ca. 5 ml diethylether vaskedes opløsningen med 5% saltsyre, indtil den viste sur reaktion, og vaskedes derefter neutral med en mættet NaCl-opløsning og tør redes til sidst over magnesiumsulfat. Efter afdestilla-35 tion af opløsningsmidlet under formindsket tryk rensedes slutproduktet ved hjælp af multipel-TLC-chromatografi under anvendelse af en blanding af hexan og acetone i et volumenforhold på 8:2 som eluent. Der opnåedes 3 mg af en 24 DK 172151 B1 blanding af alkoholerne med formlerne 16 og 17 i et vægtforhold på 8:2. Alkoholen med formlen 16 er 1a-hydroxy-vitamin D^.
På tilsvarende måde opnåedes der 32 mg rent 1a-5 hydroxyvitamin med formlen 16 ud fra 100 mg af den i-følge eksempel 3 (h) opnåede diol med formlen 15 efter rensning ved chromatografi og omkrystallisation. Fysiskkemiske data: Smp. 134°C (efter omkrystallisation af n- hexan), UV: X (CH,0H) = 265 nm,l . (CH..0H) = 228 nm.
max «3 mm j 10 (j) Den i eksempel 3 (i) beskrevne omsætning kan også udføres som følger: 150 mg af den rensede diol med formlen 15, opnået ifølge eksempel 3 (h), opløstes i 5 ml methanol. Efter opvarmning af opløsningen til kogning tilsættes der 2 ml 15 N 15 vandig kaliumhydroxidopløsning, hvorefter blandingen tilbagesvaledes i 24 timer. Reaktionsblandingen behandledes derefter på samme måde som beskrevet i eksempel 3 (i), hvorved der opnåedes 60 mg rent 1α-hydroxyvitamin med formlen 16. Produktet var identisk med det oven-20 nævnte rene stof opnået ifølge eksempel 3 (i).
Eksempel 4
Fremstilling af 1α-hydroxyvitamin D^.
(a) Alkoholen med formlen 11 fremstilledes som beskrevet 25 i eksempel 3 (a) - (c).
En opløsning af 36 mg af alkoholen med formlen 11 i 5 ml af en opløsning af 3 vægt/vol% kaliumhydroxid i n-butanol opvarmedes i 2 timer til 110°C.Opløsningen fortyndedes derefter med ca. 10 ml diethylether og vaskedes 30 med 5% saltsyre, indtil den viste sur reaktion. Opløsningen vaskedes derefter neutral med en mættet NaCl-opløs-ning og tørredes over magnesiumsulfat. Efter afdestilla-tion af opløsningsmidlet under formindsket tryk blev remanensen taget op i diethylether, hvorefter opløsningen 35 igen inddampedes til tørhed.
(b) Remanensen indeholdende alkohol-silyletherne med formlerne 18 og 19 opløstes i 2 ml tørt tetrahydrofuran.
141 mg tetrabutylammoniumfluorid sattes til denne opløs- 25 DK 172151 B1 ning, hvorefter reaktionsblandingen omrørtes i 20 timer ved stuetemperatur, idet den afskærmedes fra lyset. Efter fortynding med ca. 4 ml diethylether vaskedes opløsningen efter hinanden med vand og en mættet NaCl-opløs-5 ning. Den organiske fase tørredes derefter over magnesiumsulfat og koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen opløstes i benzen og tilbagesvaledes i 2 timer.
Efter afdestillation af opløsningsmidlet rensedes remanensen ved kolonnechromatografi under anvendelse af en 10 blanding af hexan og acetone i et volumenforhold på 8:2 som eluent. Der opnåedes 6 mg 1α-hydroxyvitamin D^. Produktet var identisk med det ifølge eksempel 3 (i) opnåede rene stof.
15 Eksempel 5
Fremstilling af adduktet af previtamin-D^-butyrat og diethyl -azodicarboxy lat .
3,85 g (4,8 ml) diethyl-azodicarboxylat sattes dråbevis ved stuetemperaturer under nitrogen og under om-20 røring til en opløsning af 13,7 g af en blanding af vi-tamin-D3~butyrat og previtamin-D^-butyrat (formel 6 og 7), opnået ifølge eksempel 1 (a)-(b), i 65 ml tørt methylen-chlorid. Reaktionsblandingen omrørtes i 24 timer, hvorunder reaktionen fulgtes ved tyndtlagschromatograf i, elu-25 ent: hexan/acetone = 8/2 vol/vol. Opløsningsmidlet afde-stilleredes derefter under formindsket tryk. Det opnåede materiale rensedes ved kolonnechromatografi (HPLC) under anvendelse af en blanding af hexan og ethylacetat i et volumenforhold på 9:1 som eluent. Det ønskede addukt med 30 formlen 20 isoleredes i et udbytte på 10,1 g, R^ (hexan/ acetone: 8/2) = 0,51.
