CN101203483A - N-取代的苯乙酰胺衍生物和包含该衍生物的药物组合物 - Google Patents

N-取代的苯乙酰胺衍生物和包含该衍生物的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101203483A
CN101203483A CNA2006800221188A CN200680022118A CN101203483A CN 101203483 A CN101203483 A CN 101203483A CN A2006800221188 A CNA2006800221188 A CN A2006800221188A CN 200680022118 A CN200680022118 A CN 200680022118A CN 101203483 A CN101203483 A CN 101203483A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxy
ethanamide
cyclohexyl
alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800221188A
Other languages
English (en)
Inventor
森江俊哉
筑木保知
足立圭司
水野和弘
河岛胜良
志水勇夫
石井大辅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Publication of CN101203483A publication Critical patent/CN101203483A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/50—Spiro compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供右式化合物(I)：其中R1是甲氧基、羟基或氢原子；R2是氢原子、C1－4烷基、C1－4烷基羰基或芳基羰基；D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团。所述化合物可用作用来治疗神经性疼痛或者由各种疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎所引起的疼痛和炎症的药物。

Description

N-取代的苯乙酰胺衍生物和包含该衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及N-取代的苯乙酰胺衍生物，其是适用于治疗疼痛和炎症的药物，还涉及包含该衍生物的组合物。
背景技术
近来，麻醉止痛剂如***、非麻醉止痛剂如NSAID(非甾体抗炎药物)已经主要地用作止痛剂。但是，由于麻醉止痛剂的耐受度/成瘾或其它严重的副作用，其使用受到严格限制，且NSAID针对严重的疼痛无效并且由于其长期给药还很可能引起上胃肠道疾病或肝脏毒性。因此，希望开发出展现更高止痛作用且伴随更少副作用的新型止痛剂，此外，还没有发现对于神经性疼痛如糖尿病神经性疼痛、带状疱疹神经痛、三叉神经痛和HIV-多重神经性疼痛展现出完全令人满意效力的止痛剂，并由此期待开发出对于治疗此类疾病有用的药物。
包含在辣椒汁中的辣椒素[(E)-8-甲基-N-香兰基-6-壬烯基酰胺(nonenamide)]不仅仅用作香料，而且公知为展现出止痛作用和抗炎作用的材料。此外，作为辣椒素几何异构体的civamide[(Z)8-甲基-N-香兰基-6-壬烯基酰胺]也公知为展现出止痛作用的材料。已经考虑到，辣椒素特异性地作用于初级传入感觉神经元(主要是C-纤维：辣椒素敏感神经元)中的特殊受体以诱发止痛作用和抗炎作用以及强烈的刺激(疼痛)。最近，所述受体被克隆并命名为vanilloid受体亚型1(VR1)[Nature，389，816(1997)]。此后，该受体被分类为TRPV，是TRP(瞬时受体电位)超家族的一种，并且也称作TRPV1[Annu.Rev.Neurosci.，24，487(2001)]。
根据其氨基酸序列，TRPV1被认为是带有六个透膜区域的高Ca2+渗透性阳离子通道，并由此据推测TRPV1不仅由辣椒素样化合物，而且由热刺激、质子等等活化，且TRPV1与各种型式的疼痛有关。当辣椒素作用于初级传入感觉神经元中的TRPV1时；其阳离子通道打开，该膜被去极化且随后诸如P物质之类的神经肽被释放，然后引起疼痛。辣椒素事实上已经用来治疗诸如糖尿病性神经病变和类风湿性关节炎之类的疼痛而不顾辣椒素的痛苦刺激的理由被认为是，因为辣椒素连续地使得TRPV1通道开放且因此感觉神经元变得对疼痛没有反应(脱敏作用)[Pharmacol.Rev.51，159(1999)]。
因此，人们认为辣椒素样化合物(TRPV1激动剂)可以经由新的药物机制(辣椒素的敏感感觉神经元脱敏作用)发挥止痛效果，其完全不同于常规止痛剂。所以，预计辣椒素样化合物对于治疗神经性疼痛或其它由诸如类风湿性关节炎和骨关节炎之类的疾病(其通过现有止痛剂不能完全治愈)所引起各种型式疼痛有用。
在美国，包括辣椒素的止痛剂现在已经作为乳膏制剂出售。但是，该辣椒素乳膏制剂在其刚给药以后强烈的痛苦刺激方面是不利的。因此，特别希望开发出用于治疗神经性疼痛或其它类型疼痛(例如类风湿性关节炎和骨关节炎)的药物，其具有辣椒素样机制并且可以发挥足够的止痛效果且伴随低的刺激。
此外，人们认为具有该辣椒素样药理学机制的化合物可用于治疗瘙痒(其是与初级传入感觉神经元(C-纤维)相关的疾病)、过敏性的和非变应性的鼻炎、膀胱过度活动症、中风、过敏性肠综合征、呼吸道疾病(例如哮喘/慢性阻塞性肺病)、皮炎、粘膜炎、胃/十二指肠溃疡和炎性肠综合征的药物。
此外，还认为具有该辣椒素样药理学机制的化合物可以用作用于治疗肥胖的药物，因为据报导辣椒素可以促进肾上腺素分泌以展现抗肥胖活性[Pharmacol.Rev.，38，179(1986)]。此外，还认为该化合物可以用作用于治疗糖尿病的药物，因为据报导糖尿病的大鼠经过辣椒素治疗胰岛素抗性得到提高[Eur.J.Endocrinol.，153，963，(2005)]。
WO02/100819公开N-芳基苯乙酰胺衍生物具有止痛作用，但是，该衍生物与本发明化合物(I)在化合物化学结构方面相当不同，即，重要的是本发明的化合物连接至乙酰胺氮原子上的环己基或环己烯基，而该参考文献必不可少的是其化合物连接至对应定位上的芳基如苯基。
此外，Arzneim.-Forsch.，25，1877(1975)公开了与辣椒素相比较展现出稍低刺激的化合物。
Figure S2006800221188D00031
且Arzneim.-Forsch.，26，33(1976)(第35页，左栏，第10-14行；和图4)公开所述化合物展现强烈的刺激而展现出微弱的脱敏作用。此外，WO92/18463(实施例127)公开了具有下述结构的N-取代的苯乙酰胺化合物。
Figure S2006800221188D00032
但是，上述两种化合物与下述提及的式(I)的本发明化合物从环己烷上取代基的化学结构以及药理学活性的观点看不同，即，与本发明化合物展现的止痛效果相比，上述化合物展现相当少的止痛效果。
发明内容
(本发明待解决的问题)
本发明待解决的一个问题是提供展现出有效的止痛作用而低刺激的化合物，其可用作用于治疗神经性疼痛或由诸如类风湿性关节炎和骨关节炎之类的疾病所引起的疼痛和炎症的药物。
(解决该问题的手段)
本发明的发明人已经进行了深入的研究以解决上述问题，并且已经发现下述式(I)的苯乙酰胺衍生物展现出有效的止痛作用而低的刺激，该衍生物在其氮原子上与具有特定取代基的环己基或环己烯基结合，并且他们已经完成本发明。也就是说，本发明涉及下述实施方案：
[1]式(I)的N-取代的苯乙酰胺衍生物：
Figure S2006800221188D00041
其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2是氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00042
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或者C2-10亚炔基；
Y是单键、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基或芳基取代；或Z是选自C3-8环烷基、C3-8亚环烷基-C1-3烷基和芳基的环基；
上述X和Z中的亚烷基、亚烯基、亚炔基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任选地由1-5个选自氟原子和羟基的取代基取代；
上述Z中的环烷基和环烷基部分可以任选地由1-5个选自氟原子、羟基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任选地由1-5个选自如下的取代基取代：氟原子、羟基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亚甲基二氧基；
条件是：当Y是单键时，X是单键；当Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基时，X和Y都是单键；或者当式(B)或(C)中的Y是-O-时，X是C1-10亚烷基；
R4是氢原子、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，条件是式(C)中的R4不是羟基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基或包含1或2个氧原子的饱和的C3-8杂单环基，其中每个可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计至少3个碳原子；式(B)中的R3包含至少3个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计至少2个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[2]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2是氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00051
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键、C1-10亚烷基或C2-10亚烯基；
Y是单键、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基或芳基取代；或Z是选自C3-8环烷基、C3-8亚环烷基-C1-3烷基和芳基的环基；
上述X和Z中的亚烷基、亚烯基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任选地由1-5个选自氟原子和羟基的取代基取代；
上述Z中的环烷基和环烷基部分可以任选地由1-5个选自氟原子、羟基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任选地由1-5个选自如下的取代基取代：氟原子、羟基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亚甲基二氧基；
条件是：当Y是单键时，X是单键；当Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基时，X和Y都是单键；或者当式(B)或(C)中的Y是-O-时，X是C1-10亚烷基；
R4是氢原子、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，条件是式(C)中的R4不是羟基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基或包含1或2个氧原子的饱和的C3-8杂单环基，其中每个可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计至少3个碳原子；式(B)中的R3包含至少3个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计至少2个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[3]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2是氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00061
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键、C1-10亚烷基或C2-10亚烯基；
Y是单键、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-10烷基和C2-10烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基或芳基取代；或Z是选自C3-8环烷基、C3-8亚环烷基-C1-3烷基和芳基的环基；
上述X和Z中的亚烷基、亚烯基、烷基和烯基可以任选地由1-5个选自氟原子和羟基的取代基取代；
上述Z中的环烷基和环烷基部分可以任选地由1-5个选自氟原子、羟基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任选地由1-5个选自如下的取代基取代：氟原子、羟基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亚甲基二氧基；
条件是：当Y是单键时，X是单键；当Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基时，X和Y都是单键；或者当式(B)或(C)中的Y是-O-时，X是C1-10亚烷基；
R4是氢原子、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，条件是式(C)中的R4不是羟基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基或包含1或2个氧原子的饱和的C3-8杂单环基，其中每个可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计至少3个碳原子；式(B)中的R3包含至少3个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计至少2个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[4]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2是氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键、C1-10亚烷基或C2-10亚烯基；
Y是单键、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)-O-；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-10烷基和C2-10烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基或芳基取代；或Z是选自C3-8环烷基、C3-8亚环烷基-C1-3烷基和芳基的环基；
上述X和Z中的亚烷基、亚烯基、烷基和烯基可以任选地由1-5个选自氟原子和羟基的取代基取代；
上述Z中的环烷基和环烷基部分可以任选地由1-5个选自氟原子、羟基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任选地由1-5个选自如下的取代基取代：氟原子、羟基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亚甲基二氧基；
条件是：当Y是单键时，X是单键；当Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基时，X和Y都是单键；或者当式(B)或(C)中的Y是-O-时，X是C1-10亚烷基；
R4是氢原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基或包含1或2个氧原子的饱和的C3-8杂单环基，其中每个可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计至少3个碳原子；式(B)中的R3包含至少3个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计至少2个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[5]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定义为-X-Y-Z的基团，且X是单键；或其生理学可接受的盐。
[6]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定义为-X-Y-Z的基团，且Y是单键或-O-；或其生理学可接受的盐。
[7]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定义为-X-Y-Z的基团，且X和Y都是单键；或其生理学可接受的盐。
[8]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3和R4一起形成C3-8环烷基，其可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；或其生理学可接受的盐。
[9]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中，式(A)中的R3和R4包含总计3-10个碳原子；式(B)中的R3包含3-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-9个碳原子；或其生理学可接受的盐。
[10]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中，式(A)中的R3和R4包含总计3-8个碳原子；式(B)中的R3包含3-8个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-7个碳原子；或其生理学可接受的盐。
[11]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2是氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00081
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基或芳基取代；或Z是选自C3-8环烷基、C3-8亚环烷基-C1-3烷基和芳基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个选自氟原子和羟基的取代基取代；
上述Z中的环烷基和环烷基部分可以任选地由1-5个选自氟原子、羟基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任选地由1-5个选自如下的取代基取代：氟原子、羟基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亚甲基二氧基；
R4是氢原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基，其可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计3-10个碳原子；式(B)中的R3包含3-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[12]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2是氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或者芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00091
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计3-10个碳原子；式(B)中的R3包含3-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[13]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基或羟基；或其生理学可接受的盐。
[14]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R2是氢原子；或其生理学可接受的盐。
[15]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基，且R2是氢原子；或其生理学可接受的盐。
[16]上述[1]-[15]中任何一个的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定义为式(A)；或其生理学可接受的盐。
[17]上述[1]-[15]中任何一个的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定义为式(B)；或其生理学可接受的盐。
[18]上述[1]-[15]中任何一个的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定义为式(C)；或其生理学可接受的盐。
[19]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)的化合物选自：
N-(4-丁基-3-环己烯基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(顺式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-戊基环己基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基环己基)乙酰胺，
N-(4-亚丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-亚戊基环己基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-甲基亚丁基)环己基]乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(4-亚戊基)环己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)环己基]乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)环己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(2-环丙基乙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(2-甲基丙基)环己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(环戊基甲基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)环己基]乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(3-甲基-2-丁烯基)环己基]乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(3-甲基丁基)环己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
N-[反式-4-(2-环丁基乙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{顺式-4-[(E)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
N-{顺式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{顺式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]环己基}乙酰胺，
N-{顺式-4-[(E)-1-环丙基乙烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-丙基环己基)乙酰胺，
N-[顺式-4-(3-环丙基丙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-戊烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-戊烯基]环己基}乙酰胺，
N-(4-亚环己基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亚丙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-亚环庚基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-异亚丙基-环己基)乙酰胺，
N-(反式-4-环己基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)环己基]乙酰胺，
N-(反式-4-环丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-环庚基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)-3-环己烯基]乙酰胺，
N-[4-(4-庚基)-3-环己烯基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(2-乙基-1-丁烯基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(亚环丁基甲基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(2-乙基丁基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(环丁基甲基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(2-甲基丙基)环己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(3，3-二甲基丁基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺，和
N-(4-丁基-4-乙基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；
或其生理学可接受的盐。
[20]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)的化合物选自：
N-(4-丁基-3-环己烯基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(顺式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-戊基环己基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基环己基)乙酰胺，
N-(4-亚丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)环己基]乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)环己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(2-环丙基乙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(环戊基甲基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)环己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{顺式-4-[(E)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
N-{顺式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{顺式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-丙基环己基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亚丙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-环己基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)环己基]乙酰胺，
N-(反式-4-环庚基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-环己烯基]乙酰胺，和
N-[4-(4-庚基)-3-环己烯基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；
或其生理学可接受的盐。
[21]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)的化合物选自：
N-(4-丁基-3-环己烯基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(顺式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-戊基环己基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基环己基)乙酰胺，
N-(4-亚丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]环己基}乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
N-{顺式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-丙基环己基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亚丙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，和
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)-3-环己烯基]乙酰胺；
或其生理学可接受的盐。
[22]一种药物组合物，其包括作为活性成分的上述[1]-[21]中任何一个的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理学可接受的盐。
[23]一种止痛剂或抗炎剂，其包括作为活性成分的上述[1]-[21]中任何一个的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理学可接受的盐。
[24]一种用于治疗或防止疼痛和/或炎症的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的上述[1]-[21]中任何一个的所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理学可接受的盐。
[25]上述[1]-[21]中任何一个所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理学可接受的盐的用途，用于制造用来治疗或防止疼痛和/或炎症的药物。
[26]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00161
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计3-10个碳原子；式(B)中的R3包含3-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[27]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00162
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子或C1-4烷基；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计3-10个碳原子；式(B)中的R3包含3-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[28]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00171
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子或C1-4烷基；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计3-10个碳原子；式(B)中的R3包含3-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[29]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00181
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计4-10个碳原子；式(B)中的R3包含4-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[30]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00182
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子或C1-4烷基；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计4-10个碳原子；式(B)中的R3包含4-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[31]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00191
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子或C1-4烷基；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计4-10个碳原子；式(B)中的R3包含4-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[32]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计3-10个碳原子；式(B)中的R3包含3-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[33]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00202
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含3-10个碳原子；式(B)中的R3包含3-10个碳原子；和式(C)中的R3包含2-9个碳原子；
或其生理学可接受的盐。
[34]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00211
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含3-10个碳原子，式(B)中的R3包含3-10个碳原子，和式(C)中的R3包含2-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[35]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00221
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基
进一步条件是，R3和R4包含总计4-10个碳原子；式(B)中的R3包含4-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[36]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00222
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含4-10个碳原子，式(B)中的R3包含4-10个碳原子，和式(C)中的R3包含3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[37]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00231
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含4-10个碳原子，式(B)中的R3包含4-10个碳原子，和式(C)中的R3包含3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[38]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00241
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含4-10个碳原子，式(B)中的R3包含4-10个碳原子，和式(C)中的R3包含3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[39]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00242
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含4-10个碳原子，式(B)中的R3包含4-10个碳原子，和式(C)中的R3包含3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[40]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00251
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选由1-5个氟原子取代；或Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含4-10个碳原子，式(B)中的R3包含4-10个碳原子，和式(C)中的R3包含3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[41]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00252
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；或Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含4-10个碳原子，式(B)中的R3包含4-10个碳原子，和式(C)中的R3包含3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[42]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00261
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含4-10个碳原子，式(B)中的R3包含4-10个碳原子，和式(C)中的R3包含3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[43]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00262
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含4-10个碳原子，式(B)中的R3包含4-10个碳原子，和式(C)中的R3包含3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[44]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00271
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含4-10个碳原子，式(B)中的R3包含4-10个碳原子，和式(C)中的R3包含3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[45]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基或羟基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00281
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是支链烃基，其选自C1-7烷基和具有一个双键的C2-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子；
进一步条件是，式(A)中的R3包含4-10个碳原子，式(B)中的R3包含4-10个碳原子，和式(C)中的R3包含3-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[46]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)的基团：
Figure S2006800221188D00282
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C3-7烷基和C3-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子，
或其生理学可接受的盐。
[47]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)的基团：
Figure S2006800221188D00291
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链烃基，其选自C3-7烷基和C3-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子，
或其生理学可接受的盐。
[48]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)的基团：
Figure S2006800221188D00292
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是支链烃基，其选自C3-7烷基和C3-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子，
或其生理学可接受的盐。
[49]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)的基团：
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C3-7烷基和具有一个双键的C3-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子，
或其生理学可接受的盐。
[50]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)的基团：
Figure S2006800221188D00302
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链烃基，其选自C3-7烷基和具有一个双键的C3-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子，
或其生理学可接受的盐。
[51]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)的基团：
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是支链烃基，其选自C3-7烷基和具有一个双键的C3-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子，
或其生理学可接受的盐。
[52]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)的基团：
Figure S2006800221188D00312
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C4-7烷基和具有一个双键的C4-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子，
或其生理学可接受的盐。
[53]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)的基团：
Figure S2006800221188D00321
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链烃基，其选自C4-7烷基和具有一个双键的C4-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子，
或其生理学可接受的盐。
[54]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(A)的基团：
Figure S2006800221188D00322
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是支链烃基，其选自C4-7烷基和具有一个双键的C4-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子，
或其生理学可接受的盐。
[55]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(C)的基团：
Figure S2006800221188D00323
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基
进一步条件是式(C)中的R3和R4包含总计2-8个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[56]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(C)的基团：
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子或C1-4烷基；
进一步条件是式(C)中的R3和R4包含总计2-8个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[57]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(C)的基团：
Figure S2006800221188D00341
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子或C1-4烷基；
进一步条件是式(C)中的R3和R4包含总计3-8个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[58]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(C)的基团：
Figure S2006800221188D00342
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基；
R4是氢原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基；
进一步条件是式(C)中的R3和R4包含总计2-8个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[59]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(C)的基团：
Figure S2006800221188D00351
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基；
R4是氢原子或C1-4烷基；
进一步条件是式(C)中的R3和R4包含总计2-8个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[60]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(C)的基团：
Figure S2006800221188D00352
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基；
R4是氢原子或C1-4烷基；
进一步条件是式(C)中的R3和R4包含总计3-8个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
[61]上述[1]的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基；
R2是氢原子；和
D是下述式(C)的基团：
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是C1-7烷基的直链或支链烃基；
R4是氢原子或C1-4烷基；
进一步条件是式(C)中的R3和R4包含总计3-8个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
(发明效果)
本发明提供了展现出有效的止痛作用而低刺激的化合物，并由此将提供止痛剂和抗炎剂，以及
一种药物，其用于治疗由现有止痛剂不能充分地得到治疗的神经性疼痛，例如糖尿病性神经性疼痛、带状疱疹神经痛、三叉神经痛和HIV多重神经性疼痛；和由类风湿性关节炎或骨关节炎所引起的疼痛；和进一步地
一种药物，其用于治疗和/或防止偏头痛或丛集性头痛、瘙痒、过敏性的和非变应性的鼻炎、膀胱过度活动症、中风、过敏性肠综合征、呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病、皮炎、粘膜炎、胃/十二指肠溃疡、炎性的肠综合征、糖尿病和肥胖。
具体实施方式
在下文中，进一步说明本发明中的式(I)化合物。
上述式(I)的化合物作为其性能具有有效的止痛作用。且另外该化合物具有低刺激的特征。本发明中式(I)化合物的优异特征主要取决于如下所示的部分结构，即，在其4号位置具有特定取代基((A)中的“R3”和“R4”，(B)中的“R3”，或(C)中的“＝C(-R4)-R3)的包括环己烷环或环己烯环的部分结构。
Figure S2006800221188D00371
换句话说，本发明中式(I)化合物的结构特征是上述的特定部分结构和该特定部分结构与其它结构之间的键。
式(I)化合物的生理学可接受的盐表示式(I)化合物的生理学可接受的酸加成盐，其在结构中具有官能团以形成酸加成盐；或式(I)化合物的生理学可接受的碱加成盐，其在结构中具有官能团以形成碱性加成盐。酸加成盐的实例包括例如，无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、高氯酸盐和磷酸盐；有机酸盐如乙二酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟醋酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和三氟甲磺酸盐；以及氨基酸盐如谷氨酸盐和天冬氨酸盐。碱加成盐的实例包括例如，碱金属或碱土金属盐如钠盐、钾盐和钙盐；有机碱的盐如吡啶盐和三乙胺盐；以及氨基酸如赖氨酸和精氨酸的盐。
本发明的化合物还包括其水合物和/或溶剂合物，因为式(I)化合物或其盐可能作为水合物和/或溶剂合物存在。也就是说，“本发明的化合物”包括上述式(I)的N-取代的苯乙酰胺衍生物和其生理学可接受的盐以及其水合物和/或溶剂合物。
此外，式(I)化合物可具有一个或任选地多个不对称碳原子或可具有几何异构或轴向手性，并由此其可包括其若干种类的立体异构体。在本文中，本发明的式(I)化合物包括立体异构体、其混合物和其外消旋化合物。
本发明的式(I)化合物定义的含义说明如下。
条件“当Y是单键时X是单键”被加入来阐明R3的定义。即，这表明当R3是烃基如烷基时，R3应该是仅仅基于Z定义，而非基于X和Z的组合。
加入条件“当式(B)或(C)中的Y是-O-时X是C1-10亚烷基”来排除了如下化合物：其中如上定义的Y直接或者经由亚烯基或亚炔基连接至式(B)或式(C)的基团，因为该化合物通常是非稳定的。
此外，加入条件“式(C)中的R4不是羟基”来避免式(A)的双重定义，因为其中式(C)中的R4是羟基的化合物通常以互变异构形式(酮式)存在。
当式(A)或(C)中的R3和R4相同或者不同并且是烷基、烯基或炔基时；具有更长碳链的该基团应该定义为R3。
接下来，本文中使用的术语在下文中说明。
术语“烷基”表示直链或支链饱和烃基，且例如，“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“C1-10烷基分别表示具有1-4、1-6或1-10个碳原子的烷基。“C1-4烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等；“C1-6烷基”的实例除了上述实例之外还包括戊基、异戊基、新戊基、己基等等；“C1-10烷基”的实例除了上述实例之外还包括辛基、壬基、癸基等等。所述烷基可包括直链烷基或支链烷基。
术语“烯基”表示直链或支链不饱和烃基，其具有至少一个双键；例如，“C2-10烯基”表示包含2-10个碳原子的不饱和烃基，其具有至少一个双键。其实例包括乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-，2-或3-丁烯基，1，3-丁二烯基，2-，3-或4-戊烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，4-甲基-1-戊烯基，3，3-二甲基-1-丁烯基，5-己烯基，3-辛烯基等等。所述烯基可包括直链烯基或支链烯基。所述烯基中双键的数目可以为一或二。
术语“C2-10炔基”表示包含2-10个碳原子并具有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基。其实例包括乙炔基，1-或2-丙炔基，1-，2-或3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-己炔基等等。
术语“C4-10烯基炔基”表示包含4-10个碳原子并具有至少一个双键和至少一个三键且对双键和三键的顺序没有限制的直链或支链不饱和烃基。其实例包括2-戊烯-4-炔基，3-戊烯-1-炔基，3，6，8-癸三烯-1-炔基等等。
术语“C3-8环烷基”表示包含3-8个碳原子的单环饱和烃基。其实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等等。由R3和R4一起形成的环烷基中的碳原子数目应该包括连接至R3和R4的碳原子之一。
术语“芳基”表示苯基或萘基，且苯基是优选的。
术语“C1-6烷氧基”表示包含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。其实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，等等
X基团中定义的亚烷基、亚烯基和亚炔基是各自从上述烷基、烯基和炔基的末端碳原子除去一个氢原子的基团。更详细地，他们如下显示。
术语“C1-10亚烷基”可包括直链亚烷基或支链亚烷基，且其实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、1，4-亚丁基等等。
术语“C2-10亚烯基”可包括直链亚烯基或支链亚烯基，且表示具有至少一个双键。其实例包括1，2-亚乙烯基，1-3亚丙烯基，2-亚戊烯基，等等。
术语“C2-10亚炔基”可包括直链亚炔基或支链亚炔基，且表示具有至少一个三键。其实例包括亚乙炔基，亚丙炔基，等等。
术语“由一个或多个氟原子取代的烷基”表示通过一个或多个等价氟原子替换上述烷基的1或多个氢原子(例如1-5个原子，优选1-3个原子)而提供的基团。其实例包括二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，3，3，3-三氟丙基，4-氟丁基，4，4，4-三氟丁基，5，5，5-三氟戊基，6，6，6-三氟己基，等等。还举例说明了由一个或多个氟原子取代的基团：亚烷基、亚烯基、亚炔基、烯基、炔基、烯基炔基、环烷基、环烷基部分、芳基、芳基部分。此外，术语“由一个或多个等价氟原子取代的C1-6烷氧基”表示通过一个或多个氟原子替换上述C1-6烷氧基的1或多个氢原子(例如1-5个原子，优选1-3个原子)而提供的基团。其实例包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基，等等。
类似地，每个由一个或多个羟基取代的亚烷基、亚烯基、亚炔基、烷基、烯基、炔基、烯基炔基、环烷基、环烷基部分、芳基和芳基部分表示各自通过一个或多个等价羟基替换上述各基团的1或多个氢原子(例如1-5个原子优选1-3个原子)而提供的基团。同样，也例示了由其它取代基取代的各基团。
术语“C3-8亚环烷基-C1-3烷基”表示下述结构表示的基团：
其中“a”是-2的整数和“b”是0-5的整数。其实例包括亚环丙基甲基、亚环丁基甲基、亚环戊基甲基、亚环己基甲基、亚环丙基乙基、亚环丁基乙基、亚环戊基乙基、亚环己基乙基、亚环戊基丙基、亚环己基丙基等等。
包含碳原子数量受到限定的烷基的复合基团的实例包括与上述各种基团的每一实例结合的烷基部分。例如，“C1-6烷基羰基”中的碳原子数目仅仅覆盖该基团或直接跟随该数目(1-6)之后的部分(即烷基)。因此，在上述情况中，“C1-6”仅仅覆盖烷基；且“C1烷基羰基”表示乙酰基。“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基，等等。“C1-4烷基羰基“的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、等等。此外，“C1-4烷基羰氧基”的实例包括甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、异丙基羰氧基、丁基羰氧基、异丁基羰氧基、叔丁基羰氧基，等等。
“包含1或2个氧原子的C3-8单环的饱和杂环基”的实例包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己烷基等等。C3-8中的碳原子数目应该包括连接至R3和R4的一个碳原子。
本发明化合物(I)中限定的每一基团的实例包括如下。
R1表示甲氧基、羟基或氢原子，优选甲氧基或羟基。R2表示氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基，优选氢原子。
“D”是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188D00402
其中，式(A)中的R3和R4包含总计至少3个碳原子，例如3-10个碳原子，优选3-8个碳原子(更优选3-7个碳原子，甚至更优选4-7个碳原子)，或4-10个碳原子。或者，R3可包含3-10个碳原子，优选3-8个碳原子(更优选4-8个碳原子)，或者4-10个碳原子。式(B)中的R3包含至少3个碳原子，例如3-10个碳原子，优选3-8个碳原子(更优选4-8个碳原子)，或者4-10个碳原子。式(C)中的R3和R4包含总计至少2个碳原子，例如2-9个碳原子，优选2-8个碳原子(更优选2-7个碳原子)，或3-9个碳原子(更优选3-8个碳原子)。或者，R3可包含2-9个碳原子，优选2-8个碳原子(更优选2-7个碳原子，甚至更优选2-6个碳原子)，或3-9个碳原子。
当R3定义为-X-Y-Z的基团时，
X是单键、C1-10亚烷基或C2-10亚烯基或者C2-10亚炔基，
Y是单键、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或-C(＝O)-O，和
Z是直链或支链烃基，其选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基或芳基取代；或Z是选自C3-8环烷基、C3-8亚环烷基-C1-3烷基和芳基的环基。
优选X是单键、C1-10亚烷基或者C2-10亚烯基，更优选单键或C1-10亚烷基，甚至更优选单键。优选Y是单键或-O-，更优选单键。优选Z是直链或支链烃基团，其选自C1-10烷基(更优选C1-7烷基)和C2-10烯基(更优选C2-7烯基)，其中该烃可以任选地由C3-8环烷基(优选C3-6环烷基)或芳基(优选苯基)，优选C3-8环烷基(更优选C3-6环烷基)取代；或Z是选自如下的环基：C3-8环烷基(更优选C4-8环烷基)、C3-8亚环烷基-C1-3烷基(更优选C3-6亚环烷基-C1-2烷基)，和芳基(更优选苯基)。
上述X和Z中限定的亚烷基、亚烯基、亚炔基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以由1-5个选自氟原子和羟基的取代基取代(优选，可以由1-5个氟原子取代)；Z中限定的环烷基和环烷基部分可以由1-5个选自氟原子、羟基和C1-6烷基的取代基取代。上述Z限定的中的芳基或芳基部分可以任选地由1-5个选自如下的取代基取代：氟原子、羟基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亚甲基二氧基。优选Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；且该烷基或烯基可以由1-5个氟原子取代。
更优选，Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以由1-5个氟原子或C3-8环烷基取代。所述烃基可包括直链烃基或支链烃基。且优选Z是选自C1-7烷基和C2-7烯基的直链或支链烃基。
R4表示氢原子、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，优选氢原子或C1-4烷基，更优选氢原子。
且R3和R4可以一起形成C3-8环烷基或包含1或2个氧原子的饱和的C3-8杂单环基，其中每个可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；在该情况下，优选的实例是C4-7环烷基或包含1个氧原子的饱和的C3-6杂单环基，且更优选C4-7环烷基。
该式(I)化合物的实例包括下述实施例的化合物及其生理学可接受的盐、或水合物或溶剂合物。
下述简写符号在本文中任选地使用以简化化学名称。
Me：甲基，Et：乙基，t-：叔，n-：正，Ms：甲磺酰基，Boc：叔丁氧羰基，Ph：苯基，Tr：三苯基甲基，THF：四氢呋喃，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，TFA：三氟乙酸，P-：保护基。
本发明化合物的制造方法
式(I)化合物和其生理学可接受的盐是未知的，其可以根据下述方法、下述提及的实施例或本领域已知的任何方法法制备。
下述方法中使用的化合物可以是与式(I)化合物的盐相同的盐，只要该盐不干扰反应。
当下述每一个反应中的任何起始材料包括一个或多个可能具有不合意的反应性的任何取代基(如氨基、羧基、羟基和羰基)时；该取代基可以通过向该取代基引入常规保护基来保护。并且所述保护基可以任选地除去以产生所需化合物。
用于氨基的保护基的实例包括烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等等)、甲酰基、苯基羰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、等等)、苯氧基羰基、芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、等等)、三苯基甲基、邻苯二甲酰基、甲苯磺酰基、苄基、等等。
用于羧基的保护基的实例包括烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、等等)、苯基、苄基、三苯基甲基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、等等)、等等。
用于羟基的保护基的实例包括甲基、叔丁基、烯丙基、取代甲基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、等等)、乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三苯基甲基、芳烷基(例如苄基、等等)、烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、等等)、甲酰基、苯甲酰基、芳烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、等等)、甲硅烷基、等等。
保护羰基通过将所述羰基转变为其无环的酮缩醇(例如二甲基酮缩醇、二乙基酮缩醇等等)或其环状的酮缩醇(例如1，3-二氧戊环、1，3-二氧杂环己烷等等)而进行。
方法A
本发明的化合物可以通过下述式(II)的化合物及下述式(III)的化合物的的缩合制备。
其中R1、R2和D如上述[1]中所定义。
式(II)化合物和式(III)化合物的反应在通常用于酰胺形成反应中的反应条件之下进行。式(II)的化合物可在其羧基处转变为反应性衍生物之后与式(III)的化合物反应。
所述式(II)化合物的羧基的反应性衍生物是例如，低级烷基酯(特别是甲酯)、活性酯、酸酐、酰基卤(特别是酰基氯)。所述活性酯是例如，对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、五氟苯酯。所述酸酐是例如，由氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、异戊酸和新戊酸制备的混合酸酸酐。
当使用式(II)的化合物本身时，反应通常在缩合剂的存在下进行。缩合剂的实例包括N，N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N-羰二咪唑、苯并***-1-基-氧基三(吡咯烷基(pyrrolidino))六氟磷酸盐等等。这些缩合剂可以单独使用或与肽合成试剂如N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基苯并***结合使用。
式(II)化合物或其反应性衍生物与式(III)化合物的反应在有/没有溶剂的情况下进行。使用的溶剂应该根据原料化合物等等选择，并包括例如：甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、等等。这些溶剂可以单独使用或作为两种或更多种溶剂的混合物使用。式(III)的化合物可以作为酸加成盐如盐酸盐使用，其在反应体系中可以转变为其游离碱。
上述反应通常在碱的存在下进行。所述碱的实例包括无机碱如碳酸钾和碳酸氢钠；以及有机碱如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。反应温度根据原料化合物改变，且通常是大约-30℃至大约150℃，优选大约-10℃至大约70℃。
上述式(II)的化合物是已知化合物或者可以根据用于已知化合物的方法制备。例如，其可以根据J.Am.Chem.Soc.，16，3340(1973)，Synthetic Communication，33，59(2003)，J.Med.Chem.，39，2939(1996)中描述的方法或其类似方法制备。
此外，上述式(III)的化合物也是已知化合物或者可以根据用于已知化合物的方法制备。在下文中，举例说明一些典型方法。
式(III)  (1)化合物的制备方法
Figure S2006800221188D00441
其中
R31定义为基团：-X1-Y1-Z1；
X1与上述[1]中定义的X相同，Y1是单键或者-O-，Z1与上述[1]中定义的Z相同，条件是当Y1是单键时，X1是单键；
R4定义在上述[1]中；或者
R31和R4一起形成C3-8环烷基或包含1或2个氧原子的饱和的C3-8杂单环基，其中每个可以任选地由一个或多个C1-6烷基取代；
进一步条件是R31和R4包含总计至少3个碳原子。
使用式(IV)的化合物作为起始材料，式(III-1-1)的化合物可以经由根据Chem Ber.，88，1906(1955)等的方法制备的式(V)化合物并随后还原而制备。
在实际过程中，式(IV)的化合物可以在碱的存在下与羟基胺盐酸盐反应以产生式(V)的化合物。作为反应中使用的碱，可以使用例如碳酸钠、吡啶、三乙胺、乙酸钠等等；以及作为在反应使用的溶剂，可以使用例如甲醇、乙醇、水或者上述碱作为溶剂。反应通常在大约0℃-150℃进行，且反应时间为大约1-48小时。此外，从上述式(V)化合物制备上述式(III-1-1)的化合物可以通过常规还原进行。
上述式(IV)的化合物(其为起始材料)是可商业获得的或者可以根据已知方法制备，所述已知方法例如Tetrahedron Lett.，34，3209(1979)；Chem.Ber.，118，3332(1985)；Org.Mass Spect.，24，773(1989)，等。另外，其可以根据如下方法通过氢化下述式(VI)的化合物制备，所述方法例如J.Org.Chem.，45，5399(1980)；或者J.Org.Chem.，41，3338(1976)(参见实施例9)。
Figure S2006800221188D00451
其中R311和R411都是选自上述R31和R4的基团，其不会在还原条件下反应，例如C1-10烷基。
式(III)  (2)化合物的制备方法
使用式(VII)(或者式(IV’))的化合物作为起始材料，式(III-1-2)的化合物可以经由根据下述方法制备。
Figure S2006800221188D00452
其中R312与上述[1]中定义的R3相同，条件是Y不是-C(＝O)-，且R4与上述[1]中的定义相同。
即，根据例如J.Org.Chem.，22，238(1957)；或者J.Am.Chem.Soc.，77，951(1955)的方法，具有羟基的式(VII)化合物被变成叠氮化物衍生物，且该叠氮化物衍生物可以被还原以产生式(III-1-2)的化合物。在实际过程中，首先，具有羟基的式(VII)的化合物在碱(例如三乙胺)的存在下与甲磺酰氯反应以产生甲磺酰氧基(MsO-)衍生物。且所述衍生物通过使用叠氮化钠被变成叠氮化物衍生物，然后该叠氮化物衍生物通过各种方法还原为氨基，例如，由Pd、Pt、兰尼镍等等氢化，由氢化物例如LiAlH4还原，或者由三苯基还原，由此可制得式(III-1-2)的化合物
式(VII)的化合物是已知化合物，或者可以使用已知方法(例如还原式(IV’)的化合物)而制得。
式(III)  (3)化合物的制备方法
Figure S2006800221188D00461
其中n是0-3的整数；R32是烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或者芳基，其可以任选地由一个或多个氟原子、一个或多个羟基等等取代。
上述式(III-2-1)的化合物可以例如通过式(VIII)的化合物与相应的三苯基卤化化合物(Org.React.，14，270(1965))或者膦酸二酯化合物(Chem.Rev 74，87(1974))在碱(例如丁基锂和叔丁氧化钾)的存在下在溶剂(例如THF和DMF)中于-80℃至50℃(维蒂希反应或Horner-Emmons反应)反应并随后除去化合物的保护基(P)来制备。维蒂希反应主要产生其Z形式而Horner-Emmons反应主要产生其E形式，但是其并非限制性的。
处于E形式的上述式(III-2-2)的化合物可以根据如下描述的方法制备：Synlett，26(1998)；Tetrahedron，58，4425(2002)等。在实际过程中，首先，式(VIII)的化合物与在5位具有磺酰基的相应1-苯基-1H-四唑反应物可以在碱(例如六甲基二硅氮烷钾)的存在下，在溶剂如DME和THF中，于-70℃至50℃反应；并随后除去该化合物的保护基(P)以制备所需化合物。
上述式(VIII)的化合物是可商业获得的或者可以根据已知方法或其类似方法制备。
式(III)  (4)化合物的制备方法
其中Y是-O-的化合物的制造方法作为一个实例如下所示。
Figure S2006800221188D00471
其中X3是C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或C2-10亚炔基，其可以任选被取代；
Z3是C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、或者C4-10烯基炔基，其可以任选被取代；
式(III-3-1)化合物中的Z3或者式(III-3-2)化合物中的X3和Z3包含总计至少3个碳原子；和
Hal是氯、溴或者碘原子。
化合物(III-3-1)从化合物(IX-1)的制备或者化合物(III-3-2)从化合物(IX-2)的制备可以根据如下方法进行：例如J.Am.Chem.Soc.，70，3098(1948)。在实际过程中，化合物(IX-1)或化合物(IX-2)可以与相应的有机卤化物试剂(Z3-Hal)在氢化钠的存在下反应，并随后除去反应产物的保护基(P)以制备所需的化合物(III-3-1)或化合物(III-3-2)。
所述式(IX-1)的化合物或式(IX-2)的化合物(其为起始原料)是可商业获得的或者可以根据已知方法制备。
式(III)  (5)化合物的制备方法
其中Y是-O-C(＝O)的式(III)化合物的制造方法作为一个实例如下所示。式(III-4)化合物从式(IX-1)化合物的制备可以根据下述方法进行。
Figure S2006800221188D00481
其中Z4与上述[1]中定义的Z相同。
在实际过程中，式(IX-1)的化合物可以与相应的C1COZ4在碱(如碳酸钾、三乙胺和吡啶)的存在下，在溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃)中，在-20℃至50℃下反应以产生其酯化合物，并随后除去保护基(P)以制备式(III-4)的化合物。
式(III)  (6)化合物的制备方法
Figure S2006800221188D00482
其中Z5是任选取代的包含至少3个碳原子的C1-10烷基。
化合物(III-5)从化合物(XI)的制备可以根据如下方法通过加成反应并随后脱水而进行，例如：J.Org.Chem.，49，3904(1984)。在实际过程中，在保护容易反应的官能团(例如羟基)后，化合物(XI)可以由相应的有机铈化合物(Z5-CeCl2等等)烷基化，并随后干燥和去保护以制备所需化合物。
为起始材料的式(XI)化合物可以根据已知方法制备。
式(III)  (7)化合物的制备方法
其中R36为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C1-10烷基羰基、C1-10烷氧基羰基或芳基，其可以任选地由一个或多个氟原子、一个或多个羟基等等取代；R46为氢原子、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R36和R46包含总计至少2个碳原子。
从上述式(XI)的化合物制备上述式(III-6-1)的化合物可以例如以类似于上述式(III)(3)化合物的方法的方式进行。
式(III)  (8)化合物的制备方法
使用式(XII)的化合物作为起始材料，式(III-6-2)的化合物可以经由根据下述方法制备。
Figure S2006800221188D00491
其中R37为C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，等等，其可以任选地由一个或多个氟原子或一个或多个羟基取代；R47为C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基；或者
R37和R47一起形成C3-8环烷基或包含1或2个氧原子的饱和的C3-8杂单环基，其中每个可以任选地由一个或多个C1-6烷基取代；
即，例如根据如下方法：Tetrahedron Lett.，19，1548(1975)或者Synthesis，1053(1990)，式(III-6-2)的化合物可以通过如下制备：式(XII)化合物与羧酸反应；脱水、脱羧基，以及酸处理反应产物；并随后将酮衍生物转变为氨基衍生物。在实际过程中，首先，羧酸通过由碱(例如二异丙基锂酰胺)对其处理而转变为二价阳离子衍生物。所得衍生物与具有酮基的式(XII)化合物反应以产生在β位置具有羟基的羧酸衍生物。然后，所述产物可以在脱水剂例如N，N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛的存在下加热以产生具有烯基的化合物。且随后所述产物由酸处理以产生酮衍生物。该酮衍生物由羟基胺转变为肟衍生物，然后所述肟衍生物可通过由氢化物如LiAlH4还原而转变为氨基衍生物以制得式(III-6-2)的化合物。为起始材料的式(XII)化合物是可商业获得的。
方法B
当式(I)化合物的基团D具有不饱和的连接基团如烯基时，该化合物的还原可提供其中基团D没有不饱和连接基团(例如烷基)的式(I)化合物。
方法C
当式(I)化合物中的R2是氢原子时，该化合物的酰化可提供其中R2是C1-4烷基羰基或芳基羰基该式(I)化合物。
上述方法中制得的式(I)化合物可以根据常规方法如色谱法、重结晶、再沉淀等等分离/提纯。此外，其旋光异构物可以由手性柱或旋光拆分制备；以及几何异构体如顺式和反式可以使用相应的起始材料制备。
式(I)化合物可以根据结构中的官能团类型、起始材料的选择或反应条件而以游离碱形式或酸加成盐形式产生，其可以根据常规方法转变为式(I)化合物。相反，结构中具有可以形成为酸加成盐的基团的式(I)化合物可以根据常规方法使用多种酸转变为酸加成盐。
本发明的化合物及其生理学可接受的盐和其水合物或溶剂合物具有有效的止痛作用。此外，由于该化合物微弱的刺激，他们不仅可用于口服，而且可用于肠胃外给药如经皮的、局部的、经鼻的和膀胱内的注射给药。因此，本发明的化合物可用作止痛剂和抗炎剂，以及作为用于治疗由现有止痛剂不能充分地得到治疗的神经性疼痛，例如糖尿病性神经性疼痛、带状疱疹神经痛、三叉神经痛和HIV多重神经性疼痛；和由类风湿性关节炎或骨关节炎所引起的疼痛的药物。进一步地，该化合物也可用作用于治疗和/或防止偏头痛或丛集性头痛、瘙痒、过敏性的和非变应性的鼻炎、膀胱过度活动症、中风、过敏性肠综合征、呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病、皮炎、粘膜炎、胃/十二指肠溃疡、炎性的肠综合征、糖尿病和肥胖的药物。
本发明化合物优选的给药途径是口服的或肠胃外给药，更优选为肠胃外给药之一种的经皮给药。本发明化合物的剂量可以根据化合物的种类、给药形式、给药途径、患者的条件和年龄等等而改变，通常为0.005-150毫克/千克/天，优选0.05-20毫克/千克/天，其可以以一个或若干部分给药。
本发明化合物作为通过使该化合物与一种或多种药物载体混合而制备的药物组合物给药。药物组合物的实例包括口服制剂如片剂和胶囊；外用液剂如软膏和膀胱内注入剂；外用制剂如泥敷剂、吸入剂和滴鼻剂；用于体内-体腔的注射剂如皮内注射剂、皮下注射剂或腹膜内注射剂和关节内注射剂。这些药物可以根据常规方法制备。
用于药物组合物的药物载体是在药物领域常见且对本发明化合物来说为惰性的材料。用于制备片剂和胶囊的药物载体的实例包括赋形剂如乳糖、玉米淀粉、白色绵糖、甘露糖醇、硫酸钙和微晶纤维素；崩解剂如交联羧甲纤维素钠、改性淀粉、羧甲基纤维素钙、交聚维酮和低取代的羟基丙基纤维素；粘合剂如甲基纤维素、凝胶、***胶、乙基纤维素、羟丙基纤维素和聚维酮；润滑剂如轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、脂肪酸蔗糖酯和氢化油。本发明的片剂可以根据常规方法涂有包衣剂如巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、白色绵糖、二氧化钛、脂肪酸的山梨聚糖酯和磷酸钙。
外用制剂包括但并不限于，其活性成分由基质溶解或者混合-分散以产生乳膏、糊剂、胶凝剂、凝胶剂、乳剂、悬浮液或液态形式等等的制剂(软膏、外用液剂等等)；活性成分和经皮穿透增强剂由基质溶解或者混合-分散并随后在支撑材料如聚乙烯、聚丙烯和聚氯乙烯上延伸的泥敷剂、贴剂、吸入剂、滴鼻剂等等。上述基质可以是生理学可接受的任何基质，其可作为例如软膏、外用液剂等等使用，包括例如油性基质、水溶性基质、亲水性基质等等。
油性基质(或者溶剂)的实例包括油如橄榄油、提纯羊毛脂、角鲨烷、硅油、蓖麻油、橄榄油、豆油和棉子油；烃比如液体石蜡、白矿脂、黄矿脂和石蜡；高级脂肪酸比如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和油酸；高级醇比如月桂醇、肉豆蔻醇、油醇和鲸蜡醇；蜡比如黄色蜂蜡、巴西棕榈蜡和白蜡；酯比如胆甾醇酯、乙二醇单烷基酯、丙二醇单烷基酯、单硬脂酸甘油酯、脂肪酸的山梨聚糖酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。水溶性基质的实例包括聚乙二醇等等。通过分散/均化上述油性基质(或者溶剂)和水溶性溶剂(聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙醇等等)或者含水溶剂(山梨糖醇溶液、水等等)连同合适的表面活性剂提供的亲水基质包括亲水软膏、雪花膏、吸收性软膏、冷霜、亲水矿脂等等。且进一步地，可例举胶凝剂基质(例如羧乙烯基聚合物的含水凝胶)、非脂肪软膏(例如聚乙二醇软膏)等等。
泥敷剂基底包括例如，高分子基质如聚乙烯基吡咯烷酮、聚异丁烯、醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸共聚物；以及增塑剂如甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和乙酰化单甘油酯。上述透皮增强剂可以是任何试剂，只要其是药理学可接受的，包括例如，醇如乙醇和二甘醇；极性溶剂如十二烷基吡咯烷酮；尿素；月桂酸乙酯；氮酮；橄榄油等等。
进一步地，可以视情况而定向其中加入无机填料如高岭土、皂土、氧化锌和二氧化钛；粘度调节剂如琼脂糖、角叉菜聚糖、藻酸或其盐、黄蓍胶、***胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙烯基聚合物、凝胶、玉米淀粉、黄原胶、糊精、以及聚合物如聚乙烯醇等等；抗氧化剂；pH调节剂；增湿剂如甘油、丙二醇。此外，可以向其中加入表面活性剂，并且该表面活性剂的实例包括离子型表面活性剂如脂肪酸的碱性盐(例如月桂酸钾、棕榈酸钾和肉豆蔻酸钾)；以及硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠和硫酸化蓖麻油)、以及非离子型表面活性剂如脂肪酸的脱水山梨糖醇酯(例如脱水山梨糖醇硬脂酸酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、倍半油酸脱水山梨糖醇酯和三油酸脱水山梨糖醇酯、其被称为”山梨糖醇酯类”)；聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85、脂肪酸的聚氧化乙烯脱水山梨糖醇酯(其被称为“吐温”)；聚氧化乙烯氢化蓖麻油(其被称为“HCO”)；聚氧乙烯烷基醚(例如聚氧化乙烯月桂基醚、聚氧化乙烯十六烷基醚和聚氧化乙烯油基醚)；脂肪酸的聚乙二醇酯(例如单月桂酸聚乙二醇酯、单硬脂酸聚乙二醇酯)；以及泊洛沙姆(其被称为“普流罗尼克”)。此外，可以向其中加入卵磷脂(包括从卵磷脂分离的提纯磷脂如磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸)或其衍生物如其氢加成化合物。
吸入剂可以通过如下制得：将本发明化合物制成粉末或液体形式；将变换的化合物加入用于吸入剂的喷雾基底或载体；和将所得混合物装料至吸入剂容器如定量喷雾吸入器和干粉吸入器。其可以是推进剂、气溶胶和喷雾剂。作为上述吸入的推进剂，可以使用常规的已知推进剂并包括例如，氯氟烃(CFC)气体如CFC-11、CFC-12、CFC-21、CFC-22、CFC-113、CFC-114、CFC-123、CFC-142c、CFC-134a、CFC-227、CFC-C318、1，1，1，2-四氟乙烷；或者用于代替CFC的气体如HFA-227和HFA-134a；烃气比如丙烷、异丁烷和丁烷；二***、氮气、二氧化碳气等等。作为上述载体，可以使用常规的已知载体并且包括糖、糖醇、氨基酸等等。
用于吸入剂的液体可以视情况由添加剂制备，该添加剂任选地选自防腐剂(例如杀藻铵、对羟苯甲酸等等)、着色剂、缓冲剂(例如磷酸钠、乙酸钠等等)、等渗剂(氯化钠、浓缩甘油等等)、粘性试剂(羧乙烯基聚合物等等)、防腐剂(例如杀藻铵、对羟苯甲酸等等)、吸收增强试剂等等。
用于吸入剂的粉末可以视情况由添加剂制备，该添加剂任选地选自润滑剂(例如硬脂酸、其盐等等)、粘合剂(例如淀粉、糊精等等)、赋形剂(例如乳糖、纤维素等等)、着色剂、吸收增强试剂等等。
滴鼻剂可以是多种制剂的形式如滴加型、涂抹型和喷雾剂型。所述喷雾剂型制剂包括手泵型滴鼻剂，其通过手动地移动容器的泵压头喷雾；气溶胶型滴鼻剂，其通过移动其中装有压缩气体(例如空气、氧、氮、二氧化碳、混合气体)的推进剂的容器的阀自动喷雾；及其他滴鼻剂。
本发明所述的注射剂可以视情况通过将本发明化合物加入用于注射剂的蒸馏水溶液而溶液制备，进一步任选包括增溶剂、缓冲剂、pH调节剂、等渗剂、止痛剂、防腐剂等等；以及通过将本发明化合物悬浮在用于注射剂的蒸馏水或植物油中而悬浮液制备，任选包括其它基质、悬浮剂、增稠剂等等。此外，也可以使用采用粉末或冻干制剂的即用型注射剂制剂，任选包括赋形剂等等。
本发明化合物在药物组合物中的量其制剂改变且通常其是组合物总量的0.0025-20％(w/w)。本发明的药物组合物可包括其它治疗活性成分。
实施例
在下文中，本发明进一步以实施例说明，但是本发明不应该解释为受其限制。化合物的识别使用NMR光谱(300MHz或400MHz)等等进行。异构体或者顺式/反式比率的测定通过使用HPLC基于其面积比的计算提供。
实施例1
N-(4-丁基-3-环己烯基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00541
(1)在氮保护气氛下，将无水氯化铈(4.63g)加入到无水四氢呋喃(50ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。悬浮液冷却至-78℃以后，将1.6M己烷中的丁基锂(6.40ml)加入至该悬浮液并随后搅拌混合物1小时。用10分钟将4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(2.36g)的无水四氢呋喃溶液(50ml)加入至反应混合物，并将该混合物逐渐地温热至大约25℃并随后搅拌过夜。在饱和的氯化铵水溶液加入至该反应混合物之后，通过C盐过滤该混合物。由乙酸乙酯提取滤液，且有机层由盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/1)以产生2.53g 4-丁基-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)将上述产物(1)(900mg)溶于甲苯(15ml)，将对甲苯磺酸一水合物(1.27g)加入至该溶液，并在100℃加热该混合物2小时。将碳酸钾水溶液加入至该反应混合物，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层由盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在降压下从溶液蒸发溶剂以产生432mg 4-丁基-3-环己烯基胺。
(3)向在冰冷却下的上述产物(2)(430mg)，4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(486mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(1.53g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中加入三乙胺(0.41ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿)以产生670mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.88(3H，t)，1.00-1.40(4H，m)，1.80-2.15(7H，m)，2.22-2.35(1H，m)，3.48(2H，s)，3.88(3H，s)，4.00-4.10(1H，m)，5.19-5.26(1H，m)，5.39(1H，d)，5.57(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例2
N-(4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00551
将实施例1的化合物(180mg)溶于乙醇(7ml)，将10％钯/碳(50mg)加入至该溶液，并在25℃氢化该混合物。通过过滤从反应混合物除去催化剂，并在降压下蒸发溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿)以产生146mg所需化合物(顺式∶反式＝1∶4)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.84-1.05(6H，m)，1.12-1.40(6H，m)，1.48-1.59(2H，m)，1.61-1.77(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，3.46(2Hx4/5，s)，3.49(2Hx1/5，s)，3.62-3.74(1Hx4/5，m)，3.88(3H，s)，3.92-4.04(1Hx1/5，m)，5.18(1Hx4/5，d)，5.44-5.54(1Hx1/5，m)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例3
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-戊基环己基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00552
(1)向4-戊基环己醇(3.03g)、三乙胺(3.73ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物中，在冰冷却下用10分钟加入甲磺酰氯化物(2.45g)的二氯甲烷溶液(15ml)，并在室温下搅拌该混合物3小时。随后，将水加入至该反应混合物，并用氯仿提取该混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。向残余物中加入叠氮化钠(2.81g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，并随后在120℃下加热搅拌该混合物3小时。将水加入至该反应混合物，并用甲苯提取该混合物。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，且随后由硅胶色谱法提纯溶液(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1)以产生3.19g 4-戊基环己基叠氮化物。
(2)将上述化合物(1)(3.10g)溶于乙醇(30ml)，将10％钯/碳(300mg)加入至该溶液，并在25℃氢化该混合物。通过过滤从反应混合物除去催化剂，并在降压下蒸发溶剂。残余物中的剩余溶剂通过由甲苯共沸蒸馏除去以产生2.55g 4-戊基环己胺。
(3)向在冰冷却下的上述产物(2)(500mg)，4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(430mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(1.22g)在二氯甲烷(35ml)中的混合物中加入三乙胺(0.33ml)，并在室温下搅拌该混合物2小时。随后，由饱和的氯化铵水溶液及随后的盐水洗涤反应混合物。有机层用硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿)以产生530mg所需化合物(顺式∶反式＝2∶1)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.84-1.00(6H，m)，1.12-1.60(10H，m)，1.61-1.77(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，3.46(2Hx1/3，s)，3.49(2Hx2/3，s)，3.63-3.74(1Hx1/3，m)，3.89(3H，s)，3.91-4.03(1Hx2/3，m)，5.18(1Hx1/3，d)，5.45-5.54(1Hx2/3，m)，5.59(1H，s)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.91(1H，d).
实施例4-8
代替实施例3中的4-戊基环己醇，各种4-取代的环己醇以类似于实施例3的方式处理以产生如表1中列举的化合物。
表1
Figure S2006800221188D00571
实施例9
N-(4，4-二丙基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00572
将4，4-二丙基-2-环己烯酮(2.0g)溶于乙醇(20ml)，将10％钯/碳(200mg)加入至该溶液，并在25℃氢化该混合物。通过过滤从反应混合物除去催化剂，并在真空中除去溶剂以产生4，4-二丙基环己酮。将产物溶于甲醇/水＝1/1(20ml)。将羟基胺盐酸盐(1.55g)和乙酸钠(1.83g)加入至该溶液，并在50℃加热搅拌该混合物12小时。在真空中除去甲醇以后，由乙酸乙酯提取残余物。有机层用水洗涤，并在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生1.4g的4，4-二丙基环己酮肟。将该产物在四氢呋喃中的溶液(10ml)在冰冷却下滴加至氢化铝锂(420mg)的四氢呋喃溶液(10ml)，并搅拌该混合物。3小时以后，通过加入水(0.42ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.42ml)及随后滴加至该反应混合物的水(1.26ml)淬灭反应。将沉淀物过滤出来并随后在真空中除去溶剂。将残余物溶于2mol/l的盐酸水溶液，由二***洗涤，由2mol/l氢氧化钠水溶液碱化，并随后由氯仿提取。有机层在降压下浓缩以产生165mg的4，4-二丙基环己胺。将产物(100mg)溶于乙酸乙酯(5ml)，并将4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(100mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(110mg)加入至该溶液，并在25℃搅拌混合物12小时。反应混合物由水洗涤并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生120mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.80-0.95(6H，m)，1.05-1.25(12H，m)，1.30-1.45(2H，m)，1.57-1.73(2H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.78(1H，m)，3.88(3H，s)，5.22-5.40(1H，m)，5.73(1H，s)，6.72(1H，d)，6.76(1H，s)，6.90(1H，d).
实施例10
N-(4-亚丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00581
(1)向叔丁醇钾(2.05g)和无水N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物中在室温下加入丁基三苯基溴化(7.30g)。该混合物搅拌15分钟并随后将4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(1.30g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入至该混合物。该反应混合物在室温下搅拌过夜并随后将饱和的氯化铵水溶液加入至该混合物。该混合物用甲苯提取，且有机层由盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。将二***加入至残余物以后，将沉淀物过滤出来并随后在降压下浓缩滤液。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生1.40g的(4-亚丁基环己基)氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述产物(1)(711mg)的乙酸乙酯溶液(10ml)中加入4mol/l氯化氢溶液(在乙酸乙酯中，10ml)，并将该混合物搅拌1小时。将己烷(20ml)加入至该反应混合物，并通过过滤收集沉淀晶体以产生470mg的4-亚丁基环己胺盐酸盐。
(3)向在冰冷却下的上述产物(2)(470mg)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(410mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(1.17g)在二氯甲烷(35ml)中的混合物中加入三乙胺(0.94ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿)以产生590mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.86(3H，t)，1.00-1.40(4H，m)，1.80-2.15(7H，m)，2.32-2.47(1H，m)，3.47(2H，s)，3.85-3.90(1H，m)，3.88(3H，s)，5.10(1H，t)，5.24(1H，d)，5.57(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例11-13
代替实施例10的丁基三苯基溴化，各种卤化或者磷酸二酯以类似于实施例10的方式处理以产生如表2中列举的化合物2。
表2
Figure S2006800221188D00601
实施例14
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-甲基-1-丁烯基]环己基}乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00602
(1)向叔丁醇钾(379mg)和无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中在室温下加入异丁基三苯基溴化(1.35g)。该混合物搅拌10分钟，并随后将反式-4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(700mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入至该混合物。该反应混合物在室温下搅拌过夜以后，向其中加入饱和的氯化铵水溶液。该混合物用甲苯提取，且有机层由盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。将二***加入至残余物以后，将沉淀物过滤出来并随后在降压下浓缩滤液。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯}以产生380mg的反式-{4-[(Z)-3-甲基-1-丁烯基]环己基}氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述产物(1)(370mg)的乙酸乙酯溶液(5ml)中加入4mol/l氯化氢溶液(在乙酸乙酯中，5ml)。该混合物搅拌1小时，并随后将己烷(10ml)加入至该混合物。通过过滤除去沉淀的晶体以产生230mg的反式-4-[(Z)-3-甲基-1-丁烯基]环己胺盐酸盐。
(3)向在冰冷却下的上述产物(2)(230mg)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(202mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(634mg)在二氯甲烷(25ml)中的混合物中加入三乙胺(0.43ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿)以产生345mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.92(6H，d)，0.99-1.26(4H，m)，1.49-1.65(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.10-2.21(1H，m)，2.46-2.58(1H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.77(1H，m)，3.88(3H，s)，4.99(1H，dd)，5.10(1H，dd)，5.18(1H，d)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例15-25
代替实施例14的异丁基三苯基溴化，各种卤化或者膦酸二酯以类似于实施例14的方式处理以产生如表3中列举的化合物3。
表3
Figure S2006800221188D00611
Figure S2006800221188D00621
Figure S2006800221188D00631
实施例26
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)环己基]乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00632
将实施例14的化合物(200mg)溶于乙醇(10ml)，将10％钯/碳(50mg)加入至该混合物，并在25℃氢化该混合物。通过过滤从反应混合物除去催化剂，并在降压下蒸发溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿)以产生145mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.85(6H，d)，0.90-1.20(6H，m)，1.40-1.57(4H，m)，1.59-1.76(2H，m)，1.80-1.99(2H，m)，3.46(2H，s)，3.62-3.75(1H，m)，3.88(3H，s)，5.18(1H，d)，5.59(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例27-34
在实施例26中代替实施例14的化合物，实施例15、16、20、17、22、18、24和25的化合物以类似于实施例26的方式处理以产生表4列举的化合物。
表4
Figure S2006800221188D00651
实施例35
N-(反式-4-丁氧基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00652
(1)向冰冷却下的60％氢化钠168(mg)和无水N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的悬浮液中加入反式-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(600mg)。混合物搅拌5分钟，然后向其中加入丁基碘(821mg)并在80℃加热下搅拌该混合物3小时。将饱和的氯化铵水溶液加入至该反应混合物。该混合物用甲苯提取，且有机层由盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生630mg的(反式-4-丁氧基环己基)氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述产物(1)(600mg)的乙酸乙酯溶液(9ml)中加入4mol/l的氯化氢溶液(在乙酸乙酯中，9ml)。该混合物搅拌1小时，并随后将己烷(18ml)加入其中。通过过滤收集沉淀的晶体以产生300mg的反式-4-丁氧基环己胺盐酸盐。
(3)向在冰冷却下的上述产物(2)(300mg)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(322mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(920mg)在二氯甲烷(35ml)中的混合物中加入三乙胺(0.74ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿)以产生110mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.90(3H，t)，1.00-1.53(8H，m)，1.88-2.02(4H，m)，3.06-3.17(1H，m)，3.40(2H，t)，3.46(2H，s)，3.64-3.74(1H，m)，3.88(3H，s)，5.17(1H，d)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例36-39
代替实施例35的丁基碘，各种烷基卤以类似于实施例35的方式处理以产生表5中列举的化合物。
表5
Figure S2006800221188D00661
实施例40
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基苯基羰氧基)环己基]乙酰胺的制备：
(1)向冰冷却下的反式-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.00g)和吡啶(773mg)在二氯甲烷(40ml)中的混合物中以10分钟加入4-甲基苯甲酰氯(754mg)的二氯甲烷(10ml)溶液。该反应混合物在室温下搅拌过夜，并随后向其中加入饱和的氯化铵水溶液。该混合物用氯仿提取，且有机层由盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生1.30g的反式-[4-(4-甲基苯基羰氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。
(2)向冰冷却下的上述产物(1)(670mg)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(3ml)。该反应混合物在室温下搅拌15小时，并随后向其中加入饱和的氯化铵水溶液。由氯仿提取该混合物，有机层由盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂以产生600mg的反式-4-(4-甲基苯基羰氧基)环己胺三氟乙酸。
(3)向在冰冷却下的上述产物(2)(600mg)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(293mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(837mg)在二氯甲烷(60ml)中的混合物中加入三乙胺(0.56ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿)以产生285mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.12-1.62(4H，m)，1.98-2.12(4H，m)，2.40(3H，s)，3.49(2H，s)，3.73-3.88(1H，m)，3.89(3H，s)，4.82-4.90(1H，m)，5.20(1H，d)，5.60(1H，s)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d)，7.22(2H，d)，7.90(2H，d).
实施例41
N-[反式-4-(苄基羰氧基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00681
上述所需化合物使用2-苯乙酰氯代替实施例40中的4-甲基苯甲酰氯以类似于实施例40的方式制备。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.10-1.53(4H，m)，1.88-2.02(4H，m)，3.46(2H，s)，3.57(2H，s)，3.72-3.86(1H，m)，3.88(3H，s)，4.60-4.74(1H，m)，5.21(1H，d)，5.61(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d)，7.21-7.33(5H，m).
实施例42
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)环己基]乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00682
(1)向冰冷却下的60％氢化钠(366mg)和无水四氢呋喃(50ml)的悬浮液中加入2-氧代丙基膦酸二乙酯(1.78g)。该混合物搅拌15分钟，并随后在相同条件下向其中加入反式-4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.38g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。该反应混合物在室温下搅拌3小时，并随后向该反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液。该混合物用甲苯提取，且有机层由盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生1.32g的反式-4-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]环己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)将上述化合物(1)(850mg)溶于乙醇(15ml)，将10％钯/碳(100mg)加入至该溶液，并将该混合物在25℃氢化。通过过滤从反应混合物除去催化剂，并在降压下蒸发溶剂。通过由甲苯共沸蒸馏除去剩余溶剂以产生845mg的反式-4-(3-氧代丁基)环己基氨基甲酸叔丁酯。
(3)在氮保护气氛下，将无水氯化铈(1.28g)加入到无水四氢呋喃(15ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将该悬浮液冷却至-78℃后，向其中加入0.98M甲基锂溶液(在己烷中，4.81ml)并搅拌该混合物1小时。以10分钟向其中加入上述产物(2)(845mg)的无水四氢呋喃溶液(10ml)将该混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。将饱和的氯化铵水溶液加入至该反应混合物，并随后通过C盐过滤该混合物。滤液用乙酸乙酯提取，且有机层由盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿/甲醇＝100/1)以产生510mg的反式-4-(3-羟基-3-甲基丁基)环己基氨基甲酸叔丁酯。
(4)向上述产物(3)(500mg)的甲苯(10ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(668mg)，该混合物在100℃加热下搅拌2小时。将碳酸钾水溶液加入至该反应混合物，由乙酸乙酯提取该混合物，有机层由盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂以产生300mg的反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)环己胺。
(5)向在冰冷却下的上述产物(4)(300mg)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(255mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(728mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入三乙胺(0.39ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿)以产生210mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.90-1.21(4H，m)，1.49-1.95(7H，m)，1.68(6H，s)，3.46(2H，s)，3.62-3.74(1H，m)，3.88(3H，s)，5.08(1H，t)，5.18(1H，d)，5.63(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例43和44
(+)-和(-)-N-(4-丁基-3-环己烯基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00701
由手性柱拆分并提纯实施例1的化合物[CHIRALPAK AD-H，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.]以产生两种所需化合物(由HPLC不少于98％ee)。
实施例43的化合物：[α]D 22+11.8°(c＝0.50，MeOH)
实施例44的化合物：[α]D 22-12.1°(c＝0.52，MeOH)
实施例45和46
(+)-和(-)-N-(4-亚丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
由手性柱拆分并提纯实施例10的化合物[CHIRALCEL OJ-H，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.]以产生两种所需化合物(由HPLC不少于98％ee)。
实施例45的化合物：[α]D 25+4.0°(c＝0.50，MeOH)
实施例46的化合物：[α]D 25-4.0°(c＝0.50，MeOH)
实施例47
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(3-甲基-2-丁烯基)环己基]乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00711
使用顺式-4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯代替实施例42中的反式-4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯以类似于实施例42的方式制备上述所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.78-0.92(4H，m)，1.25-1.60(5H，m)，1.58(6H，s)，1.79-1.85(2H，m)，3.50(2H，s)，3.90(3H，s)，3.92-4.02(1H，m)，5.05(1H，t)，5.50(1H，d)，5.59(1H，s)，6.75(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.91(1H，d).
实施例48
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(3-甲基丁基)环己基]乙酰胺的制备：
向实施例47的化合物(315mg)的乙醇(10ml)溶液中加入氧化铂(30mg)，并在25℃氢化该混合物。通过过滤从反应混合物除去催化剂，并在降压下蒸发溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生275mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.79-0.92(4H，m)，0.85(6H，d)，1.05-1.30(4H，m)，1.40-1.62(6H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.91-4.02(1H，m)，5.40-5.65(2H，m)，6.74(1H，dd)，6.78(1H，d)，6.91(1H，d).
实施例49
N-{顺式-4-[(Z)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
(1)在室温下向1.9M六甲基二硅氮烷钠(在四氢呋喃中，2.1ml)和无水四氢呋喃(10ml)的混合物中加入正丙基三苯基溴化(1.52g)，并搅拌该混合物30分钟。将该反应混合物冷却至-78℃，并随后向其中加入顺式-4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(900mg)的无水四氢呋喃(5ml)溶液。将该反应混合物逐渐温热至25℃并搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。将二***加入至残余物以后，将沉淀物过滤出来并随后在降压下浓缩滤液。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生405mg的顺式-4-[(Z)-丁烯基]环己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述产物(1)(400mg)的乙酸乙酯(6ml)溶液中加入甲苯磺酸一水合物(300mg)，并在60℃搅拌该混合物1小时。反应混合物在室温下再搅拌1小时，并随后过滤沉淀的晶体以产生295mg顺式-4-[(Z)-1-丁烯基]环己胺对甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷却下的上述产物(2)(295mg)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(182mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(520mg)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中加入三乙胺(0.38ml)。该混合物在室温下搅拌1小时，并随后用盐水洗涤，有机层用硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)并从己烷-乙酸乙酯再结晶以产生160mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.94(3H，d)，1.01-1.15(2H，m)，1.55-1.75(6H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.30-2.48(1H，m)，3.50(2H，s)，3.89(3H，s)，3.92-4.05(1H，m)，5.15(1H，dd)，5.28(1H，dt)，5.50(1H，d)，5.62(1H，s)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.91(1H，d).
实施例50-51
代替实施例49的正丙基三苯基溴化，各种卤化以类似于实施例49的方式处理以产生如表6中列举的化合物。
表6
Figure S2006800221188D00731
实施例52
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
(1)向1-苯基-5-丙基磺酰基-1H-四唑(3.34g)和无水乙二醇二甲醚(60ml)的混合物中在-60℃下加入0.5M六甲基二硅氮烷钾溶液(在甲苯中，26.6ml)，且搅拌该混合物30分钟。在相同条件下，向其中加入反式-4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(3.02g)的无水乙二醇二甲醚(15ml)溶液且该反应混合物逐渐温热至25℃并搅拌过夜。向反应混合物中加入水，该混合物搅拌1小时，用二***提取，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生1.31g的反式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述产物(1)(1.30g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(977mg)，且该混合物在60℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入己烷(10ml)，并通过过滤收集沉淀的晶体以产生1.32g反式-4-[(E)-1-丁烯基]环己胺对甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷却下的上述产物(2)(1.32g)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(739mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(2.11g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中加入三乙胺(1.7ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生710mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.90-1.30(4H，m)，0.94(3H，t)，1.56-2.05(7H，m)，3.47(2H，s)，3.61-3.78(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.31(1H，dd)，5.41(1H，dt)，5.61(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例53-58
代替实施例52的1-苯基-5-丙基磺酰基-1H-四唑，各种5-烷基磺酰基-1-苯基-1H-四唑以类似于实施例52的方式处理以产生表7列举的化合物。
表7
Figure S2006800221188D00741
Figure S2006800221188D00751
实施例59
N-[反式-4-(2-环丁基乙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00752
将实施例57的化合物(180mg)溶于乙醇(12ml)，将氧化铂(18mg)加入至该溶液，并在25℃氢化该混合物。通过过滤从反应混合物除去催化剂，并在降压下蒸发溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生96mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.91-1.12(8H，m)，1.23-1.36(2H，m)，1.49-2.20(10H，m)，3.46(2H，s)，3.60-3.79(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.60(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例60
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{顺式-4-[(E)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00761
(1)向5-丁基磺酰基-1-苯基-1H-四唑(3.54g)和无水乙二醇二甲醚(60ml)的混合物中在-60℃下加入0.5M六甲基二硅氮烷钾溶液(在甲苯中，26.6ml)，且搅拌该混合物20分钟。在相同条件下，将顺式-4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(3.02g)的无水乙二醇二甲醚(15ml)溶液加入至该混合物。该反应混合物逐渐温热至25℃并搅拌过夜。向反应混合物中加入水，该混合物搅拌1小时，用二***提取，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生2.38g的顺式-{4-[(E)-1-戊烯基]环己基}氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述产物(1)(2.35g)的乙酸乙酯(25ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.67g)，且混合物随后在60℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入己烷(25ml)，并通过过滤收集沉淀的晶体以产生2.17g顺式-4-[(E)-1-戊烯基]环己胺对甲苯磺酸酯。
(3)向冰冷却下的上述产物(2)(2.17g)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(116g)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(3.33g)和二氯甲烷(50ml)的混合物中加入三乙胺(2.68ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)并从己烷-乙酸乙酯再结晶以产生770mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.87(3H，t)，1.00-1.18(2H，m)，1.30-1.65(8H，m)，1.90-2.18(3H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.89-3.99(1H，m)，5.28(1H，dd)，5.34(1H，dt)，5.45(1H，d)，5.63(1H，s)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.90(1H，d).
实施例61-67
代替实施例60的5-丁基磺酰基-1-苯基-1H-四唑，各种5-烷基磺酰基-1-苯基-1H-四唑以类似于实施例60的方式处理以产生表8列举的化合物。
表8
Figure S2006800221188D00771
实施例68
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-丙基环己基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00782
将实施例61的化合物(150mg)溶于乙醇(6ml)，将氧化铂(20mg)加入至该溶液，并在25℃氢化该混合物。通过过滤从反应混合物除去催化剂，并在降压下蒸发溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生88mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.86(3H，t)，1.08-1.36(5H，m)，1.40-1.60(8H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.90-4.01(1H，m)，5.50(1H，d)，5.60(1H，brs)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.91(1H，d).
实施例69-71
代替实施例68中的实施例61的化合物，实施例51、66和67的化合物以类似于实施例68的方式处理以产生表9列举的化合物。
表9
实施例72
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]环己基}乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00801
(1)向冰冷却下的氢化钠(793mg)和无水四氢呋喃(80ml)的混合物中加入2-氧代丙基膦酸二乙酯(3.85g)。该混合物搅拌15分钟，并随后向其中加入反式-4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(3.00g)的无水四氢呋喃(30ml)溶液。该反应混合物逐渐温热至25℃并搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生3.46g的反式-4-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]环己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)在室温下向1.9M六甲基二硅氮烷钠溶液(在四氢呋喃中，4.7ml)和无水四氢呋喃(20ml)的混合物中加入甲基三苯基溴化(3.21g)，并搅拌该混合物10分钟。该反应混合物冷却至-78℃，且随后向其中加入上述产物(1)(1.20g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。且随后该反应混合物逐渐温热至0℃。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，该混合物由乙酸乙酯提取，由盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。将二***加入至残余物以后，将沉淀物过滤出来并随后在降压下浓缩滤液。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生975mg的反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]环己基氨基甲酸叔丁酯。
(3)向上述产物(2)(975mg)的乙酸乙酯(12ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(695mg)，且混合物在60℃搅拌1小时。向反应混合物中加入己烷(10ml)，并通过过滤收集沉淀的晶体以产生560mg反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]环己胺对甲苯磺酸酯。
(4)向在冰冷却下的上述产物(3)(560mg)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(302mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(863mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入三乙胺(0.69ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：氯仿)并从己烷-乙酸乙酯再结晶以产生295mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.89-1.35(7H，m)，1.70-1.83(2H，m)，1.81(3H，s)，1.89-2.00(2H，m)，3.47(2H，s)，3.62-3.80(1H，m)，3.89(3H，s)，5.20(1H，d)，5.53(1H，dd)，5.60(1H，s)，6.09(1H，d)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d).
实施例73
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-戊烯基]环己基}乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00811
(1)向冰冷却下的氢化钠(10.7g)和无水四氢呋喃(120ml)的混合物中加入N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基甲基膦酸二乙酯(6.40g)。该搅拌混合物15分钟，且随后在相同条件下，向其中加入反式-4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(5.00g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液，并搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生4.30g的反式-4-[(E)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)乙烯基]环己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)在-78℃下向氢化铝锂(524mg)和无水四氢呋喃(70ml)的混合物中加入上述产物(1)(4.30g)的无水四氢呋喃(40ml)溶液。混合物逐渐温热至0℃，将饱和的氯化铵水溶液加入至该反应混合物，并由乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生2.65g的反式-4-[(E)2-甲酰基乙烯基]环己基氨基甲酸叔丁酯。
(3)将上述产物(2)(2.0g)溶于乙醇(25ml)，将5％钯/碳(100mg)加入至该溶液，并在25℃氢化该混合物。通过过滤从反应混合物除去催化剂，且在降压下蒸发溶剂以产生1.68g反式-4-(2-甲酰基乙基)环己基氨基甲酸叔丁酯。
(4)在室温下向1.9M六甲基二硅氮烷钠溶液(在四氢呋喃中，3.03ml)和无水四氢呋喃(15ml)的混合物中加入乙基三苯基溴化(2.33g)，并搅拌该混合物30分钟。在-78℃下向反应混合物中加入上述产物(3)(800mg)的无水四氢呋喃(5ml)溶液。该反应混合物逐渐温热至25℃并搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。将二***加入至残余物以后，将沉淀物过滤出来并随后在降压下浓缩滤液。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生610mg的反式4-[(Z)-3-戊烯基]环己基氨基甲酸叔丁酯。
(5)向上述产物(4)(600mg)的乙酸乙酯(7ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(428mg)，且混合物在60℃搅拌1小时。反应混合物在冰水浴中冷却，且随后通过过滤收集沉淀的晶体以产生480mg反式-4-[(Z)-3-戊烯基]环己胺对甲苯磺酸酯。
(6)向在冰冷却下的上述产物(5)(480mg)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(258mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(738mg)在二氯甲烷(9ml)中的混合物中加入三乙胺(0.59ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)且随后从己烷-乙酸乙酯再结晶以产生260mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.91-1.28(5H，m)，1.52-1.76(9H，m)，1.86-2.08(2H，m)，3.46(2H，s)，3.63-3.73(1H，m)，3.88(3H，s)，5.19(1H，d)，5.32(1H，dt)，5.42(1H，dq)，5.58(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例74
N-[反式-4-(3-丁烯基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00831
上述所需化合物以类似于实施例73的方式使用甲基三苯基溴化代替实施例73(4)的乙基三苯基溴化制备。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.91-1.31(5H，m)，1.56-2.07(8H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.73(1H，m)，3.89(3H，s)，4.83-5.02(2H，m)，5.19(1H，d)，5.60(1H，s)，5.71(1H，ddt)，6.71(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d).
实施例75
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-戊烯基]环己基}乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00832
(1)在-60℃下向5-乙基磺酰基-1-苯基-1H-四唑(5.0g)和无水乙二醇二甲醚(50ml)的混合物中加入0.5M六甲基二硅氮烷钾溶液(在甲苯中，19.7ml)，并搅拌该混合物20分钟。在相同条件下，向其中加入反式-4-(2-甲酰基乙基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2.65g)(实施例73(3))的无水乙二醇二甲醚(20ml)溶液。该反应混合物逐渐温热至25℃并搅拌过夜。向反应混合物中加入水，且该混合物搅拌1小时，然后由二***提取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生252mg的反式-4-[(E)-3-戊烯基]环己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述产物(1)(240mg)的乙酸乙酯(4ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(171mg)，且混合物在60℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入己烷(12ml)，并通过过滤收集沉淀的晶体以产生259mg反式-4-[(E)-3-戊烯基]环己胺对甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷却下的上述产物(2)(259mg)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(139mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(397mg)在二氯甲烷(6ml)中的混合物中加入三乙胺(0.59ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生95mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.91-1.28(8H，m)，1.56-2.00(8H，m)，3.47(2H，s)，3.63-3.74(1H，m)，3.88(3H，s)，5.18(1H，d)，5.36(1H，dt)，5.39(1H，dq)，5.59(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例76
N-(4-亚环己基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00841
(1)在氮保护气氛下，向冰冷却下的2M二异丙基酰胺锂溶液(在庚烷/四氢呋喃/乙苯中，50ml)和无水四氢呋喃(50ml)的混合物中滴加环己烷羧酸(5.58ml)。在室温下搅拌混合物5小时以后，再一次冷却该混合物。向反应混合物滴加1，4-环己二酮单缩乙二醇(7.03g)的无水四氢呋喃(50ml)溶液，且随后所得混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入冰-水(250ml)，且混合物由二异丙醚(250ml×2)提取。向含水层加入1M柠檬酸水溶液(50ml)以酸化该溶液。该溶液由氯仿∶甲醇(9∶1，300ml×2)的混合物提取，且有机层用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。将所得褐色晶体(12g)溶于乙腈(500ml)，并向其中加入N，N-二甲基甲酰胺二新戊基缩醛(19g)，且混合物在室温下搅拌1小时，然后回流加热过夜。在真空中除去乙腈，并向残余物中加入二异丙醚和水。混合物用分液漏斗分离，且有机层由盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝100/0-15/1)以产生7.1g的8-亚环己基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
(2)将2M盐酸(10ml)和四氢呋喃(30ml)加入至上述产物(1)(1.7g)，且混合物在45℃搅拌3小时。向反应混合物中加入二异丙醚和水。混合物用分液漏斗分离，且随后有机层由盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。所得晶体(1.3g)在65℃与羟基胺盐酸盐(1.0g)、乙酸钠(1.2g)、甲醇(30ml)和水(15ml)一起搅拌3小时。在真空中从反应混合物除去甲醇，并将乙酸乙酯和水加入至残余物。混合物用分液漏斗分离，且随后有机层由盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以产生1.2g的4-亚环己基环己酮肟。
(3)在氮保护气氛下，在冰冷却下向氢化铝锂(0.69g)的无水四氢呋喃(25ml)悬浮液中滴加上述产物(2)(1.2g)的无水四氢呋喃(25ml)溶液，且随后混合物在回流下加热3小时。该反应混合物在冰水浴中冷却，并向其中滴加乙酸乙酯、1M酒石酸钠钾水溶液以分解过量的氢化铝锂。混合物通过C盐过滤。滤液用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。所得产物(0.8g)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(0.74g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.95g)、1-羟基苯并***(0.07g)和二氯甲烷(50ml)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物由水及随后的盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)以产生0.42g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.98-1.11(2H，m)，1.41-1.56(6H，m)，1.80-1.94(4H，m)，2.11-2.15(4H，m)，2.50-2.58(2H，m)，3.48(2H，s)，3.88(3H，s)，3.94(1H，m)，5.26(1H，d)，5.61(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例77-81
代替实施例76的环己烷羧酸，各种羧基化合物以类似于实施例76的方式处理以产生如表10中列举的化合物。
表10
Figure S2006800221188D00871
实施例82
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-异亚丙基环己基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00872
(1)在氮保护气氛下，向异丙基三苯基碘化(16.2g)的无水四氢呋喃(70ml)悬浮液中在冰冷却下滴加2.7M丁基锂溶液(在己烷中，14.5ml)。在室温下搅拌混合物30分钟以后，向其中滴加1，4-环己二酮单缩乙二醇(5.58g)的无水四氢呋喃(30ml)溶液，且混合物在相同的温度下搅拌1小时。向该反应混合物中加入水(20ml)，并通过C盐滤去不溶性沉淀物。滤液在降压下浓缩，并由分液漏斗在乙酸乙酯和水之间分离残余物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝50/1-20/1)以产生1.2g的8-异亚丙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
(2)将硅胶(70-230目，6.4g)悬浮在二氯甲烷(19ml)中，并在室温下向其中滴加15％硫酸水溶液(1.13ml)，且随后在室温下搅拌混合物2分钟。将上述产物(1)加入至混合物，且混合物在室温下搅拌6小时。滤去硅胶，且滤液在降压下浓缩。所得粗制品与羟基胺盐酸盐(0.8g)、乙酸钠(0.95g)、甲醇(20ml)和水(10ml)一起在65℃下搅拌3小时。在降压下蒸发甲醇，并将乙酸乙酯和水加入至残余物。混合物用分液漏斗分离，有机层由盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以产生0.6g的4-异亚丙基环己酮肟。
(3)在氮保护气氛下，在冰冷却下向氢化铝锂(0.45g)的无水四氢呋喃(10ml)悬浮液中滴加上述产物(2)(0.6g)的无水四氢呋喃(10ml)溶液，且随后混合物在回流下加热3小时。该反应混合物在冰水浴中冷却，并并向其中滴加乙酸乙酯、1M酒石酸钠钾水溶液以分解过量的氢化铝锂。混合物通过C盐过滤。滤液用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。所得产物(0.51g)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(0.55g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.69g)、1-羟基苯并***(0.05g)和二氯甲烷(15ml)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物由水及随后的盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)以产生0.09g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.99-1.12(2H，m)，1.62(6H，s)，1.80-1.92(4H，m)，2.44-2.52(2H，m)，3.48(2H，s)，3.88(3H，s)，3.92(1H，m)，5.27(1H，br)，5.67(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例83
N-(反式-4-环己基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
将实施例76的化合物(0.5g)溶于乙醇(20ml)，将20％氢氧化钯/碳(150mg)加入至该溶液，并在室温下氢化该混合物。2小时以后，通过过滤从反应混合物除去催化剂，并在降压下蒸发混合物的溶剂。残余物从己烷-乙酸乙酯再结晶以产生36mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.84-1.27(11H，m)，1.60-1.73(7H，m)，1.91(2H，m)，3.46(2H，s)，3.66(1H，m)，3.88(3H，s)，5.18(1H，d)，5.60(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例84-87
代替实施例83中的实施例76的化合物，实施例77、78、79和81的化合物以类似于实施例83的方式处理以产生表11列举的化合物。
表11
Figure S2006800221188D00892
Figure S2006800221188D00901
实施例88
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-环己烯基]乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00902
(1)向4-氨基-环己烷羧酸(9.2g)的甲醇(250ml)溶液中滴加浓硫酸(11ml)，并在回流下加热混合物48小时。在降压下从反应混合物中蒸发甲醇。向残余物中加入水(300ml)及随后的28％氨水以碱化溶液。混合物用二氯甲烷提取，有机层由盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并随后在降压下蒸发溶剂。向残余的无色油(8.0g)和三乙胺(8.5ml)在二氯甲烷(100ml)中的混合物滴加三苯基氯代甲烷(15.6g)的二氯甲烷(80ml)溶液，且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物由水及随后的盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1)以产生22g的4-(三苯基甲基氨基)环己烷碳酸甲酯。
(2)在氮保护气氛下，在冰冷却下向上述产物(1)(6.0g)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中滴加0.91M溴化乙基镁溶液(在四氢呋喃中，50ml)，且随后混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物在冰水浴中冷却，并随后向其中滴加饱和的氯化铵水溶液。向其中加入乙酸乙酯和水且所得混合物由分液漏斗分离。由饱和的碳酸氢钠水溶液及随后的盐水洗涤有机层。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝20/1-10/1)以产生3.2g的3-(4-三苯基甲基氨基环己基)戊-3-醇。
(3)向上述产物(2)(3.2g)的甲苯(80ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(2.9g)，且混合物随后在120℃搅拌3小时。反应混合物被冷却到环境温度并随后由1M碳酸钾水溶液及随后的盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。所得产物、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(0.91g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.2g)、1-羟基苯并***(0.08g)和二氯甲烷(40ml)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物由水及随后的盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)以产生0.69g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.67(3H，t)，0.73(3H，t)，1.08-1.38(4H，m)，1.48-1.93(6H，m)，2.33(1H，d)，3.49(2H，s)，3.88(3H，s)，4.11(1H，m)，5.23(1H，s)，5.42(1H，br)，5.70(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.87(1H，d).
实施例89
N-[4-(4-庚基)-3-环己烯基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00911
上述所需化合物以类似于实施例88的方式使用丙基溴化镁代替实施例88中的溴化乙基镁。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.81-0.85(6H，m)，1.02-1.28(9H，m)，1.50(1H，m)，1.68-1.82(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.31(1H，m)，3.49(2H，s)，3.88(3H，s)，4.07(1H，m)，5.22(1H，s)，5.40(1H，d)，5.65(1H，s)，6.69-6.75(2H，m)，6.88(1H，d).
实施例90
N-[反式-4-(2-乙基-1-丁烯基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00921
上述化合物通过下述过程制备。
Figure S2006800221188D00922
(1)在冰冷却下向氢化钠(在油中60％，9.0g)的乙二醇二甲醚(100ml)的悬浮液中滴加二乙基膦酰基乙酸乙酯(45ml)的乙二醇二甲醚(100ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟以后，向其中滴加1，4-环己二酮单缩乙二醇(5.58g)的乙二醇二甲醚(50ml)溶液，且混.合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，且该混合物由二异丙醚提取。有机层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝20/1-4/1)以产生37g的8-乙氧基羰基亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
(2)将上述产物(1)(37g)溶于乙酸乙酯(500ml)，将20％氢氧化钯/碳(4.0g)加入至该混合物，并且该混合物在40℃在氢气氛下氢化。6小时以后，通过过滤从反应混合物除去催化剂，且滤液由盐水洗涤，用硫酸镁干燥。然后在真空中除去溶剂以产生36g的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-乙酸乙酯。
(3)向上述产物(2)(16g)的甲醇(200ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(100ml)，并且该混合物在室温下搅拌过夜。在真空中从反应混合物除去甲醇，并随后将二异丙醚和1M柠檬酸水溶液加入至残余物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。所得粗制品由二异丙醚洗涤以产生10.2g的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-乙酸。
(4)在氮保护气氛下，将上述产物(3)(5.1g)的无水四氢呋喃(50ml)溶液在冰冷却下滴加至2M二异丙基酰胺锂溶液(在庚烷/四氢呋喃/乙苯中，28ml)。混合物在室温下搅拌5小时以后，然后再一次在冰水浴中冷却。向该混合物滴加3-戊酮(2.15g)的无水四氢呋喃(30ml)溶液，并随后在室温下搅拌反应混合物过夜。向该反应混合物中加入冰-水(250ml)，且混合物由二异丙醚(200ml×2)提取。含水层由1M柠檬酸水溶液(60ml)酸化，由氯仿和甲醇的混合物(9∶1，250ml×2)提取。有机层用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。将所得褐色固体(7.2g)溶于乙腈(300ml)，并向其中加入N，N-二甲基甲酰胺二新戊基缩醛(11.6g)。在室温下搅拌混合物1小时，并随后回流加热过夜。在降压下蒸发乙腈，并随后将二异丙醚和水加入至残余物。混合物用分液漏斗分离，有机层由盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝20/1-10/1)以产生4.4g的8-(2-乙基-1-丁烯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
(5)向上述产物(4)(1.7g)中加入2M盐酸(10ml)和四氢呋喃(30ml)，且混合物在45℃搅拌3小时。将二异丙醚和水加入至反应混合物，并由分液漏斗分离混合物。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中除去溶剂。所得无色油(1.3g)、羟基胺盐酸盐(1.0g)、乙酸钠(1.2g)、甲醇(30ml)和水(15ml)的混合物在65℃搅拌4小时。在降压下从反应混合物蒸发甲醇，并将乙酸乙酯和水加入至残余物。混合物用分液漏斗分离，有机层由盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以产生1.3g的4-(2-乙基-1-丁烯基)环己酮肟。
(6)在氮保护气氛下，在冰冷却下向氢化铝锂(0.76g)的无水四氢呋喃(25ml)悬浮液中滴加上述产物(5)(1.3g)的无水四氢呋喃(25ml)溶液，且随后混合物在回流下加热3小时。该反应混合物在冰水浴中冷却，向其中滴加乙酸乙酯和1M酒石酸钠钾水溶液以分解过量的氢化铝锂。混合物通过C盐过滤。滤液用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。所得无色油(1.1g，顺式和反式的混合物)、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(1.3g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.4g)、1-羟基苯并***(0.09g)和二氯甲烷(40ml)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物由水及随后的盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)以产生1.9g的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(2-乙基-1-丁烯基)环己基]乙酰胺(1.9g，顺式和反式的混合物)。
(7)向上述产物(6)(1.9g)的甲醇(20ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液，并且该混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物由1M盐酸酸化，并在降压下蒸发甲醇。所得混合物用乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)并随后从二异丙醚再结晶以产生0.3g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.93(3H，t)，0.95(3H，t)，1.01-1.23(4H，m)，1.52-1.63(2H，m)，1.87-2.12(7H，m)，3.47(2H，s)，3.70(1H，m)，3.89(3H，s)，4.84(1H，d)，5.19(1H，d)，5.62(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例91
N-[反式-4-(亚环丁基甲基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00941
上述所需化合物以类似于实施例90的方式使用环丁酮代替实施例90(4)的3-戊酮制备。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.93-1.23(4H，m)，1.62(2H，m)，1.75-1.96(5H，m)，2.57-2.63(4H，m)，3.47(2H，s)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，4.85(1H，m)，5.20(1H，d)，5.66(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例92
N-[反式-4-(2-乙基丁基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
将实施例90的化合物(0.07g)溶于乙醇(10ml)，将10％钯/碳(10mg)加入至该溶液，并在室温下氢化该混合物。3小时以后，通过过滤从反应混合物除去催化剂，并在降压下从滤液蒸发溶剂。残余物从二异丙醚结晶以产生46mg作为晶体的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.80(6H，t)，0.92-1.08(6H，m)，1.18-1.27(6H，m)，1.71(2H，m)，1.87(2H，m)，3.47(2H，s)，3.69(1H，m)，3.88(3H，s)，5.20(1H，d)，5.64(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例93
N-[反式-4-(环丁基甲基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00952
上述所需化合物以类似于实施例92的方式使用实施例91的化合物代替实施例92中的实施例90的化合物制备。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.87-1.15(5H，m)，1.26(2H，t)，1.46-2.04(10H，m)，2.30(1H，m)，3.46(2H，s)，3.66(1H，m)，3.88(3H，s)，5.19(1H，d)，5.66(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例94
N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
上述化合物通过下述过程制备。
Figure S2006800221188D00962
(1)在0℃向氢化铝锂(831mg)和无水四氢呋喃(70ml)的混合物中加入在无水四氢呋喃(30ml)中的实施例90(2)的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-乙酸乙酯(5.0g)。将混合物逐渐温热至大约25℃，搅拌3小时，并随后将氟化钠、水和二氯甲烷加入至该反应混合物。用C盐滤去沉淀，用硫酸钠干燥过滤的有机层。在真空中从有机层除去溶剂以产生4.18g的8-(2-羟基乙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
(2)向25℃下的上述产物(1)(4.18g)和二甲亚砜(150ml)的混合物中加入三乙胺(31.2ml)和磺胺三氧化物(sulfatrioxide)-吡啶络合物(14.3g)，并搅拌该混合物1小时。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，且所得混合物由氯仿提取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生2.24g的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-乙醛。
(3)向室温下的叔丁醇钾(2.73g)和无水四氢呋喃(30ml)的混合物中加入乙基三苯基溴化(9.03g)。该反应混合物搅拌10分钟，随后向其中加入上述产物(2)(2.24g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液，混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，且所得混合物由乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。将二***加入至残余物以后，将沉淀物过滤出来并随后在降压下浓缩滤液。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生2.27g的8-[(Z)-2-丁烯基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
(4)向上述产物(3)(2.27g)中加入2M盐酸(23ml)和四氢呋喃(50ml)，且混合物在45℃搅拌5小时。向反应混合物中加入二异丙醚和水。混合物用分液漏斗分离，有机层由盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，并将羟基胺盐酸盐(1.61g)、乙酸钠(1.9g)、甲醇(30ml)和水(15ml)加入至残余物，且随后反应混合物在65℃搅拌3小时。在降压下蒸发甲醇，并将乙酸乙酯和水加入至残余物。混合物用分液漏斗分离，有机层由盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/1-4/1)以产生1.73g的4-[(Z)-2-丁烯基]环己酮肟。
(5)在氮保护气氛下，向冰冷却下的氢化铝锂(1.18g)的无水四氢呋喃(30ml)悬浮液中滴加上述产物(4)(1.73g)的无水四氢呋喃(30ml)溶液，且随后混合物在回流下加热3小时。该反应混合物在冰水浴中冷却，并向其中滴加乙酸乙酯和1M酒石酸钠钾水溶液以分解过量的氢化铝锂。混合物通过C盐过滤。滤液用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。所得无色油(1.0g)、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(1.22g)、苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(2.83g)、三乙胺(1.52ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物由水及随后的盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)以产生作为无色非晶体的405mg的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]环-己基}乙酰胺。
(6)向上述产物(5)(400mg)的甲醇(20ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(6ml)，并混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物由1M盐酸酸化，并在降压下从该混合物中蒸发甲醇。所得混合物用乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1-3/2)以产生152mg所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.92-1.25(4H，m)，1.59(3H，d)，1.70-1.99(7H，m)，3.47(2H，s)，3.68(1H，m)，3.88(3H，s)，5.20(1H，d)，5.35(1H，dt)，5.46(1H，dq)，5.63(1H，brs)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.89(1H，d).
实施例95
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(2-甲基-1-丙烯基)环己基]乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D00981
上述化合物通过下述过程制备。
Figure S2006800221188D00982
(1)在氮保护气氛下，将顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基环己基)乙酸(2.0g)在甲醇(10ml)和甲苯(40ml)中的溶液滴加入2M三甲硅烷基重氮甲烷溶液(在二***中，5.0ml)。该反应混合物在室温下搅拌3小时，并随后将乙酸乙酯和盐水加入至该反应混合物。混合物用分液漏斗分离，有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂以产生2.2g的顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基环己基)乙酸甲酯。
(2)向上述产物(1)(2.2g)中加入4M氯化氢溶液(在乙酸乙酯中，15ml)，且该混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在降压下浓缩，并随后将氯仿和1M碳酸钾水溶液加入至残余物。混合物用分液漏斗分离，有机层由盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。向所得油(1.2g)和三乙胺(1.2ml)在二氯甲烷(30ml)中的溶液滴加三苯基氯代甲烷(2.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液，且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物由水及随后的盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝20/1)以产生2.6g的顺式-4-(三苯基甲基氨基环己烷)乙酸甲酯。
(3)在氮保护气氛下，在冰冷却下向上述产物(2)(2.6g)的无水四氢呋喃(75ml)溶液中滴加滴加0.96M溴化甲基镁溶液(在四氢呋喃中，26ml)，且随后混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物在冰水浴中冷却，并随后向其中滴加饱和的氯化铵水溶液。向其中加入乙酸乙酯和水且混合物由分液漏斗分离。由饱和的碳酸氢钠水溶液及随后的盐水洗涤有机层。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4/1-3/1)以产生1.7g的2-(4-三苯基甲基氨基环己基)丙-2-醇。
(4)向上述产物(3)(0.82g)的甲苯(30ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.76g)，且混合物随后在65℃搅拌3小时。反应混合物被冷却到环境温度并用饱和碳酸氢钠水溶液及随后的盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。所得产物、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(0.27g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.38g)、1-羟基苯并***(0.03g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物由水及随后的盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)并随后从己烷-乙酸乙酯再结晶以产生0.05g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.04(2H，m)，1.44-1.62(6H，m)，1.59(3H，s)，1.67(3H，s)，2.25(1H，m)，3.50(2H，s)，3.90(3H，s)，3.96(1H，m)，4.95(1H，d)，5.51(1H，br)，5.63(1H，s)，6.75(1H，dd)，6.78(1H，d)，6.92(1H，d).
实施例96
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(2-甲基丙基)环己基]乙酰胺的制备：
将实施例95的化合物(0.3g)溶于乙醇(15ml)，将氧化铂(50mg)加入至该溶液，并在室温下氢化该混合物。3小时以后，通过过滤从反应混合物除去催化剂并随后在降压下蒸发溶剂。残余物从二异丙醚结晶以产生0.21g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.76-0.90(2H，m)，0.83(6H，d)，0.99(2H，t)，1.38(1H，m)，1.45-1.65(7H，m)，3.49(2H，s)，3.89(3H，s)，3.98(1H，m)，5.52(1H，br)，5.67(1H，s)，6.74(1H，dd)，6.77(1H，d)，6.91(1H，d).
实施例97
N-{顺式-4-[(E)-1-乙基-1-丙烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
(1)将实施例88(2)中制备的3-(4-三苯基甲基氨基环己基)戊-3-醇(2.5g)溶于乙醇(100ml)，将20％氢氧化钯/碳(1.0g)加入至该溶液，并在50℃氢化该混合物。18小时以后，滤去催化剂并随后在降压下从滤液蒸发溶剂。所得产物、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(1.1g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.2g)、1-羟基苯并***(0.08g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物由水及随后的盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/2-1/3)以产生1.6g的2-(4-乙酰氧基-1-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(1-乙基-1-羟基丙基)环己基]乙酰胺。
(2)向上述产物(1)(1.5g)的甲苯(30ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.75g)，且混合物随后在60℃搅拌2小时。该反应混合物冷却至环境温度以后，向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液。混合物用分液漏斗分离，有机层由盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)，从己烷-乙酸乙酯再结晶并进一步从异丙醇水溶液再结晶以产生0.09g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.90(3H，t)，0.96(2H，m)，1.42-1.97(7H，m)，1.57(3H，d)，1.92(2H，q)，3.51(2H，s)，3.89(3H，s)，4.05(1H，m)，5.03(1H，q)，5.57-5.70(2H，m)，6.75-6.78(2H，m)，6.92(1H，d).
实施例98
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(3-戊基)环己基]乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D01011
将实施例97的化合物(0.07g)溶于乙醇(10ml)，将氧化铂(15mg)加入至该溶液，并在室温下氢化该混合物。18小时以后，滤去催化剂并随后在降压下从滤液蒸发溶剂。残余物从二异丙醚结晶以产生0.03g所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.82(6H，t)，0.80-0.90(3H，m)，1.04-1.22(4H，m)，1.26-1.72(7H，m)，3.51(2H，s)，3.89(3H，s)，4.04(1H，m)，5.56(1H，br)，5.64(1H，s)，6.74-6.77(2H，m)，6.92(1H，d).
实施例99
N-[反式-4-(4-氟丁基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D01021
(1)向室温下的叔丁醇钾(0.54g)和无水四氢呋喃(10ml)的混合物中加入4-氟丁基三苯基溴化(2.0g)。搅拌30分钟后，4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(0.50g)的四氢呋喃(5ml)溶液和混合物在室温下搅拌。10小时后，将饱和的氯化铵水溶液加入至该反应混合物，并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，并随后用硫酸钠干燥，以及在降压下从有机层蒸发溶剂。将残余物悬浮在己烷中并在40℃下搅拌被悬浮液。20分钟后，滤去沉淀，在降压下浓缩滤液以产生400mg的[4-(4-氟亚丁基)环己基]氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述产物(1)(400mg)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入4mol/l氯化氢溶液(在乙酸乙酯中，2ml)，并搅拌该混合物。20分钟后，通过过滤收集沉淀的晶体以产生225mg的4-(4-氟亚丁基)环己胺盐酸盐。
(3)将上述产物(2)(225mg)、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙酸(240mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(220mg)和三乙胺(0.2ml)溶于乙酸乙酯(10ml)，并且在室温下搅拌该混合物。10小时后，反应混合物用水(10ml)洗涤，有机层用硫酸钠干燥，并随后在真空中从有机层除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生370mg的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(4-氟亚丁基)环己基]乙酰胺。
(4)将上述产物(3)(370mg)溶于乙醇(5ml)和乙酸乙酯(5ml)的混合物中，将10％钯/碳(50mg)加入至该溶液，并且在氢化25℃该混合物。滤去催化剂，并且在降压下从滤液蒸发溶剂以产生350mg的2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-氟丁基)环己基]乙酰胺和2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(4-氟丁基)环己基]乙酰胺的混合物(反式产物∶顺式产物7∶1)。
(5)向上述产物(4)(350mg)的甲醇溶液中加入2mol/l的氢氧化钠水溶液(2ml)，并且在40℃下搅拌该混合物。30分钟后，在降压下蒸发甲醇。向残余物中加入2mol/l盐酸(2.1ml)并用乙酸乙酯提取该混合物。有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并在真空中从有机层除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生粗制的晶体并随后从己烷/乙酸乙酯(1/1，2ml)再结晶所述晶体以产生85mg的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.88-1.05(4H，m)，1.08-1.25(3H，m)，1.30-1.45(2H，m)，1.48-1.80(4H，m)，1.83-1.98(2H，m)，3.47(2H，s)，3.69(1H，m)，3.89(3H，s)，4.34(1H，t)，4.50(1H，t)，5.18(1H，d)，5.60(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例100
N-(反式-4-环丙基甲基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
(1)向氢化钠(1.06g)和无水四氢呋喃(50ml)的混合物中加入环丙基三苯基溴化(10.13g)，该混合物在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，并随后向其中加入反式-4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(3.00g)、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(427mg)和无水四氢呋喃(15ml)的混合物。所得混合物在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，并随后将饱和的氯化铵水溶液加入至该反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生1.43的反式-4-亚环丙基甲基环己基氨基甲酸叔丁酯。
(2)向上述产物(1)(1.42g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.07g)，且混合物随后在60℃搅拌1小时。向该反应混合物中加入己烷(60ml)，并通过过滤收集沉淀的晶体以产生590mg反式-4-亚环丙基甲基环己胺对甲苯磺酸酯。
(3)向在冰冷却下的上述产物(2)(590mg)、4-羟基-3-甲氧基苯乙酸(333mg)和苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(952mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入三乙胺(0.77ml)。反应混合物在室温下搅拌1小时，并随后用饱和的氯化铵水溶液和其后的盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并随后在真空中除去溶剂。残余物由硅胶色谱法提纯(洗脱液：梯度从100％己烷/0％乙酸乙酯至0％己烷/100％乙酸乙酯)以产生粗制的晶体并随后从己烷/乙酸乙酯(4/1)将该晶体再结晶得到310mg的2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-亚环丙基甲基环己基)乙酰胺。
(4)将上述产物(3)(145mg)溶于乙醇(7ml)，将5％钯/碳(20mg)加入至该溶液，并在室温下氢化该混合物。3小时以后，滤去催化剂，并在降压下从滤液蒸发溶剂。残余物从己烷/乙酸乙酯(4/1)再结晶以产生50mg的该所需化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ)：-0.05-0.02(2H，d)，0.35-0.42(2H，m)，0.55-1.65(1H，m)，0.90-1.29(9H，m)，1.76-1.93(2H，m)，3.47(2H，s)，3.61-3.75(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.57(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例101-103
代替实施例52的1-苯基-5-丙基磺酰基-1H-四唑，各种5-烷基磺酰基-1-苯基-1H-四唑以类似于实施例52的方式处理以产生表12列举的化合物。
表12
Figure S2006800221188D01051
实施例104
N-[反式-4-(3，3-二甲基丁基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D01052
上述所需化合物以类似于实施例59的方式使用实施例101的化合物(DSR1379)代替实施例59中的实施例57的化合物制备。
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.84(9H，m)，0.91-1.19(7H，m)，1.45-1.95(6H，m)，3.46(2H，s)，3.60-3.79(1H，m)，3.89(3H，s)，5.18(1H，d)，5.59(1H，s)，6.71(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.88(1H，d).
实施例105
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D01061
(1)将环己烷羧基醛(cyclohexanecarboxyaldehyde)(23.2g)和吡咯烷(14.5g)溶于甲苯(200ml)，并使用迪安-斯达克蒸馏器在回流下加热该混合物。12小时后，除去溶剂。在降压下蒸馏残余物(60℃，1mmHg)以产生22.6g的1-(亚环己基甲基)吡咯烷。
(2)向上述产物(1)(22.6g)的甲苯(100ml)溶液中加入甲基乙烯基酮(9.6g)，并且该混合物在室温下搅拌。3小时后，向反应混合物中加入乙酸钠(10g)、乙酸(40ml)和水(40ml)，并在回流下加热该混合物。4小时后，将该反应混合物冷却至室温并随后向其中加入乙酸乙酯(100ml)。混合物用水(100ml)、2mol/l盐酸(50ml)及随后的盐水(100ml)洗涤，有机层用硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。残余物在降压下蒸馏(95℃，1mmHg)以产生4.3g的螺[5.5]十一-3-酮。
(3)然后，所需化合物以类似于实施例9的方式使用上述产物(2)代替实施例9的4，4-二丙基-2-环己烯酮制备。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.10-1.70(18H，m)，3.47(2H，s)，3.72(1H，m)，3.89(3H，s)，5.24(1H，m)，5.60(1H，s)，6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，6.89(1H，d).
实施例106-107
代替实施例105的环己烷羧基醛，各种醛以类似于实施例105的方式处理以产生表13中列举的化合物。
表13
Figure S2006800221188D01071
对比例1
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-甲基环己基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D01072
上述化合物以类似于实施例9的方式制备。
对比例2
N-环己基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺的制备：
Figure S2006800221188D01073
上述化合物以类似于实施例1(3)的方式制备。
实验
本发明化合物的药理学活性通过下述药理学实验使用本发明代表性的化合物检验，但是本发明不应该解释为限于所述药理学实验。
实验1：通过足底热刺激的疼痛测试(足底测试)
在本实验中，本发明化合物的止痛效果通过测量对于有害热刺激的缩足反射潜伏期评估，根据方法：Hargreaves等的[Pain，32，77-88(1988)]和Field等的[J.Pharmacol.Exp.Ther.，282，1242-1246(1997)]。
详细地，使用雄性标准Wistar大鼠(4只大鼠/组；体重170-220g)和带有红外光束作为热源的足底测试设备(型号7370，Ugo Basile)进行实验。将大鼠装入实验笼(其是丙烯酸的箱，底部用玻璃制成)并使其***均值，且随后其定义为测试化合物的药物给药前潜伏期的值。
第二天，使用微型注射器通过足底内注射(i.pl.)将50μl的测试化合物的每一溶液[本发明化合物、对比例的化合物和辣椒素(Sigma，U.S.A.)]或者50μl的载体溶剂(参照)提供给所述大鼠的右后爪。将测试化合物溶于包含10％吐温80(Sigma，U.S.A)和10％乙醇的盐溶液中以产生0.03％(W/V)的溶液。包含10％吐温80和10％乙醇的盐溶液用作参照物。每一测试化合物或者参照物足底内注射给药至所述大鼠4小时后，进行如上所述的实验，并随后测量药物给药后潜伏期。其止痛效果通过下述公式计算，其公知为最大可能效果百分数(％MPE)。
    ％MPE＝[(给药后潜伏期的值-给药前潜伏期的值)/
            (25*-给药前潜伏期的值)]×100
*：截止时刻
结果显示于下表14中。
表14
  实施例   ％MPE   实施例   ％MPE   实施例   ％MPE   实施例   ％MPE
  1   69.9   29   45.8   57   54.2   85   49.3
  2   81.4   30   71.3   58   48.6   86   68.6
  3   89.9   31   54.3   59   74.7   87   80.1
  4   56.6   32   85.5   60   91.4   88   95.5
  5   59.2   33   73.3   61   49.4   89   100
  6   82.6   34   97.8   62   86.3   90   -
  7   78.6   35   42.8   63   96.4   91   74.2
  8   88.4   36   50.5   64   71.1   92   -
  9   64.7   37   49.9   65   100   93   69.7
  10   89.4   38   57.6   66   88.0   94   69.1
  11   95.3   39   39.6   67   55.6   95   88.8
  12   97.0   40   48.3   68   81.6   96   80.4
  13   91.7   41   45.8   69   79.9   97   63.8
  14   100   42   85   70   92.6   98   74.6
  15   94.4   43   88.5   71   87.9   99   55.8
  16   94.1   44   58.3   72   75.4   100   44.5
  17   74.9   45   73.9   73   74.1   101   -
  18   80.5   46   91.4   74   57.1   102   56.6
  19   35.9   47   69.0   75   74.4   103   36.7
  20   53.8   48   79.6   76   71.0   104   -
  21   50.3   49   97.0   77   78.6   105   63.4
  22   54.7   50   48.2   78   82.8   106   51.5
  23   77.9   51   96.4   79   33.6   107   85.2
  24   72.4   52   91.5   80   37.0
25 98.3 53 47.1 81 94.4   参照物(载体溶剂) 5.4
  26   96.3   54   82.5   82   68.4   对比例1   23.3
  27   89.5   55   55.4   83   77.4   对比例2   30.6
  28   87.1   56   70.2   84   76.9   辣椒素   39.2
                                                                          -：没有测试
如表14中所示，当足底内注射给药时，每一本发明化合物展现出同辣椒素比较起来相同或更有效的止痛效果。
实验2：刺激性的研究(擦眼(Eye-wiping)测试)
在本实验中，我们检验了本发明化合物的刺激性。实验根据如下进行：Jancso等的[Acta.Physiol.Acad.Sci.Hung.，19，113-131(1961)]和Szallasi等的[Brit.J.Pharmacol.，119，283-290(1996)]。更详细地，将本发明化合物溶于包含5％吐温80和5％乙醇的生理盐水溶液以制备两种不同浓度(两种浓度：10和30μg/ml)的各个溶液。将每一溶液的一滴滴入雄性Std:ddY小鼠的眼睛(5只大鼠/组；体重20-30g)。在给药后0-5分钟，计数每分钟所述小鼠通过其前爪进行的保护性的擦拭行为。然后，计算每一分钟中的平均数，且所述平均值中的最大值定义为代表值。使用包含5％吐温80和5％乙醇的盐溶液作为载体溶剂，同样进行上述测试。
结果显示于下表15中。
表15
实施例   保护性擦拭行为计数的代表值(最大计数，计数/分钟) 实施例   保护性擦拭行为计数的代表值(最大计数，计数/分钟)
  10μg/ml   30μg/ml   10μg/ml   30μg/ml
  1   10.0   42   11.0   15.2
  2   16.8   43   8.2   9.4
  3   21.2   44   6.0   12.6
  4   7.2   45   7.0   11.0
  5   22.8   46   8.8   9.8
  6   14.8   21.2   49   21.8
  7   7.0   12.8   51   23.6
  8   18.0   52   8.4   10.4
  9   24.0   54   6.4   9.8
  10   10.2   14.2   56   11.6
  11   18.8   59   18.0
  12   18.2   60   18.6
  13   18.6   62   15.8
  14   17.8   21.2   65   21.8
  15   16.2   23.0   66   21.8
  16   5.2   19.2   68   18.8
  17   18.2   69   22.4
  18   22.0   70   22.4
  22   6.2   10.4   72   6.6   10.2
  24   15.8   18.6   78   22.8
  25   18.8   81   18.6
  26   8.8   83   9.4
  27   10.6   9.4   84   9.2   13.0
  28   17.0   88   9.0
  30   17.0   98   18.6
  31   11.2
  32   8.4   14.4   辣椒素   20.0
  34   14.6   参照物(溶剂)             1.6
  36   12.8
如表15中所示，在由10μg/ml辣椒素溶液处理的小鼠中观察到频繁的保护性擦拭行为。另一方面，已经发现，表15中显示的所有实施例化合物均展现出有效的止痛效果，展现出微弱的刺激，因为给药所述实施例化合物之后的保护性擦拭行为的计数即使在所述实施例化合物为30μg/ml的情况下也较低。
实验3.皮肤敏化测试(致敏效力的评估)
本实验的目的是研究是否本发明的每一给药化合物可诱发变应性接触性皮炎。详细地，所述测试使用Freund’s完全佐剂(FCA)，根据如下进行：the Adjuvant and Patch Test[Sato等，Contact Dermatitis，7，225-237(1981)]，其描述于“Description of Guidelineon Nonclinical Studiesof Drugs(Iyakuhin Hirinshou-shiken Guideline Kaisetsu)，Chapter 8，P.72-76，Skin sensitization test”，[由Ministry of Healthand Welfare编辑，Pharmaceutical Affairs Bureau，Yakuji-Nippou-sha(1997)]。Slc：Hartley雄性豚鼠用于所述测试。作为测试化合物，每一本发明化合物和DNCB(1-氯-2，4-二硝基苯)作为阳性对照药物溶于70％乙醇/水溶液并给药至动物。70％乙醇/水溶液用作载体溶剂(参照物)。
详细地说，在所述豚鼠剃过的背部周围皮内给药FCA乳剂作为预处理以后，每天一次地将包含1％测试化合物溶液或者参照物(溶剂)溶液的每一片剂紧密附着总计连续3天(初级敏化)。在所述初级敏化以后第7天，将10％十二烷基硫酸钠软膏开放性地施加在相同部份24小时，并随后将包含1％测试化合物溶液或者参照物(溶剂)溶液的每一片剂再一次紧密附着48小时(第二次敏化)。第二次敏化处理14天后，使用片剂以同样方式将每一测试化合物(最高浓度：1％)施加24小时。施加后24和48小时，观察被施加皮肤上的反应(红斑、浮肿)并基于如下标准记分(0-3)：Magnusson和Kligman[J.Invest.Dermatol.，52，268-276(1969)]，并随后评估通过每一化合物诱发的皮肤敏比的程度。结果，发现实施例1、2、16、22、27、43、44、45和46的化合物没有皮肤敏化并由此为可以为局部制剂所接受。
实验4：皮肤敏化测试(局部***测定)
本实验的目的是研究是否本发明的每一给药化合物可以诱发变应性接触性皮炎。详细地说，使用BrdU(溴化脱氧尿苷)通过LLNA(局部***测定)来检验本发明化合物的皮肤敏化效果。
更详细地，所述测试根据如下方法进行：Suda，A.等的(Local lymphnode assay with non-radioisotope alternative endpoints.J.Toxicol.Sci.，27(3)：205-218，2002)。即，将本发明化合物溶于DMF(N，N-二甲基甲酰胺)以制备1和3％溶液，其被施加到9周龄的雌性CBA/JN小鼠的耳廓连续3天(第一天至第三天)(25μl/单侧耳，每天一次)。作为阳性对照药物，使用DNCB(二硝基氯苯，有效的敏化药物)和HCA(α-己基肉桂醛，弱的敏化药物)。在完成最终施加(在第三天)以后，将包含100μl的200mg/mlBrdU(释放速率：0.5μl/小时)的ALZET渗透泵植入戊巴比妥麻醉之下的腹部皮肤中，且BrdU持续暴露。在从起始天到施加本发明化合物的第9天，通过颈部脱臼对动物进行安乐死，并取出它们两耳的腮腺***。所述***被称重并在PBS中均化以制备单细胞悬浮液，该悬浮液通过如下验血设备测量：ADVIA(Bayer)，以计数细胞的数目。接下来，细胞通过FITC标记的抗BrdU抗体使用BrdU流动试剂盒(BD生物科学)免疫荧光染色，其使用流动血细胞计数器测量并分析：FACS Calibur(Becton Dickinson)，以产生BrdU阳性细胞百分比。且随后，BrdU阳性细胞百分比乘以***细胞的数目以产生BrdU阳性细胞的数目。此外，对每一参数，所述测试化合物组的平均值除以参照物(溶剂)组的平均值以产生刺激指数(SI)。原则上，我们断定所述化合物在BrdU阳性细胞数目的SI为2或更大时具有皮肤敏化活性。
结果，在本发明的化合物中，发现实施例1、2、8、10、16、22、26、27、36和42的所述化合物展现微弱的皮肤敏化。
产业实用性
本发明的化合物及其生理学可接受的盐展现出有效的止痛效果而微弱的刺激，并由此他们可用作止痛剂和抗炎剂，以及作为用于治疗由现有止痛剂不能充分地得到治疗的神经性疼痛，例如糖尿病性神经性疼痛、带状疱疹神经痛、三叉神经痛和HIV多重神经性疼痛；和由类风湿性关节炎或骨关节炎所引起的疼痛的药物。进一步地，该化合物也可用作用于治疗和/或防止偏头痛或丛集性头痛、瘙痒、过敏性的和非变应性的鼻炎、膀胱过度活动症、中风、过敏性肠综合征、呼吸道疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病、皮炎、粘膜炎、胃/十二指肠溃疡、炎性的肠综合征、糖尿病和肥胖的药物。

Claims (25)

1.一种式(I)的N-取代的苯乙酰胺衍生物：
Figure S2006800221188C00011
其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188C00012
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或者C2-10亚炔基；
Y为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基或芳基取代；或Z是选自C3-8环烷基、C3-8亚环烷基-C1-3烷基和芳基的环基；
上述X和Z中的亚烷基、亚烯基、亚炔基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任选地由选自氟原子和羟基的1-5个取代基取代；
上述Z中的环烷基和环烷基部分可以任选地由1-5个选自氟原子、羟基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任选地由1-5个选自如下的取代基取代：氟原子、羟基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亚甲基二氧基；
条件是：当Y是单键时，X是单键；当Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基时，X和Y都是单键；或者当式(B)或(C)中的Y是-O-时，X是C1-10亚烷基；
R4是氢原子、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，条件是式(C)中的R4不是羟基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基或包含1或2个氧原子的饱和的C3-8杂单环基，其中每个可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计至少3个碳原子；式(B)中的R3包含至少3个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计至少2个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
2.权利要求1的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188C00021
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键、C1-10亚烷基、或者C2-10亚烯基；
Y为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C4-10烯基炔基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基或芳基取代；或Z是选自C3-8环烷基、C3-8亚环烷基-C1-3烷基和芳基的环基；
上述X和Z中的亚烷基、亚烯基、烷基、烯基、炔基和烯基炔基可以任选地由1-5个选自氟原子和羟基的取代基取代；
上述Z中的环烷基和环烷基部分可以任选地由1-5个选自氟原子、羟基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任选地由1-5个选自如下的取代基取代：氟原子、羟基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亚甲基二氧基；
条件是：当Y是单键时，X是单键；当Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基时，X和Y都是单键；或者当式(B)或(C)中的Y是-O-时，X是C1-10亚烷基；
R4是氢原子、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，条件是式(C)中的R4不是羟基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基或包含1或2个氧原子的饱和的C3-8杂单环基，其中每个可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计至少3个碳原子；式(B)中的R3包含至少3个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计至少2个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键、C1-10亚烷基、或者C2-10亚烯基；
Y为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-10烷基和C2-10烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基或芳基取代；或Z是选自C3-8环烷基、C3-8亚环烷基-C1-3烷基和芳基的环基；
上述X和Z中的亚烷基、亚烯基、烷基和烯基可以任选地由1-5个选自氟原子和羟基的取代基取代；
上述Z中的环烷基和环烷基部分可以任选地由1-5个选自氟原子、羟基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任选地由1-5个选自如下的取代基取代：氟原子、羟基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亚甲基二氧基；
条件是：当Y是单键时，X是单键；当Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基时，X和Y都是单键；或者当式(B)或(C)中的Y是-O-时，X是C1-10亚烷基；
R4是氢原子、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，条件是式(C)中的R4不是羟基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基或包含1或2个氧原子的饱和的C3-8杂单环基，其中每个可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计至少3个碳原子；式(B)中的R3包含至少3个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计至少2个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188C00041
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键、C1-10亚烷基、或者C2-10亚烯基；
Y为单键、-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-或者-C(＝O)-O-；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-10烷基和C2-10烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基或芳基取代；或Z是选自C3-8环烷基、C3-8亚环烷基-C1-3烷基和芳基的环基；
上述X和Z中的亚烷基、亚烯基、烷基和烯基可以任选地由1-5个选自氟原子和羟基的取代基取代；
上述Z中的环烷基和环烷基部分可以任选地由1-5个选自氟原子、羟基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任选地由1-5个选自如下的取代基取代：氟原子、羟基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亚甲基二氧基；
条件是：当Y是单键时，X是单键；当Z是C3-8亚环烷基-C1-3烷基时，X和Y都是单键；或者当式(B)或(C)中的Y是-O-时，X是C1-10亚烷基；
R4是氢原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基或包含1或2个氧原子的饱和的C3-8杂单环基，其中每个可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计至少3个碳原子；式(B)中的R3包含至少3个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计至少2个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定义为-X-Y-Z的基团，且X为单键；或其生理学可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定义为-Y-Y-Z的基团，且Y为单键或-O-；或其生理学可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3定义为-Y-Y-Z的基团，且X和Y都为单键；或其生理学可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R3和R4一起形成C3-8环烷基，其可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；或其生理学可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(A)中的R3和R4包含总计3-10个碳原子；式(B)中的R3包含3-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-9个碳原子；或其生理学可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(A)中的R3和R4包含总计3-8个碳原子；式(B)中的R3包含3-8个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-7个碳原子；或其生理学可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188C00061
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基或C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基或芳基取代；或Z是选自C3-8环烷基、C3-8亚环烷基-C1-3烷基和芳基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个选自氟原子和羟基的取代基取代；
上述Z中的环烷基和环烷基部分可以任选地由1-5个选自氟原子、羟基和C1-6烷基的取代基取代；
上述Z中的芳基和芳基部分可以任选地由1-5个选自如下的取代基取代：氟原子、羟基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷基、由1-5个氟原子任选取代的C1-6烷氧基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰氧基、羧基和亚甲基二氧基；
R4是氢原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基，其可以任选地由1-5个C1-6烷基取代；
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计3-10个碳原子；式(B)中的R3包含3-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中
R1是甲氧基、羟基、或者氢原子；
R2为氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基羰基或芳基羰基；和
D是下述式(A)、(B)或者(C)的基团：
Figure S2006800221188C00071
其中
R3定义为-X-Y-Z的基团，其中
X是单键；
Y是单键；
Z是直链或支链烃基，其选自C1-7烷基和C2-7烯基，其中该烃可以任选由C3-8环烷基取代；或Z是选自C3-8环烷基和C3-8亚环烷基-C1-3烷基的环基；
上述Z中的烷基或烯基可以任选地由1-5个氟原子取代；
R4是氢原子或C1-4烷基；或者
R3和R4一起形成C3-8环烷基
进一步条件是，式(A)中的R3和R4包含总计3-10个碳原子；式(B)中的R3包含3-10个碳原子；和式(C)中的R3和R4包含总计2-9个碳原子，
或其生理学可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基或者羟基；或其生理学可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R2是氢原子；或其生理学可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中R1是甲氧基，且R2是氢原子；或其生理学可接受的盐。
16.根据权利要求1-15任一项所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定义为式(A)；或其生理学可接受的盐。
17.根据权利要求1-15任一项所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定义为式(B)；或其生理学可接受的盐。
18.根据权利要求1-15任一项所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中D定义为式(C)；或其生理学可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)化合物选自：
N-(4-丁基-3-环己烯基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(顺式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-戊基环己基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基环己基)乙酰胺，
N-(4-亚丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-亚戊基环己基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-甲基亚丁基)环己基]乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(4-亚戊基)环己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)环己基]乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)环己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(2-环丙基乙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(2-甲基丙基)环己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(环戊基甲基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)环己基]乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(3-甲基-2-丁烯基)环己基]乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(3-甲基丁基)环己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
N-[反式-4-(2-环丁基乙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{顺式-4-[(E)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
N-{顺式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{顺式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]环己基}乙酰胺，
N-{顺式-4-[(E)-2-环丙基乙烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-丙基环己基)乙酰胺，
N-[顺式-4-(3-环丙基丙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-甲基-1，3-丁二烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-3-戊烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-3-戊烯基]环己基}乙酰胺，
N-(4-亚环己基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亚丙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(4-亚环庚基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-异亚丙基-环己基)乙酰胺，
N-(反式-4-环己基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)环己基]乙酰胺，
N-(反式-4-环丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-环庚基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-环己烯基]乙酰胺，
N-[4-(4-庚基)-3-环己烯基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(2-乙基-1-丁烯基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(亚环丁基甲基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(2-乙基丁基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(环丁基甲基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-2-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[顺式-4-(2-甲基丙基)环己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(3，3-二甲基丁基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(螺[5.5]十一烷-3-基)乙酰胺，和
N-(4-丁基-4-乙基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；
或其生理学可接受的盐。
20.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)化合物选自：
N-(4-丁基-3-环己烯基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(顺式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-戊基环己基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基环己基)乙酰胺，
N-(4-亚丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基丁基)环己基]乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(4-甲基戊基)环己基]乙酰胺，
N-[反式-4-(2-环丙基乙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-[反式-4-(环戊基甲基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-甲基-2-丁烯基)环己基]乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-4-甲基-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{顺式-4-[(E)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
N-{顺式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{顺式-4-[(E)-3-甲基-1-丁烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-丙基环己基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亚丙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-环己基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[反式-4-(3-戊基)环己基]乙酰胺，
N-(反式-4-环庚基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-环己烯基]乙酰胺，和
N-[4-(4-庚基)-3-环己烯基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；
或其生理学可接受的盐。
21.根据权利要求1所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物，其中式(I)化合物选自：
N-(4-丁基-3-环己烯基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(顺式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-(反式-4-丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-戊基环己基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(反式-4-戊基环己基)乙酰胺，
N-(4-亚丁基环己基)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
N-{反式-4-[(Z)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-1-丙烯基]环己基}乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(Z)-4，4，4-三氟-1-丁烯基]环己基}乙酰胺，
N-{反式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-{反式-4-[(E)-1-戊烯基]环己基}乙酰胺，
N-{顺式-4-[(E)-1-丁烯基]环己基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(顺式-4-丙基环己基)乙酰胺，
N-[4-(1-乙基亚丙基)环己基]-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，和
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-[4-(3-戊基)-3-环己烯基]乙酰胺；
或其生理学可接受的盐。
22.一种药物组合物，其包括权利要求1-21任一项所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理学可接受的盐作为活性组分。
23.一种止痛剂或抗炎剂，其包括根据权利要求1-21任一项所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理学可接受的盐作为活性成分。
24.一种用于治疗或防止疼痛和/或炎症的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的权利要求1-21任一项所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理学可接受的盐。
25.权利要求1-21任一项所述的N-取代的苯乙酰胺衍生物或其生理学可接受的盐的用途，用于制造用来治疗或防止疼痛和/或炎症的药物。
CNA2006800221188A 2005-04-21 2006-04-20 N-取代的苯乙酰胺衍生物和包含该衍生物的药物组合物 Pending CN101203483A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP123549/2005 2005-04-21
JP2005123549 2005-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101203483A true CN101203483A (zh) 2008-06-18

Family

ID=37214786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800221188A Pending CN101203483A (zh) 2005-04-21 2006-04-20 N-取代的苯乙酰胺衍生物和包含该衍生物的药物组合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7767854B2 (zh)
EP (1) EP1884510A4 (zh)
JP (1) JPWO2006115168A1 (zh)
KR (1) KR20070122541A (zh)
CN (1) CN101203483A (zh)
AU (1) AU2006240769A1 (zh)
CA (1) CA2605351A1 (zh)
TW (1) TW200720231A (zh)
WO (1) WO2006115168A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009245121B2 (en) 2008-05-07 2013-08-01 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cyclic amine-1-carboxylic acid ester derivative and pharmaceutical composition containing the same
JP2013028537A (ja) * 2009-11-11 2013-02-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd Ｎ−ベンジルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
JP6734860B2 (ja) 2014-11-06 2020-08-05 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッドＬｙｓｏｓｏｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび医療疾患の治療におけるその使用
CA3020310A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
JP7046827B2 (ja) 2016-04-06 2022-04-04 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
CN109311887B (zh) 2016-04-06 2022-09-13 Bial研发投资股份有限公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物以及它们在治疗医学病症中的用途
KR102530515B1 (ko) 2016-05-05 2023-05-09 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진, 치환된 이미다조[1,5-b]피리다진, 관련 화합물, 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도
JPWO2022050385A1 (zh) 2020-09-07 2022-03-10

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2178031B (en) 1985-06-10 1989-07-26 Procter & Gamble Phenylacetic acid amides having anti-inflammatory and analgesic activity
US5013759A (en) * 1985-06-10 1991-05-07 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
JPH05148202A (ja) 1991-04-10 1993-06-15 Tsumura & Co 新規な化合物およびその医薬としての用途
JP3950046B2 (ja) * 2000-09-21 2007-07-25 ファイザー・プロダクツ・インク レゾルシノール誘導体
TWI239942B (en) * 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006115168A1 (ja) 2006-11-02
KR20070122541A (ko) 2007-12-31
JPWO2006115168A1 (ja) 2008-12-18
EP1884510A1 (en) 2008-02-06
TW200720231A (en) 2007-06-01
EP1884510A4 (en) 2010-07-14
US20090082463A1 (en) 2009-03-26
US7767854B2 (en) 2010-08-03
CA2605351A1 (en) 2006-11-02
AU2006240769A1 (en) 2006-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101203483A (zh) N-取代的苯乙酰胺衍生物和包含该衍生物的药物组合物
TWI727362B (zh) ***衍生物及其組成物
JP5848761B2 (ja) Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ：エステル、カルボネート、カルバメートおよびホスホネートの誘導体
US6028063A (en) Kappa agonist compounds, pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
AU2006228280B2 (en) N-alkylcarbonyl-amino acid ester and N-alkylcarbonyl-amino lactone compounds and their use
CN101918363B (zh) 苯乙酰胺衍生物
JPH09505038A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子
JP2013525282A (ja) 結晶質ペプチドエポキシケトンイムノプロテアソーム阻害剤
TW201240662A (en) Ester pro-drugs of [3-(1-(1H-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating retinal diseases
JP2010519287A (ja) α−ハロシクロプロピルカルボキシ化合物およびα−アルキルシクロプロピルカルボキシ化合物ならびにそれらの使用
JP2008120797A (ja) Ｎ−置換フェニルアセトアミド誘導体からなる医薬
CN109715167A (zh) 脂质取代的氨基1,2-和1,3-二醇化合物作为tlr2二聚化的调节剂
CN1867572B (zh) 蛋白酶体抑制剂及其使用方法
CN1175254A (zh) 用作纤维蛋白原拮抗剂的哌啶乙酸衍生物
CN113402543B (zh) 丁苯酞开环衍生物及其制备方法和用途
JP6983161B2 (ja) フェンカンファミンのプロドラッグ
CN101356156B (zh) 天冬氨酸蛋白酶抑制剂
EA009368B1 (ru) Соединения-ингибиторы липазы поджелудочной железы, их синтез и применение
CA3000022A1 (en) Synthesis of cyclohexane carboxamide derivatives useful as sensates in consumer products
WO2012098342A1 (en) (r)-1,2-propanediol for use as a solvent in therapeutic cooling agent compositions
JPH06279432A (ja) 新規な化合物および該化合物を有効成分とする抗癌剤
JP6987104B2 (ja) パ−キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物
RU2417218C2 (ru) Эфиры n-алкилкарбониламинокислот и n-алкилкарбониламинолактоны и их применение
JP3522767B2 (ja) カッパー作動因子及びその薬理製剤
JPH01160918A (ja) ３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン酸（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステルを含有する抗炎症剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1122011

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20080618

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1122011

Country of ref document: HK