DK171597B1 - Substituerede phenyleddikesyreamidforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning med anti-inflammatorisk og analgetisk virkning indeholdende disse - Google Patents

Substituerede phenyleddikesyreamidforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning med anti-inflammatorisk og analgetisk virkning indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK171597B1
DK171597B1 DK274086A DK274086A DK171597B1 DK 171597 B1 DK171597 B1 DK 171597B1 DK 274086 A DK274086 A DK 274086A DK 274086 A DK274086 A DK 274086A DK 171597 B1 DK171597 B1 DK 171597B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenylacetic acid
acid amide
substituted phenylacetic
pharmaceutically acceptable
hydroxy
Prior art date
Application number
DK274086A
Other languages
English (en)
Other versions
DK274086A (da
DK274086D0 (da
Inventor
Elizabeth F Berman
Brian Lee Buckwalter
Thomas Lee Cupps
Joseph Hermann Gardner
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of DK274086D0 publication Critical patent/DK274086D0/da
Publication of DK274086A publication Critical patent/DK274086A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171597B1 publication Critical patent/DK171597B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i DK 171597 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte substituerede phenyleddi-kesyreamider og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning med anti-inflammatorisk og analgetisk virkning indeholdende disse.
5
Inflammation eller "inflammatorisk reaktion" er et resultat af komplekse indbyrdes forbundne fysiologiske forhold, der omfatter forøget vaskulær permeabilitet, væskeophobning og migrering af en skiftende population af inflammatoriske 10 celler til det inflammerede område. Den kliniske manifesta tion af inflammation omfatter opsvulmning (ødem), forøget lokal temperatur, erytem og smerte. Den inflammatoriske reaktion kan sættes i gang af en hvilken som helst af et antal forårsagende faktorer, som omfatter visse bakterier, 15 stråling, overfølsomhed over for kemiske midler, arth- ritislignende forhold og lignende. Den inflammatoriske reaktion menes almindeligvis at være en primær forsvarsmekanisme i legemet, men kan ukontrolleret blive for kraftig og kan resultere i funktionel svækkelse.
20
Anvendelsen af ikke-steroide antiinflammatoriske, anti-pyretiske og analgetiske medikamenter, især salicylater, som omfatter aspirin og aspirinderivater til bekæmpelse af inflammation og medfølgende smerter, er en anerkendt 25 medicinsk praksis. Ikke-steroide midler benyttes alminde ligvis til at lindre smerte og inflammation forbundet med for eksempel bursitis, arthritis og lignende.
Skønt man ikke er i stand til at give en præcis definition 30 af begrebet "smerte" på grund af smertens basale subjektive natur, kan det almindeligvis siges, at udtrykket refererer til en følelse af ubehag og lidelse fremkaldt ved stimulering af specialiserede nerveender. Der er blevet udviklet et stort antal lægemidler til at mindske smerter hos 35 mennesker og andre dyr; nogle er rettet mod eliminering af smerten, hvor den opstår, og andre er rettet mod at blokere hjernens assimilering af smerten. Blandt den sidstnævnte gruppe af lægemidler, som er beregnet til at blokere 2 DK 171597 B1 følelsen af smerter, er analgetisk virkende midler, som alment mildner smerten uden at fremkalde bevidstløshed. Analgetiske midler kan ydermere klassificeres i to hovedgrupper: opioide analgetiske midler indbefattende morfin, 5 codein og levorphanol, de morfinlignende analgetiske midler merperidin og methadon, og de antipyretiske analgetika aspirin, ibuprofen, phenacetin, acetaminophen, phenyl-butazon og indomethacin.
10 Skønt disse analgetiske midlers præcise farmakologiske virkning ikke er kendt, er der visse virkninger, som gør, at opioide analgetiske midler let skelnes fra de antipyretiske midler. Navnlig er de antipyretiske midler svage analgetiske midler, med en stor del af deres virkning 15 liggende i det perifere nervesystem, således at adfærdsæn dringer sædvanligvis ikke finder sted. Disse analgetiske midler mildner almindeligvis kun somatisk smerte hidrørende fra muskler, led, sener og muskelhinder og er ikke effektive mod smerter i de indre organer. De opioide analgetiske 20 midler er derimod ganske effektive mod alle typer smerter med en bred virkning i centralnervesystemet. Foruden at være potente analgetiske midler er opioiderne også kendt som narkotiske midler, der ofte frembringer virkninger på sindstilstand og andre adfærdsændringer. Den vigtigste 25 bivirkning hos de opioide analgetiske midler er faktisk det forhold, at gentagen brug er forbundet med tolerance såvel som med psykisk og fysisk afhængighed.
Det er for nylig blevet erkendt, at capsaicin, et naturpro-30 dukt af visse arter af slægten Capsicium. inducerer analgesi. Capsaicin (8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamid) og "syntetisk" capsaicin (N-vanillylnonamid) omtales som smertestillende midler i beskrivelsen til US patent nr. 4.313.958. Capsaicins smertestillende virkning er også 35 blevet diskuteret i den kemiske og medicinske litteratur herunder af Yaksh et al., Science. 206. s. 481-483 (1979); Jancso et al., Naunvn-Schmiedebera's Arch. Pharmacol.. bd. 311, s. 285-288 (1980) og Holzer et al., Eur.J.Pharm.. bd.
3 DK 171597 B1 58, s. 511-514 (1979). I beskrivelsen til US patent nr. 4.238.505 omtales 3-hydroxyacetanilid til brug ved frembringelse af analgesi hos dyr. I beskrivelsen til EP patentansøgning nr. 0089710 publiceret 28. september 1983 5 svarende til US patent nr. 4.424.205 beskrives der N-octyl- og N-nonyl-(3- eller 4-hydroxy- eller 3,4-dihydroxyphe-nyl)acetamider med smertestillende og antiirriterende virkning. En lignende smertestillende og anti-irriterende virkning omtales for N-vanillylsulfonamider i beskrivelsen 10 til US patent nr. 4.401.663 til Buckwalter et al., udstedt 30. august 1983, for N-(3- eller 4-hydroxy- eller 3,4-di-hydroxybenzyl)carbamater i beskrivelsen til U.S. patent nr. 4.443.473, for N-[(substitueret phenyl)methyl]-cis-monou-mættede alkenamider i beskrivelsen til U.S. patent nr.
15 4.493.848, for N-(3-methoxy-4-hydroxybenzyl- og phenyl) urinstoffer og -thiourinstoffer i beskrivelsen til U.S. patent nr. 4.460.602, for N-vanillylurinstoffer i beskrivelsen til europæisk patentansøgning nr. 0068590, publiceret 5. januar 1983, for N-[(substituerede phenyl)-20 methyl]alkynamider i beskrivelsen til U.S. patentansøgning nr. 514.204, indleveret 14. juli 1983, for methylensubsti-tuerede N-[(substituerede phenyl)methyljalkanamider i beskrivelsen til U.S. patent ansøgning nr. 514.205, indleveret 14 juli 1983, for N-[(substituerede phenyl)-25 methyl]-diumættede amider i beskrivelsen til U.S. patentan søgning nr. 514.207, indleveret 14 juli 1983, for monoal-kenamider i beskrivelsen til U.S. patentansøgning nr. 676.025, indleveret 28. november 1984, for trienamider i beskrivelsen til U.S. patentansøgning nr. 684.427, ind-30 leveret 20. december 1984, for substituerede phenyleddike- syreestere i beskrivelsen til U.S. patentansøgning nr. 684.428, indleveret 20. december 1984, for N-(substituerede alkyl) alkanamider og -thioamider i beskrivelsen til U.S. patentansøgning nr. 684.429, indleveret 20. december 1984, 35 for substituerede aromatiske aralkanamider i beskrivelsen til U.S. patentansøgning nr. 684.430, indleveret 20. december 1984, og kombinationen af capsaicinoider og arylalkansyrer i beskrivelsen til U.S. patentansøgning nr.