Strukturen blev fastslået ved hjælp af NMR-spektroskopi.
Eksempel 6 35 Fremstilling af adduktet af previtamin-D^-butyrat og 1,4-phthalazindion.
En opløsning af 5,432 g blytetraacetat i 40 ml tørt dichlormethan og 2 ml eddikesyre sættes dråbevis un- 26 DK 172151 B1 der nitrogen og under omrøring ved 0°C til en suspension af 4,967 g 1,4-phthalazindion i en opløsning af 4,64 g af en blanding af vitamin-D^-butyrat og previtamin-D^-buty-rat i 60 ml tørt dichlormethan. Efter omrøring i 4 timer 5 ved stuetemperatur filtreredes suspensionen, og der vaskedes efter hinanden med diethylether og dichlormethan.
De samlede organiske faser vaskes efter hinanden med en mættet NaCl-opløsning, 5% saltsyre, en mættet NaCl-opløs-ning, en mættet NaHCO^-opløsning og en mættet NaCl-opløs-10 ning. Efter tørring over magnesiumsulfat og koncentrering under formindsket tryk renses den opnåede remanens ved kolonnechromatografi (eluent: hexan/ethylacetat: 85/15).
Det ønskede addukt med formlen 27 isoleredes i et udbytte på 3,2024 g, UV (CH30H):λ max = 216 nm, Rf (hexan/ace-15 tone: 8/2) = 0,35. Strukturen blev fastslået ved NMR-ana-lyse.
Eksempel 7
Fremstilling af adduktet af tachysterol-3,5-dinitro-4-20 methylbenzoat og4-phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion.
En opløsning af 0,3767 mmol 4-phenyl-1,2,4-tri-azolin-3,5-dion i 1 ml ethylacetat sættes dråbevis ved 0°C under nitrogen til en opløsning af 223 mg (0,3767 mmol) tachysterol-3,5-dinitro-4-methylbenzoat med form-25 len 28 (R = 1,5-dimethyl-hexyl) i 2 ml tørt dichlormethan. Efter omrøring i 15 minutter ved stuetemperatur koncentreres opløsningen under formindsket tryk. Remanensen renses ved kolonnechromatografi (eluent: hexan/ace-tone : 9/1), og der opnåedes 247 mg af det ønskede ad-30 dukt med formlen 29. Strukturen blev fastslået ved hjælp af dets NMR-spektrum. UV (CHoOH): \ = 219 nm, olie,
J ITldX
R^ (hexan/acetone: 8/2) = 0,19.
Eksempel 8 35 Fremstilling af 1α-hydroxyvitamin D^.
(a) En opløsning af 9,1 g af det ifølge eksempel 5 opnåede addukt med formlen 20 i 100 ml tørt methanol, hvori der var blevet suspenderet 2 g kaliumcarbonat, omrørtes 27 DK 172151 B1 under nitrogen ved stuetemperatur i ca.4 timer. Reaktionen fulgtes ved tyndtlagtchromatografi, eluent: hexan/ace-tone = 8/2 vol/vol. Efter filtrering og vaskning af bundfaldet med methanol afdestilleredes opløsningsmidlet fra opløsningen under formindsket tryk. Remanensen blev taget 5 op i diethylether og vaskedes efter hinanden med vand og en mættet NaCl-opløsning indtil neutral reaktion. Efter tørring over magnesiumsulfat afdestilleredes opløsningsmidlet fra den organiske fase. Den ønskede alkohol med formlen 21 opnåedes i et udbytte på 7,4 g, R^ (hexan/ace-10 tone: 8/2) = 0,25.
På samme måde fremstilledes adduktet af previta- min og 1,4-phthalazindion ud fra det ifølge eksempel 6 opnåede addukt, UV (CH-,ΟΗ) : X = 216 nm, R^ihexan/- c 3 max f acetone : 7/3) = 0,48.
15 Ligeledes på samme måde fremstilledes adduktet af tachysterol og 4-phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion ud fra adduktet ifølge eksempel 7, UV (CH-,OH): \ =211 nm, R^ (hexan/acetone: 8/2) = 0,16.
De ovennævnte addukter identificeredes ved hjælp 20 af deres NMR-spektrer.
(b) En opløsning af 4,0 g af alkoholen med formlen 21, 1,2 g imidazol og 1,5 g tert-butyl-dimethylsilylchlorid i 60 ml dimethylformamid omrørtes under nitrogen ved stuetemperatur i ca. 45 minutter. Reaktionen fulgtes igen ved 25 tyndtlagschromatografi, eluent: hexan/acetone 8/2 vol/voL Derefter tilsattes der et ligeså stort rumfang hexan og den samme mængde mættet NaCl-opløsning. Efter omrøring i ca. 10 minutter fraskiltes hexanlaget, og dimethylforma-midlaget ekstraheredes endnu engang med den samme mængde 30 hexan. De samlede hexanfaser vaskedes efter hinanden med vand og en mættet NaCl-opløsning og tørredes derpå over magnesiumsulfat. Efter filtrering og koncentrering rensedes den harpiksagtige remanens ved kolonnechromatografi (HPLC) under anvendelse af en blanding af hexan og ethyl-35 acetat i volumenforholdet 9:1 som eluent, hvorefter den ønskede silylether (formel 22) opnåedes i et udbytte på 4,0 g,Rf (hexan/acetone : 8/2) = 0,54. Produktet identi- 28 DK 172151 B1 ficeredes ved hjælp af NMR-spektroskopi.
