KR830000454B1 - 1-하이드록시-비타민 d 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 1-하이드록시 비타민 D 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
1α-하이드록시 비타민 D 화합물, 특히 1α-하이드록시 비타민 D3는 여러가지 목적을 위한 약제로 유용하다고 알려져 있으며, 예를 들어 구루병 및 골연화증과 같은 질환의 예방 또는 치료에 중요한 예방적 및 치료적 응용성을 가지고 있으며, 상피소체기능감퇴증, 저인산혈증, 저칼슘혈증 및/또는 연합골질환, 신장질환 또는 신부전증 및 저칼슘혈증성 강직과 같은 비타민 D 감수성 및 비타민 D 내성질환의 치료에 유효하다. 또한 이 화합물은 그 작용의 신속한 개시 및 종료에 의해, 비타민 D를 그 축적 독성때문에 사용할 수 없는 경우에도 효과적이다. 특히, 비타민 D3같은 통상적 화합물로는 난치라고 밝혀진 질환, 즉, 비타민 D 내성구루병, 신장성골이영양증, 지방변증, 담즙성 간경변증 및 다른 흡수기능부전증, 골다골증, 2차적 저칼슘혈증 및/또는 간, 신장 또는 위장관 기능장애, 2차적 저칼슘혈증, 골다골증에서 야기되는 골질환 또는 코르티코이드 같은 스테로이드제, 디페닐히단토인, 페닐바르비톤과 같은 바르비투레이트 및 그와 관련된 약물 치료로 인해 야기되는 기타의 골질환 치료에 유효하다.
1α-하이드록시 비타민 D3및 그의 동족체의 제법에 관해서는 문헌에 기재되어3
델루카 에이치ㆍ에프 등도 비슷한 결과를 기술하고 있으며 [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Vol 75 No 5 pp. 2080-2081(1978년 5월)], 여기에 기술된 3,5-사이클로비타민 D로부터 1α-하이드록시 비타민 D를 제조하는 방법 또한 다단계 저수율 공정을 포함한다.
1α-하이드록시 비타민 D3및 그의 동족체의 매우 높은 활성 견지에서, 비교적 저수율(예, 15%) 공정이라도 상업적 생산을 위해 충분히 경제적이지만, 공지의 방법으로는 이러한 저수율조차도 블가능하여 상업적 생산에 적응할 수 있다.
따라서 1-하이드록시 비타민 D 화합물을 더욱 간편하게 및/또는 종래까지 보다 더욱 높은 수율로 제조할 수 있어 상업적 생산을 위해 충분히 경제적인 방법이 요구되어 왔다.
본 발명은 5,6-트란스 비타민 D 화합물을 셀레나이트 에스테르 또는 알콜 존재
산화제는 항상 셀레나이트 에스테르인 것으로 믿어진다. 그러므로 산화반응에 셀레늄 디옥사이드 또는 아셀렌산과 알콜을 사용하는 것이 바람직한 경우에도 셀레늄디옥사이드 또는 아셀렌산과 알콜의 반응으로 직접 셀레나이트 에스테르가 생성되리라 믿어진다.
본 발명은 셀레나이트 에스테르를 사용하여 1-비치환 5,6-트란스 비타민 D 화합물을 산화시켜 1-하이드록시-5,6-트란스 비타민 D 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 셀레늄 디옥사이드 또는 아셀렌산과 알콜을 사용하여 5,6-트란스 비타민 D를 산화시키는 방법을 제공한다.
출발물질로 사용되는 5,6-트란스 비타민 D 화합물은 다음 일반식으로 나타낼 수 있다.
상기 일반식에서 Y는 수소원자 또는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시 그룹을 나타내고, R은 다음 일반식의 그룹을 나타내며 :
여기서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소 또는 할로겐원자 또는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시 그룹을 나타내거나, 함께 탄소-탄소 결합 또는 에폭시그룹을 형성하며, R3및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소 또는 할로겐원자 또는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시 그룹을 나타내고, R4는 수소 또는 할로겐원자 또는 메틸 또는 에틸그룹을 나타내거나 R3및 R4는 함께 케토 또는 보호된 케토그룹을 나타낸다.