4 DK 171597 B1 684.642, indleveret 24. december 1984.
Blandt de i ovennævnte beskrivelse til U.S. patent nr. 4.493.848 omtalte analgetiske forbindelser er mange 5 "omvendte amider" af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse. Overraskende udviser forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse imidlertid, til trods for deres tætte strukturelle lighed med de forbindelser, som er beskrevet i nævnte beskrivelse til U.S.patentet, meget 10 forøget analgetisk virkning, når de indtages oralt. Det har yderligere vist sig for capsaicinoider ifølge hidtil kendt teknik, at "cis" (eller Z) stereoisomerer besidder en analgetisk virkning, som er væsentlig større end den af deres "trans" (eller E) isomerer. Overraskende besidder 15 cis- og transisomerer af de substituerede phenyleddikesyre- amidforbindelser ifølge den foreliggende opfindelse næsten samme styrke udvisende stærk analgetisk virkning.
Præfikset "cis" anvendes til at angive geometriske iso-20 merer, hvori der er en dobbeltbinding mellem to carbona- tomer, og hvor den primære substituentgruppe for hver af de to carbonatomer er på samme side af dobbeltbindingen. Omvendt angiver "trans" isomeren et rumligt arrangement, hvor de primære substituentgrupper på hver af de to 25 carbonatomer i dobbeltbindingen er på modsat side af dobbeltbindingen.
Erfaringen har således vist, at uanset om to forskellige kemiske forbindelser strukturelt er nært beslægtede med 30 hinanden, er det i praksis umuligt at forudsige noget om den enes eventuelle analgetiske virkning ud fra en viden om den andens virkning i så henseende. På trods af de fra ovennævnte trykskrifter, EP-A- 89.710 og US 4.424.205, kendte forbindelser N-octyl- og N-nonyl-(3- eller 4-hydroxy-35 eller 3,4-dihydroxyphenyl)-acetamider med analgetisk og anti-irriterende virkning må det derfor anses for overraskende, at der med den foreliggende opfindelse er blevet tilvejebragt hidtil ukendte, substituerede phenyleddike- 5 DK 171597 B1 dikesyreamidforbindelser med analgetisk og anti-inflamma-torisk virkning på mennesker og dyr. Nogle af disse forbindelser har en analgetisk virkning, der er sammenlignelig med den for opioiderne men udviser ikke opioider-5 nes uønskede narkotiske bivirkninger, såsom tilvænning og fysisk afhængighed. Forbindelerne er endvidere mindre toxiske end capsaicin.
Opfindelsen angår således substituerede phenyleddikesyre-10 forbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf, hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel:
X
15 R, - CH- CNH-R, OCH3
OH
20 hvor X betegner O eller S, betegner H, OH eller CH3, og R2 betegner et ligekædet alkenyl med fra 7 til 24 carbona-tomer.
25 Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes der en farmaceutisk sammensætning til frembringelse af nedsat inflammation og frembringelser af analgesi hos mennesker og dyr, hvilken sammensætning er ejendommelig ved, at den omfatter: 30 (a) en substitueret phenyleddikesyreamidforbindelse med formlen: 6 DK 171597 B1
X
II
R] - CH- CNH-R2 <§l
T OCH
OH
hvor X betegner O eller S, R^ betegner H, OH eller CH3, og 10 R2 betegner et ligekædet alkenyl med fra 7 til 24 carbona- tomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, og (b) en farmaceutisk acceptabel bærer.
15 Foretrukne substituerede phenyleddikesyreamider indbefatter de forbindelser, hvor R2 er afledt fra sådanne monoumættede fedtaminer som 9E- eller 9Z-tetradecenylamin, 9E- eller 9Z-hexadecenylamin, 9E-eller 9Z-octadecenylamin, 6E- eller 6Z-octadecenylamin, 11E- eller HZ-octadecenylamin, 10E- eller 20 10Z-nonadecenylamin og 13E-eller 13Z-docosenylamin. Et særligt foretrukkent substitueret phenyleddikesyreamid er N-oleyl-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetamid. Foretrukne farmaceutisk acceptable substituerede phenyleddikesyreamid-salte omfatter natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- og 25 amoniumsalte.
De heri beskrevne substituerede phenyleddikesyreamider kan let fremstilles ved følgende almene syntese: 7 DK 171597 B1 COH COCl I i
R, ’ CH R1 - CH
A -jy:? > A
5 [°1 THF [o
AjA^och3 A^A-och3 °r3 or \ \ H2NR2
10 >s. iC2H5^3N
\ CHC t 3 * 9 R. - CH-C NHR, >s
O
or3 2 0 Amidet omdannes til det tilsvarende thioamid ved behandling med 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan- 2,4-disulfid (Lawesson's reagens): 25 il t R1 - CH CNH - R2 R, " CHCNH - R2
Lawesson's reagen-Γ ^ Γθ^1 ^AoCH3 0CH3 OR. OR- 30 3 *
De fedtaminer, soro anvendes ved syntese af de foretrukne substituerede phenyleddikesyreaminer, er kommercielt tilgængelige eller syntetiseres let under anvendelse af de 35 metoder, som er velkendt af fagfolk inden for området.
Den ovenfor nævnte sammensætning ifølge den foreliggende opfindelse omfatter: 8 DK 171597 B1 (a) en ufarlig, men virkningsfuld mængde af et substitueret phenyleddikesyreamid ifølge den foreliggende opfindelse eller blandinger heraf, og 5 (b) en farmaceutisk acceptabel bærer.
En ufarlig men virkningsfuld mængde af substitueret phenyleddikesyreamid er den mængde, som tilvejebringer analgesi, hvorved man lindrer eller forhindrer den smerte, som 10 behandles, med et rimeligt forhold mellem den gavn og den risiko, der er forbundet med enhver medicinsk behandling.
De substituerede phenyleddikesyreamider kan også være anvendelige i kombinationer med andre kendte analgetiske-og anti-pyretiske midler. Disse kombinationer kan indbe-15 fatte ufarlige, men virkningsfulde mængder af de substi tuerede phenyleddikesyreamider blandet med en ufarlig, men virkningsfuld mængde af et andet middel, f.eks. codein, Tylenol eller aspirin. Mængden af substitueret phenyleddikesyreamid eller den blanding som indgives, vil selv-20 følgelig variere med sådanne faktorer som den specielle tilstand, der behandles, tilstandens alvorlighed, behandlingens varighed, patientens fysiske tilstand, arten af samtidig terapi (om nogen), den specifikke formulering og den anvendte bærer, samt opløseligheden og koncentrationen 25 af substitueret phenyleddikesyreamid eller den anvendte blanding.
Der kan anvendes forskellige orale dosisformer, herunder sådanne faste former som tabletter, kapsler, granula, 30 bulkpulvere og mikrokapsler af medikamentet. Disse orale former omfatter en ufarlig, men virkningsfuld mængde, almindeligvis på mindst 5% og fortrinsvis fra 25% til 50% substitueret phenyleddikesyreamid. Tabletterne kan være sammenpressede, enterisk belagte, sukkerbelagte eller 35 filmbelagte, indeholdende hensigtsmæssige bindematerialer, smørende midler, overfladeaktive midler, fortyndingsmidler, desintegreringsmidler, farvemidler, smagsmidler, konserveringsmidler, flow-inducerende midler og smeltemidler.
9 DK 171597 B1
Flydende orale dosisformer indbefatter vandige og ikke-vandige opløsninger, emulsioner, suspensioner, opløsninger og/eller suspensioner rekonstitueret ud fra ikke-brusende granula indeholdende egenede opløsningsmidler, konser-5 veringsmidler, emulgeringsmidler, suspenderende midler, fortyndingsmidler, sødemidler, smeltemidler, farvemidler og smagsgivende midler. Foretrukne bærermaterialer til oral indgivelse indbefatter gelatine, propylenglycol, ethylole-at, bomuldsfrøolie og sesamolie. Specifikke eksempler på 10 farmaceutisk acceptable bærermaterialer og hjælpemidler, som kan anvendes til formulering af orale dosisformer indeholdende substituerede phenyleddikesyreamider, omtales i beskrivelsen til U.S. patent nr. 3.903.297 til Robert, udstedt 2. september 1975, der medtages heri som reference.
15 Metoder og sammensætninger til fremstilling af faste, orale dosisformer er omtalt i Marshall, "Solid Oral Dosage Forms," Modern Pharmaceutics, bind. 7. (Banker and Rhodes, redaktører) s. 359-427 (1979), der medtages heri som reference. Metoder og sammensætninger til fremstilling af 20 tabletter (sammenpresning, formulation og formgivning), kapsler (hård og blød gelatine) og piller er omtalt i Remington/s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, redaktør), s. 1553-1593 (1980), der medtages heri som reference.