På samme måde fremstilledes tert-butyl-dimethyl-silyletheren af adduktet af previtamin D^ og 1,4-phthal-azindion, R^ (hexan/acetone: 8/2) = 0,49, UV (CH^OH): 5 1 = 218 nm. Udbytte 96%.
n max
Ligeledes på samme måde fremstilledes tert-butyl-dimethylsilyletheren af adduktetaftachysterol og 4-phenyl- 1,2,4-triazolin-3,5-dion, R^ (hexan/acetone: 8/2) = 0,60, UV (CH30H) : \in^x = 211 nm. Udbytte 92%.
10 (c) 286 mg dimethylpyrazol sattes på en gang til en suspension af 298 mg CrO^ i 2,5 ml tørt methylenchlorid ved -20°C. Efter omrøring ved -20°C i 20 minutter tilsattes der en opløsning af 100 mg af den ovenfor beskrevne silylether med formlen 22 i 1 ml tørt methylenchlorid.
15 Suspensionen omrørtes i tilstrækkelig tid ved en temperatur mellem -10 og -20°C, medens reaktionsforløbet fulgtes ved tyndtlagschromatografi under anvendelse af hexan/acetone som eluent i et volumenforhold på 8/2. Efter endt reaktion tilsattes der 2 ml 5 N vandig natriumhydroxid-20 opløsning, hvorefter blandingen omrørtes ved 0°C i 1 time. Det organiske lag vaskedes efter hinanden med 5% saltsyre, vand og en mættet NaCl-opløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat og koncentrering under formindsket tryk rensedes remanensen ved kolonnechromatografi under 25 anvendelse af en blanding af hexan og acetone i et volumenforhold på 96:4 som eluent. Den ønskede silylether-enon med formlen 23 opnåedes i et udbytte på 35 mg. Produktet er en olie og karakteriseredes ved dets UV-ab-sorptionsspektrum og NMR-spektrum: 30 UV:Xmax (CH^OH) = 246 nm, R^ (hexan/acetone: 8/2) =0,38. NMR-spektret var i overensstemmelse med den ønskede struktur.
På samme måde fremstilledes silylether-enonen af adduktet af previtamin D^ og 1,4-phthalazindion, R^ (hex-35 an/acetone : 7/3) = 0,33, UV (CH^OH) : ^max - 217 nm, 242 nm. Udbytte 60%.
Den samme silylether-enon kunne fremstilles ved fremgangsmåden nøjagtigt som beskrevet i eksempel 3, (e). Udbytte 61%.
29 DK 172151 B1
Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 3 (e) kunne man fremstille silylether-enonen af addiiktet af ta-chysterol og 4-phenyl-1,2,4-triazolin-3,4-dion. Udbytte 20%.
(d) 1,75 ml af en 1 molær opløsning af tetrabutylammoni- 5 umfluorid og tetrahydrofuran sattes dråbevis ved stuetemperatur og under nitrogen til en opløsning af 120 mg af enonen med formlen 23 og 0,0853 ml af smørsyre i 2 ml tørt tetrahydrofuran. Efter omrøring i 5 timer ved stuetemperatur fortyndedes reaktionsblandingen med ca. 10 ml 10 diethylether og vaskedes efter hinanden med en mættet hy-drogencarbonatopløsning og en mættet NaCl-opløsning. Den organiske fase tørredes derefter over magnesiumsulfat og koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen rensedes ved kolonnechromatografi under anvendelse af en blan-15 ding af hexan og acetone i et volumenforhold på 9:1 som eluent. Den ønskede alkohol-enon med formlen 24 opnåedes i et udbyttte på 72 mg. Produktet er en olie og karakteriseredes ved IR-absorptionsspektret. UV (CH3OH): Xmax = 206 nm, 246 nm.
20 På samme måde fremstilledes alkohol-enonen af ad- duktet af previtamin D3 og 1,4-phthalazindion, Rf (hexan/-acetone : 7/3) = 0,19, UV(CH3°H):^ max = 217 nm, 242 nm. Udbytte 65%.