Y가 보호된 하이드록시 그룹을 나타내는 경우에, 이는 에스테르화되거나 에테르화된 하이드록시 그룹(예 : 아세톡시, 프로피오닐옥시, 이소부티릴옥시 또는 피빌옥시그룹 같은 탄소수 1 내지 6의 알카노일옥시그룹 ; 벤조일옥시 또는 4-페닐아조벤조일옥시 그룹 등의 탄소수 7 내지 15인 아로일옥시그룹 ; 메톡시 또는 메톡시메톡시그룹 같이 산소원자로 차단될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 저급알콕시그룹), 테트라하이드로피라닐옥시그룹 또는 트리하이드로카빌실릴옥시그룹(예 : 트리메틸실옥시그룹 같은 탄소수 3 내지 9의 그룹)일 수 있다.
비록 그러한 보호된 형태가 일반적으로 생리적으로 활성을 나타내거나, 의학상 유리하이드록시 형태가 바람직하다. 보호그룹들은 문헌에서 기재된 통상의 방법과 같은 방법으로 탈보호화시킬 수 있다. 그러므로 에스테르의 아실옥시그룹은 알칸올중의 알카
17-측쇄인 R이 비타민 D3에서와 같이 다음 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 5,6-트란스 출발화합물을 사용할 수 있다.
5,6-트란스 비타민 D 화합물은 일반적으로 상응하는 천연의 5,6-시스 화합물을 이성화시켜 생성할 수 있다. 이를 위해 예를 들면 요드, BF3같은 루이스산 또는 디페닐디셀레니이드로 처리하는 등의 통상적 방법을 사용한다.
본 발명에 따르는 5,6-트란스 비타민 D 화합물의 산화는, 예를 들면 5,6-시스 출발물질의 불완전한 이성화로 생성되는 혼합물 등의 상응하는 5,6-시스 이성체 존재하에서 일어난다. 비록 5,6-시스 이성체를 셀레늄 디옥사이드로 직접 산화시키면 선행 문헌에 보고된 불량한 결과(알콜이 존재하지 않는 경우)로부터 알 수 있는 바와 같이 다량의 원치않는 부산물이 생성되나, 이 반응은 트란스 이성체의 알릴성 산화보다 훨씬 늦으므로 시스 이성체는 거의 대부분 산화되지 않았거나 이성화된 상태로 존재한다.
이 점에 대하여 본 발명에서는 출발 비타민 D 화합물이 3-위치에서 부피가 큰 그룹을 갖지 않는 경우, 예를 들어 유리 3-하이드록시그룹 또는 아세테이트 또는 메틸에테르 같은 저급(즉 C1-6)에스테르 또는 에테르로 보호된 3-하이드록시 그룹을 갖는 경우에는, 처음의 5,6-시스 비타민 D 화합물은 산화반응중에 바로 이성화되므로 산화
본 발명에서는 또한, 피발릴옥시, 이소부티릴옥시, 벤조일옥시 또는 4-페닐아조벤조일옥시그룹과 같은 부피가 큰 에스테르 그룹과 같은 큰 부피의 치환기가 3-위치에 존재하면, 5,6-시스 비타민 D 화합물은 산화조건하에서 만족스럽게 이성화되지 않는다는 것을 밝혀냈다.
비록 이러한 경우에 5,6-트란스 출발물질은 산화과정 이전에 별도의 단계로 이성화시켜 제조해야 하지만, 3-위치에 큰 치환기를 갖는 5,6-시스 비타민 D 화합물은 셀레늄옥사이드에 의해 매우 서서히 산화된다는 사실을 발견하였다. 그러므로 5,6-시스 및 5,6-트란스 이성체의 평형 혼합물등의 혼합물을 제조하여 셀레늄 옥사이드로 상당량, 적어도 60%, 바람직하게는 약 80%의 5,6-트랜스 이성체가 산화될때까지 계속 산화시키는 것이 가능하다. 이 점에 관해, 반응의 진행은 예를들면 T.L.C등으로 추적할 수 있다.
미반응 5,6-시스 비타민 D 동족체는, 원한다면, 다른 이성화단계를 거쳐 산화반응에서 재사용할 수 있다. 이때 산화반응전에 반드시 시스와 트란스 이성체를 분리시킬 필요는 없다.
시스형의 트란스 이성체로의 이성화는 필연적으로 트란스형 : 시스형의 비가 3 : 2의 평형상태 혼액에서 일어나므로 산화 반응전에 시스와 트란스 이성체를 분리시킬 필요가 없어 유리하다.
셀레늄 디옥사이드나 아셀렌산과 함께 사용하는 알콜로는 탄소수 1 내지 9이며 적어도 하나 바람직하게는 한개 혹은 2개의 하이드록시 그룹으로 치환되고 탄소수 6 내
여기에서 저급 알칸올이 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된 경우 하이드록시 그룹은 바람직하게는 인접 탄소원자상에 존재(비시날 디올)하거나 또 다른 탄소원자로 분리된 다른 탄소원자상에 존재한다(예를 들면 1,2-에탄디올, 1,3-프로판디올 또는 1,2-디하이드록시-3-메틸-부탄 등이다).
바람직한 저급 알콜은 에탄올 및 특히 메탄올이다.
셀레나이트 에스테르를 사용하여 산화반응을 수행하고자 할때 사용하는 에스테르는 다음의 일반식을 갖는 화합물이 바람직하다.
R1O-Se(O)-OR2(Ⅱ)
상기 일반식에서 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 9의 알킬그룹 또는 알킬부위가 탄소수 1 내지 9이며, 아릴부위는 탄소수 6 내지 9인 아랄킬 그룹을 나타내는데, 단 R1및 R2중 적어도 하나는 알킬 또는 아랄킬 그룹을 나타내야 하거나 ; 또는 R1및 R2는 함께 탄소수 2 내지 9인 알킬렌 그룹을 나타낸다.
예를 들면 일반식(Ⅱ)의 에스테르로는 R1및 R2가 함께 에틸렌이나 n-프로필렌을 나타내는 화합물을 사용할 수 있다. 그러나 특히 R1및 R2중 어느 하나가 탄소원자수 1 내지 4개를 갖는 알킬그룹을 나타내는 일반식 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
R1및 R2가 각각 알킬 또는 아랄킬그룹을 나타내는 경우, R1과 R2는 통상 동일하1 2
비록 반드시 그렇게 할 필요는 없더라도 산화반응을 알콜 바람직하게는 셀레나이트 에스테르를 생성하는 알콜 존재하에서 셀레나이트 에스테르를 사용하여 수행하는 것이 유리하다.
알콜 존재하에서 셀레늄 디옥사이드 또는 아셀렌산을 사용하거나, 또는 셀레나이트 에스테르를 사용하여 산화반응을 수행하든 간에 산화반응은 원한다면, 예를 들면 디에틸에테르와 같은 에테르 또는 클로로벤젠과 같은 염소화 탄화수소 등의 공용매 존재하에 수행될 수 있다. 출발물질의 용해를 촉진하는 아세토니트릴의 존재하에서 산화반응을 수행하는 것이 또한 유리하다. 수분은 소량 존재해도 무방하나 존재하지 않는 것이 바람직하다.
일반적으로, 산화반응은 주위온도(예를 들면 약 10 내지 25℃)로부터 반응혼액의 비점 온도까지의 범위에서 편리하게 일어난다.
전술한 바와 같은 본 발명의 방법의 수율은 약 15 내지 20%이며, 이 수율은 1α-하이드록시 비타민 D 화합물의 높은 활성을 고려할때 상업적인 생산이 경제성을 갖도록 하기에 충분한 수율이다.
본 발명의 더욱 바람직한 태양에서, SeⅡ 화합물을 SeⅣ 화합물로 산화시킬 수 있는 공산화제를 사용하여 1-하이드록시 비타민 D 화합물의 수율을 높일 수 있다.
실제로 본 발명에서는 그와 같은 공산화제를 사용하여 수율을 60%까지 상승시
공산화제로서 특별한 관심을 끄는 하이드로퍼옥사이드는 알킬부분이 원한다면 하나 또는 그 이상의 아릴그룹으로 치환된 3급 알킬 하이드로퍼옥사이드이다. 예를 들어 하이드로퍼옥사이드는 일반식
을 가질 수 있는데, 여기서 R3, R4및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 각각 메틸과 같은 알킬이나 벤질그룹과 같은 아랄킬을 나타내고, t-부틸 하이드로퍼옥사이드와 같이 탄소수 4 내지 16을 갖는 하이드로퍼옥사이드가 유리하다.
공산화제로서 특히 관심을 끄는 3급 아민 옥사이드는 비방향족 3급 아민 옥사이드로서 예를 들어 다음의 일반식을 갖는 화합물이다 :
여기서 R6, R7및 R8은 같거나 다를 수 있으며, 각각 알킬 또는 아랄킬 그룹을 나타내거나 R6, R7및 R8중 어느 둘은 이들이 부착된 질소원자와 함께 하나 또는 그 이상
탄소수 3 내지 15인 아민옥사이드가 유리하다. 그러므로 3급 아민옥사이드는 트리알킬아민 또는 N-메틸모르포린 N-옥사이드와 같은 헤테로사이클릭 화합물일 수 있다.
사용하는 5,6-트란스 출발물질 1몰에 대해 통상 1 내지 2.5 바람직하게는 2몰 당량의 공산화제를 사용한다.
셀레늄 디옥사이드는 통상 2,6-트란스 출발물질 1몰당 0.3 내지 1.5몰의 범위로 사용하고 바람직하게는 1.0몰을 사용한다. 공산화제가 사용되지 않는 경우에는 셀레늄 옥사이드와 5,6-트란스 출발물질의 비가 약 1 : 1이 바람직하다. 아셀렌산도 통상 동일한 비율로 사용된다.
산화반응 결과 보통 주로 1α-하이드록시-5,6-트란스 비타민 D 화합물이 생성되나 소량의 β-이성체가 생성될 수 있으며, 부피가 작은 그룹이 3-위치에 존재하면 1α- 및 1β-하이드록시 비타민 D3시스-이성체 역시 소량 생성된다. 3-위치에서 비교적 부피가 큰 에스테르 그룹을 갖는 5,6-트란스 비타민 D 유도체를 사용하고 나트륨 메타퍼아이오데이트를 공산화제로 사용하면, 1α-하이드록시-5,6-트란스 비타민 D3가 44% 수율로 수득되며 동시에 1β-하이드록시-5,6-트란스 비타민 D가 18% 수득된다.
셀레나이트 에스테르는 예를 들어 다음 문헌에 기술되어 있다 : ""
예를 들면 상술한 셀레나이트 에스테르류는 셀레늄 디옥사이드 또는 아셀렌산을 적절한 알콜, 예를 들어 1) 일반식 R1OH 또는 R2OH(여기에서 R1과 R2는 전술한 바와 같다) 등의 알콜(이 경우 통상 R1및 R2가 동일한 일반식(Ⅱ) 화합물이 제조된다) 또는 2) 알킬부위가 R1및 R2에 관해 전술한 바와 같은 다음과 반응시켜 제조할 수 있다.
1-하이드록시트란스 비타민 D 화합물은, 원한다면, 요드, 루이스산 또는 디페닐셀레니드 등으로 처리하는 등의 문헌에 기재된 이성화 방법으로 상응하는 시스 화합물로 전환시킬 수 있다.
1α-하이드록시 화합물이 특별한 관심을 끄는 이유는 1α-하이드록시 비타민 D3(시스-이성체)와 이 화합물의 많은 동족체는 약제로써 유효한 반면에 1α-하이드록시-5,6-트란스 비타민 D 화합물은 명세서에서 기술한 바와 같이 5,6-시스 이성체로 변환시키거나 또는 문헌에서 잘 알려진 정통적인 방법에 의한 1α-하이드록시-디하이드로타키스테롤의 제조에 중간체로 이용할 수 있다는 점이다.
1β-하이드록시-물질은 크로마토그라피 같은 통상의 방법 또는 심지어는 직접적인 결정화에 의해 1α-하이드록시 물질로부터 분리할 수 있다. 바람직하지 못한 1β-이성체는 원한다면 직접법 등의 공지 이성화 방법에 따라 1α-이성체로 전환시키거나, 더 바람직하게는 이산화망간 등의 알릴성 산화제에 의해 상응하는 1-옥소 스테로
1β-하이드록시-5,6-트란스 비타민 D 화합물의 목적하는 1α-하이드록시-5,6-시스 비타민 D 화합물로의 이성화 과정은 두가지의 이성화 단계를 필요로 하며 ; 1-위치에서 먼저 이성화반응이 이루어지는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 전술한 과정에 따라 수득한 1-하이드록시-5,6-트란스 비타민 D 화합물의 1α-하이드록시-5,6-비타민 D 화합물(즉 5,6-시스 이성체)로의 이성화에도 관한 것이다.
본 발명 과정의 생성물, 예를 들어 1α-하이드록시 비타민 D 화합물(즉 5,6-시스 이성체) 특히 1α-하이드록시 비타민 D3는 통상적인 방법으로 약한 조성물로 제형화할 수 있다.
따라서 본 발명의 또 다른 특징에 의하면 전술한 과정에 따라 제조한 1α-하이드록시 비타민 D 화합물, 특히 1α-하이드록시 비타민 D3를 활성성분으로써 약학적 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명을 설명해 주는 다음 실시예에서 농도를 변화시키면 반응속도에 현저한 영향을 끼치는 사실을 알 수 있다. 수율은 회수한 출발물질에 기초를 둘때 일반적으로 30 내지 35% 범위에 있음이 확인된다.
고압 액체 크로마토 그라피(HPLC)의 조건은 다음과 같다.
담체-포타실 A
[실시예 1]
트란스 비타민 D3와 셀레늄 디옥사이드의 반응
트란스 비타민 D3(1g)를 아르곤 기류중에서 무수메탄올(30ml)에 용해한다. 이 용액을 교반하고 여기에 셀레늄 디옥사이드 고체(280mg) 및 고체 나트륨 메타퍼아이오데이트(800mg)를 가하고, 혼액을 세게 교반하면서 급히 환류시킨다. 생성물의 존재는 박층 크로마토그라피(t.l.c)로 확인한다. 반응이 완결되었을 때(보통 10 내지 20분) 반응혼액을 수욕에서 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 5% 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하고 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고 여과한 후 진공증발시킨다. 잔사를 헥산/벤젠에 녹인 후 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피(중압-고속 크로마토그라피)하여 1-하이드록실화 비타민의 혼합물(330mg)을 얻는다. 비타민 혼합물을 헥산에 녹이고, 여과하여 1α, 3β-디하이드록시트란스-비타민 D3(120mg)을 생성한다. 모액을 고압 액체 크로마토그라피로 크로마토 그래프하여 용출되는 순서에 따라 다음을 수득한다.
1α, 3β-디하이드록시트란스비타민 D3
1α, 3β-디하이드록시시스비타민 D3
1β, 3β-디하이드록시시스비타민 D3
1β, 3β-디하이드록시트란스비타민 D3
최후에 나오는 물질이 두번째로 풍부한 이성체이다. 비타민 D3를 동일한 조건하에서 산화시키면 유사한 결과를 얻는다.
[실시예 2]
비타민 D3와 셀레늄 디옥사이드의 반응
비타민 D3(2.4g)을 무수 메탄올(70mg)에 아르곤 기류중에서 용해시킨다. 용액을 교반하면서 셀레늄디옥사이드(672mg)와 나트륨 메타퍼아이오데이트(1.92g)를 가한다. 용액을 격렬히 교반시키면서 급격히 환류시킨다. 반응은 T.L.C.로 모니터한다. 반응이 완결되면 상술한 바와 같이 종결시키고 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라프하여 1-하이드록시비타민 혼액을 얻는다. 헥산으로부터 여과하여 1α, 3β-디하이드록시 트란스-비타민 D3(251mg)를 백색 결정성 고체로써 얻는다. 고압 액체크로마토그라피로 잔사를 분리하여 1α, 3β-디하이드록시트란스-비타민 D3(49mg), 1α, 3β-디하이드록시시스비타민 D3(38mg), 1β, 3β-디하이드록시시스비타민 D3(32mg) 1β, 3β- 및 가장 극성이 큰 비타민으로서 1β, 3β-디하이드록시트란스비타민 D3(83mg)를 수득한다.
[실시예 3]
트란스비타민 D3아세테이트와 셀레늄디옥사이드의 반응
트란스비타민 D3아세테이트(0.75g)를 무수 메탄올(21ml)에 아르곤가스를 통하면서 녹인다(용해시키기위해 가온해야한다). 셀레늄 디옥사이드(155mg)와 나트륨메타퍼아이오데이트(409mg)를 용액중에 가한다. 용액을 격렬히 교반하면서 급속히 환류시킨다.
T.L.C. 한후 반응이 완결되었다고 판단될 때(약 17분후) 상술한 바와 같이 반응을 완결시키고 크로마토그라프하여 출발물질(72mg) 및 시스, 트란스의 비율이 2 : 3 : 4인 1-하이드록실화 비타민 혼합물(345mg)(49%)을 얻는다. 혼액을 HPLC 크로마토그라프하여 1β-하이드록시-3β-아세톡시시스비타민 D3(34mg) 1α-하이드록시-3β-아세톡시시스비타민 D3(64.2mg) 및 1α 및 1β-하이드록시-3β-아세톡시트란스비타민 D3혼합물(206mg)을 얻는다. 1α-및 1β-하이드록시-3β-아세톡시트란스비타민 D3의 분리는 중압고속 컬럼크로마토그라피로 수행할 수 있다.
[실시예 4]
트란스비타민 D33β-피발레이트와 셀레늄 디옥사이드의 반응
상기 기술한 것과 유사한 조건하에서 3β-피발로일 트란스비타민 D3(445mg)를 셀레늄 디옥사이드(105mg) 및 나트륨메타퍼-아이오데이트(420mg)와 무수 메탄올(15ml) 중에서 반응시키고 컬럼크로마토그라피한 후에 출발물질(131mg), 이어서 하이드록실화 생성물로써 1β-하이드록시-3β-피발로일트란스비타민 D3(61.2mg,3
[실시예 5]
4-페닐아조벤조일트란스비타민 D3와 셀레늄옥사이드의 반응
4-페닐아조벤조일트란스비타민 D3(500mg)을 셀레늄 디옥사이드와 나트륨메타퍼아이오데이트와 함께 무수 메탄올/클로로포름중에서 반응시켜 출발물질(64mg), 1β-하이드록시-3β-(4-페닐아조벤조일)-트란스 비타민 D3(70mg)와 1α-하이드록시-3β-(4-페닐아조벤조일)-트란스 비타민 D3(157mg)을 얻는다.
[실시예 6]
트란스 비타민 D3벤조에이트의 1,2-디하이드록시-3-메틸-부탄의 사이클릭 셀레나이트에 의한 산화
트란스 비타민 D3벤조에이트(495mg)를 무수 에테르(12ml)중 실온에서 에테르(170㎕)중 t-부틸하이드로옥사이드 및 표정의 셀레나이트(60㎕)로 아르곤 기류중에서 처리한다. 1시간후에 t-부틸 하이드로퍼옥사이드와 셀레나이트를 상술한 바와 같이 추가로 가한다. 4시간후에 실시예 1에서 기술한 바와 같이 완결지어 132mg의 미반응 출발물질과 170mg의 하이드록실화된 목적물을 얻는다.
[실시예 7]
트란스 비타민 D3벤조에이트의 에틸렌글리콜의 사이클릭 셀레나이트에 의한 산
에테르(5ml) 중의 트란스 비타민 D3벤조에이트(220mg)를 실온에서 t-부틸하이드로 퍼옥사이드(124㎕) 및 표제의 셀레나이트(33㎕)로 아르곤 기류중에서 처리한다. 2시간 후에 실시예 1에서 기술한 바와 같이 완결시켜 70mg의 미반응 출발물질과 57mg의 하이드록실화 목적물을 얻는다.
[실시예 8]
트란스비타민 D3벤조에이트의 산화
a) 메탄올중에서 나트륨 메타퍼아이오데이트와 디에틸 셀레나이트를 사용한 산화
트란스비타민 D3(320mg)를 메탄올 : 헥산(3 : 1)의 혼액 12ml 중에서 가열시켜 환류한다. 디에틸셀레나이트(40㎕)와 나트륨 메타퍼아이오데이트(280mg)를 가한다. 20분간 환류시킨 후에 반응혼액을 급냉시키고 에테르에 따라 붓고 에테르와 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 분배시킨다. 수성층을 에테르로 2회 추출한다. 합친 에테르층을 물로 중성이 될 때까지 세척하고 건조한 후 에테르를 증발시켜 얻어지는 오일을 크로마토그라피하여 75mg의 출발물질, 오일로써 1β-하이드록시-트란스비타민 D33β-벤조에이트(A) 15mg 및 오일로써의 1α-하이드록시-트란스 비타민 D33β-벤조에이트(B)를 80mg 얻는다.
(A)의 NMR 치 : 0.46(3H, s), 0.80, 0.90(메틸), 4.29(1H, m), 5.10(1H. 브
(B)의 NMR치 : 0.40(3H, s), 0.80, 0.90(메틸), 4.57(1H, m), 5.03(1H, 브로드 s), 5.13(1H, 브로드 s), 5.50(1H, m), 5.80(1H, d, J 11.5Hz), 6.60(1H,d, J 11.5Hz), 7.43(3H, m), 8.00(2H, m).
b) 메탄올중 디에틸셀레나이트와 t-부틸 하이드로퍼옥사이드에 의한 산화
트란스비타민 D3(370mg)를 메탄올 : 에테르(1 : 3) 혼액 8ml에 용해시킨 용액을 실온에서 디에틸셀레나이트(95ml) 및 70%의 수성 t-부틸하이드로퍼옥사이드(3A 분자체 230㎕로 건조시킨 것)을 사용하여 산화시킨다. (a)에서 기술한 바와 같이 완결시키고 크로마토그라피하면 124mg의 출발물질과 137mg의 (A)와 (B)를 얻는다.
(C) 디에틸셀레나이트 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드에 의한 산화
트란스비타민 D3벤조에이트(950mg), 디에틸셀레나이트(250㎕), 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(500mg)를 메탄올 : 에테르(1 : 3) 혼합물에 가한 용액을 22℃에서 하룻밤 방치한다. 반응혼액을 상술한 바와 같이 완결짓는다. 컬럼크로마토그라피한 후 190mg의 출발물질, 50mg의 순수한(A) 및 (A)와 (B)의 대략 1 : 1 혼합물 55mg 및 260mg의 순수한 (B)를 수득한다.
Claims (1)
- 일반식(Ⅱ)의 셀레나이트에스테르를 사용하여 일반식(Ⅰ)의 1-비치화된-5, 6-트란스 비타민 D 화합물을 산화시킴을 특징으로하여 일반식(Ⅲ)의 1-하이드록시-5, 6-트란스비타민 D 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서 Y는 수소원자 또는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시그룹을 나타내며, R은 다음 일반식의 그룹을 나타내고,
(여기에서 R1및 R2은 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소 또는 할로겐원자 또는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시 그룹을 나타내거나 함께 탄소-탄소 결합 또는 에폭시 그룹을 형성하며, R3및 R5는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소 또는 할로겐원자 또4 3 4페닐핵에 대한 OH의 부착이로 표시된 것은 핵평면에 대해 OH기가 α 또는 β위치일 수 있음을 나타내고, 일반식(Ⅱ)의 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 9의 알킬그룹 또는 알킬부위가 탄소수 1 내지 9이며 아릴부위는 탄소수 6 내지 9인 아랄킬 그룹을 나타내는데 단 R1및 R2중 적어도 하나는 알킬 또는 아랄킬 그룹을 나타내야 하며, 또는 R1및 R2는 함께 탄소수 2 내지 9인 알킬렌그룹을 나타낸다.
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