25 Sammensætningerne ifølge den foreliggende opfindelse kan også tildeles et individ topisk, dvs. ved direkte påføring eller spredning af sammensætningen på epidermalvæv eller epithelvæv. Sådanne sammensætninger indbefatter lotionopløsninger, cremer, opløsninger, geler og faste materialer.
30 Disse topiske sammensætninger omfatter en ufarlig, men virkningsfuld mængde, sædvanligvis mindst ca. 0,5% og fortrinsvis fra 1% til 5% af det substituerede phenyleddi-kesyreamid. Egnede bærere til topisk tilførsel af det substituerede phenyleddikesyreamid forbliver fortrinsvis på 35 stedet på huden som en kontinuerlig film og er bestandig mod let afvaskning ved perspiration eller ved neddykning i vand. Bæreren er almindeligvis af enten organisk natur eller en vandig emulsion og er i stand til at have det 10 DK 171597 B1 substituerede phenyleddikesyreamid dispergeret eller opløst heri. Bæreren kan indbefatte farmaceutisk acceptable blødgøringsmidler, hudindtrængningsforstærkningsmidler, farvemidler, dufte, emulgerende midler, fortykningsmidler 5 og opløsningsmidler. En mere detaljeret beskrivelse af disse former er som følger: 1. Lotionopløsninger.
10 Lotionsopløsninger kan omfatte en virkningsfuld mængde af substitueret phenyleddikesyreamid; fra 1% til 25%, fortrinsvis fra 3% til 15% af et blødgøringsmiddel; hvor balancen er vand, en C2 eller C3 alkohol eller en blanding af vand og alkohol. Der er adskillige kendte blødgørings-15 midler. Eksempler på disse blødgøringsmidler er som følger: 1. Carbonhydridolier og -vokser. Eksempler er mineralolie, petrolatum, paraffin, ceresin, ozokerit, mikrokrystallinsk voks, polyethylen og perhydrosqualen.
20 2. Siliconeolier, såsom dimethylpolysiloxaner, methylphe-nylpolysiloxaner, vandopløselige og alkoholopløselige silicone-glycerolcopolymerer.
25 3. Triglyceridfedtstoffer og -olier, såsom de der afledes fra vegetabilsk, animalsk- og marinkilde. Eksempler indbefatter ricinusolie, saflorolie, bomuldsfrøolie, majsolie, olivenolie, levertran, mandelolie, advocadoolie, palmeolie, sesamolie og soyabønneolie.
30 4. Acetoglyceridestere, såsom acetylerede monoglycerider.
5. Ethoxylerede glycerider, såsom ethoxyleret glycerylmono-stearat.
35 6. Alkylestere af fedtsyrer med fra 10 til 20 carbonatomer. Methyl-, isopropyl- og butylestere af fedtsyrer er anvendelige heri. Eksempler indbefatter hexyllaurat, iso- 11 DK 171597 B1 hexyllaurat, isohexylpalmitat, isopropylpalmitat, decylole-at, isodecyloleat, hexadecylsterat, decylsterat, isopropyl-sterat, diisopropyladipat, diisohexyladipat, dihexyl-decyladipat, diisopropylsebacat, lauryllactat, myristyllac-5 tat og cetyllactat.
7. Alkenylestere af fedtsyrer med fra 10 til 20 carbonato-mer. Eksempler herpå indbefatter oleylmyristat, oleyl-stearat og oleyloleat.
10 8. Fedtsyrer med fra 9 til 22 carbonatomer. Egnede eksempler indbefatter pelargon-, laurin-, myristin-, palmi-tin-, stearin-, isostearin-, hydroxystearin-, olein-, linolen-, risinusolie-, arachidon-, behen- og erucasyre.
15 9. Fedtalkoholer med fra 10 til 22 carbonatomer. Lauryl-, myristyl-, cetyl-, hexadecyl-, stearyl-, isostearyl-, hydroxystearyl-, oleyl-, ricinoleyl-, behenyl-, erucyl- og 2-octyldodecylalkohol er eksempler på tilfredstillende 20 fedtalkoholer.
10. Fedtalkoholestere. Ethoxylerede fedtalkoholmer med fra 10 til 20 carbonatomer indbefattende lauryl-, cetyl-, stearyl-, isostearyl-, oleyl- og cholesterolalkoholer 25 hvorpå der er bundet fra 1 til 50 ethylenoxidgrupper eller fra 1 til 50 propylenoxidgrupper eller en blanding heraf.
11. Etherestere, såsom fedtsyreestere af ethoxylerede fedtalkoholer.
30 12. Lanolin og -derivater. Lanolin, lanolinolie, lanolinvoks, lanolinalkoholer,lanolinfedtsyrer, isopropyllanolat, ethoxyleret lanolin, ethoxylerede lanolinalkoholer, ethoxyleret cholesterol, propoxylerede lanolinalkoholer, 35 acetyleret lanolin, acetylerede lanolinalkoholer, linoleat- lanolinalkoholer, ricinoleatlanolinalkholer, acetat af ricinoleatlanolinalkoholer, acetat af ethoxylerede alkoholestere, hydrogenolyse af lanolin, ethoxyleret hydrogeneret 12 DK 171597 B1 lanolin, ethoxyleret sorbitollanolin og flydende og halvfaste lanolinabsorptionsmaterialer er illustrative for blødgøringsmidler, der er afledt fra lanolin.
5 13. Polyvalente alkoholer og polyetherderivater. Eksempler herpå er propylenglycol, dipropylenglycol, polypropylengly-col (molekylvægt 2000-4000), polyoxyethylenpolyoxypropy-lenglycoler, polyoxypropylenpolyoxyethylenglycoler, glycerol, ethoxyleret glycerol, propoxyleret glycerol, 10 sorbitol, ethoxyleret sorbitol, hydroxypropylsorbitol, polyethylenglycol (molekylvægt 200-6000), methoxypoly-ethylenglycoler 350, 550, 750, 2000, 5000, poly[ethylen-oxid]homopolymerer (molekylvægt 100.000-5.000.000), polyalkylenglycoler og-derivater, hexylenglycol (2-methyl-15 2,4-pentandiol), 1,3-butylenglycol, 1,2,6-hexantriol, ethohexadiolUSP (2-ethylen-l,3-hexandiol) C15-C18-vicinal-glycol og polyoxypropylenderivater af trimethylolpropan.
14. Polyvalente alkoholestere. Tilfredsstillende polyva- 20 lente alkoholestere er mono- og difedtsyreestere af ethylenglycol, mono- og difedtsyreestere af diethylengly-col, mono- og difedtsyreestere af polyethylenglycol (molekylvægt 200-6000), mono- og difedtsyreestere af propylenglycol, polypropylenglycol 2000 monooleat, polypro-25 pylenglycol 2000 monostearat, ethoxyleret propylenglycolmo- nostearat, glycerylmono- og -difedtsyreestere, polygly-cerolpolyfedtsyreestere, ethoxyleret glycerylmonostearat, 1,3-butylenglycolmonostearat, 1,3-butylenglycoldistearat, polyoxyethylenpolyolfedtsyreester, sorbitanfedtsyreestere 30 og polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere.
15. Estere af voksarter, såsom bivoks, spermacet, myri-styl, myristat, stearylstearat.
35 16. Bivoksderivater, f.eks. polyoxyethylensorbitolbivoks.
Disse er reaktionsprodukter af bivoks med ethoxyleret sorbitol med varierende ethylenoxidindhold dannede en blanding af ether-estere.
13 DK 171597 B1 17. Vegetabilske voksarter indbefatttende carnauba- og candelillavoks.
18. Phospholipider, såsom lecithin og -derivater.
5 19. Steroler. Eksempler herpå er cholesterol og chole-sterolfedtsyreestere.