(e) En opløsning af 40,9 mg aluminiumchlorid i 0,452 ml 25 tørt tetrahydrofuran sattes dråbevis til en suspension af 34,9 mg lithiumaluminiumhydrid i 2,6 ml tørt tetrahydrofuran ved stuetemperatur. Under kraftig omrøring sattes der dråbevis en opløsning af 70 mg af alkohol-enonen med formlen 24 i 0,4 ml tørt tetrahydrofuran til denne suspen-30 sion ved -70°C. Efter omrøring ved -60°C i 1 time tilsattes der 2 ml diethylether efterfulgt af 2 ml 5% saltsyre. Etherlaget fraskiltes ved stuetemperatur og vaskedes efter hinanden med 5% saltsyre, en mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og en mættet NaCl-opløsning. Efter tør-35 ring over magnesiumsulfat koncentreredes opløsningen under formindsket tryk, hvorefter det opnåede produkt rensedes ved kolonnechromatografi under anvendelse af hexan/-acetone (8/2 vol/vol) som eluent. Alkoholerne med formlerne 25 og 26 opnåedes i et udbytte på 4 4 mg, i et vægt- 30 DK 172151 B1 forhold på henholdsvis 65 og 35%.
Alkohol med formel 25: R^ (hexan/acetone = 7/3 vol/vol): 0,34.
Alkohol med formel 26: R^ (hexan/acetone = 7/3 vol/vol): 5 0,43.
På samme måde fremstilledes en blanding af dioler af adduktet af previtamin D3 og 1,4-phthaloazindion, hvori a-hydroxyisaneren hovedsageligt (91%) er til stede: R^ (hexan/acetone : 6/4) = 0,18. Udbytte 90%.
10 (f) En opløsning af 40 mg af alkoholerne med formlerne 25 og 26 i 1,5 ml methanol omrørtes ved 80 - 85°C. 1,5 ml 15 N vandig kaliumhydroxidopløsning tilsattes langsomt dråbevis. Reaktionsblandingen afskærmedes derefter fra lyset og omrørtes i 12 timer. Reaktionsblandingen hæld-15 tes derefter ud i en seks gange så stor mængde af en blanding af diethylether og en mættet NaCl-opløsning, hvorefter det vandige lag ekstraheredes endnu tre gange med diethylether. De samlede etheriske faser vaskedes efter hinanden med 5% saltsyre, en mættet natriumhydrogen-20 carbonatopløsning og en mættet NaCl-opløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat koncentreredes opløsningen under formindsket tryk, hvorefter remanensen rensedes ved kolonnechromatografi, eluent: hexan/acetone = 85/15 vol/-vol. Der opnåedes 6,5 mg af en blanding af 1a-hydroxyvi-25 tamin D3 og 1β-hydroxyvitamin D3 med henholdsvis formlerne 16 og 17, i hvilken blanding 1 α-isaneren hovedsageligt var til stede. 1α-hydroxyvitamin D3 opnåedes i et udbytte på 51,3%. Blandingen indeholdt desuden en lille mængde 1a-hydroxy-previtamin D^ i et udbytte på 9,2% (HPLC).
30 På samme måde omdannedes blandingen af dioler af adduktet af previtamin D3 og 1,4-phthalazindion til 1-hy-droxyvitamin D3 : 35% 1α-hydroxyvitamin D3 og 4% 1a-hy-droxy-previtamin D^. Udbytte 39%.
35 Eksempel 9
Fremstilling af 1σ-hydroxyvitamin D^.
Blandingen af 1a- og 1β-hydroxyvitamin D^, fremstillet ifølge eksempel 4, (a) og (b), kunne let omdannes til rent la-hydroxyvitamin D3 ved en oxidationsreaktion 31 DK 172151 B1 efterfulgt af en stereospecifik reduktion som følger.
(a) Blandingen af hydroxyleret vitamin i en mængde på 100 mg sættes til en suspension af 653 mg frisk fremstillet MnC>2 i tørt dichlormethan under et argonlag. Blandin-5 gen omrøres ved 40°C, idet der efter 12 og 24 timers forløb tilsættes yderligere 325 mg mængder af frisk Mn02-Efter 48 timers forløb filtreredes suspensionen gennem Celite ®, vaskes med 100 ml tørt dichlormethan og koncentreredes under formindsket tryk. Remanensen renses ved 10 HPLC (hexan/acetone: 85/15), og der opnåedes 18 mg af 1-ketoforbindelsen, UV (CH-,ΟΗ) : \ = 210 nm, 245 nm.
'(b) Den stereospeficikke reduktion af ketoforbindelsen udføres nøjagtigt som beskrevet i eksempel 3 (h). Efter en rensning ved HPLC (benzen/'acetane : 8/2) opnås der 1a- 15 hydroxyvitamin i et udbytte på 28%. Ifølge 360 MHz 1 0 H-NMR har produktet en stereospecificitet med hensyn til 1α-hydroxyvitamin på over 95%.
Eksempel 10 20 Fremstilling af 1α-hydroxy-previtamin ·
Den rensede diol med formlen 15, opnået som beskrevet i eksempel 3 (h), opløstes i en mængde på 500 mg i 25 ml methanol. Efter tilsætning af 25 ml 15 N vandigt KOH opvarmedes reaktionsblandingen i et oliebad på 110°C. Der-25 efter hældes reaktionsblandingen ud i en blanding af is og vand og ekstraheredes med diethylether. Den organiske fase vaskes efter hinanden med vandigt NaHCO^ og med en NaCl-opløsning. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnås der 312 mg af et krystallinsk produkt. Ved omkrystal-30 lisation af diethylether opnås der 1a-hydroxy-previtamin D^ med formlen 30 (R = 1,5 dimethylhexyl), smp. 120 - 122°C.UV (CHo0H): \ = 260 nm. Strukturen blev fastslå- 3 ^max et ved hjælp af dets NMR-spektrum.
35 Eksempel 11
Fremstilling af 1 α,25-dihydroxy-vitamin D^.
1 g af adduktet af 25-hydroxy-previtamin D2 og 4-phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion, opnået som beskrevet i 32 DK 172151 B1 eksempel 2 (b) , omdannedes ved hjælp af tert-butyl-dime-thylsilylchlorid til dets 3-monosilylether på i det væsentlige samme måde som beskrevet i eksempel 8 (b). Udbytte 1,1 g, smp. 153°C, R^ (hexan/acetone : 8/2) = 0,28.
5 Den ovenfor beskrevne silylether omdannedes til enonen (formel 14, hvori R er en 1,5-dimethyl-5-hydroxy-hexylgruppe) ved den i eksempel 8 (c) beskrevne fremgangsmåde, UV: Xmax = 222 nm, 242 nm, R^ (hexan/acetone : 7/3) = 0,39. Udbytte 49%. NMR-spektret var i overensstemmelse 10 med den ønskede struktur. Ud fra den ovennævnte silyl-ether-enon fremstilledes den tilsvarende hydroxy-enon nøjagtigt som beskrevet i eksempel 8 (d), udbytte 85%, υνΛ = 223 nm, 244 nm, R. (hexan/acetone : 6/4) = 0,30.
IuaX X
Ud fra hydroxy-enonen fremstilledes det tilsvarende di-15 hydroxy-addukt, nøjagtigt som beskrevet i eksempel 8 (e), udbytte 79%, UV:Amax = 216 nm, R^ (hexan/acetone : 7/3) = 0,16, NMR-spektret var identisk med det for 1a-hydroxy-adduktet, bortset fra et ekstra 26,27-CH3~signal ved δ = 1,22. Ud fra 1a-hydroxy-adduktet fremstilledes det 20 ønskede 1a,25-dihydroxy-vitamin nøjagtigt som beskrevet i eksempel 8 (f). Udbytte 31%. Strukturen af dette slutprodukt blev fastslået ved hjælp af dets NMR- spektrum, UV:Λ = 264 nm, smp. 95-96°C. max
Claims (18)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1a-hydroxy-vitamin-D- eller 1a-hydroxy-previtamin-D-forbindelser, kendetegnet ved, at man i 1α-stillingen hy-droxylerer adduktet af en previtamin-D-forbindelse og 5 et dienophil, med den almene formel R AAN-CXy Βχ 1 hvori R er en forgrenet eller ikke-forgrenet, mættet 15 eller umættet alkylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller flere hydroxygrupper eller fluoratomer, og som har 7-10 carbonatomer, R' er et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en esterificeret hydroxygruppe eller en etherificeret hydroxygruppe, og A og B er ens eller forskellige og betegner alkoxygrupper med 1-4 carboantomer, eller hvori A og B tilsammen danner en phenylimino- eller o-phenylengruppe, og i hvilket addukt en eventuelt tilstedeværende hydroxygruppe eller hydroxygrupper om ønsket beskyttes ved omsætning med et esterificeringsmiddel eller etherifice-ringsmiddel, (a) ved omsætning med et oxidationsmiddel valgt blandt chromholdige oxidationsmidler og selendioxid, efterfulgt af en reduktion med et metalhydrid eller komplekst metalhydrid, eller (b) ved omsætning med et bromeringsmiddel efterfulgt af en hydrolyse, eller (c) ved omsætning med et bromeringsmiddel efterfulgt af en oxidation med et chromholdigt oxidationsmiddel og derefter en reduktion med et metalhydrid eller komplekst metalhydrid, eller (d) ved omsætning med et bromeringsmiddel, even- 34 DK 172151 B1 tuelt efterfulgt af en hydrolyse, og derpå efterfulgt af en oxidation med et chromholdigt oxidationsmiddel eller mangandioxid og derefter en reduktion med et me-talhydrid eller komplekst metalhydrid, 5 hvorpå man efter fjernelse af beskyttelsesgruppen eller -grupperne isolerer Ια-hydroxyvitamin-D- eller 1a-hy-droxy-previtamin-D-forbindelsen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det anvendte udgangsmateriale er et ad- 10 dukt af en previtamin-D-forbindelse med 4-phenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dion eller 1,4-phthalazindion.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det anvendte udgangsmateriale er et ad-dukt af en previtamin-D-forbindelse med dimethyl- eller 15 diethyl-azodicarboxylat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det anvendte udgangsmateriale er et ad-dukt af en previtamin-D-forbindelse valgt blandt previ-tamin D3, 25-hydroxyprevitamin D3, 24,25-dihydroxyprevi- 20 tamin D3 og et esterificeringsprodukt eller et etherifi-ceringsprodukt af en af disse previtamin-D-forbindelser henholdsvis med en alifatisk eller aromatisk carboxylsyre eller med et passende etherificeringsmiddel.
5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de fore- 25 gående krav, kendetegnet ved, at det anvendte udgangsmateriale er et addukt af en previtamin-D-forbin-delse, der er substitueret med én eller flere hydroxy-grupper, som forstyrrer hydroxyleringsreaktionen, og at den eller de forstyrrende hydroxygrupper beskyttes ved 30 omsætning med et esterificeringsmiddel eller etherifice-ringsmiddel.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegne t ved, at det anvendte esterificeringsmiddel er et alkylchlorcarbonat med 2-5 carbonatomer, eller en aroma- 35 tisk carboxylsyre, en mættet alifatisk carboxylsyre med 1-4 carbonatomer, p-toluensulfonsyre, methansulfonsyre, trifluoreddikesyre, eller et derivat af disse syrer, der er egnet til esterificeringsreaktionen. 35 DK 172151 B1
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det anvendte etherificeringsmiddel er et triphenylmethylhalogenid, 2,3-dihydropyran eller et tri- alkylsilylhalogenid eller trialkylsilylethoxymethylhalo-5 genid, hvis alkylgrupper har 1-6 carbonatomer.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det anvendte etherificeringsmiddel er en silylforbindelse valgt blandt trimethylsilylchlorid, tert-butyl-dimethylsilylchlorid og trimethylsilylethoxy- 10 methylchlorid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det anvendte etherificeringsmiddel er tert-butyl-dimethylsilylchlorid eller trimethylsilylchlorid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der anvendes et chromholdigt oxidationsmiddel valgt blandt chromsyre, pyridindichromat, tert-butylchromat, bis(tetrabutylammonium)dichromat og et chromtrioxid-3,5-dimethylpyra2olkompleks.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det anvendte reduktionsmiddel er reaktionsproduktet af lithiumaluminiumhydroxid og aluminium-chlorid.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 25. e t ved, at det anvendte bromeringsmiddel er N-brom-succinimid, N,N'-dibromdimethylhydantoin eller N-brom-phthalimid, og at hydrolysen udføres med en blanding af vand og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af sølvioner.
13. Fremgangsmåde til fremstilling af la-hydroxy- vitamin 03, la-hydroxy-previtamin D^, la,25-dihydroxyvi-tamin D3, la,25-dihydroxy-previtamin , la,24,25-tri-hydroxyvitamin D3 eller la,24,25-trihydroxy-previtamin D3/ kendetegnet ved, at man i la-stillingen 35 hydroxylerer adduktet af en previtamin-D-forbindelse og et dienophil, med den almene formel DK 172151 Bl 36 /\SyC> * vV i ry hvori er en sidekædegruppe afledt af previtamin D^, 10 25-hydroxyprevitamin D^, 24,25-dihydroxyprevitamin eller et esterificeringsprodukt af 25-hydroxy- eller 24,25-dihydroxyprevitamin med tert-butyl-dimethyl-silylchlorid eller trimethylsilylchlorid, ' er en tert-butyl-dimethylsilylgruppe eller en tri-15 methylsilylgruppe, og A' og B' er ens og betegner methoxygrupper eller ethoxy-grupper eller tilsammen danner en phenylimino- eller o-phenylengruppe, ved en omsætning som angivet i krav 1, hvorefter man, 20 efter fjernelse af tert-butyl-dimethylsilylgruppen eller trimethylsilylgruppen ved hjælp af henholdsvis en fluorforbindelse eller en mineralsyre og efter fjernelse af dienophilgruppen ved hjælp af kaliumhydroxid i en lavere alifatisk alkohol, isolerer 1a-hydroxyvitamin-D-25 eller 1α-hydroxy-previtamin-D-forbindelsen.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at den hydroxylerede vitamin-D- eller previta-min-D-forbindelse før isoleringen af la-hydroxyvitamin-D- eller Ια-hydroxy-previtamin-D-forbindelsen oxideres 30 med mangandioxid og derefter reduceres stereospecifikt med reaktionsproduktet af lithiumaluminiumhydrid og alu-miniumchlorid.
15. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendetegnet ved, at adduktet hydroxyleres i la-stillingen 33 (a) ved en oxidationsreaktion med chromsyre, pyridindi- chromat eller chromtrioxid-3,5-dimethylpyrazol, efterfulgt af en reduktion med reaktionsproduktet af lithiumaluminiumhydrid og aluminiumchlorid, 37 DK 172151 B1 (b) ved omsætning med N-bromsuccinimid, N,N1-dibromdi-methylhydantoin eller N-bromphthalimid, efterfulgt af en hydrolyse, eller (c) ved omsætning med N-bromsuccinimid, N,N'-dibromdi- 5 methylhydantion eller N-bromphthalimid, efterfulgt af en oxidationsreaktion med pyridindichromat eller bis(tetrabutylammonium)dichromat og en stereospecifik reduktion med reaktionsproduktet af lithiumalu-miniumhydrid og aluminiumchlorid.
16. Fremgangsmåde ifølge krav 13, kendeteg net ved, at adduktet hydroxyleres i la-stillingen ved en oxidationsreaktion med chromsyre, pyridindichromat eller mangandioxid, efterfulgt af en reduktion med reaktionsproduktet af lithiumaluminiumhydrid og aluminium-15 chlorid, idet der før oxidationsreaktionen indføres en hydroxygruppe i 1-stillingen ved omsætning med N-bromsuccinimid, N,N'-dibromdimethylhydantion eller N-bromphthalimid efterfulgt af en hydrolyse.
17. Addukt af en previtamin-D- eller tachysterol-20 forbindelse og et dienophil, med den almene formel 0 Γ TJ> I T IH B' hvori R og R’ har de i krav 1 anførte betydninger, og A* 30 og B' har de i krav 13 anførte betydninger,til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge et vilkårligt af krav 1-16.
18. Addukt af en previtamin-D- eller tachysterol-forbindelse og et dienophil, med den almene formel 38 DK 172151 B1 rR, 2 IV hvori R' har den i krav 1 anførte betydning, A' og B' 10 har de i krav 13 anførte betydninger, og R2 er en side-kædegruppe afledt af en previtamin-D-forbindelse som defineret i krav 4, til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge et vilkårligt af krav 1-16.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8103393 | 1981-07-17 | ||
| NL8103393 | 1981-07-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK315782A DK315782A (da) | 1983-01-18 |
| DK172151B1 true DK172151B1 (da) | 1997-12-01 |
Family
ID=19837798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK315782A DK172151B1 (da) | 1981-07-17 | 1982-07-14 | Fremgangsmåde til fremstilling af 1alfa-hydroxyvitamin-D- eller 1alfa-hydroxy-previtamin-D-forbindelser og addukt af en previtamin-D- eller tachysterolforbindelse med et dienophil |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4539153A (da) |
| EP (1) | EP0070588B1 (da) |
| JP (3) | JPS5823660A (da) |
| AT (1) | ATE19623T1 (da) |
| CA (1) | CA1327977C (da) |
| DE (1) | DE3270978D1 (da) |
| DK (1) | DK172151B1 (da) |
| ES (1) | ES8308847A1 (da) |
| IL (1) | IL66317A (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2062299T3 (es) * | 1989-06-15 | 1994-12-16 | Duphar Int Res | Aldehido aducto y su uso para la preparacion de un compuesto de vitamina d. |
| CH681152A5 (de) * | 1991-06-04 | 1993-01-29 | Marigen S.A. | Neue biotenside und antitumorale ester und phosphatide mit vitamin-d- und vitamin-e-verbindungen, ihre herstellung und aufarbeitung zu spontan dispergierbaren konzentraten. |
| ES2170069T3 (es) * | 1992-06-22 | 2002-08-01 | Bone Care Int Inc | 1-alfa-hidroxiprevitamina d para administracion oral. |
| US5795882A (en) * | 1992-06-22 | 1998-08-18 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations |
| IN188477B (da) * | 1998-06-23 | 2002-09-28 | Hoffmann La Roche | |
| EP1497264A2 (en) * | 2002-04-11 | 2005-01-19 | Instytut Farmaceutyczny | Preparation of 24-alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| US7253293B2 (en) * | 2004-01-06 | 2007-08-07 | Andrzej Slominski | Enzymatic method to produce 7-dehydropregnenolone, vitamin D3-like compounds and derivatives thereof |
| TW200714580A (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-16 | Formosa Lab Inc | Process for preparing vitamin D analogs |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901928A (en) * | 1973-01-10 | 1975-08-26 | Robert Henry Hesse | 1' ,3' -dihydroxy steroid-5-enes method of preparing same and their use for preparing 1' -hydroxy-25-hydrogen vitamin d compounds |
| US3993675A (en) * | 1975-02-24 | 1976-11-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4069321A (en) * | 1975-10-14 | 1978-01-17 | Merck & Co., Inc. | Blocked cholecalciferol and dihydrotachysterol 3 derivatives |
| US4022768A (en) * | 1976-02-12 | 1977-05-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4110446A (en) * | 1977-07-14 | 1978-08-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of treating milk fever in dairy cattle with 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4202829A (en) * | 1978-01-05 | 1980-05-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1α-hydroxylated compounds |
| US4195027A (en) * | 1978-01-16 | 1980-03-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1α-hydroxylated compounds |
| US4206131A (en) * | 1978-06-19 | 1980-06-03 | The Upjohn Company | Compounds and process |
| JPS557215A (en) * | 1978-06-30 | 1980-01-19 | Teijin Ltd | Preparation of active vitamin d3 or its oh-protected derivative and/or its corresponding previtamin d3 or its oh-protected derivative |
| PH16989A (en) * | 1978-11-07 | 1984-05-04 | Res Inst Medicine Chem | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds |
| US4335120A (en) * | 1979-03-21 | 1982-06-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Administration of biologically active vitamin D3 and vitamin D2 materials |
-
1982
- 1982-07-05 DE DE8282200833T patent/DE3270978D1/de not_active Expired
- 1982-07-05 EP EP82200833A patent/EP0070588B1/en not_active Expired
- 1982-07-05 AT AT82200833T patent/ATE19623T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 ES ES513950A patent/ES8308847A1/es not_active Expired
- 1982-07-14 IL IL66317A patent/IL66317A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 DK DK315782A patent/DK172151B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 CA CA000407425A patent/CA1327977C/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-16 JP JP57123065A patent/JPS5823660A/ja active Granted
-
1984
- 1984-07-31 US US06/636,782 patent/US4539153A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-30 JP JP62244420A patent/JPS63107964A/ja active Granted
- 1987-09-30 JP JP62244419A patent/JPS6399053A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0070588B1 (en) | 1986-05-07 |
| IL66317A0 (en) | 1982-11-30 |
| DK315782A (da) | 1983-01-18 |
| ATE19623T1 (de) | 1986-05-15 |
| JPS5823660A (ja) | 1983-02-12 |
| DE3270978D1 (en) | 1986-06-12 |
| CA1327977C (en) | 1994-03-22 |
| JPS63107964A (ja) | 1988-05-12 |
| JPS6399053A (ja) | 1988-04-30 |
| JPH0339058B2 (da) | 1991-06-12 |
| EP0070588A1 (en) | 1983-01-26 |
| IL66317A (en) | 1987-07-31 |
| JPH037664B2 (da) | 1991-02-04 |
| JPH0420431B2 (da) | 1992-04-02 |
| ES513950A0 (es) | 1983-10-01 |
| ES8308847A1 (es) | 1983-10-01 |
| US4539153A (en) | 1985-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0619304B1 (en) | 22-oxacholecalciferol derivative and production thereof | |
| KR830000454B1 (ko) | 1-하이드록시-비타민 d 화합물의 제조방법 | |
| DK172151B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 1alfa-hydroxyvitamin-D- eller 1alfa-hydroxy-previtamin-D-forbindelser og addukt af en previtamin-D- eller tachysterolforbindelse med et dienophil | |
| GB2108506A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds | |
| Just et al. | C-Nucleosides and related compounds. XIII. Synthesis of d, l-2′-deoxyshowdomycin (1 d) | |
| US4758383A (en) | Ergosta-1,5,7,22-tetraen-3β-ol and its use as an intermediate for 1α-hydroxy vitamin D2 | |
| US3929770A (en) | Process for preparation of steroid derivative | |
| US4022768A (en) | Process for preparation of 1α,25-dihydroxycholecalciferol | |
| SK281081B6 (sk) | Spôsob výroby derivátov vitamínu d a aldehyd použiteľný ako medziprodukt | |
| EP0045524B1 (en) | 22-arylsulfonyl-24,25-dihydroxycholestanes and process for preparing the same | |
| US6040461A (en) | Synthesis of 3-epi vitamin D3 metabolites and analogs | |
| Tachibana | A convenient synthesis of 1. ALPHA.-hydroxyvitamin D2. | |
| US5087709A (en) | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxyvitamin D2 and the 24-epimer thereof | |
| US4264510A (en) | Intermediates in the production of anthracycline antibiotics | |
| US4298537A (en) | Process for producing steroid compounds having an oxo group in the side chain | |
| JP3588367B2 (ja) | １β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体 | |
| CA1127147A (en) | STEROIDAL [16.alpha.,17-.beta.]BENZODIOXINS | |
| NO300323B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av astaxanthin, samt astaxanthindihemiaminaler og preparater som inneholder et slikt | |
| Saitz et al. | A facile synthesis of the pyranonaphthazarin system | |
| JP2953665B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造方法 | |
| CA1055015A (en) | Processes for preparation of steroid derivatives | |
| JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法 | |
| FR2477146A1 (fr) | Procede pour la preparation d'acide calcitroique et de ses esters, et composes ainsi obtenus | |
| WO2006052066A1 (en) | Process for preparing 1-alpha-hydroxycholecalciferol derivatives | |
| JPH04300865A (ja) | 活性型ビタミンｄ３誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |