DK170615B1 - Fluormethylthioeddikesyreforbindelser - Google Patents

Description

i DK 170615 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte fluormethylthio-eddikesyreforbindel ser, der er værdifulde som opløsningsmidler. Ifølge kemisk nomenklatur kan forbindelserne ifølge opfindelsen defineres som hhv. monof1uormethylthi oeddikesyre eller difluormethylthi oeddikesyre, 5 eller derivater af disse ved carboxygruppen.

Forbindelserne kan fx. fremstilles ved omsætning af monofluor-methylhalogenid eller difluormethylhalogenid med thioglycolatester i nærværelse af en base.

Penicilliner eller cephalosporiner, der indeholder acyldelen af 10 disse carboxylsyrer, har vist sig at udvise usædvanlig antibakteriel aktivitet i sammenligning med tidligere kendte forbindelser.

Fra britisk patentskrift nr. 1.393.348 er det kendt at anvende tri-fluormethylthi oeddikesyre som acylkilde for sidekæden i en syntetisk cephalosporin, men slutproduktet er endnu ikke blevet markedsført. Denne 15 syre er blevet fremstillet ved kondensation af et trifluormethylmercap-tidsalt med i odeddikesyre ved stuetemperatur i flere dage.

Fra US-patentskrift nr. 3.297.692 er det kendt at anvende en al kyl -thi oeddikesyre som acylkilde for sidekæden i nogle syntetiske cephalosporiner. Syren fremstilles ved omsætning af en alkanthiol med halogen-20 eddikesyre, fortrinsvis i esterform.

Forbindelserne med formlen I i krav 1 har en nyttig virkning som opløsningsmidler, idet de har høje kogepunkter ved normalt tryk, hvilket er en stor miljømæssig fordel.

Den foreliggende opfindelse angår fluormethylthi oeddikesyre, et 25 salt, en ester, et halogenid eller et anhydrid deraf med formlen I

AcHgCOR1 I

hvori o 30 R betegner fluormethyl eller difluormethyl, og R1 betegner hydroxy, letmetal-oxy, alkoxy, der eventuelt er substitueret med Cj ^alkoxy; aralkoxy, der eventuelt er substitueret med Cj^alkoxy;

Cj ^alkylthio, monocyklisk arylthio, Cj ^alkyltetrazolylthio, halogen, Cj_galkanoyloxy eller Cggalkoxyformyloxy.

35 Foretrukne derivater er letmetalsalte, fx. alkalimetalsalte eller jordal kalimetal sal te; alkylestere, fx. eventuelt forgrenet Cjg, mere foretrukket C14, eventuelt substitueret alkyl; aral kyl estere, fx. eventuelt substitueret monocyklisk eller bi cykl i sk aral kyl ester, Cj DK 170615 B1 2 al kyl thi olester eller monocyklisk arylthiolester; halogenid, fx. chlorid eller bromid; eller anhydrid, fx. symmetrisk eller blandet anhydrid med Cj_g alkansyre eller C2.6 alkoxymyresyre. De nævnte eventuelle substi-tuenter er Cj^alkoxy.

5 Blandt disse er letmetalsalte, al kyl estere, aral kyl estere, anhy- drider og halogenider vigtige. i

Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles fx. ved behandling af den tilsvarende thioglycolsyre eller et derivat deraf ved carboxygruppen med monofluormethylhalogenid eller difluormethylhalogenid i nærværelse 10 af en base.

Nævnte ester kan fortrinsvis være en Cj_8alkyl ester, monocyklisk aralkylester, dicyklisk aralkylester. Mere foretrukne estere er Chalky! estere og monocykliske eller di cykl i ske aral kyl estere.

Basen kan fortrinsvis fx. være en alkalimetal, al kalimetalhydrid, 15 al kalimetal hydroxid, al kalimetal alkoxid, al kalimetalphenoxid, C3-12 tertiær eller kvaternær amin eller en lignende base.

Gasformig monofluormethylhalogenid eller difluormethylhalogenid kan fødes til reaktionsblandingen ved enten at iagttage blandingens vægt eller kontrollere strømningshastigheden. Selvfølgelig kan reagenset 20 opløses i et opløsningsmiddel for at opnå en mere præcis bedømmelse af den mængde, der skal tilsættes. Sædvanligvis behandles thioglycolsyreforbindelsen med 1 til 5, fortrinvis 1 til 2 ækvivalenter af halogenid-reagenset.

Reaktionen er en exoterm reaktion, som kan forløbe under afkøling 25 eller ved mild opvarmning. Reaktionen forløber glat, når man omdanner mercaptogruppen i thioglycolsyre eller et derivat deraf til en midlertidig mercaptidgruppe. Nærværelsen af en base er nødvendig til dette formål.

Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved -20°C til 100°C, mere fore-30 trukket ved 0°C til 70°C. Omsætningen varer gerne ca. 0,5 til 30 timer, sædvanligvis 1 til 5 timer.

Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel til opløsning af udgangssaltet og reagenset, fx. et industrielt tilgængeligt opløsningsmiddel, der hører til gruppen af alkohol-, ether-, amid-, * 35 sulfoxid-, nitrocarbonhydrid-, nitril- o.l. opløsningsmidler eller blandinger deraf. Ikke-polære opløsningsmidler, fx. industrielt tilgængelige carbonhydrid- eller halogencarbonhydridopløsningsmidler kan om nødvendigt anvendes samtidig til opløsning af udgangssaltet.

DK 170615 B1 3

Efter omsætningen fjernes det brugte opløsningsmiddel, de uomsatte udgangsmaterialer, reagenset og biprodukterne fra reaktionsblandingen på konventionel måde, fx. ved neutralation, koncentrering, ekstraktion, destillation, vask, etc., og det resulterende rå produkt kan yderligere 5 renses på konventionel måde, fx. ved tørring, destillation, kromatografi, krystallisation ved lav temperatur, etc.

Foretrukne udgangsmaterialer er al kyl estere og aral kyl estere. Derivater, der er ustabile under reaktionsbetingelserne, fx. syrehalogenider eller anhydrider, kan næppe anvendes.

10 Ved en foretrukket udførelsesform opløses thioglycolat i et alkohol-, amid- eller etheropløsningsmiddel (3 til 8 dele vægt/vægt), alkalimetal, alkalimetalhydrid eller alkalimetalalkoxid (1 til 1,5 ækvivalenter) tilsættes til dannelse af et mercaptid, hvorefter monofluor-chlormethan eller difluorchlormethan tilsættes ved gennem!edning af det 15 gasformige reagens eller ved blanding med en opløsning af reagenset i et opløsningsmiddel ved 10°C til 40°C i 1 til 10 timer.

Således fremstillede fluormethylthi oeddikesyrer og derivater deraf kan yderligere omdannes til andre derivattyper ved at benytte en fremgangsmåde, der er konventionel inden for faget. Således kan al kyl esteren 20 fx. hydrolyseres med en vandig base, fx. vandig alkali ved omkring stuetemperatur eller ved opvarmning til opnåelse af et carboxylatsalt.

Carboxylatsaltet kan neutraliseres med en stærk syre, fx. mineralsyre eller sul fonsyre, til opnåelse af den tilsvarende carboxylsyre. Carboxylsyren giver et salt med en base. Halogeneringsreagenset, fx.

25 thionylhalogenid, oxalylhalogenid, phosphoroxyhalogenid eller phosphor-halogenid i nærværelse af et syreuddrivningsmiddel, fx. pyridin, pico-1 i n, tri ethylamin, etc., frembringer et syrehal ogenid fra carboxylsyren, fortrinsvis under afkøling. En alkohol eller amin med nævnte syrehaloge-nid frembringer en ester eller et amid. Anhydrider af nævnte carboxyl-30 syre med en alkanolsyre, sul fonsyre eller mi neral syre kan også fremstilles på konventionel måde. Alkalimetal- eller jordalkalimetalsal te kan fremstilles konventionelt ved neutralisering af den fri syre eller ved kationbytning.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er værdifulde som opløsningsmid-35 ler. Fx. kan de nævnte syrer og estere anvendes som opløsningsmidler for organiske reaktioner, da de stabilt kan opløse forskellige materialer.

De følgende eksempler belyser fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen. Mængder i ækvivalenter angiver molære ækvivalenter.

4 DK 170615 B1

Til tørring af opløsninger anvendes magnesiumsulfat, og vakuuminddamp-ning anvendes generelt til koncentrat!onsformål.

Eksempel 1 (difluormethylthioeddikesvre) 5 hsch2coor f2chc1 f2chsch2coor a) R=CH3

Til en opløsning af natrium (1,1 ækvivalenter) i methanol (3,2 vægtdele) sættes methylthioglycolat, og blandingen omrøres ved 5°C til 10 30°C i 10 til 30 minutter til frembringelse af det tilsvarende natrium- mercaptid. Til denne opløsning sættes 2 mol ækvivalenter difluorchlor- methan. Efter 4 timer ved 30°C neutraliseres blandingen med saltsyre og koncentreres i vakuum til opnåelse af råt methyldifluormethylthi oacetat.

Dette kan yderligere renses ved destillation. Udbytte: 51%, kgp9Q 78°C. rnn 15 NMR: 8 ^3 7,05 t (JHF=56Hz).

b) R=C2H5

En opløsning af natrium (1,1 ækvivalenter) i ethanol (5,2 vægtdele) blandes med ethyl thioglycolat og blandingen omrøres ved 5°C til 30°C i 20 10 til 30 minutter til frembringelse af det tilsvarende natriummercap-tid. Til denne opløsning sættes ca. 2 mol ækvivalenter gasformig difluorchlormethan. Efter 3 timer ved 25 til 50°C neutraliseres blandingen med saltsyre og koncentreres i vakuum til opnåelse af råt ethyl di -fluormethylthi oacetat. Dette kan yderligere omdestilieres til opnåelse 25 af en ren prøve. Udbytte: 66%, kgp,c 88-91°C. rnn ύ0 NMR: 8 ^3 7,05 t (JHF=56Hz).

Samme ester kan fremstilles under anvendelse af 1,2 mol ækvivalenter natriumethoxid i 5,0 vægtdele Ν,Ν-dimethylformamid ved 13°C i 5 30 timer, efterfulgt af henstand natten over ved stuetemperatur til opnåelse af samme produkt efter destillation. Udbytte: 57%, kgp3 47-49°C.

Samme ester kan også fremstilles under anvendelse af 1,2 mol ækvi- a valenter natriumethoxid i 6,3 vægtdele dimethoxyethan i 4 timer ved 10°C til opnåelse af ethyldifluormethylthioacetat. Udbytte 67%, kgp3 42-47°C. i* 35 DK 170615 B1 5

Eksempel 2 (Monofluormethvlthioeddikesvre)

HSCHgCOOR FCH2C1 FCH2SCH2C00R

a) R=C2H5 5 Til en opløsning af natriumethoxid (1 mol ækvivalent) i N,N- dimethyl formamid (4,9 vægtdele) sættes ethylthioglycolat, og blandingen omrøres ved 5°C til 30°C i 10 til 30 minutter til fremstilling af det tilsvarende natriummercaptid. Til denne opløsning sættes 2 mol ækvivalenter fluorchlormethan. Efter henstand i 1 time ved 20 til 37°C neutra-10 li seres reaktionsblandingen med saltsyre og koncentreres i vakuum. Det opnåede rå ethylfluormethylthi oacetat renses ved destillation. Udbytte: 49%, kgpig 86°C.

NMR: 5 Cppm3 5,58 d (Jhf=52Hz).

15 b) R=-CH(C6H5)2

Til en opløsning af natriumhydrid (1 mol ækvivalent) i dimethyl -formamid (4,7 vægtdele) sættes diphenylmethylthioglycolat, og blandingen omrøres ved 5°C til 30°C i 10 til 30 minutter til opnåelse af det tilsvarende natriummercaptid. Til denne opløsning sættes 2 mol ækvivalenter 20 fluorchlormethan. Efter 1 time ved 20°C neutraliseres blandingen med saltsyre og koncentreres i vakuum til opnåelse af råt di phenyl methyl -monofluormethylthi oacetat. Udbytte: 87%.

NMR: S CppI]J3 5,48 d %-51Ηζ).

25 Eksempel 3 (Fri svrel f2chsch2cooc2h5 koh f2chsch2cooh

En opløsning af ethyl difluormethylthi oacetat i vandig 25% kalium-30 hydroxid (1,12 ækvivalenter) omrøres i 2 til 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen, der indeholder det tilsvarende kaliumsalt som vandig opløsning, dækkes med ether, indstilles til pH 1 til 2 med koncentreret saltsyre og mættes med natriumchlorid. Det fraseparerede etherlag vaskes med saline, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres.

35 Produktet holdes under reduceret tryk for at fjerne flygtige stoffer, hvilket giver difluormethylthi oeddikesyre. Udbytte: 97%.

NMR: δ Cppjjj3 6,95 t (Jhf*56Hz)1H, 3,6s2H, 10,55slH.

DK 170615 B1 6

Eksempel 4 (Svrehaloaenidl f2chsch2cooh pc15 f2chsch2coci 5 Til en opløsning af difluormethylthi oeddikesyre i ether (15 vægtdele) sættes phosphorpentachlorid (1 ækvivalent) under isafkøling, og s blandingen omrøres ved 5 til 15°C i 2 timer. Blandingen koncentreres så til tørhed, opløses i carbontetrachlorid (9 vægtdele) og koncentreres i vakuum til fjernelse af phosphoroxychlorid. Den resterende væske destil-10 leres under reduceret tryk til opnåelse af difluormethylthi oacetylchlo-rid. Udbytte: 93,2%, kgp,3 42-50°C. Farveløs olie.

IR: y 1800 cm"

Eksempel 5 (Ester) 15 f2chsch2coci roh f2chsch2coor a) R=t-C4Hg

Til en omrørt og isafkølet opløsning af t-butanol (1,2 ækvivalent-20 er) og pyri din (1,3 ækvivalenter) i dichlormethan (5 vægtdele) sættes dråbevis difluormethylthi oacetylchlorid, og blandingen omrøres i 4 timer. Blandingen vaskes med vand, tørres og koncentreres i vakuum. Den resterende væske destilleres til opnåelse af t-butyldifluormethylthio-acetat som en olie. Udbytte: 48,6%.

25 NMR: δ C^3 6,93 t (JHF»54Hz).

IR: γ 1730 cnf1 b) R=p-methoxybenzyl 30 Til en omrørt og isafkølet opløsning af p-methoxybenzyl al kohol (1,2 ækvivalenter) i dichlormethan (5 vægtdele) sættes dråbevis difluormethyl thi oacetyl chl orid, og blandingen omrøres i 4 timer. Blandingen vaskes med vand, tørres og koncentreres. Den resterende væske destilleres til opnåelse af olieagtigt p-methoxybenzyldifluormethylthi oacetat. - 35 Udbytte: 80,4%.

NMR: δ CppfJJ3 6,85 t (Jhf=56Hz).

IR: y 1738 cm"1 ' ppm DK 170615 B1 7 c) R^HgOC^

Til en omrørt og isafkølet opløsning af 2-ethoxyethanol (1,2 ækvivalenter) og pyridin (1,3 ækvivalenter) i dichlormethan (5 vægtdele) sættes dråbevis difluormethylthioacetylchlorid. Efter omrøring i 4 timer 5 vaskes blandingen med saline, tørres og koncentreres. Den resterende væske destilleres til opnåelse af olieagtigt 2-ethoxyethyldifluormethyl-thioacetat. Udbytte: 60%.

NMR: 6 Cppm3 7>° 1 %-56Hz>· 10 IR: 1 «] 1738 cm"1 ' ppm

Eksempel 6 (Thiolester! 15 20 Til en omrørt og isafkølet opløsning af natrium-l-methyl-5-tetra- zolylmercaptid i vand (10 vægtdele) sættes dråbevis difluormethylthioacetylchlorid (0,83 ækvivalenter). Efter 3 timer ekstraheres blandingen med dichlormethan. Den ekstraherede opløsning vaskes med saline, tørres og koncentreres. Remanensen kromatograferes på sil i kagel til opnåelse af 25 5-difluormethylthioacetylthio-l-methyltetrazol. Udbytte: 70%.

NMR: S C^3 6,95 t (JHF-55Hz).

IR: Ί 111™ 1110. 1750 cm"1 ' ppm ’ 30 Eksempel 7 (Amid) F2CHSCH2C0C1 amin amid a) amin = morpholin 35 Til en opløsning af morpholin (2,5 ækvivalenter) i dichlormethan (5 vægtdele) sættes dråbevis difluormethylthioacetylchlorid under isafkøling og blandingen henstilles i 3 timer, vaskes med saline, tørres og koncentreres i vakuum. Den resterende olie er 4-(difluormethylthioace- DK 170615 B1 8 tyl)morpholinen. Udbytte: 39,5%.

NMR: S CppTJ13 6,93 t (JHF-56HZ).

IH: y ™m 1640 cm'1 ' ppm 5 b) amin = anilin ?

Til en omrørt opløsning af anilin (2,5 ækvivalenter) i dichlormethan (5 vægtdele) sættes dråbevis difluormethylthi oacetylchlorid under isafkøling, og blandingen henstilles i 3 timer. Blandingen vaskes med 10 vand, tørres og koncentreres. Den resterende olie er difluormethylthio-acetanilid. Udbytte: 88,8%, smp. 58 - 61°C.

NMR: 8 Cppm3 t (Jtøp=56Hz).

IR: t 1668 cm'1 ' ppm 15

c) amin = 6-APA

Til en omrørt og isafkølet opløsning af 6-aminopenicillansyre (1,1 ækvivalenter) i vandig natriumhydrogencarbonat (3,5 ækvivalenter) opløsning sættes dråbevis en opløsning af difluormethylthioacetylchlorid i 20 ether (5 vægtdele), og blandingen omrøres i 40 minutter. Reaktionsblandingen vaskes med ethyl acetat, gøres sur med saltsyre til pH 2 og ekstra-heres med ethylacetat. Den ekstraherede opløsning vaskes med saline, tørres og koncentreres til opnåelse af 6-(difluormethylthioacetamido)-penicillansyre. Udbytte: 66%.

25 NMR: δ ppJjCOCD37,03 t (JHp-57Hz), 5,32q(J=7,2;4Hz), 5,27 d (J=4Hz)2H, 4,37slH, 3,68s2H, l,58s3H, l,65s3H.

Eksempel 8 (Anhvdridl 30 f2chsch2coci rcooh f2chsch2co-o-ocr R=Isobutyl

Til en omrørt opløsning af triethylamin (1,4 ækvivalenter) og isoval erianesyre (1,3 ækvivalenter) i tetrahydrofuran (5 vægtdele) sættes ' 35 dråbevis difluormethylthioacetylchlorid ved -30°C, og blandingen henstilles i 1 time. Efter fjernelse af udskilte krystaller ved filtrering koncentreres reaktionsblandingen i vakuum til opnåelse af difluormethyl-thioeddike-isovalerianesyre-anhydrid. Udbytte: 83,6%.

Claims (2)

1. 5 PATENTKRAV Fluormethylthioeddikesyre, et salt, en ester, et halogenid eller et anhydrid deraf med formlen I
2. 10 R^SCHgCOR1 I hvori O R betegner fluormethyl eller difluormethyl, og R1 betegner hydroxy, letmetal-oxy, alkoxy, der eventuelt er substitueret 15 med Cj ^alkoxy; aralkoxy, der eventuelt er substitueret med Cj^alkoxy; Cj^alkylthio, monocyklisk arylthio, Cj^alkyltetrazolylthio, halogen, C16alkanoyloxy eller C2 6alkoxyformyloxy.