20. Amider, såsom fedtsyreamider, ethoxylerede fedtsyrea- 10 mider og faste fedtsyrealkanolamider.
Lotionopløsningerne kan yderligere omfatte fra 1% til 10%, fortrinsvis fra 2% til 5%, af et emulgeringsmiddel. Emulgeringsmidlerne kan være ikke-ioniske, anioniske eller 15 kationiske. Eksempler på tilfredsstillende ikke-ioniske emulgeringsmidler indbefatter fedtalkoholer med fra 10 til 2 0 carbonatomer, fedtalkoholer med fra 10 til 20 carbonato-mer kondenseret med 2 til 20 mol ethylenoxid eller pro-pylenoxid, alkylphenoler med fra 6 til 12 carbonatomer i 2 0 alkylkæden kondenseret med 2 til 20 mol ethylenoxid, mono- og difedtsyreestere af ethylenoxid, mono- og difedtsyreestere af ethylenglycol, hvor fedtsyredelen indeholder fra 10 til 20 carbonatomer, diethylenglycol, polyethylenglyco-ler med molekylvægte på fra 200 til 6000, propylenglycoler 25 med molekylvægte på fra 200 til 3000, glycerol, sorbitol, sorbitan, polyoxyethylensorbitol, polyoxyethylensorbitan og hydrofile voksestere. Egnede anioniske emulgeringsmidler indbefatter fedtsyresæber, f.eks. natrium-, kalium- og triethanolaminsæber, hvor fedtsyredelen indeholder fra 10 30 til 20 carbonatomer. Andre egnede anioniske emulgeringsmid ler indbefatter alkalimetal-, ammonium- eller substitueret ammoniumalkylsulfater, alkylarylsulfonater, alkylethoxy-ethersulfonater med fra 10 til 30 carbonatomer i alkylde-len. Alkylethoxyethersulfonater indeholder fra 1 til 50 35 ethylenoxidenheder. Tilfredsstillende kationiske emul geringsmidler er kvarternære ammonium-, morpholinium- og pyridiniumforbindelser. Visse af de blødgøringsmidler, som er beskrevet i de foregående afsnit, har også emulgerings 14 DK 171597 B1 egenskaber. Når der formuleres en lotionopløsning indeholdende et sådant blødgøringsmiddel, kræves der ikke yderligere emulgeringsmiddel, selv om det kan inkluderes i sammensætningen.
5
Resten af lotionopløsningen er vand eller en C2~ eller C3~ alkohol eller en blanding af vand og alkohol. Lotionsopløsningerne formuleres simpelthen ved at blande alle komponenterne sammen. Fortrinsvis opløses det substituerede 10 phenyleddikesyreamid i blandingen. Der kan inkluderes traditionelle eventuelle komponenter. Et sådant tilsætningsstof er et fortykningsmiddel i et indhold på fra 1% til 10% af sammensætningen. Eksempler på egnede fortykningsmidler indbefatter: tværbundne carboxypolymethylenpo-15 lymerer, ethylcellulose, polyethylenglycoler, tragantgummi, karayagummi, xanthangummi og bentonit.
2. Cremer.
20 Sammensætningerne ifølge den foreliggende opfindelse kan også formuleres som cremer. Cremerne omfatter en virkningsfuld mængde af det substituerede phenyleddikesyreamid, fra 5% til 60%, fortrinsvis fra 10% til 25% af et blødgøringsmiddel, vand til balance. De ovenfor beskrevne blødgørings-25 midler kan også anvendes i cremesammensætningerne. Eventu elt kan cremen indeholde et egnet emulgeringsmiddel, som tidligere beskrevet. Når der inkluderes et emulgeringsmiddel, er det indeholdt i kompositionen i et indhold på fra 3% til 50%, fortrinsvis fra 5% til 20%.
30 3. Opløsninger.
Sammensætningerne ifølge den foreliggende opfindelse kan også formuleres i en opløsningsform. Opløsningsformen 35 omfatter en virkningsfuld mængde af det substituerede phenyleddikesyreamid, resten er et egnet organisk opløsningsmiddel. De egnede organiske materialer, som er anvendelige som opløsningsmiddel eller som del af et 15 DK 171597 B1 opløsningsmiddelsystem, er som følger: propylenglycol, polyethylenglycol (molekylvægt 200-600) , polypropylenglycol (molekylvægt 425-2025), glycerin, sorbitolestere, 1,2,6-hexantriol, ethanol, isopropanol, diethyltartrat, butandiol 5 og blandinger heraf. Disse opløsningsmiddelsystemer kan også indeholde vand.
Disse sammensætninger i opløselig form kan påføres huden som de er, eller ellers kan de formuleres i en aerosol og 10 påføres huden som en spray-on. Aerosolsammensætningerne omfatter yderligere fra 25% til 80%, fortrinsvis fra 30 til 50%, af et egnet drivmiddel. Eksempler på sådanne drivmidler er chlorinerede, fluorinerede og chlorfluorinerede lavmolekylvægtscarbonhydrider. Dinitrogenoxid, carbon-15 dioxid, butan og propan anvendes også som drivgasser. Disse drivmidler anvendes i et omfang, som er tilstrækkeligt til at drive indholdet ud af beholderen.
4. Geler.
20
De foreliggende sammensætninger kan formuleres på gelform ved simpelthen at blande et egnet fortykningsmiddel til de tidligere beskrevne opløsningssammensætninger. Eksempler på egnede fortykningsmidler er beskrevet ovenfor med hensyn 25 til lotionopløsninger.
De gelerede sammensætninger omfatter en virkningsfuld mængde af substitueret phenyleddikesyreamid, fra 5 til 75%, fortrinsvis fra 10 til 50% af et organiske opløsnings-30 middel, som tidligere beskrevet; fra 0,5 til 20%, for trinsvis fra 1 til 10% af et fortykningsmiddel; resten er vand.
5. Faste former.
Sammensætningerne ifølge den foreliggende opfindelse kan også formuleres til en fast form. Disse former kan anvendes som en stiftlignende sammensætning med henblik på påføring 35 16 DK 171597 B1 på læberne eller andre dele af legemet. Disse sammensætninger omfatter en virkningsfuld mængde af substitueret phenyleddikesyreamid og fra 50 til 98%, fortrinsvis fra 60 til 90% af de tidligere beskrevne blødgøringsmidler. Denne 5 sammensætning kan yderligere omfatte fra 1 til 20%, fortrinsvis fra 5 til 15% af et egnet fortykningsmiddel, og eventuelt emulgeringsmidler og vand. De ovenfor beskrevne fortykningsmidler til lotionopløsninger er egnede heri.
10 De tilsætningsstoffer, der almindeligvis findes i topikale sammensætninger, såsom konserveringsmidler, f.eks. methyl-og ethylparaben, farvestoffer og parfume, kan inkluderes i enhver af de netop beskrevne sammensætninger.
15 Substituerede phenyleddikesyreamider ifølge den fore liggende opfindelse er også anvendelige, når de anvendes systemisk, f.eks. ved parenteral tilførsel. Dosen af det substituerede phenyleddikesyreamid, som er ufarlig, men virkningsfuld til tilvejebringelse af analgetisk eller 20 antiirriterende virkning, vil variere med den specielle tilstand, der behandles, tilstandens alvorlighed, behandlingens varighed, det specielle substituerede phenyleddikesyreamid, der benyttes, og dets anvendelseskoncentration og lignende faktorer, som ligger inden for den pågældende 25 læges specifikke viden og ekspertise, og med et rimeligt forhold mellem den gavn og den risiko, der er forbundet med anvendelse af enhver medikamentforbindeIse. De systemiske doser og dosisområder, som er anført heri, er baseret på indgivelse af det substituerede phenyleddikesyreamid til et 30 menneske, der vejer 70 kg, og de kan justeres til tilveje bringelse af tilsvarende doser til patienter med forskellige legemsvægte.
For pattedyr, især mennesker, er totale enkeltdoser på fra 35 0,5 mg til 10 g acceptable. Totale enkle doser på fra 100 mg til 5 g foretrækkes. Medens de doser, som er højere end de foregående, er virkningsfulde, kan toxisiteten og bivirkningerne give problemer hos nogle individer.
17 DK 171597 B1
De substituerede phenyleddikesyreamider kan indgives parenteralt sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer, såsom majsolie, Cremophor EL eller sterilt eller pyrogen-frit vand og et vandblandbart opløsningsmiddel (f.eks.
5 ethylalkohol) ved en praktisk mængde af substituerede phenyleddikesyreamid pr. dosis. Parenteral indgivelse kan være subcutan, intradermal, intramuskulær, intraartikulær eller intravenøs injektion. En enkel dosis ved disse indgivelsesmåder er almindeligvis af størrelsesordnen på 10 fra ca. 0,1 mg til ca. 10 g pr. dag. Mange doser vil tydeligt overskride denne mængde afhængig af sådanne faktorer som behandlingslængden og alvorligheden af den tilstand, der behandles.
15 Som det benyttes i nærværende beskrivelse, betegner udtrykket "farmaceutisk acceptabel bærer" et fast eller flydende fyldstof, fortyndingsmiddel eller inkapslende stof. Eksempler på disse stoffer, som kan tjene som farmaceutiske bærere for substituerede phenyleddikesyreami-20 der, indbefatter: sukkerarter, såsom lactose, glycose og sucrose, stivelser, såsom majsstivelse og kartoffelstivelse, cellulose og dets derivater, såsom natriumcarboxy-methylcellulose, ethylcellulose, celluloseacetat, pulver-formigt tragant, malt, gelatine, talg, magnesiumstearin-25 syrestearat, calciumsulfat, vegetabilske olier, såsom jordnøddeolie, bomuldsfrøolie, sesamolie, olivenolie, majsolie, og olie af theobroma, polyoler, såsom propylen-glycol, glycerin, sorbitol, mannitol og polyethylenglycol, sukker, alginsyre, pyrogenfrit vand, isotonisk saltvand, 30 phosphatpufferopløsninger, cacaosmør (suppositoriegrund- p lag) , emulgeringsmidler, såsom Tweens , såvel som andre ikke-toxiske kompatible stoffer, der almindeligvis anvendes i farmaceutiske formulationer. Der kan også være fugtig-hedsmidler og smøremidler, såsom natriumlaurylsulfat, såvel 35 som farvemidler og konserveringsmidler til stede.
Den farmaceutiske bærer, der benyttes i forbindelse med substitueret phenyleddikesyreamid, anvendes i en kon 18 DK 171597 B1 centration, der er tilstrækkelig til at tilvejebringe en praktisk størrelse i forhold til dosis. Fortrinsvis udgør den farmaceutiske bærer mindst ca. 98 vægtprocent af den totale sammensætning.
5
Specifikke orale, topiske og systemiske formulationer, der er anvendelige i forbindelse med den foreliggende opfindelse, er omtalt i beskrivelsen til følgende US patenter, der alle medtages heri som reference: US patent nr.
10 4.401.663 til Buckwalter et al., udstedt 30. august 1983, US patent nr. 4.424.205 til LaHann et al., udstedt 31. januar 1984, US patent nr. 4.443.473 til Buchwalter et al., udstedt 12. april 1984, og US patent nr. 4.493.848 til LaHann et al., udstedt 15. januar 1984.
15
Sammensætningerne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at frembringe antiinflammatorisk virkning og analgesi hos mennesker og laverestående dyr ved at indgive en ufarlig, men virkningsfuld mængde, sædvanligvis fra 0,1 20 mg/kg til 500 mg/kg pr. dag, fortrinsvis fra 1 mg/kg til 100 mg/kg pr. dag af et substitueret phenyleddikesyreamid, der er omtalt heri. Denne mængde kan gives som en enkeltdosis eller flere doser gentagne gange i løbet af behandlingsforløbet. Skønt doser, der er højere end de 25 ovennævnte, er effektive til at formindske inflammation og frembringe analgesi, må man være opmærksom på at forhindre ugunstige bivirkninger hos nogle individer. Substituerede phenyleddikesyreamider og sammensætningerne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at behandle og 30 forebygge smerte, til at fremkalde analgesi og til at formindske inflammation ved forskellige sygdomme i de indre strukturer, muskler, sener, slimsække og led i forbindelse med sygdom og trauma, og ved forskellige andre tilstande, hvor ikke-steoride, anti-inflammatoriske, febernedsættende 35 og analgesiske midler, såsom aspirin, og opioiderne, såsom morfin, tidligere er blevet anvendt til at lindre smerte og ubehag samt formindske inflammation.
19 DK 171597 B1
Det substituerede phenyleddikesyreamid og sammensætningerne ifølge den foreliggende opfindelse kan indgives topisk, oralt eller systemisk.
5 Topikal indgivelse kan anvendes til at reducere inflamma tion og fremkalde lokal eller systemisk analgesi ved at lægge eller sprede en ufarlig, men virkningsfuld mængde af det substituerede phenyleddikesyreamid eller sammensætningen indeholdende det substituerede phenyleddikesyreamid 10 på det epidermale væv eller epithelvæv, herunder den ydre hud og det orale, gingivale og nasale væv. Den mængde af den farmaceutiske komposition, der skal indgives topisk, 2 . 2 kan varieres fra ca. 1 mg/cm til 5 mg/cm og eventuelt højere, hvis et plaster bæres på det angrebne område, og 15 afhænger af sådanne faktorer som følsomhed, type samt lokalisering af det væv, der skal behandles, sammensætningen og bæreren (om nogen), som skal indgives, og navnlig det specielle substituerede phenyleddikesyreamid, der indgives, såvel som den specielle sygdom, der skal behand-2 0 les, samt den udstrækning af systemisk (til forskel fra lokal) virkning, man ønsker. Udstrækningen af den systemiske analgesi afhænger også af sådanne faktorer som mængden af substitueret phenyleddikesyreamid, det vævsareal, der skal dækkes, og phenyleddikesyreamidets evne til at 25 trænge gennem hudvævet.
Oral indgivelse kan anvendes til at reducere inflammation og fremkalde analgesi ved oral dosering af en farmaceutisk sammensætning omfattende en ufarlig, men virkningsfuld 30 mængde af det substituerede phenyleddikesyreamid ifølge den foreliggende opfindelse i en egnet oral farmaceutisk bærer. Substitueret phenyleddikesyreamid absorberes i mavetarmkanalen. Den farmaceutiske sammensætning kan omfatte faste dosisformer, såsom tabletter, hårde gelatinekapsler, 35 bløde gelatinekapsler, bulkpulvere og mikrokapsler af medikamentet. Det kan alternativt bestå af en flydende dosisform, såsom en vandig eller ikke-vandig opløsning, emulsion eller suspension.
20 DK 171597 B1
Den indtagne mængde af substitueret phenyleddikesyreamid afhænger af biotilgængeligheden af forbindelsen fra den orale farmaceutiske sammensætning. Mængden af farmaceutisk sammensætning afhænger af procent substitueret phenyleddi-5 kesyreamid i formulationen, hvilket er en funktion af den krævede mængde substitueret phenyleddikesyreamid pr. dosis, dets stabilitet, frigivelseskarakteristika og andre farmaceutiske parametre.
10 Almindeligvis bør den orale farmaceutiske sammensætning omfatte fra ca. 5% til ca. 50% af det substituerede phenyleddikesyreamid. Der kan også anvendes systemisk tilførsel til at formindske inflammation og frembringe analgesi. En sådan tilførsel kan være intravenøs, intramu-15 skulær eller subcutan. Den mængde af den farmaceutiske sammensætning, som typisk indgives, kan varieres fra ca.
0,5 til 5 ml af en opløsning eller suspension af substitueret phenyleddikesyreamid i en farmaceutisk acceptabel bærer i en enkelt dosis. Disse sammensætninger kan også 20 tilføres systemisk i flere doser eller ved infusion.
De følgende eksempler illustrerer forbindelserne og sammensætningerne ifølge den foreliggende opfindelse.
25 Eksempel I
N-oleyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid syntetiseredes ved følgende metode:
9°2H ?°2H
I ^ å OCH3 γ/^ΟΟΗ3 OH OAc 21 DK 171597 B1 oo2h coci h h 5 (οΊ * (ol S^OCHj och3 OAc OAc
COCJ
10 CH
+ cis-H2N{CH2)8CH=CH(CH2)7CH3 3 O
15 Et3N CH2-C-NH(CH2)8CH=CH(CH2)7CH3
OAc (OL
OCH3 c_i_s OAc 20 ? ch2 - c- nh(ch2)8ch = ch(ch2)7ch3 fol ?
NaOH CH2-C-NH(CH2) 8CH=CH(CH2) ^ 25 T CHOH ' [Ο] Sil OAc 3 Y"0CH3,
OH
30
Specifikt tilsattes eddikesyreanhydrid (120 ml) til 30,0 g (165 mmol) homovanillinsyre og blandingen fik lov til at opvarmes under tilbagesvaling i 6 timer. Opløsningsmidlet 35 blev afdampet, efterladende en olie, der blev hældt ill
HjO og omrørt natten over. Det faste stof blev opsamlet og tørret under vakuum til opnåelse af 33,1 g 4-acetoxy-3-methoxyphenyleddikesyre.
22 DK 171597 B1
En opløsning af 32,7 g 4-acetoxy-3-methoxyphenyleddikesyre (14 6 mmol) , 200 ml THF og 40 ml S0C12 blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet til frembringelse af en råolie (60 g) af 4-acetoxy-3-5 methoxyphenylacetylchlorid, som blev anvendt uden yderli gere oprensning.
En blanding af 43,0 g (161 mmol) oleylamin, 14,8 g (146 mmol) Et^N, og 500 ml petroleumether blev dråbevis sat til 10 en opløsning af råolien (60 g) og 500 ml CH2C12 ved 0°C.
Efter at tilsætningen var fuldendt blev blandingen omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionen blev hældt i 500 ml vandig 10% HC1. Den emulsion, der blev dannet, blev elimineret ved tilsætning af H20 og CH2C12· Lagene blev 15 separeret, og H20 laget blev vasket med 5 x 200 ml CH2C12.
De kombinerede organiske faser blev vasket med 250 ml H20, 500 ml mættet NaCl og tørret over MgS04« Afdampningen gav 90 g N-oleyl-4-acetoxy-3-methoxyphenylacetamid som en olie.
20 En opløsning af 13,2 g (300 mmol) NaOH i 82 ml H20 blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af råolien af N-oleyl- 4-acetoxy-3-methoxyphenylacetamid i 500 ml MeOH. Efter 3 timer indikerede analyse ved tyndtlagschromatografi (TLC) tilstedeværelse af ikke omsat udgangsmateriale. Yderligere 25 3,3 g NaOH (82,5 mmol) i 10 ml H20 blev dråbevis sat til den omrørte opløsning. Efter 0,5 time viste en TLC-analyse fuldstændig forbrug af udgangsmaterialet. Opløsningen blev gjort sur ved 0°C til pH 2 med koncentreret HCl, og opløsningsmidlet blev afdampet. Til resten blev der sat 500 30 ml CHCl^ og 500 ml H20, og blandingen blev omrørt i 5 min.
Lagene blev separeret, og vandlaget blev ekstraheret med 2 x 200 ml CHC13· De kombinerede organiske faser blev vasket med 100 ml mættet NaHC03, 100 ml H20 og 2 x 100 ml mættet NaCl og tørret over MgSO^. Afdampning af opløsningsmidlet 35 gav 71 g af en brun olie, der blev cromatograferet på 1,5 kg Si02 under anvendelse af CHC13 og senere 5% EtOH/CHCl3 som elueringsmidler. De fraktioner, der indeholdt den ønskede plet, blev opsamlet til opnåelse af 22,4 g N-oleyl- 23 DK 171597 B1 4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid. Dette materiale blev oprenset yderligere 2 mere ved chromatografi på 400 g Si02 under anvendelse af petroleumether/ CHC13 blandinger som elueringsmiddel og ved kun at opsamle de mest rene fraktio-5 ner til opnåelse af 11,5 g N-oleyl-4-hydroxy-3-methoxyphe- nylacetamid som en bredtsmeltende voks, der ikke ville størkne. Vokset og moderluden blev kombineret og rekrystal-liseret fra 60 ml EtjO og 1 1 pentan (opsamlet ved stuetemperatur) til opnåelse af 5,9 g N-oleyl-4-hydroxy-3-met-10 hoxyphenylacetamid som et hvidt, fritstrømmende, voksagtigt pulver.
Eksempel II
15 N-el aidy 1-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamidsyntetiseredes som ovenfor i eksempel I med undtagelse af, at oleylamin blev erstattet med elaidylamin.
Eksempel III
20 N-2-octyl-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-propionamid syntetiseredes ved følgende metode: T3
CH2O02H 1) n-ButytI i thiun CHCOjH
Jsl &
Benzyl-O T Benzyl-O
och3 och3 DK 171597 B1 | 3 24
CHCO-H
rY "3 c /T 1} O ' C,^° ^2°^°½12 5 Benzyl-O I "S.
I X 2) H2N-CH(CH3)(OH,),CH, OCH3 N. 1 * Λ
O^-CH-^-W-OMOL ) (CH. ) -OL
f
CH, 0 O-BenzyI
I 3 i CH- C-NHOKCH.) (OU.CH, i 3 2 b 3
" _ ,$ M
'"'V'·0 [ CH- CNHCH(CH,)(<*,).CH, och3 r$f
Ho^r
20 I
OCH3
Denne proces førte til dannelse af separerbare, racemiske diasteoreoroere substituerede phenyleddikesyreamider.
25 Specifikt blev en opløsning af 2-(4-benzyloxy-3-methoxyphe- nyl) eddikesyre (15,0 g, 55,1 mmol) i tør THF (350 ml) afkølet til -78°C under argon og dråbevis behandlet med n-butyllithium (42 ml, 2,6 M i hexaner) . Den gule suspension blev derpå opvarmet til -10°C og omrørt i 60 min. En 30 opløsning af methyliodid (3,9 ml, 62,6 mmol) i THF (15 ml totalopløsning) blev derpå tilsat dråbevis med en sprøjte i løbet af 30 min. resulterende i en nu homogen og klar opløsning. Efter 2 timer blev THF'en rotationsafdampet, og resten blev opløst i ethylacetat (500 ml) , ekstraheret med 35 10% phosphorsyre (3 x 100 ml), ekstraheret med saltvand (1 x 100 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Rotationsafdampningen gav en gul olie, der størknede ved henstand. Faststoffet blev findelt med n-pentan og filtreret til 25 DK 171597 B1 opnåelse af 2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)propionsyre (14,0 g, 89%) som et gult pulver.
En opløsning af 2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)propionsyre 5 (5,0 g, 17,5 mmol) og 4-methylmorpholin (2,0 ml, 17,5 mmol) i ethylacetat (170 ml) ved 0°C blev behandlet med isobu-tylchlorformat (2,26 ml, 17,5 mmol) . Den resulterende hvide opslæmning blev omrørt i 20 min. Der blev tilsat en opløsning af racemisk 2-octylamin (2,7 g, 21 mmol) i 10 ethylacetat (10 ml totalopløsning) til suspensionen, som derpå blev omrørt i 3 timer. Blandingen blev ekstraheret med 1 M HC1 (3 x 50 ml) , med en mættet natriumbicarbonatop-løsning (3 x 50 ml) , med saltvand (1 x 50 ml) og tørret over magnesiumsulfat. Ethylacetaten blev rotationsafdampet 15 givende N-2-octyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)pro- pionamid som et hvidt fast stof, der blev krystalliseret fra ether/methylenchlorid til opnåelse af 4,55 g. Denne racemiske blanding af diastereomerer blev separeret ved silicagelchromatografi.
20
En opløsning af N-2-octyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl) -propionamid i methanol (75 ml) blev behandlet med 5% Pd/C, derpå hydrogeneret ved stuetemperatur og 345 kPa overtryk i 4 timer. Opløsningen blev filtreret gennem celit for at 25 fjerne katalysatoren og fordampet til en rest, som blev krystalliseret fra chloroform/n-pentan givende det ønskede amid.
Eksempel IV 30
En sammensætning til oral indgivelse fremstilles ved at kombinere følgende bestanddele: N-oleyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid 1,10 kg 35 Sesamolie 6,50 1
Methoxyphenylacetamidet opløses i sesamolien ved hjælp af lydbehandling og emballeres i bløde gelatinekapsler under 26 DK 171597 B1 anvendelse af de fremgangsmåder, som er kendte inden for området. 2 af de resulterende kapsler, hver indeholdende 225 mg af sammensætningen, indgives til en person på 60 kg, som har behov for behandling, under frembringelse af 5 analgesi og reduceret inflammation.
En i det væsentlige lignende reduktion af inflammation og en forøget analgesisk virkning opnås når N-oleyl-4-hydroxy- 3-methoxyphenylacetamid erstattes med N-(9-methylen-1-10 octadecanyl)-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid.
Eksempel V
En sammensætning til oral indgivelse fremstilles ved at 15 kombinere følgende bestanddele: N-oleyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid 250 g
Propylenglycol 1800 ml
Ethylalkohol 175 ml 20 Destilleret vand 75 ml
Unaturlig kirsebærsmag 10 ml FD&C rød nr. 40 0,2 g
De ovennævnte bestanddele kombineres til fremstillelse af 25 en sirup og emballeres under sterile forhold i 170 ml flasker. En teskefuld af denne formulering indgives til en voksen person på 70 kg under frembringelse af analgesi og reduceret inflammation.
30 En i det væsentlige lignende reduktion af inflammation, men en svagere analgesisk virkning opnås når N-oleyl-4-hydroxy- 3-methoxyphenylacetamid erstattes af N-cyclooctyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid.
35 Eksempel VI
En sammensætning til topisk anvendelse fremstilles ved at kombinere følgende bestanddele: 27 DK 171597 B1 N-oleyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid 4 g
Propylenglycol 100 ml
Ethylalkohol 100 ml 5 Phenylacetamidet smeltes ved svag opvarmning og kombineres med de andre bestanddele. Påføring af 0,4 ml af den resul-terende væske på et 80 cm område af underarmen på en person, der vejer 60 kg, reducerer inflammation og frembringer analgesi.
10
En i det væsentlige lignende reduktion af inflammation, men en svagere analgesisk virkning opnås når N-oleyl-4-hydroxy- 3-methoxyphenylacetamid erstattes af N-stearyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid.
15
Effektivitet af reduceret inflammation oa frembringelse af analaesi.
Eksempel VII
20
Substituerede phenyleddikesyreamidforbindelser blev afprøvet for antiinflammatorisk virkning ved anvendelse af Carrageenan Rat Paw Edema Test (olievehikel).
25 Sprague Dawley hanrotter (Charles River Laboratories) blev vejet, og de fastede natten over uden føde. Dyrene blev delt i 4 til 6 grupper på hver 6 dyr i overensstemmelse med legemsvægte, gennemsnit ca. 145 g, således at hver gruppe havde ca. samme gennemsnitsvægt (inden for 10 g).
30
Den følgende morgen blev 5 ml vand doseret oralt via roaverør til hvert dyr for at lette poteopsvulmen. Dyrene blev doseret med prøveforbindelsen og derpå placeret i individuelle bure. Medikamentet blev opløst i ethyloleat: 35 benzylalkohol, 98:2, og indgivet via maverør i 1 ml volumen.
Potevoluminer (tiden 0) blev bestemt på begge bagpoter med 28 DK 171597 B1 et kviksølvfortrængningsapparat forsynet med en transducer og digitaliseringsanordning. 1 time efter dosering af prøveforbindelsen blev dyrene placeret i en fikseringsanordning af plast, og 50 μΐ af en 1% (vægt/vægt) carragee-5 nanopløsning i 0,9% saltvand blev injiteret i den ventrale overflade af den venstre bagpote. 4 timer efter carrageena-ninjeetionen blev potevoluminerne igen bestemt.
Resultaterne udtrykkes som procent inhibering af det 10 gennemsnitlige potevolumen af forsøgsgruppen i forhold til kontrolgruppen ifølge formlen: (C - T a..n)/C x 100 « procent inhibering 15 hvor C betegner gennemsnitsforskellen i potevolumen før og efter carrageenaninduceret svulmning, og Ta..n betegner forskellen i poteopsvulmning i de behandlede dyr (a..n). Statistiske forskelle bestemmes ved envejsundersøgelse af variansen.
20
Sammensætning Dosis Procent inhibering N-oleyl-4-hydroxy-3- 200 mg/kg 89,3 +/- 10,8 methoxyphenylacetamid 400 mg/kg 95,6 +/" 11/2 25 alle værdier er signifikante for p = 0,05.
Eksempel VIII
30 Substituerede phenyleddikesyreamidforbindelser blev afprøvet for antiinflammatorisk virkning ved anvendelse af Corton Oli Inflamed Mouse Ear Test (topikal behandling).
Voksne Cox ICR-hanmus på 25-35 g blev behandlet kl. ca.
35 3.00 om eftermiddagen på venstre øre med 25 μΐ 1% opløsning af prøveforbindelsen i ethanol. De blev placeret i individuelle bure af rustfrit stål og givet føde og vand ad libitum. Den følgende morgen kl. ca. 8.00 blev musene 29 DK 171597 B1 doseret en anden gang på samme øre. 1 time efter den anden dosis blev 25 μΐ 2% crotonolie i acetone påført venstre øre på dyr fra kontrol- og forsøgsgrupper.
5 4 timer efter crotonoliebehandlingen blev musene aflivet ved at dreje halsen om, og begge ører blev fjernet. Fra hvert øre blev der udprikket 5 mm biopsier, og de blev afvej et til de nærmest 0,1 mg på en Cahn elektronbalancevægt .
10
Resultaterne blev udtrykt som procent inhibering af opsvulmningssvaret i sammenligning med kontrolgruppen ifølge formlen: 15 (C-Ta..n)/C x 100 = procent inhibering hvor C betegner den gennemsnitlige forskel mellem vægtene af venstre og højre øre for kontrolgruppen, og Ta..n betegner forskellen mellem vægtene af venstre og højre øre 20 fra dyr (a..n) i en behandlet gruppe.
Statistiske prøver for signifikans mellem grupperne blev udført under anvendelse af en envejsanalyse af varians på ørevægtdifferencer.
25
Forbindelser Procent inhibering N-9-decenyl-4-hydroxy- 3-methoxyphenylacetamid 98.9 +/” 11,9 N-octy1-4-hydroxy-3- 30 methoxyphenylacetamid 89,1 +/- 15,7 N-octyl-4-hydroxy-3- methoxyphenyl-2-methyl-acetamid 88,9 +/“ 24,1 N-oleyl-4-hydroxy-3- methoxyphenylacetamid 83,5 +/” 11,9 35 N-nonyl-4-hydroxy-3- methoxyphenylacetamid 80,7 +/- 23,0 N-heptyl-4-hydroxy-3- methoxyphenylacetamid 69,4 +/- 33,9 30 DK 171597 B1 N-decy1-4-hydroxy-3- methoxyphenylacetamid 58,1 +/- 29,4 N-(2-nonanyl)-4-hydroxy-3- methoxyphenylacetamid 55,6 +/- 26,5 5 N-dodecyl-4-hydroxy-3- methoxyphenylacetamid 55,3 +/- 20,7 N-(2-octanyl-)-4-hydroxy-3- methoxyphenylacetamid 48,1 +/- 15,8 10 Alle værdier signifikante for p = 0,05.
Varmoladetest for gnavere
Den opnåede grad af termisk analgesi blev bestemt ved 15 anvendelse af "varmpladetest for gnavere1· (engelsk: rodent hot plate test (RHP)). RHP-systemet var udformet til at måle og evaluere midler, som hæver tærsklen for smertesansen. Klassisk er denne metode primært blevet anvendt til at vurdere opioide (narkotiske) analgetiske midler, såsom 20 morfin. Medmindre de antipyretiske analgetika, såsom aspirin eller acetaminophen, blev indgivet i toxiske mængder, fremkom der ingen eller lille aktivitet i RHP-systemet.
25 Grupper på 8 CF-l-hanmus eller 8 Sprague-Dawley hanrotter blev anvendt til at vurdere hver komposition. Fremgangsmåden til afprøvning bestod i at placere en bestemt gnaver på en plade opvarmet til 55°C og observere dens adfærd. Det tidspunkt, hvor gnaveren enten hurtigt vifter med en af 30 sine bagpoter eller slikker en bagpote, blev bemærket, og den totalt forløbne tid fra den første kontakt med den opvarmede plade blev bestemt ("responstid"). Hvis responstiden for en bestemt gnaver nåede 60 sek., blev gnaveren fjernet fra den varme plade for at forebygge skader på 35 organer, og responstiden noteres som 60 sek. Følgelig er den maksimale målelige responstid for enhver bestemt komposition 60 sek.
5 31 DK 171597 B1
Eksempel IX
En analgetisk komposition til oral indgivelse blev fremstillet af følgende bestanddele:
Sesamolie 50 ml
Substitueret phenyleddikesyre 300 mg
Det substituerede phenyleddikesyreamid blev opløst i 10 sesamolien ved hjælp af opvarmning og lydbehandling. Den resulterende dosisopløsning blev indgivet under anvendelse af 5 ml/kg legemsvægt til 8 Sprague Dawley rotter. Den analgetiske virkning blev derpå målt ved anvendelse af RHP-testen, som er beskrevet ovenfor, og sammenlignet med den 15 analgetiske virkning af morfin.
Medikament Responstid, sek. +/- 5.0 sek.
Vehikel (saltvand^ 4,9
Morfin (20 mg/kg) 59,8 20 Vehikel fsesamoliel 7,7
Substitueret phenyleddikesyreamid (150 mg/kg) 53,6

Claims (9)

1. Substitueret phenyleddikesyreamidforbindelse og farma-ceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, 5 at den har den almene formel: X R, - CH- CNH-R, OH hvor X betegner 0 eller S, R^ betegner H, OH eller CH3, og 15 R2 betegner et ligekædet alkenyl med fra 7 til 24 carbona- tomer.
2. Substitueret phenyleddikesyreamidforbindelse og farmaceutiske acceptable salte heraf ifølge krav 1, k e n d e - 20 tegnet ved, at R^ betegner H eller CH3, og R2 betegner et ligekædet alkenyl med fra 7 til 20 carbonatomer.
3. Substitueret phenyleddikesyreamidforbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R2 har fra 14 til 2 0 25 carbonatomer.
4. Substitueret phenyleddikesyreamidforbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er udvalgt blandt N-oleyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid, N-(2-nonadec-9- 30 enyl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propionamid og N- elaidyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid samt farmaceutiske acceptable salte heraf.
5. Farmaceutisk sammensætning til reducering af inflamma- 35 tion og frembringelse af analgesi hos mennesker og dyr, kendetegnet ved, at den omfatter: (a) en substitueret phenyleddikesyreamidforbindelse med DK 171597 B1 formlen: X II R, - CX- CNH-R, T OCH OH * 10 hvor X betegner O eller S, betegner H, OH eller CH3, og R2 betegner et ligekædet alkenyl med fra 7 til 24 carbona-tomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, og (b) en farmaceutisk acceptabel basrer. 15
6. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det substituerede phenyleddikesyreamid udgør fra 1% til 95% af den totale sammensætning.
7. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 6, kende tegnet ved, at R1 betegner H eller CH3, og R2 er et ligekædet alkenyl med fra 7 til 20 carbonatomer.
8. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 7, kende- 25 tegnet ved, at R2 har fra 14 til 20 carbonatomer.
9. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det substituerede phenyleddikesyreamid er udvalgt blandt N-oleyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylaceta- 30 mid, N-(2-nonadec-9-enyl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)pro- pionamid og N-elaidyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid samt farmaceutiske acceptable salte heraf.
DK274086A 1985-06-10 1986-06-10 Substituerede phenyleddikesyreamidforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning med anti-inflammatorisk og analgetisk virkning indeholdende disse DK171597B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74283385A 1985-06-10 1985-06-10
US74283385 1985-06-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK274086D0 DK274086D0 (da) 1986-06-10
DK274086A DK274086A (da) 1986-12-11
DK171597B1 true DK171597B1 (da) 1997-02-17

Family

ID=24986434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK274086A DK171597B1 (da) 1985-06-10 1986-06-10 Substituerede phenyleddikesyreamidforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning med anti-inflammatorisk og analgetisk virkning indeholdende disse

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0206609B1 (da)
JP (1) JPH0819067B2 (da)
AT (1) ATE46499T1 (da)
AU (1) AU605744B2 (da)
CA (1) CA1273360A (da)
DE (1) DE3665708D1 (da)
DK (1) DK171597B1 (da)
GB (1) GB2178031B (da)
HK (1) HK48292A (da)
IE (1) IE58664B1 (da)
MY (1) MY102776A (da)
NZ (1) NZ216468A (da)
PH (1) PH23807A (da)
SG (1) SG49692G (da)
ZA (1) ZA864323B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0282127B1 (en) * 1987-03-09 1994-02-02 The Procter & Gamble Company Beta-aminoethyl-substituted phenyl compounds, and anti-inflammatory or analgesic compositions containing them
US5099030A (en) * 1987-03-09 1992-03-24 The Procter & Gamble Company Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain
US5045565A (en) * 1987-03-09 1991-09-03 The Procter & Gamble Company Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain
NZ228329A (en) * 1988-03-18 1991-12-23 Mitsui Toatsu Chemicals Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461075A (en) * 1988-06-17 1995-10-24 The Procter & Gamble Company Use of vanilloids for the prevention of lesions due to herpes simplex infections
DE68918991T2 (de) * 1988-06-17 1995-04-27 Procter & Gamble Anwendung von Vanillin-Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herpes simplex-Infektion.
GB2321455A (en) * 1997-01-24 1998-07-29 Norsk Hydro As Lipophilic derivatives of biologically active compounds
CN101203483A (zh) * 2005-04-21 2008-06-18 大日本住友制药株式会社 N-取代的苯乙酰胺衍生物和包含该衍生物的药物组合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3903297A (en) 1973-11-01 1975-09-02 Upjohn Co Method of treatment and prophylaxis of gastric hypersecretion and gastric and duodenal ulcers using prostaglandin analogs
US4238505A (en) 1978-01-20 1980-12-09 Fmc Corporation Insecticidal biphenylmethyl perhaloalkylvinylcyclopropanecarboxylates
US4313958A (en) 1980-10-24 1982-02-02 The Procter & Gamble Company Method of producing analgesia
US4443473A (en) 1981-06-30 1984-04-17 The Procter & Gamble Company Carbamate derivatives
US4460602A (en) 1981-06-30 1984-07-17 The Procter & Gamble Company Urea derivatives
US4401663A (en) 1981-06-30 1983-08-30 The Procter & Gamble Company Novel sulfonamide derivatives
US4424205A (en) 1982-03-18 1984-01-03 The Procter & Gamble Company Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity
US4855086A (en) * 1982-10-15 1989-08-08 Burroughs Wellcome Co. Novel pesticides, preparation and use
US4544668A (en) 1983-07-14 1985-10-01 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
US4564633A (en) 1983-07-14 1986-01-14 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for producing analgesia
US4544669A (en) 1983-07-14 1985-10-01 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
US4532139A (en) 1983-07-14 1985-07-30 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
US4493848A (en) 1983-07-14 1985-01-15 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for producing analgesia
US4681897A (en) * 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4579866A (en) * 1984-05-29 1986-04-01 Usv Pharmaceutical Corp. Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents
IL78157A (en) * 1985-03-16 1989-08-15 Wellcome Found Aryl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CA1273360A (en) 1990-08-28
SG49692G (en) 1992-06-12
JPS6248657A (ja) 1987-03-03
DK274086A (da) 1986-12-11
MY102776A (en) 1992-10-31
ATE46499T1 (de) 1989-10-15
NZ216468A (en) 1989-08-29
AU5849786A (en) 1986-12-18
GB2178031B (en) 1989-07-26
GB2178031A (en) 1987-02-04
ZA864323B (en) 1988-02-24
DE3665708D1 (en) 1989-10-26
DK274086D0 (da) 1986-06-10
IE861527L (en) 1986-12-10
GB8613866D0 (en) 1986-07-09
HK48292A (en) 1992-07-10
PH23807A (en) 1989-11-23
AU605744B2 (en) 1991-01-24
EP0206609A1 (en) 1986-12-30
IE58664B1 (en) 1993-11-03
JPH0819067B2 (ja) 1996-02-28
EP0206609B1 (en) 1989-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0068591B1 (en) Novel sulfonamide derivatives
US4493848A (en) Compositions and methods useful for producing analgesia
EP0068592B1 (en) Novel carbamate derivatives
DK164851B (da) N-phenylmethylenalkadienamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme
US4564633A (en) Compositions and methods useful for producing analgesia
US5045565A (en) Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain
EP0282127B1 (en) Beta-aminoethyl-substituted phenyl compounds, and anti-inflammatory or analgesic compositions containing them
US5099030A (en) Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain
DK171597B1 (da) Substituerede phenyleddikesyreamidforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning med anti-inflammatorisk og analgetisk virkning indeholdende disse
US5013759A (en) Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
CA1337117C (en) Use of vanilloids for the treatment of herpes simplex infections
EP0187009B1 (en) Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
PT86918B (pt) Processo para a preparacao de compostos fenilo substituido

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed