DK168952B1 - Ringkondenserede 2-substituerede pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Ringkondenserede 2-substituerede pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK168952B1
DK168952B1 DK310785A DK310785A DK168952B1 DK 168952 B1 DK168952 B1 DK 168952B1 DK 310785 A DK310785 A DK 310785A DK 310785 A DK310785 A DK 310785A DK 168952 B1 DK168952 B1 DK 168952B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
aryl
lower alkyl
formula
mono
phenyl
Prior art date
Application number
DK310785A
Other languages
English (en)
Other versions
DK310785D0 (da
DK310785A (da
Inventor
Naokata Yokoyama
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK310785D0 publication Critical patent/DK310785D0/da
Publication of DK310785A publication Critical patent/DK310785A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168952B1 publication Critical patent/DK168952B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i DK 168952 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte ringkondenserede 2-substituerede pyrazolo[ 3,4-d ]pyridin-3-oner med den nedenfor anførte formel (IA) eller (IB) og deres 5 farmaceutisk acceptable salte, der er nyttige som f.eks. benzodiazepinreceptormodulatorer, en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne.
Pyrazolof 4,3-c ][ 1,6 ]naphthyridin-3-oner substitueret i 10 2-stillingen med en eventuelt substitueret phenyl- eller pyridylgruppe, dvs. forbindelser der udelukkende er forskellige fra forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (IA) eller (IB) ved, at de indeholder en kondenseret benzoring i stedet for gruppen A i formlen (IA) 15 eller (IB), er kendt fra EP-offentliggørelsesskrift nr. 22.078, GB-offentliggørelsesskrift nr. 2.131.801 og J.
Med. Chem. 25, side 337-339 (1982) som benzodiazepin-receptormodulatorer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med den nedenfor anførte 20 almene formel (IA) eller (IB) adskiller sig væsentligt i strukturmæssig henseende fra de kendte forbindelser ved at indeholde en mættet eller delvis mættet ring. Desuden udmærker forbindelserne ifølge opfindelsen sig ved, at de har en uventet nyttig anxiolytisk virkning in vivo i 25 forhold til ovennævnte kendte benzo-forbindelser, hvilket forklares nærmere i det følgende.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel l·/· 'W' v\ --'n.A a A H |] 4 (IA) eller Al* F 0 (χΒ)
“V ""V
i
H
30 hvori A betyder en eventuelt substitueret mættet divalent DK 168952 Bl 2 gruppe, som sammen med de to carbonatomer, hvortil den er bundet, danner en tilkondenseret 5-, 6- eller 7-leddet carbocyclisk eller heterocyclisk ring valgt blandt 5 (a) cyclopenteno, cyclohexeno og cyclohepteno, som hver for sig er usubstituert eller mono- eller disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, hydroxy, lav-alkanoyloxy, usubstitueret eller med en eller flere lavalkylgrupper, lavalkoxygrupper, halogenatomer eller 10 trifluormethylgrupper substitueret benzoyloxy, oxo, lavalkoxy, aryl, aryllavalkyl eller aryllavalkoxy, hvor aryl betyder phenyl eller phenyl, der er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy eller usubstitueret eller med en eller to 15 lavalkylgrupper, lavalkoxygrupper, halogenatomer eller trifluormethylgrupper substitueret benzoyloxy, (b) dihydrothieno, dihydrothiopyrano og tetrahydrothie-pino, som hver for sig er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, 20 lavalkoxy carbonyl, aryl eller aryllavalkyl, idet aryl har den ovenfor under (a) angivne betydning, eller S-mono-eller di-oxo-derivatet af en vilkårlig af disse ringe, (c) dihydrofuro, dihydropyrano og tetrahydrooxepino, som hver for sig er usubstitueret eller mono- eller disubsti- 25 tueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, lavalk-oxycarbonyl, aryl eller aryllavalkyl, hvor aryl betyder phenyl eller phenyl, der er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy eller usubstitueret eller med en eller to lavalkylgrupper, 30 lavalkoxygrupper, halogenatomer eller trifluormethylgrupper substitueret benzoyloxy, (d) dihydropyrrolo, tetrahydropyrido og tetrahydroazepino, som hver for sig er usubstitueret eller substitueret på nitrogen med lavalkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller di- 35 lavalkylcarbamoyl, monoary1carbamoyl, lavalkyl, aryllavalkyl, lavalkanoyl, aroyl eller aryllavalkanoyl, hvor aryl har den ovenfor under (a) angivne betydning, og som hver for sig er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret 3 DK 168952 B1 på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, oxo, aryl eller aryllavalkyl, hvori aryl har den ovenfor angivne betydning, og 5 Ri betyder lavalkyl, phenyl eller phenyl substitueret med en eller to substituenter valgt blandt lavalkyl, lavalkoxy, halogen og trifluormethyl, eller betyder en aromatisk heterocyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, eller en 10 vilkårlig af disse heterocycliske aromatiske grupper, som er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, eller halogen, eller er farmaceutisk acceptable salte deraf, idet udtrykket "lav" betyder, at de pågældende grupper inde-15 holder højst 7 carbonatomer.
Der foretrækkes forbindelser med den ovenfor anførte formel IA eller IB, hvori R^ betyder lavalkyl eller phenyl, som eventuelt er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, eller 20 R^ betyder en aromatisk heterocyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, eller en af disse heterocycliske grupper, som er monoeller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
25 Endvidere foretrækkes forbindelser med formlen IA eller IB, hvori gruppen A sammen med de 2 carbonatomer, hvortil den er bundet, danner en kondenseret ring valgt blandt (a) cyclopenteno, cyclohexeno og cyclohepteno, hvori gruppen A betyder hhv. propylen, butylen eller pentylen, 30 som hver for sig er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, hydroxy, lavalkanoyloxy, usubstitueret eller med en eller to lavalkylgrupper, lavalkoxygrupper, halogenatomer eller trifluormethylgrupper substitueret benzoyloxy, oxo, lav-35 alkoxy, aryl, aryllavalkyl eller aryllavalkoxy, hvor aryl DK 168952 B1 4 betyder phenyl eller phenyl, der er mono- eller disubsti-tueret med lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy eller usubstitueret eller med en eller to lavalkylgrupper, 5 lavalkoxygrupper, halogenatomer eller trifluormethyl-grupper substitueret benzoyloxy, (b) dihydro(-3,4-, -2,3- eller -3,2-)thieno, dihydro(-3,4- eller -4,3-)thiopyrano og tetrahydro(-4,5-, -4,3- eller -3,4-)thiepino, hvor hver ring er usubstitueret eller 10 mono- eller disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, aryl eller aryllavalkyl, hvor aryl har den ovenfor under (a) angivne betydning, eller S-mono- eller di-oxo-derivatet deraf, (c) dihydro-3,4-furo, dihydro(-3,4- eller -4,3-)pyrano, 15 tetrahydro(-4,5-, -4,3- eller -3,4-)oxepino, som hver for sig er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, aryl eller aryllavalkyl, hvor aryl har den ovenfor under (a) angivne betydning, 20 (d) dihydro-3,4-pyrrolo, tetrahydro(-3,4- eller -4,3-)pyr- ido, tetrahydro(-4,5-, -4,3- eller -3,4-)azepino, som hver for sig er usubstitueret eller substitueret på nitrogen med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, carbamoyl, monoeller dilavalkylcarbamoyl, lavalkyl, aryllavalkyl, 25 lavalkanoyl, aroyl eller aryllavalkanoyl, eller disse ringe mono- eller disubstitueret på carbonatomer i A med lavalkyl, aryl eller aryllavalkyl, hvor aryl har den ovenfor under (a) angivne betydning, samt farmaceutisk acceptable salte deraf, 30 De ovenfor anførte forbindelser med formlen IA eller IB repræsenterer R^-substituerede-(dihydrocyclopenta, tetra-hydrocyclohexa, tetrahydrocyclohepta, dihyrothieno, di-hydrothiopyrano, tetrahydrothiepino, dihydrofuro, dihydro-pyrano, tetrahydrooxepino, dihydropyrrolo, tetrahydro-35 pyrido eller tetrahydroazepino)-[ b ]-pyrazolo[ 3,4-d ]- pyridin-3-on-derivater, der eventuelt er substitueret som angivet.
5 DK 168952 B1
Især foretrækkes forbindelser med formlen IA eller IB, hvori A har den ovenfor angivne betydning, og a) Ri betyder phenyl, som eventuelt er monosubstitueret 5 med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, b) Ri betyder 2-pyridyl, 4-(methyl, methoxy eller chlor)-2-pyridyl, 3-pyridyl, 6-(methyl eller methoxy)-3-pyridyl eller 4-pyridyl, c) Ri betyder 3-pyrimidyl, 5-(methyl, methoxy eller 10 chlor)-2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl eller 5-pyrimidyl, d) Ri betyder 2-thiazolyl eller 5-(methyl, methoxy eller chlor)-2-thiazolyl, e) Ri betyder 2-quinolyl, 3-quinolyl eller 7-chlor- 4-quinolyl, 15 f) Ri betyder en ligekædet alkylgruppe med 1-4 carbon- atomer, eller g) Ri betyder 1-isoquinolyl, og tautomerer deraf samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
20 En gruppe af forbindelserne ifølge opfindelsen er forbindelser med formlen IA repræsenteret ved Ri-substituerede (dihydro-3,4-pyrrolo-, tetrahydro-3,4-pyrido-, tetrahydro- 4,3-pyrido-, tetrahydro-4,5-azepino-, tetrahydro-4,3- azepino- eller tetrahydro-3,4-azepino)-[b ]-pyrazolo-25 [ 3,4-d ]pyridin-3-oner, hvori gruppen A sammen med de to carbonatomer, hvortil den er bundet, betyder dihydro-3, 4-pyrrolo, tetrahydro-3,4-pyrido, tetrahydro-4,3- pyrido, tetrahydro-4,5-azepino, tetrahydro-4,3-azepino eller tetrahydro-3,4-azepino, som hver for sig er 30 usubstitueret eller substitueret på nitrogen med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller dilavalkyl- carbamoyl, aryllavalkyl, lavalkanoyl, aroyl eller aryl-lavalkanoyl, eller ringen er mono- eller disubstitueret på ringcarbonatomer med lavalkyl, aryl eller aryllavalkyl, 35 og har den ovenfor angivne betydning, samt tautomerer og farmaceutisk acceptable salte deraf.
DK 168952 B1 6
Der foretrækkes forbindelser med formlen IA repræsenteret ved R^-substituerede (dihydro-3,4-pyrrolo-, tetrahydro- 4,3-pyrido-, tetrahydro-4,5-azepino- og tetrahydro-4,3-azepinci)-[b:]--pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner, hvor gruppen A 5 sammen med de to carbonatomer, hvortil den er bundet betyder dihydro-3,4-pyrrolo, tetrahydro-4,3-pyrido, tetrahydro-4,5-azepino eller tetrahydro-4,3-azepino, som hver for sig er usubstitueret eller substitueret på nitrogen med lav-alkyl, lavalkoxy carbonyl, carbamoyl, mono- eller dilav-10 alkylcarbamoyl, aryllavalkyl, lavalkanoyl, aroyl eller aryllavalkanoyl, eller disse ringe er mono- eller disubsti-tueret på ringcarbonatomer med lavalkyl, aryl eller aryllavalkyl, og har den ovenfor angivne betydning, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte der-15 af.
En særlig gruppe af disse forbindelser er hexahydropyrazolo-[4,3-c][1,6]naphthyridin-3(5H)-onerne (også kaldet hexa-hydropyrido[4,3—d]-pyrazolo[3,4-d]pyridin-3(5H)oner) med formlen s lf-f* - v^V ΧΛ Ε>/ν
r5 H
hvor Rq betyder hydrogen, lavalkyl, aryllavalkyl, mono-arylcarbamoyl, lavalkanoyl eller lavalkoxycarbonyl, R^ betyder lavalkyl eller phenyl, som eventuelt er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller 20 trifluormethyl, eller R^ betyder en aromatisk heterocyc-lisk gruppe valgt blandt pyridyl, guinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, som hver for sig kan være monoeller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, eller halogen, og R^ og R^ hver for sig betyder hydrogen, lavalkyl eller 25 aryllavalkyl, og tautomerer og farmaceutisk acceptable salte deraf.
7 DK 168952 B1
Der foretrækkes forbindelser med formlen II, hvori betyder phenyl, som eventuelt er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, R betyder lavalkoxycarbonyl, og R^ betyder hydrogen, 5 samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf .
Endvidere foretrækkes forbindelser med formlen II, hvori R^ betyder phenyl, som eventuelt er monosubstitueret med halogen eller lavalkoxy, RQ betyder lavalkoxycarbonyl, og 10 R4 og R5 betyder hydrogen, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
En anden særlig gruppe af forbindelserne ifølge opfindelsen er eksempelvis repræsenteret ved octahydroazepino{4,5-b]pyr-azolo[3,4-d]pyridin-3-onerne med formlen RJ\ - ihV*1 15 r y γνΛ <«*>
° XvV
R5 η hvori Rq betyder lavalkyl, aryllavalkyl eller lavalkoxycarbonyl, R^ betyder lavalkyl eller phenyl, som eventuelt er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, eller R^ betyder en aroma-20 tisk heterocyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, quinolyl, isoguinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, som hver for sig eventuelt er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, og R^ og R^ hver for sig betyder hydrogen, lavalkyl eller aryllavalkyl, samt tautomerer der-25 af og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Der foretrækkes forbindelser med formlen IIA, hvori R^ betyder phenyl, som eventuelt er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluorethyl,
Rq betyder lavalkoxycarbonyl, og R| og R£ betyder hydrogen, 30 samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
DK 168952 B1 8
En yderligere foretrukken gruppe af forbindelserne ifølge opfindelsen er tetrahydropyrrolo[3,4-b]pyrazolo[3,4-d]pyr-idin-3(5H)onerne med formlen R" . tf- vi* Y Y ^ <iib>
V
H
5 hvori Rq betyder hydrogen/ lavalkyl, aryllavalkyl, mono-arylcarbamoyl, lavalkanoyl eller lavalkoxycarbonyl, betyder lavalkyl eller phenyl, som eventuelt er monoeller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, eller R^ betyder en aromatisk hete-10 rocyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, quinolyl, iso-quinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, som hver for sig eventuelt er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, og R^ betyder hydrogen, lavalkyl eller aryllavalkyl, samt tautomerer deraf og farmaceutisk 15 acceptable salte deraf.
Der foretrækkes forbindelser med formlen IX, hvori R^ betyder phenyl, som eventuelt er mono- eller disubstitue-ret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, RQ betyder lavalkoxycarbonyl, R| betyder hydrogen, samt 20 tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Endvidere foretrækkes forbindelser med formlen II, hvori R^ betyder phenyl, som eventuelt er monosubstitueret med halogen eller lavalkoxy, Rq betyder lavalkoxycarbonyl, og R^ betyder hydrogen, samt farmaceutisk acceptable salte 25 deraf.
Endnu en gruppe af forbindelserne ifølge opfindelsen er (dihydrocyclopenta-, tetrahydrocyclohexa- eller tetrahydro-cyclohepta)-[b]-pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on-derivater med formlen IA, hvori A betyder hhv. propylen, butylen eller 30 pentylen, som er usubstitueret eller mono- eller disubsti- 9 DK 168952 B1 tueret på carbonatomer i propylen-/ butylen- eller pentylen-gruppen ved lavalkyl, hydroxy, lavalkanoyloxy, oxo, lavalkoxy, aryl,’ aryllavalkyl eller aryllavalkoxy, og har den ovenfor angivne betydning, samt tautomerer deraf og farma-5 ceutisk acceptable salte deraf.
En særlig gruppe af forbindelserne ifølge opfindelsen er hexahydrocyclohexa[b]-pyrazolo[3,4-d]pyridin-3 (5H)-oner (også kaldet hexahydropyrazolo[4,3-c]quinolin-3 (5H)-oner) med formlen s f-/1 io r γγ\ (π» • · · R//v
r7 H
hvori betyder lavalkyl eller phenyl, som eventuelt er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, eller R^ betyder en aromatisk hetero-cyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, 15 pyrimidyl og thiazolyl, som hver for sig eventuelt er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, og Rg og Ry hver for sig betyder hydrogen, lavalkyl, hydroxy, lavalkanoyloxy, lavalkoxy, phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, 20 hydroxy, halogen eller trifluormethyl, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Der foretrækkes forbindelserne med formlen III, hvori R^ betyder phenyl, som eventuelt er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, 25 og Rg og Ry betyder hydrogen, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Desuden foretrækkes forbindelser med formlen III, hvori R·^ betyder phenyl, som eventuelt er monosubstitueret med lavalkoxy eller halogen, og Rg og Ry betyder hydrogen, 30 samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
DK 168952 B1 10
En anden særlig gruppe foretrukne forbindelser er octa-hydrocyclohepta-[b]-pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on-derivater med formlen r' f^1
R' H
5 hvori R-^ betyder lavalkyl eller phenyl, som eventuelt er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, eller R^ betyder en aromatisk hetero-cyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, guinolyl, isoguinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, som hver især eventuelt er mono-10 eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, og Rg og R^ hver for sig betyder hydrogen, lavalkyl, hydroxy, lavalkanoyloxy, lavalkoxy, phenyl eller phenyl monoeller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, samt tautomerer deraf og farmaceutisk 15 acceptable salte deraf.
Der foretrækkes forbindelser med formlen IV, hvori R^ betyder phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, og R£ og Rlj betyder hydrogen, samt tautomerer deraf og farmaceutisk 20 acceptable salte deraf.
Endvidere foretrækkes forbindelser med formlen IV, hvori R^ betyder phenyl eller phenyl monosubstitueret med halogen eller lavalkoxy, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
25 Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen foretrækkes endvidere hexahydrocyclopenta-[b]-pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-onerne med formlen 11 DK 168952 B1 r-/1
/\ /V
Es ~ir 3 i ^ ™ νγ
H
hvori betyder lavalkyl, phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, eller betyder en aromatisk heterocyc-5 lisk gruppe valgt blandt pyridyl, guinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, som hver for sig kan være monoeller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, og Rø betyder hydrogen, lavalkyl, hydroxy,lavalkanoyloxy, lavalkoxy, phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret 10 med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Der foretrækkes forbindelser med formlen V, hvori R^ betyder phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med 15 lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, og Rg . betyder hydrogen, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Specielt foretrækkes forbindelser med formlen V, hvori R.^ betyder phenyl, som eventuelt er monosubstitueret med ha-20 logen eller lavalkoxy.
En anden foretrukken gruppe forbindelser ifølge opfindelsen er forbindelser med formlen IA repræsenteret ved R·^-substituerede (dihydro-3,4-thieno-, dihydro-3,2-thieno-, dihydro-2,3-thieno-, dihydro-3,4-thiopyrano-, dihydro-4,3-25 thiopyrano-, tetrahydro-4,5-thiepino-, tetrahydro-4,3-thie-pino- og tetrahydro-3,4-thiepino)-[b]-pyrazolo[3,4-d]pyr-idin-3-oner, hvori gruppen A sammen med de to carbonatomer, hvortil den er bundet, betyder dihydro-3,4-thieno, dihydro-3, 2-thieno, dihydro-2,3-thieno, dihydro-3,4-thiopyrano, 30 dihydro-4,3-thiopyrano, tetrahydro-4,5-thiepino, tetrahydro-4, 3-thiepino eller tetrahydro-3,4-thiepino, som DK 168952 B1 12 hver for sig er usubstitueret eller mono- eller disubsti-tueret med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, carboxy, aryl eller aryllavalkyl på carbonatornerne i gruppen A, som danner ringen, og har den ovenfor i forbindelse med formlen IA 5 angivne betydning, eller S-mono- eller di-oxo-derivaterne af disse ringe, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Der foretrækkes forbindelser med formlen IA repræsenteret ved R^-substituerede (dihydro-3,4-thieno-, dihydro-10 3,2-thieno-, dihydro-4,3-thiopyrano-, tetrahydro-4,5-thie-pino- og tetrahydro-4,3-thiepino-[b]-pyrazolo[3,4-d]pyridine-oner) , hvori gruppen A sammen med to carbonatomer, hvortil den er blandet, betyder dihydro-3,4-thieno, dihydro- 3,2-thieno, dihydro-4,3-thiopyrano, tetrahydro-4,5-thie-15 pino eller tetra-4,3-thiepino, som hver for sig er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, carboxy, aryl eller aryllavalkyl på carbonatomerne i gruppen A, som danner disse ringe, og R^ har den ovenfor i forbindelse med formlen IA angivne 20 betydning, eller S-mono- eller di-oxo-derivaterne af disse ringe, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
En særlig gruppe af de omhandlede forbindelser er repræsenteret ved hexahydrothiopyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyr-25 idin-3-onerne og derivater deraf med formlen R f?—^ • · · //v
R10 H
hvori n er 0, 1 eller 2, R-^ betyder lavalkyl, phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, eller R^ betyder en aromatisk heterocyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, quinolyl, 13 DK 168952 B1 isoquinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, som hver for sig kan være mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, og Rg og R-^q hver for sig betyder hydrogen, lavalkyl, lavalkoxycarbonyl eller aryllavalkyl, samt 5 tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Der foretrækkes forbindelser med formlen VI, hvori R^ betyder phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, n er 0, 1 eller 2, og Rg og R^q betyder hydrogen, samt tauto-10 merer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Blandt disse forbindelser foretrækkes igen forbindelser med formlen VI, hvori n er 0.
Blandt forbindelserne med formlen VI foretrækkes endvidere sådanne, hvori R-^ betyder phenyl eller phenyl monosubsti-15 tueret med lavalkoxy eller halogen, og Rg og R1Q betyder hydrogen, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
En anden foretrukken gruppe af forbindelserne ifølge opfindelsen er repræsenteret ved hexahydrothiepino-[4,5-b]pyr-20 azolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-oner med formlen
Rg r-/1
Vv \ /\ (0) ^ II II Ό (VIA)
” /*"V
Rio H
hvori n er 0, 1 eller 2, R^ betyder lavalkyl, phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, eller R^ betyder en aroma-25 tisk heterocyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, som hver for sig kan være mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, og Rg og R|q hver for sig betyder hydrogen, DK 168952 B1 14 lavalkyl, lavalkoxycarbonyl eller aryllavalkyl, samt tau-tomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Foretrukne forbindelser med formlen VIA er sådanne, hvori betyder phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret 5 med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, n er 0, 1 eller 2, og R^ og Rj^ betyder hydrogen, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Blandt disse forbindelser foretrækkes igen forbindelserne med formlen VIA, hvori n er 0.
10 Endvidere foretrækkes forbindelser med formlen VIA, hvori R^ betyder phenyl eller phenyl monosubstitueret med lavalkyl eller halogen, og Rg og R£Q betyder hydrogen, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
En anden foretrukken gruppen forbindelser ifølge opfindel-15 sen er repræsenteret ved tetrahydrothieno[3,4-b]pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3(5H)-oner med formlen fj-1f7*1 R® _/\ (0) > ) } CTO)
n \/Y
• H
hvori n er 0, 1 eller 2, R^ betyder lavalkyl, phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, 20 halogen eller trifluormethyl, eller R^ betyder en aromatisk heterocyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, som hver for sig kan være mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, og Rg betyder hydrogen, lavalkyl, lavalkoxy-25 carbonyl eller aryllavalkyl, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Der foretrækkes forbindelser med formlen VIB, hvori R^ be- 15 DK 168952 B1 tyder phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, n er 0, 1 eller 2, og Rg betyder hydrogen, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
5 Blandt disse forbindelser foretrækkes igen forbindelser med formlen VIB, hvori n er 0.
Desuden foretrækkes forbindelser med formlen VIB, hvori betyder phenyl eller phenyl monosubstitueret med lavalkoxy eller halogen, og betyder hydrogen, samt tautomerer 10 deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
En anden særlig gruppe af de omhandlede forbindelser er repræsenteret ved tetrahydrothieno[3,2-b]pyridin-3(5H)-oner med formlen
Rov tf
(0) sV/ V S
ηΡηΐ II υ (VIC) νγ Η 15 hvori η er 0, 1 eller 2, R^ betyder lavalkyl, phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trif luormethyl, eller R^ betyder en aromatisk heterocyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, guinolyl, iso-quinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, som hver for sig kan 20 være mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, og R^ betyder hydrogen, lavalkyl, lavalkoxy-carbonyl eller aryllavalkyl, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Der foretrækkes forbindelserne med formlen VI, hvori R^ 25 betyder phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, n er 0, 1 eller 2, og R^ betyder hydrogen, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
DK 168952 B1 16
Blandt disse foretrækkes de ovenfor anførte forbindelser med formlen VI, hvori n er 0.
Endvidere foretrækkes forbindelser med formlen VI, hvori R^ betyder phenyl eller phenyl monosubstitueret med lavalkoxy 5 eller halogen, er hydrogen, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
En anden gruppe af forbindelserne ifølge opfindelsen er forbindelser med formlen IA repræsenteret ved de R^-substituerede (dihydro-3,4-furano-, dihydro-3,4-pyrano-, 10 dihydro-4,3-pyrano-, tetrahydro-4,5-oxepino-, tetra- hydro-4,3-oxepino- og tetrahydro-3,4-oxepino)-[b] -pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-on-derivater, hvori gruppen A sammen med de to carbonatomer, hvortil den er knyttet, betyder hhv. dihydro-3,4-furano, dihydro-3,4-pyrano, dihydro-4,3-pyrano, 15 tetrahydro-4,5-oxepino, tetrahydro-4,3-oxepino og tetrahydro-3,4-oxepino, som hver for sig kan være usub-stitueret eller mono- eller disubstitueret på carbonato-merne i A, der danner et vilkårligt af de nævnte ringsystemer, med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, aryl eller 20 aryllavalkyl, og R1 har den ovenfor for forbindelserne med formlen IA anførte betydning, samt taotomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Der foretrækkes forbindelser med formlen IA repræsenteret ved de R^-substituerede (dihydro-3,4-furano-, dihydro-4,3-25 pyrano-, tetrahydro-4,5-oxepino- og tetrahydro-4,3-oxepino-[b]-pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on-derivater, hvori gruppen A sammen med de to carbonatomer, hvortil den er knyttet, betyder hhv. dihydro-3,4-furano, dihydro-4,3-pyrano, tetrahydro-4 , 5-oxepino og tetrahydro-4,3-oxepino, som hver for 30 sig kan være usubstitueret eller mono- eller disubstitueret på carbonatomerne i gruppen A, som danner de ovenfor anførte ringe, med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, aryl eller aryllavalkyl, og R1 har den ovenfor for forbindelser med formlen IA anførte betydning, samt tautomerer deraf og 35 farmaceutisk acceptable salte deraf.
17 DK 168952 B1
En særlig gruppe af de omhandlede forbindelser er repræsenteret ved hexahydropyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-onerne med formlen
Rm tf-/1
u\\ /\ /V
? li l] (VII)
R12 H
5 hvori R^ betyder lavalkyl, phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller tri-fluormethyl, eller betyder en aromatisk heterocyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, quinolvl, isoquinolyl, pyrimi-dyl og thiazolyl, som hver for sig kan være mono- eller 10 disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, og RU og R^2 hver for sig betyder hydrogen, lavalkyl, lavalk-oxycarbonyl eller aryllavalkyl, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Der foretrækkes forbindelserne med formlen VII, hvori R^ 15 betyder phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluarmethyl, og RU og R^2 betyder hydrogen, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Endvidere foretrækkes forbindelserne med formlen VII, hvori 20 R^ betyder phenyl eller phenyl monosubstitueret med halogen eller lavalkoxy, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
En anden særlig gruppe af forbindelserne ifølge opfindelsen er repræsenteret ved hexahydrooxepino[4,5-b]pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3 (5H)-onerne med formlen sii f-/1 25 X/ \) (VIIA)
<T. Ϊ 'i 12 H
DK 168952 B1 18 hvori R^ betyder lavalkyl, phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, eller betyder en aromatisk heterocyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, quinolyl, isoguinolyl, pyr-5 imidyl og thiazolyl, som hver for sig kan være mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen, og Rj^ og R^2 hver for sig betyder hydrogen, lavalkyl, lavalkoxycarbonyl eller aryllavalkyl, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
10 Foretrukne forbindelser med formlen VIIA og sådanne, hvori R^ betyder phenyl eller phenyl mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl, og R£^ of R^2 betyder hydrogen, samt tautomerer deraf og farmaceutisk acceptable salte deraf.
15 En anden gruppe foretrukne forbindelser med formlen VIIA er sådanne, hvori R^ betyder phenyl eller phenyl monosubstitueret med halogen eller lavalkoxy, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
De almene definitioner har de nedenfor anførte betydninger 20 indenfor rammerne af opfindelsen; de gælder også for mellemprodukter og udgangsmaterialer.
Med udtrykket "lav" skal, som de i det ovenfor og efterfølgende i forbindelse med organiske grupper eller forbindelser definerede, forstås de grupper eller forbindelser, 25 der indeholder højst 7, fortrinsvis til og med 4 og fordelagtigt 1 eller 2 carbonatomer.
Halogen betyder fortrinsvis fluor eller chlor, men kan også være brom eller iod.
En lavalkylgruppe alene eller i lavalkoxy eller andre alky-30 lerede grupper er først og fremmest methyl, men kan også være ethyl, n- eller i-(propyl, butyl, pentyl, hexyl eller heptyl), f.eks. 2-methylpropyl eller 3-methylbutyl.
19 DK 168952 B1
Pyridyl betyder 2-, 3- eller 4-pyridyl, fortrinsvis 2-pyridyl.
Quinolyl betyder fortrinsvis 2-, 3- eller 4-quinolyl, fordelagtigt 3-quinolyl.
5 Isoquinolyl betyder fortrinsvis 1-, 3- eller 4-isoqui-nolyl, fordelagtigt 1-isoquinolyl.
Pyrimidyl betyder 2-, 4- eller 5-pyrimidyl, fortrinsvis 2- eller 5-pyrimidyl.
Thiazolyl betyder fortrinsvis 2-thiazolyl.
10 Aryl betyder phenyl eller phenyl mono- eller disubsti- tueret med lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, acyloxy, halogen eller trifluormethyl. Lavalkanoyloxy er fortrinsvis acetoxy eller propionyloxy. Benzoyloxy er fortrinsvis benzoyloxy eller benzoyloxy substitueret i benzenringen 15 med én eller to substituenter valgt blandt lavalkyl, lavalkoxy, halogen eller trifluormethyl.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge i en af de tautomere former IA eller IB, fortrinsvis IA. Endvidere kan 3-oxo-forbindelserne under visse betingelser også 20 foreligge som 3-hydroxy-(enol)-tautomererne. Alle disse tautomerer er omfattet af den foreliggende opfindelse. Forbindelserne, især i form af 3-hydroxy-forbindelserne, danner salte med stærke baser, og saltene er fortrinsvis alkalimetalsalte, f.eks. natrium- eller kaliumsalte, 25 af de 1- eller 5-usubstituerede forbindelser.
20 DK 168952 B1
Endvidere danner forbindelserne med formlen IA og IB syreadditionssalte/ fortrinsvis med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, såsom stærke mineralsyrer, f.eks. hydrogenhalogenidsyre, eksempelvis hydrogen-5 chloridsyre eller hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphor-syre eller salpetersyre, aliphatiske eller aromatiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. eddikesyre, prop-ionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre vinsyre, gluconsyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroxy-10 maleinsyre, pyrodruesyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, 4-amiono-benzoesyre, anthranilsyre, 4-hydroxybenzoesyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoesyre, nicotinsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, hydroxyethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naphthalen-15 sulfonsyre, sulfanilsyre, cyclohexylsulfaminsyre eller ascorbinsyre.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologiske egenskaber, f.eks. regulerende virkninger på nervesystemet, ved bl.a. at modulere benzodiazepinreceptorakti-20 viteten hos pattedyr. Forbindelserne kan derfor anvendes til behandling af nervesystemslidelser, f.eks. sådanne, som reagerer på benzodiazepinreceptormodulering.
Forbindelserne ifølge opfindelsen binder til benzodiazepin-receptorer og udviser f.eks. anxiolytiske og/eller anti-25 konvulsive virkninger eller benzodiazepinantagonistvirkning. Disse virkninger kan påvises ved in vitro og in vivo test, fordelagtigt under anvendelse af pattedyr, som f.eks. mus, rotter eller aber, som forsøgsdyr. Forbindelserne kan indgives enteralt eller parenteralt, fordelagtigt oralt, eller 30 subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. i gelatinekapsler eller i form af vandige opløsninger eller suspensioner. Den anvendte dosis kan variere fra ca. 0,1 til 100 mg/kg/dag, fortrinsvis fra ca. 0,5 til 50 mg/kg/dag, fordelagtigt mellem ca. 1 og 25 mg/kg/dag. Den anvendte —5 -10 35 dosis in vitro kan variere fra ca. 10 til 10 M, for- -7 -9 trinsvis fra ca. 10 til ca. 10 M.
21 DK 168952 B1
Benzodiazepinreceptorbindingsegenskaberne, som indicerer de omhandlede forbindelsers regulerende virkning på nervesystemet, bestemmes ved hjælp af receptorbindingstesten in vitro, f.eks. under anvendelse af metoden beskrevet 5 i Nature 266, 732 (1977) eller Proc. Nat. Acad. Sci. USA 74, 3805 (1977). Ved anvendelse af tritieret flunitrazepam kan indvirkningen af andre lægemidler på denne receptor let bestemmes på følgende måde: Synaptosanalmembraner fra rotteforhjerne inkuberes ved 0-5°C i 30 min. ved 0,5 nM 10 tritieret flunitrazepam og forskellige koncentrationer af forsøgsforbindelsen i et puffermedium med pH-værdi 7,5. Opløsninger med de forskellige koncentrationer af forsøgsforbindelsen fremstilles ved fortynding af en 4,2 nM stamopløsning i dimethylacetamid-ethanol (1:10) med 15 50 nM Tris-HCl-puffer, pH 7,5. Membranerne, som indeholder receptorerne med forskellige mængder tritieret flunitrazepam, filtreres på glasfiberfiltre, som derpå analyseres i en væskescintillationstæller. Koncentrationen af forbindelserne ifølge opfindelsen, som er nødvendige for at 20 hæmme den specifikke binding af 0,5 nM tritieret flunitrazepam ved 50%, dvs. IC^Q-værdien, bestemmes grafisk.
DK 168952 Bl 22
Ved anvendelse af nedenstående forsøgsmodel opnås følgende ICso-vaBrdieri
Forb. ifølge IC50 ^ eks. nr. _ 3a 3.5xlO_1° 3b 4.3xl0_1° , , -10 4a 9x10 4b lxl0~9 -9 5a 2x10 -9 5b 1.9x10 5c 1.5χ1θ“8 5d 3.8xlO_9 5e 3.OxlO-8 5f 2.6xl0_1° 5g 6.0x10 6a 2.7xlO_8 6c 3.9xlO~9 6d 8.7xl0_1° 7a 5xl0_1° , , -9 7b 1x10 8a 3.5x10 9 -10 8b 6.5x10 _ , -10 8e 7x10 o ,Λ-ιο 9a 8x10 9b 3.1x10 9 10e 7.2xlO~9 llk 5.3x10 9 111 4.4x10 9 -8 lim 1.7x10 -9 llo 3.4x10 -8
Up 4.7x10 r , -10 12c 5.7x10 23 DK 168952 B1
O
Tabellen fortsat 12i ' 1.5xlO~9 121 1.3xlO_9 5 13g 1.2xl0"9 15e 2.3xl0~8 15f 9.8x10 10 10 15h 6.2x10- -8 ^5; 3.5x10 10 J -10 15i 6x10 *"8 2.8x10 16b 2.0x10 16g 2‘4xl° 9 15 16h 4x10 20 1*5xl° 9 „ , ,Λ“10 21 6.6x10 -8 22 3.3x10 20
In vivo benzodiazepinreceptorbindingen bestemmes i alt væsentligt som beskrevet i Eur. J. Pharmacol. 48, 213 (1978) og Nature 275, 551 (1978) .
Forsøgsforbindelserne indgives oralt eller intraperitonealt 25 i et majsstivelsesbærestof til mus eller rotter. 30 min. senere injiceres H-flunitrazepam (2 nmol/kg i saltopløsning) i halevenen, og dyrene aflives 20 min. efter fluni-trazepaminjektionen. Derpå analyseres hjernerne ved bestemmelse af radioaktiviteten i en væskescintillationstæller 30 for binding af radioliganten til receptorerne. En formind- 3 skelse af bindingen af H-flunitrazepam i dyr indgivet forsøgsforbindelsen (sammenlignet med bindingen konstateret hos dyr behandlet med bærestoffet alene, indicerer benzodiazeoinreceptorbinding af forsøgsforbindelsen.
35 24 DK 168952 B1 o
Anxiolytiske virkninger konstateres eksempelvis ved anvendelse af Cook-Davidson-konfliktmetoden under anvendelse af hanrotter (Wistar), som holdes på 80% af den normale legemsvægt ved tilførsel af begrænset fodermængde, men 5 med fri adgang til vand. Rotterne er optrænet til at trykke på en vægtstang i et konditionerinqskammer, som også er forsynet med en væskepipette, belysning, en højtaler og et gittergulv. Både vægtarmen og gitteret er forbundet med elektrisk strømkilde, og kammeret er an-10 bragt i et lyddæmpet rum, hvori en hvid lydkilde aktiveres under forsøget for at maskere al uvedkommende lyd udefra. Hver periode varer 47 min. og består af 2 skiftende programmer. Det første er et program med variable intervaller på 30 sek. (VI), som varer i 5 min., hvorunder 15 en belønning i form af sødet, kondenseret mælk afgives efter det første tryk på vægtarmen efter forløbet af gennemsnitlig 30 sek., og en præstationsformindskelse fremkaldt af forsøgsforbindelsen tages som en indikation på en forringet neurologisk tilstand. Umiddelbart efter 20 VI-programmet aktiveres en tone på 1000 Hz og et lyssignal, som indicerer påbegyndelsen af det andet Fixed Ration (FR)-program, som varer i 2 min., hvorunder belønningen i form af mælken gives samtidig med et elektrisk stød i poten umiddelbart efter det 10. respons, hvorved der fremkaldes 25 en konfliktsituation. Stødets intensitet ligger mellem 2,0 og 3,6 mA og varierer for hvert forsøgsdyr for at indstille dem på ca. 25-100 respons under dette program over hele forsøgsperioden. En forøgelse af præstationsevnen under FR-programmet fremkaldt ved hjælp af forsøgsforbin-30 delsen tages som indikation på antiangstvirkninger. Denne forøgelse af præstationsevnen bestemmes ved hjælp af forøgelsen af antallet af elektriske stød, som dyrene får under 6 FR-perioder af 2 min.
35
Ved denne forsøgsmodel opnår man med de nedenfor anførte tre forbindelser ifølge opfindelsen og den kemisk nært beslægtede, kendte sammenligningsforbindelse de i nedenstående tabel angivne forøgelser af FR-responset.
25 DK 168952 B1 2-(4-Methoxphenyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrazolo[4,3-c ]-quinolin-3(5H)-on (I), 2-(2-pyridyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrazolo[ 4,3-c ]-quinolin-5 3(5H)-on (II), 2-(4-methoxyphenyl)-2,3,5,6,7,8,9,10-octahydro-cyclo-hepta[ b ]pyrazolo[ 4,3-d ]pyridin-3-on (III) og 2-(4-methoxyphenyl)-pyrazolo[ 4,3-c ]quinolin-3(5H)on (IV) (kendt fra EP-22078.A).
10 Tabel
Forbindelse Dosis (mg/kg p.o,) FR-respons (I) 3 +325% 10 +415% 15 (II) 3 ----- 10 +327% (III) 3 +322% 10 +446% 20 - (IV) 3 +125% 10 +159%
Antikonvulsive virkninger iagttages f.eks. ved standardte-25 sten med Metrazol (pentylentetrazol) og testen med maksimalt elektrochok til bestemmelse af antikonvulsiv virkning, f.eks. ved oral indgift til rotter.
26 DK 168952 B1
Han-Wistar-rotter (130-175 g) fastes i 18 timer, men har fri adgang til vand inden forsøget. Forsøgsforbindelsen indgives ved oral intubation i et majsstivelsesbærestof i et rumfang på 10 mg/kg legemsvægt. 1 time efter ind-5 giften af forsøgsforbindelsen gives forsøgsdyrene intravenøst (caudal venen) en dosis på 20 mg/kg Metrazol i vand i et rumfang på 2,5 ml/kg legemsvægt. Rotterne anbringes straks i plexiglascylindre og holdes under observation for kloniske kramper med en varighed på mindst 5 sekunder 10 i løbet af de efterfølgende 60 sekunder. ED^Q-Værdien er den dosis, ved hvilken halvdelen af dyrene er beskyttet mod Metrazol-inducerede stødvise kramper i iagttagelsesperioderne .
Benzodiazepinantagonisme måles ved hjælp af antagonismen 15 af den antokonvulsive virkning af diazepam i rotte-Metra-zol-forsøget. Diazepam (5,4 mg/kg/p.o. og forsøgsforbindelsen indgives 1 time inden indgivelsen af Metrazol.
Ved den maksimale elektrochokmetode til bestemmelse af antikonvulsiv virkning hos rotter induceres kramper ved 20 anvendelse af en elektrisk strøm på 150 mA i 0,2 sek. gennem kornealelektroder 2 timer efter oral indgift af forsøgsforbindelsen som beskrevet ovenfor ved Metrazol-testen. ED5Q-Værdien er den dosis, ved hvilken halvdelen af dyrene er beskyttet mod kramper fremkaldt af elektrisk 25 stød i en observationsperiode på 5 sek.
Den farmakologiske agonist- og/eller antagonist-profil for benzodiazepinreceptormodulatorerne ifølge opfindelsen kan også bestemmes ved at måle deres virkning i et rotte- hjernememebranpræparat på fortrængningen af H-flunitraze- 30 pam i nærværelse eller fraværelse af gammaaminosmørsyre (GABA), på forøgelsen af H-muscimol-bindingen ved hjælp 35 af etazolat eller på bindingen af S-butylbicyclophos-phorothionat (TBPS).
27 DK 168952 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen er følgelig nyttige CNS-midler, f.eks. som benzodiazepinreceptormodulatorer, f.eks. ved behandling af lidelser i nervesystemet, såsom 5 angst, krampeanfald (epilepsi) eller andre sygdomme hos pattedyr, som reagerer på moduleringen. Forbindelserne kan endvidere anvendes ved fremstillingen af andre værdifulde forbindelser, især farmakologisk aktive farmaceutiske præparater.
10 Forbindelserne med formlen IA eller IB eller tautomerer eller salte deraf kan fremstilles under anvendelse af i og for sig kendte reaktioner. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med formlen 0
II
• COY _ / \ / 15 A Π Π (IX) s-/\ /
N
H
hvori A har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder lavalkoxy, omsættes med en forbindelse med formlen H-NH-NH-Ri (VIII) hvori Ri har den ovenfor angivne betydning, eller 20 b) en forbindelse med formlen
X
-/vC0Y
A jj I (iXa)
V
hvori A har den ovenfor angivne betydning, X betyder halogen, lavalkansulfonyloxy, lavalkoxy eller aryloxy, og Y betyder lavalkoxy, omsættes med en forbindelse med 25 formlen VIII, hvori Ri har den ovenfor angivne betydning, 28 DK 168952 B1 eller c) en forbindelse med den ovenfor anførte formel IXa, hvori X betyder -NH-NHRi, og Y betyder lavalkoxy eller 5 hydroxy, eller X betyder hydroxy, halogen, lavalkansuifo-nyloxy, lavalkoxy eller aryloxy, og Y betyder -NR]_NH2, og hvor A og R]_ har de ovenfor angivne betydninger, cyclise-res eller d) en forbindelse med formlen IXa, hvori X betyder lav-10 alkoxyamino eller azido, og Y betyder -NH-R^, og A og R^ har de ovenfor angivne betydninger, cycliseres eller e) en forbindelse med formlen / r
Vz i
H
hvori W betyder hydrogen, Z betyder
.CON-H
15 H-C-/ I
'CON-R
og A og R]_ har de ovenfor angivne betydninger, cycliseres eller f) en forbindelse med den ovenfor anførte formel X, hvori W betyder
K
CH-COH
20 .
^-N-CD
eller et enaminderivat deraf, Z betyder hydrogen, og A og 29 DK 168952 B1
Rj har de ovenfor angivne betydninger, cycliseres, eller g) en forbindelse med den ovenfor anførte formel X, hvori W betyder r< ch2
R1-N-CD
Z er formyl eller Η-ά-Ζ er isocyano, og A og har de ovenfor angivne betydninger, cycliseres, hvorpå, om ønsket, en dannet forbindelse med formlen IA eller IB omdannes til et salt deraf, eller et dannet salt omdannes 10 til den fri forbindelse med formlen IA eller IB.
Kondensationen ifølge fremgangsmåde a) gennemføres fortrinsvis ved en temperatur i området fra c.a 50 til ca.
180°C, fordelagtigt i nærværelse indifferente opløsnings-, midler, såsom aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider 15 og ethere, såsom toluen, xylen, biphenyl og/eller diphenyl-ether, fordelagtigt f.eks. under afdestillering af den dannede alkanol eller det dannede vand, eller i nærværelse af dehydratiseringsmidler, f.eks. molekylsigter.
Udgangsmaterialerne med formlen IX er kendte forbindelser 20 eller kan fremstilles ved anvendelse af kendte fremgangsmåder, f.eks. som beskrevet i US-patentskrift nr. 3.429.887.
Udgangsmaterialerne med formlen VIII er også kendte forbindelser eller kan fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder.
25 Kondensationsreaktionen ifølge fremgangsmåde b) gennemføres med overskud eller en ækvivalent mængde af en forbindelse med formlen VIII, fordelagtigt og afhængigt af reaktanternes natur, ved temperaturer mellem ca. 50 og
O
30 DK 168952 B1 ca. 200°C, fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. en lavalkanol, såsom amylalkohol, n-butylalkohol eller ethanol, et aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, såsom toluen, xylen eller biphenyl, en aromatisk ether, 5 såsom diphenylether, eller blandinger deraf.
Udgangsmaterialerne med formlen IXa er kendte forbindelser eller kan fremstilles under anvendelse af kendte fremgangsmåder., f.eks. som beskrevet i US-patentskrift 10 nr. 3.786.043.
Når X i udgangsmaterialer med formlen IXa og IXb (se nedenfor) betyder en reaktionsdygtig esterificeret hydroxygruppe, er denne gruppe fortrinsvis halogen, såsom ehlor eller 15 brom, eller lavalkansulfonyloxy, såsom methansulfonyloxy, og når X betyder en reaktiv forethret hydroxygruppe, er denne gruppe fortrinsvis lavalkoxy, såsom methoxy, eller aryloxy, såsom phenoxy.
20 Ringslutningen af forbindelser med formlen IXa ifølge fremgangsmåde c) gennemføres fortrinsvis ved temperaturer i området fra ca. 50 til ca. 200°C, fordelagtigt i nærværelse af indifferente opløsninger, såsom aliphatiske eller aromatiske carbonhydrider, såsom toluen, xylen eller biphenyl, 25 eller alkanoler, såsom n-butanol, med eller uden en base, såsom et alkalimetalalkoxid, f.eks. natriumethoxid, et dehydratiseringsmiddel, såsom molekylsigter, eller et kondensationsmiddel, såsom N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-di-hydroquinolin, afhængigt af naturen af X og Y.
30
Til ringslutningsreaktionen med forbindelser med formlen IXa, hvori Y betyder hydroxy, anvendes fordelagtigt et kondensationsmiddel eller dehydratiseringsmiddel.
35 31 DK 168952 B1
De ved fremgangsmåde c) anvendte udgangsmaterialer med formlen IXa, hvori X betyder -NH-NHR^, og Y betyder lav-alkoxy eller hydroxy, kan fremstilles ved kondensation af 5 en forbindelse med formlen IXa, hvori X betyder reaktionsdygtig forethret eller forestret hydroxy, og Y betyder lavalkoxy, med en hydrazin med formlen VIII, hvori har den ovenfor angivne betydning, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur i området fra 10 ca. 0 til 75°C, hvorpå der om nødvendigt foretages hydrolyse.
Hydrazid udgangsmaterialer med formlen IXa, hvori X betyder hydroxy eller forestret eller foretheret hydroxy, og Y er -NRiNH2, fremstilles fordelagtigt ved kondensation af 15 en forbindelse med formlen x A /C0Y’ A (IXb) •
V
hvori X betyder hydroxy eller esterificeret eller etheri-ficeret hydroxy, COY' betyder en reaktionsdygtig funktio-naliseret carboxygruppe, f.eks. et syrehalogenid eller et 20 blandet anhydrid, og A har den ovenfor angivne betydning, med et hydrazin med formlen VIII eller med et NH2-acyleret derivat deraf (såsom NHR1-NH-COOF3), hvori R-l har den ovenfor angivne betydning, hvorpå det dannede acylsubsti-tuerede hydrazid deacyleres.
25 Et foretrukket udgangsmateriale med formlen IXb er den passende ringkondenserede og substtituerede forbindelse med formlen IXb, hvori X og Y' betyder chlor.
Ringslutningen af forbindelser med formlen IXa ifølge fremgangsmåde d) gennemføres fortrinsvis ved opvarmning til 32 DK 168952 B1 temperaturer mellem ca. 120 og ca. 300°C, fortrinsvis mellem ca. 200 og 250°C, fordelagtigt også i nærværelse af de ovenfor anførte indifferente opløsningsmidler, f.eks. en eutektisk blanding af diphenylether og biphenyl.
5 Udgangsmaterialerne til fremgangsmåde d) med formlen IXa fremstilles fortrinsvis ved at kondensere 4-halogen-cyclo [b]pyridin-3-carboxylsyrehalogenider med en R-^-amin og derpå med O-lavalkylhydroxylamin (en lavalkoxyamin) eller et alkalimetalazid.
10 Udgangsmaterialerne til fremgangsmåde d) med formlen IXa kan også fremstilles ud fra forbindelserne med formlen
OH
i A rC0NHRl (XI) eller tautomerer deraf, hvori A og R^ har de ovenfor for forbindelserne med formlen IA anførte betydninger, 15 ved først at foretage derivatisering til de tilsvarende 4-halogen-cyclo[bjpyridinderivater og derefter til forbindelserne med formlen IXa, hvori X betyder lavalkoxy-amino eller azido, og Y er -NHR-^.
Forbindelserne med formlen XI fremstilles for deres ved-20 kommende f.eks. ved kondensation af forbindelserne med formlen IX, hvori A har den ovenfor angivne betydning , X betyder hydroxy, og Y betyder lavalkoxy, med en amin R^-N^ , hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, under i og for sig kendte aminolysebetingelser, fortrinsvis 25 i nærværelse af en base, såsom triisobutylaluminium, fordelagtigt ved en temperatur omkring stuetemperatur, i et indifferent opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, methylenchlorid eller toluen.
O
33 DK 168952 B1
Cycliseringen af forbindelser med formlen X ifølge fremgangsmåde e) gennemføres fortrinsvis med stærke aprotiske kondensationsmidler, f.eks. polyphosphorsyre-lavalkylestere, fordelagtigt i nærværelse af indifferente 5 opløsningsmidler, såsom halogenerede aliphatiske carbon-hydrider, f.eks. 1,1,2,2-tetrachlorethan.
Udgangsmaterialerne ved fremgangsmåde e) med formlen X som defineret ovenfor kan fremstilles under anvendelse 10 af kendte fremgangsmåder, f.eks. ved kondensation af en l-aryl-pyrazolidin-3,5-dion med et udgangsmateriale med formlen X, hvori W betyder hydrogen, og Z er formyl. N-Formylenaminderivaterne, der er nyttige som udgangsmaterialer, fremstilles f.eks. som beskrevet i Compt. Rend.
15 264, 333 (1967) .
Cycliseringen af forbindelser med formlen X ifølge fremgangsmåde f) gennemføres fortrinsvis i nærværelse af konventionelle molekylsigter og/eller en katalytisk mængde 20 syre, f.eks. hydrogenchlorid.
Ved en udførelsesform for fremgangsmåde f) foretages cycliseringen af en forbindelse med formlen X, hvori W betyder enamingruppen 25 f=C\
C=C- H / I
R^-N-CO r13 30 hvori R^3 f.eks. betyder dilavalkylamino, piperidino eller morpholino, A, og R^ har de ovenfor angivne betydninger, og Z betyder hydrogen.
35 34 DK 168952 B1
Ved en anden udførelsesform for fremgangsmåde f) foretages kondensation af en forbindelse med formlen X, hvori H-atomet og Z sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, betyder f.eks. dilavalkylamino, piperidino eller 5 morpholino, og W betyder den ovenfor omtalte enamin-gruppe, med aminen R^N^, fortrinsvis i nærværelse af et syreadditionssalt deraf, f.eks. eddikesyresaltet, fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, såsom ethanol.
10 De egnede 3-substituerede pyrazol-5-on-udgangsmaterialer med formlen X omtalt ovenfor i forbindelse med fremgangsmåde f) kan fremstilles analogt med fremgangsmåden beskrevet i Latvijas PSR Zinatnu Akad. Vestis, Kim Ser. 1965 (5) 587-592, under anvendelse af de til disse forbindelser 15 nødvendige udgangsmaterialer.
Cycliseringen af forbindelser med formlen X ifølge fremgangsmåde g) gennemføres fortrinsvis under basiske betingelser, f.eks. i nærværelse af alkalimetalhydroxider eller tertiære organiske aminer, såsom trlavalkylaminer.
20 Udgangsmaterialerne med formlen X som defineret ovenfor i forbindelse med fremgangsmåde g) kan fremstilles f.eks. ved dehalogenering af en forbindelse med formlen t_i <xn>
Ni-C-H I II H 0 hvori R^4 betyder halogen, fordelagtigt brom, og A.
25 og W har de ovenfor angivne betydninger.
De ovenfor beskrevne mellemprodukter med formlen XII, kan for deres vedkommende fremstilles ved fotokemisk addition af f.eks. N-bromformamid eller N-brom-lavalkyl- 35 DK 168952 B1 carboxamid [som beskrevet i Can. J. Chem. 59, 431 (1981) ] til den tilsvarende (α,β-umættet carbocyclisk eller heterocyclisk) substitueret Ø-ketoeddikesyrelavalkylester 5 efterfulgt af kondensation med R]_NHNH2·
Mellemprodukterne med formlen X til fremgangsmåde g) kan om nødvendigt dehydratiseres til isonitrilerne med phosphorhalogenider eller phosphoroxyhalogenider.
Forbindelserne ifølge opfindelsen fås på fri form eller på 10 saltform. en dannet fri base kan omdannes til et tilsvarende syreadditionssalt, fortrinsvis ved anvendelse af en farmaceutisk acceptabel syre eller anionbytter, og et vilkårligt dannet salt kan omdannes til den tilsvarende fri base, f.eks. ved anvendelse af en stærkere base, såsom 15 et metal- eller ammoniumhydroxid eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetalhyhydroxid eller -carbonat, eller en kationbytter. Syreadditionssaltene er fortrinsvis dannet med de ovenfor omtalte farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer.
20 Forbindelser med formlen IA eller IB kan også omdannes til de tilsvarende metalsalte, f.eks. ved behandling med alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider eller -carbonater.
Disse og andre salte, f.eks. picraterne, kan også anvendes 25 til rensning af de dannede baser. Baserne omdannes til saltene, saltene isoleres, og basen frigøres fra saltene.
Som følge af det nære slægtskab mellem de fri forbindelser og forbindelserne i form af deres salte skal der ved en fri forbindelse også forstås et tilsvarende salt, forudsat 30 at et sådant er muligt og hensigtsmæssigt under omstændighederne .
O
36 DK 168952 B1
Forbindelserne, herunder deres salte, kan også fås i form af hydraterne eller indeslutte andre opløsningsmidler anvendt til krystallisation.
5 Når de omhandlede forbindelser foreligger i form af isomer-blandinger, kan disse adskilles i de enkelte isomerer ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks. fraktioneret destillation, krystallisation og/eller kromatografi. Ethvert racemisk produkt kan resolveres i de enkelte 10 optiske antipoder.
Et vilkårligt basisk racemisk produkt eller mellemprodukt kan resolveres til de optiske antipoder, f.eks. ved isolering af diastereomersalte deraf, f.eks. ved fraktio-15 neret krystallisation af d- eller l-(tartrat, dibenzoyl- tartrat, mandelat eller aamphersulfonat)salte.
Alle mellemprodukter på racemisk form kan resolveres ved separation af f.eks. d- og 1-(α-methylbenzylamin, concho-20 nidin, cinchonin, quinin, quinidin, ephedrin, dehydroabie-tylamin, brucin eller strychnin)-saltene.
De ovenfor beskrevne reaktioner gennemføres på i og for sig kendt måde, i nærværelse eller fraværelse af fortyn-25 dingsmidler, fortrinsvis sådanne, som er indifferente overfor reagenserne og de anvendte opløsningsmidler, katalysatorer, kondensationsmidler eller andre midler og/eller i en indifferent atmosfære, ved lav temperatur, stuetemperatur eller højere temperatur, fortrinsvis nær kogepunktet 30 for de anvendte opløsningsmidler, ved atmosfæretryk eller ved overtryk.
Opfindelsen omfatter tillige en sådan udførelsesform for fremgangsmåden, ved hvilken et mellemprodukt dannet på et 35 vilkårligt trin af fremgangsmåden anvendes som udgangsmateriale ved gennemførelsen af de resterende trin, eller hvor fremgangsmåden afbrydes på et vilkårligt trin, eller
O
37 DK 168952 B1 hvor udgangsmaterialerne dannes under reaktionsbetingelserne, eller hvor reaktionskomponenterne anvendes i form af salte eller rene isomerer. Der bør hovedsagelig anvendes de udgangsmaterialer, som fører til dannelsen af de 5 ovenfor beskrevne, særligt fordelagtige forbindelser.
I udgangsmaterialer og mellemprodukter, som omdannes til forbindelserne ifølge opfindelsen på den beskrevne måde, kan funktionelle grupper, såsom carbonyl (formyl eller 10 keto), carboxy, amino og hydroxy, være beskyttede ved hjælp af konventionelle beskyttelsesgrupper, som er almindelige indenfor den præparative organiske kemi. Beskyttede carbonyl-, carboxy-, amino- og hydroxygrupper er sådanne, der under milde betingelser kan omdannes til fri 15 carbonyl-, carboxy-, amino- og hydroxygrupper uden ødelæggelse af molekylstrukturen eller andre uønskede bivirkninger. Behovet for og valget af beskyttelsesgrupper til en specifik reaktion er velkendt for fagfolk og afhænger af naturen af den funktionelle gruppe, som skal beskyttes 20 (carbonylgruppe, carboxygruppe, aminogruppe osv.), strukturen og stabiliteten af molekylet, hvori substituenten indgår, og reaktionsbetingelserne.
Velkendte reaktionsgrupper, som opfylder disse betingel-25 ser, samt deres indføring og fjernelse er eksempelvis beskrevet i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry". Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981 og "The Peptides", bind I, Schroeder og Luebke, Aca-30 demic Press, London, New York, 1965, samt i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
De farmakologisk virksomme forbindelser ifølge opfindel-35 sen er nyttige til fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder en effektiv mængde deraf i forbindelse med eller i blanding med strækkemidler, som er egnede til enten enteral, parenteral eller transdermal applikation.
O
38 DK 168952 B1
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendomlige ved, at de indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen i blanding med eller i forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
5
Der foretrækkes tabletter og gelatinekapsler, som indeholder det aktive stof sammen med a) fortyndingsmidler, f.eks. lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, b) smøremidler, f.eks. siliciumdioxid, 10 talkum, stearinsyre, dets magnesium- eller calciumsalt og/eller polyethylenglycol, til tabletter endvidere c) bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsesklister, gelatine, tragacanth, methylcellulose, natrium-carboxymethylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, om 15 ønsket d) desintegreringsmidler, f.eks. stivelsestyper, agar, alginsyre eller dens natriumsalt, eller bruseblandinger, og/eller e) absorbtionsmidler, farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler. Injektionspræparater er fortrinsvis vandige isotoniske opløsninger eller suspensioner, og 20 suppositorier fremstilles fordelagtigt ud fra fedtemulsioner eller suspensioner. Disse præparater kan være steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fugtemidler og/eller emulgeringsmidler, opløselighedsfremmende stoffer, salte 25 til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffere.
De kan endvidere også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer. Præparaterne fremstilles på sædvanlig måde under anvendelse af konventionelle blandings-, granulerings- eller overtrækningsmetoder, og de indeholder 30 fra ca. 0,1 til ca. 75%, fortrinsvis fra ca. 1 til ca.
50% aktiv bestanddel. Egnede præparater til transdermal applikation indeholder en effektiv mængde af en farmaceutisk aktiv forbindelse ifølge opfindelsen med bærestof. Fordelagtige bærestoffer omfatter absorberbare farmakologisk 35 acceptable opløsningsmidler for at lette passagen gennem huden på patienten. Transdermale præparater har karakteristisk form af en bandage indeholdende en bandagedel, et reservoir indeholdende forbindelsen, eventuelt med bære-
O
39 DK 168952 B1 stoffer, eventuelt en hastighedsregulerende spærremembran til afgivning af forbindelsen til huden hos patienten med en kontrolleret og forudbestemt hastighed over et længere tidsrum, samt midler til fæstnelse af præparatet på huden.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan som nævnt fordelagtigt anvendes til behandlingen af sygdomme i nervesystemet hos mennesker og pattedyr, f.eks. sådanne, der reagerer på indvirkning af en benzodiazepinreceptormodulator, fortrinsvis 10 i form af de ovenfor nævnte farmaceutiske præparater. Den indgivne mængde aktiv forbindelse afhænger af arten af det varmblodede dyr (pattedyr), legemsvægten alderen og den individuelle tilstand samt af indgiftsformen.
15 En enhedsdosis til pattedyr eller et menneske med en legemsvægt på ca. 50-70 kg kan indeholde fra ca. 10 til ca. 100 mg aktiv bestanddel.
Opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksem-20 pier. Alle fordampningsprocesser gennemføres under formindsket tryk, fortrinsvis mellem ca. 15 og 100 mm Hg, medmindre andet er anført.
Eksempel 1 25 a) Til en opløsning af 15 g 4H-tetrahydrothiopyran-4-on i 500 ml toluen sættes 25 g diethylaminomethylenmalonat og 0,8 g p-toluensulfonsyre. Den dannede blanding tilsvales i 48 timer med en vandudskiller under en nitrogenatmosfære, hvorpå blandingen inddampes til tørhed. Den tørre remanens 30 renses ved flashkromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af toluen og 5%'s ethylacetat i toluen som elu-eringsmidler, hvorved man får det ønskede produkt, diethyl-N-(2H-5,6-dihydrothiopyran-4-yl)-aminomethylenmalonat. En opløsning af 20 g af denne diethylester i 20 ml af en eutek-35 tisk blanding af diphenylether og biphenyl "Dowtherm®"
sættes til 150 ml "Dowtherm®", som er foropvarmet til 240°C
O
40 DK 168952 B1 under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen omrøres ved 240°C i 0,5 timer, hvorpå den afkøles til stuetemperatur og fortyndes med 700 ml petroleumsether. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time til opnåelse af fuldstændig „ 5 udfældning. Det faste stof isoleres, vaskes med petroleumsether og tørres i et vakuumskab, hvorved man får den ønske- i de forbindelse, ethyl-5H-7,8-dihydro-4-hydroxy-thiopyrano-[4,3-b]pyridin-3-carboxylat, smp. 219-221°C.
10 En blanding af 10 g af denne hydroxyester i 100 ml phosphor-oxychlorid opvarmes med tilbagesvaling i 3 timer, hvorpå blandingen inddampes til tørhed under formindsket tryk.
Remanensen behandles med is, mættet natriumcarbonatopløs-ning og ethylacetat. Den organiske fase isoleres, vaskes 15 med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved man får det ønskede produkt, ethyl-5H-4-chlor- 7,8-dihydro-thiopyrano[4,3-b]pyridin-3-carboxylat.
b) Ved at erstatte 4H-tetrahydrothiopyran-4-on i den oven-20 for beskrevne reaktionsrækkefølge med 4H-tetrahydropyran-4- on og ved at anvende samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor fremstilles ethyl-5H-4-chlor-7,8-dihydropyrano-[4,3-b]pyridin-3-carboxylat i form af en brun olie. Mellemproduktet ethyl-5H-7,8-dihydro-4-hydroxypyrano[4,3-b]pyridin-25 3-carboxylat har smp. 198-200°C.
c) Ved at erstatte 4H-tetrahydrothyiopyran-4-on i den ovenfor under a) beskrevne reaktionsrækkefølge med Ιέ thoxycarbonyl-4-piperidon og ved at anvende den oven- 30 for beskrevne fremgangsmåde fremstilles ethyl-6-ethoxy- carbonyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-carboxylat i form af en brun olie. Mellemproduktet ethyl-6-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-carboxylat har smp. 231-233°C.
35
O
41 DK 168952 B1
Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles d) Ud fra 4-methylcyclohexanon ethyl-4-hydroxy-6-methyl- 5.6.7.8- tetrahydroquinolin-3-carboxylat, smp. 228-231°C, 5 som omdannes til ethyl-4-chlor-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-3-carboxylat, e) ud fra 4-phenylcyclohexanon opnås ethyl-4-chlor-6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-carboxylat, 10 f) ud fra ethyl-lH-hexahydro-4-oxo-azepin-l-carboxylat [J. Med. Chem. 23, 895 (1980)] opnås diethyl-5H-4-chlor- 6.7.8.9- tetrahydro-azepino[4,5-b]pyridin-3,7-dicarboxylat og diethyl-5H-4-chlor-6,7,8,9-tetrahvdro-azepino[4,3-b]pyr- 15 idin-3,6-dicarboxylat, g) ud fra 4-oxepanon [Chem. Ber. ^1/ 1589 (1958)] ethyl-5-chlor-5,6,8,9-tetrahydro-oxepino[4,5-b]pyridin-3-carboxylat og ethyl-4-chlor-5,7,8,9-tetrahydro-oxepino- 20 [4,3-b]pyridin-3-carboxylat, h) ud fra 4-thieoanon [J.A.C.S. 7_8, 1965 (1956)] ethyl-4-chlor-5,6,8,9-tetrahydro-thiepino[4,5-b]pyridin-3-carboxylat og ethyl-4-chlor-5,7,8,9-tetrahydrothiepino-25 [4,3-b]pyridin-3-carboxylat og i) ud fra l-benzyloxycarbonyl-4-piperidon ethyl-6-benzyl-oxycarbonyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-carboxylat.
30 35
Eksempel 2
O
42 DK 168952 B1 a) En blanding af 2,6 g ethyl-6,7-dihydro-4-hydroxy~5H-cyclopenta[b]pyridin-3-carboxylat [J. Heterocyclic Chem.
5 12, 1245 (1975)] og 100 ml phosphoroxychlorid tilbagesva les i 2,5 timer. Derpå fjernes overskud af phosphoroxychlorid ved inddampning under formindsket tryk. Remanensen opløses i chloroform og vaskes med iskold mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Chloroformlaget isole-10 res, tørres over magnesiumsulfat, ledes gennem en kort silicagelsøjle og inddampes til tørhed, hvorved man får ethyl-4-chlor-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-carboxy-lat.
15 b) Ved at erstatte ethyl-6,7-dihydro-4-hydroxy-5H-cyclo-penta[b]pyridin-3-carboxylat i den ovenfor beskrevne reaktion med ethyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-car-boxylat [J. Heterocyclic Chem. 12, 1245 (1975)] og ved at anvende samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor 20 fremstilles ethyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-carboxylat.
c) Ved at erstatte ethyl-6,7-dihydro-4-hydroxy-5H-cyclo-penta[b]pyridin-3-carboxylat i ovennævnte reaktion med 25 ethyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-5H-cycloheptaIb]pyridin- 3-carboxylat [J. Heterocyclic Chem. 12, 1245 (1975)] og ved at følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles ethyl-4-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-3-carboxylat.
30
Eksempel 3 a) En blanding af 1,7 g ethyl-5H-4-chlor-7,8-dihydrothio-pyrano[4,3-b]pyridin-3-carboxylat (eksempel la) er 1,0 g 35 o-chlorphenylhydrazin i 75 ml n-butanol omrøres og opvarmes med tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære i 20 ti-
O
43 DK 168952 B1 mer, hvorpå blandingen afkøles. Det faste materiale isoleres og vaskes først med 5 ml n-butanol og derpå med 10 ml ether. Det faste stof tørres i et vakuumskab ved en temperatur på 80°C i 24 timer, hvorved man får det 5 ønskede produkt 2-p-chlorphenyl-2,3,5,6,7,9-hexahydro- thiopyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on, smp. 299-301°C.
b) Ved at erstatte p-chlorphenylhydrazin i den ovenfor beskrevne reaktion med phenylhydrazin og ved at anvende 10 den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles 2,3,5,6,7,9-hexahydro-2-phenyl-thiopyrano [ 4,3-b] pyrazolo [ 3,4-d] pyridin-3-on, smp. 310°C (sønderdeling), IR spektrum: 890, 862, 825, 790, 765, 745 og 725 cm-1.
15 Eksempel 4 a) En blanding af 1,1 g ethyl-5H-4-chlor-7,8-dihydropyrano-[4,3-b]pyridin-3-carboxylat (eksempel lb) og 0,7 g p-chlorphenylhydrazin i 50 ml n-butanol omrøres og opvarmes med tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære i 18 timer, 20 hvorpå blandingen afkøles til udfældning af et fast stof, som isoleres og vaskes først med n-buranol og derpå med ether. Det faste stof tørres i et vakuumskab ved en temperatur på 80°C i 24 timer, hvorved man får 2-p-chlorphenyl- 2,3,5,6,7,9-hexahydropyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-25 3-on, smp. 335-337°C.
b) Ved at erstatte p-chlorphenylhydrazin i den ovenfor beskrevne reaktion med phenylhydrazin og ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles 2,3,5,6,7,9-30 hexahydro-2-phenylpyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on, smp. 304-306°C.
35
Eksempel 5 44 DK 168952 B1 a) En blanding af 3 g ethyl-6-ethoxycarbonyl-4-chlor- 5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-carboxylat (eksempel lc) og 1,4 g p-chlorphenylhydrazin i 100 ml n-butanol om- 5 røres og opvarmes med tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære i 20 timer, hvorpå blandingen afkøles. Det faste stof isoleres og vaskes først med n-butanol og derpå med ether. Det faste stof tørres derpå i et vakuumskab ved en temperatur på 80°C i 24 timer, hvorved man får 10 8-ethoxycarbonyl-2-p-chlorphenyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro- pyrazolo[4,3-c][l,6]naphthyridin-3(5H)-on, smp. 357-359°C.
b) Ved at erstatte p-chlorphenylhydrazin i den ovenfor beskrevne reaktion med phenylhydrazin og ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles 8-ethoxy- 15 carbonyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-2-phenylpyrazolo[4,3-c] - [1.6] naphthyridin-3(5H)-on, smp. 236-238°C.
c) 2-p-Chlorphenyl-8-ethoxycarbonyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-pyrazolo[4,3-c][1,6]naphthyridin-3(5H)-on (eksempel 5a, 1,5 g) omsættes med 35 ml 37%1 s HBr i iseddike ved 50°C i 20 timer,
20 hvorpå blandingen inddampes. Remanensen optages i 10 N
natriumhydroxidopløsning, hvorpå der filtreres, og filtratet indstilles på pH-værdien 7, hvorved der udfældes et gult fast stof, som er 2-p-chlorphenyl-2,3,6,7,8,9-hexahydropyr-azolo[4,3-c] [l,6]naphthyridin-3 (5H)-on . 1,25 ^0, smp.
25 196-198°C.
d) 2-p-Chlorphenyl-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrazolo[4,3-c]- [1.6] naphthyridin-3(5H)-on omsættes med overskud af eddi-kesyreanhydrid under opvarmning til dannelse af 8-acetyl-2-p-chlorphenyl-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrazolo[4,3-c][1,6]- 30 naphthyridin-3(5H)-on, smp. >350°, IR: 1640, 1670 cm e) Det ovenfor under 5 d) anvendte udgangsmateriale omsættes med overskud af phenylisocyanat ved en temperatur på 125°C i 4 timer, hvorved man får 2-p-chlorphenyl-8-(n-phenylcarbamoyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]- 45 DK 168952 B1 [1,6]naphthyridin-3(5H)-on, smp. 293-295°C.
f) Det ovenfor under 5 d) omtalte udgangsmateriale omsættes med 1 molækvivalent phenethylbromid i en blanding af triethylamin og dimethylformamid, hvorved man får 5 2-p-chlorpheny1-8-(2-phenylethyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydropyr-azolo[4,3-d][1,6]naphthyridin-3(5H)-on, smp. 256-259°C.
g) En blanding af 0,8 g ethyl-6-benzyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-carboxylat og 0,45 g p-chlorphenylhydrazin i 10 ml n-butanol opvarmes med tilbage- 10 svaling i 18 timer, hvorpå blandingen afkøles til udskillelse af gule krystaller af 8-benzyl-2-p-chlorphenyl-2,3,6, 7,8,9-hexahydropyrazolo[4,3-c][1,6]naphthyridin-3(5H)-on-hydrochlorid, smp. 302-304°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 15 Ethyl-6-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]-naphthyridin-3-carboxylat (eksempel li) hydrogeneres med palladium på kul som katalysator i iseddike til dannelse af ethyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-carboxylat, som omsættes med benzylbromid i en blanding af 20 triethylamin og dimethylformamid ved 60°C i 48 timer til dannelse af ethyl-6-benzyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]-naphthyridin-3-carboxylat. Ved omsætning af denne forbindelse med overskud af phosphoroxychlorid under tilbagesvaling i 5 timer fås det ønskede ethyl-6-benzyl-4-chlor-5,6,7,8-25 tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-carboxylat.
Eksempel 6 a) Til en opløsning af 0,6 g 2-p-chlorphenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydropyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d)pyridin-3-on i 250 ml eddikesyre sættes 10 ml 30%'s vandig hydrogenperoxidopløs-30 ning ved stuetemperatur. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 48 timer. Derpå nedbrydes overskud af hydrogen-peroxid ved tilsætning af mættet vandig natriummetabisul-fitopløsning, og blandingen inddampes til tørhed. Remanensen 46 DK 168952 B1 behandles med 50 ml vand til udfældning af et orangefarvet fast stof, som isoleres, tørres, opløses i methanol, hvorpå opløsningen filtreres. Filtratet koncentreres til et lille rumfang, som henstilles til udfældning af 2-p-chlorphenyl-5 8,8-dioxo-2,3,5,6,7,9-hexahydrothiopyrano [4,3-b] pyrazolo- [3,4-d]pyridin-3-on, smp. 236-238°C (sønderdeling).
b) Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde omsættes 2,3,5,6,7,9-hexahydro-2-phenylthiopyrano[4,3-b]pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-on til dannelse af den tilsvarende 2-phen- 10 yl-8,8-dioxo-2,3,5,6,7,9-hexahydrothiopyrano[4,3-b]pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-on, smp. 209-211°C (sønderdeling).
c) Til en opløsning af 0,3 g 2,3,5,6,7,9-hexahydro-2-phen-ylthiopyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on i 200 ml methanol sættes en opløsning af 0,8 g natriummetaperiodat 15 i 25 ml vand. Blandingen orarøres ved stuetemperatur i 48 timer, hvorpå den inddampes til tørhed. Remanensen vaskes med 50 ml vand, blandingen filtreres, og remanensen tørres i et vakuumskab ved en temperatur på 80°C natten over, hvorved man får 2,3,5,6,7,9-hexahydro-8-oxo-2-phenylthio- 20 pyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on, smp. 218-220°C (sønderdeling).
d) Til en opløsning af 0,29 g 2-p-chlorphenyl-2,3,5,6,7,9-hexahydropyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on i en blanding af 9,2 ml 0,1 N vandig natriumhydroxidopløsning 25 og 15 ml vand sættes 0,215 g natriummetaperiodat under omrøring og under afkøling med is. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur natten over, hvorpå opløsningen indstilles på en pH-værdi omkring 4 med tilsætning af fortyndet saltsyre til udfældning af et gult fast stof. Det 30 faste stof isoleres, vaskes med vand, lufttørres, triture-res med varm ethylacetat og tørres i et vakuumskab ved 80°C natten over, hvorved man får 2-p-chlorphenyl-2,3,5,6, 7,9-hexahydro-8-oxo-thiopyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on, smp. 298-300°C (sønderdeling).
Eksempel 7 DK 168952 Bl 47 a) En blanding af 1,1 g p-chlorphenylhydrazin og 1,9 g ethyl-4-chlor-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-3-carb-oxylat (eksempel 2a) i 100 ml n-butanol tilbagesvales i 5 24 timer under en nitrogenatmosfære. Bundfaldet isoleres og omkrystalliseres fra ethanol, hvorved man får 2-p-chlorphenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-on, smp. > 350°C, IR-spektrum: 900, 835, 835, 805, 798, 765 og 740 cm"1.
10 b) Ved at erstatte p-chlorphenylhydrazin i den ovenfor beskrevne reaktion med phenylhydrazin og ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles 2-phenyl- 2.3.5.6.7.8- hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on, smp. > 350°C, IR-spektrum: 875, 825, 800, 750, 728 15 og 710 cm"1.
Eksempel 8 a) En blanding af 3,0 g p-chlorphenylhydrazin og 4,5 g ethyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-carboxylat (eksempel 2b) i 150 ml n-butanol tilbagesvales i 24 timer 20 under en nitrogenatmosfære. Derefter inddampes blandingen til tørhed, og remanensen tritureres med ether, hvorved der fås et gult fast stof. Dette faste stof opløses i 750 ml varm ethanol, opløsningen affarves med trækul, hvorpå den koncentreres til et lille rumfang til udfældning af et gult 25 krystallinsk fast stof. Dette materiale omkrystalliseres fra hydrogenchloridholdigt ethanol. Krystallerne isoleres, vaskes med ether og tørres i et vakuumskab ved en temperatur på 80°C natten over, hvorved man får 2-p-chlorphenyl- 2.3.6.7.8.9- hexahvdropyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on-30 hydrochlorid, smp. 284°C.
b) Ved at erstatte p-chlorphenylhydrazin i den ovenfor beskrevne reaktion med phenylhydrazin og ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles 2,3,6,7,8,9-hexahydro-2-phenylpyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on-hydro- 48 DK 168952 B1 chlorid, smp. 235°C.
c) En blanding af 1,2 g p-chlorphenylhydrazin og 2,25 g ethyl-4-chlor-6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-carb-oxylat (eksempel le) i 100 ml n-butanol tilbagesvales 5 natten over, hvorpå blandingen inddampes til tørhed.
Remanensen tritureres med ether, og blandingen filtreres.
Det faste stof opløses i ethanol, opløsningen affarves med trækul, inddampes til et mindre rumfang og afkøles til udskillelse af et fast stof, som omkrystalliseres 10 fra ethanol, hvorved man får 2-p-chlorphenyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-8-phenylpyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, smp. 333-335°C.
d) Ved at erstatte p-chlorphenylhydrazin i den ovenfor under c) beskrevne reaktion med phenylhydrazin og ved at 15 anvende den der beskrevne fremgangsmåde fremstilles 2,8-di-phenyl-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on, som efter omkrystallisation fra hydrogenchloridholdigt ethanol giver hydrochloridsaltet med smp. 257-262°C.
e) En blanding af 1,37 g p-chlorphenylhydrazin og 2,4 g 2 0 ethyl-4-chlor-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-carbo-xylat i 75 ml xylen omrøres under tilbagesvaling natten over, hvorpå blandingen afkøles til stuetemperatur og filtreres. Det isolerede faste stof opløses i varm ethanol, opløsningen behandles med affarvningskul, hvorpå den kon-25 centreres til et mindre rumfang til udskillelse af et fast stof, som omkrystalliseres fra hydrogenchloridholdigt ethanol, hvorved man får 2-p-chlorphenyl-2,3,6,7,8,9-hexa-hydro-8-methylpyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on-hydrochlorid, smp. 331-333°C.
30 f) Ved at ombytte p-chlorphenylhydrazin i den ovenfor under e) beskrevne reaktion med phenylhydrazin og i at anvende den der beskrevne fremgangsmåde fremstilles 2,3,6, 7,8,9-hexahydro-8-methyl-2-phenylpyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-on-hydrochlorid, smp. 335-337°C.
DK 168952 B1 •49 g) En blanding af 5,44 g ethyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-3-carboxylat og 3,45 g 4-methoxyphenylhydrazin tilbagesvales i 18 timer i 100 ml toluen. Den fremkomne blanding omrøres med 50 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, 5 lagene adskilles, og den vandige fase ekstraheres to gange med ether. Det vandige lag neutraliseres derpå med vandig ammoniumchlorid, hvorpå blandingen filtreres. Produktet vaskes med vand og tørres, hvorved man får 2-(4-methoxy-pheny1)-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-10 on, smp. 279-282°C.
Eksempel 9 a) En blanding af 2,6 g p-chlorphenylhydrazin og 3,9 g ethyl-4-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-3-carboxylat (eksempel 2c) i 100 ml n-butanol tilbage- 15 svales natten over under en nitrogenatmosfære, hvorpå blandingen afkøles til stuetemperatur. Det dannede faste bundfald isoleres, tritureres med ether og opløses i varm ethanol, og opløsningen affarves med aktivt kul. Ethanol-opløsningen syrnes med hydrogenchlorid, hvorpå den 20 koncentreres til et lille rumfang og fortyndes med ether til udfældning af et gult fast stof, som isoleres, vaskes med ether og tørres natten over under vakuum ved en temperatur på 90°C, hvorved man får 2-p-chlorphenyl-2,3,5,6,7,8, 9.10- octahydrocyclohepta[b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on-25 hydrochlorid, smp. 272-275°C.
b) Ved at erstatte p-chlorphenylhydrazin i den ovenfor beskrevne reaktion med phenylhydrazin og ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles 2-phenyl- 2.3.5.6.7.8.9.10- octahydrocyclohepta[b]pyrazolo[3,4-d]-30 pyridin-3-on-hydrochlorid, smp. 274-278°C.
Eksempel 10
Analogt med de i ovenstående eksempler beskrevne fremgangsmåder fremstilles forbindelser med formlen IA, hvori betyder p-chlorphenyl: 50 DK 168952 B1
Eksempel Udgangsmateriale fremstillet ifølge _eksempel_ 10/a tetrahydro-4,5-thiepino lh 10/b tetrahydro-4,3-thiepino lh 10/c tetrahydro-4,5-oxepino lg 5 10/d tetrahydro-4,3-oxepino lg 10/e N-ethoxycarbonyl-tetra- hydro-4,5-azepino lf 10/f N-ethoxycarbonyltetra- hydro-4,3-azepino lf 10 Eksempel 11
Hexahydropyrido[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-5H-oner med formlen II, hvori Rj og R^ betyder hydrogen, fremstilles under anvendelse af den i ovenstående eksempler anvendte fremgangsmåde, især som beskrevet i eksempel 5:
15 Eksempel R^ RQ Smp/IR
11/a 3-pyridyl ethoxycarbonyl 11/b 2-thiazolyl ethoxycarbonyl 11/c 6-methyl-3-pyridyl ethoxycarbonyl 11/d 3-quinolyl ethoxycarbonyl 20 11/e 2-pyrimidyl ethoxycarbonyl 11/f 1-isoquinolyl ethoxycarbonyl 11/g 7-chlor-4-quinolyl ethoxycarbonyl 11/h p-methoxyphenyl hydrogen 11/i p-chlorphenyl methyl 25 11/j phenyl benzyl
11/k p-fluorphenyl ethoxycarbonyl 358-360°C
11/1 p-bromphenyl ethoxycarbonyl 344-346°C
sønderdeling
11/m phenyl hydrogen 306-308°C
11/n phenyl phenylcarbamoyl 302-304°C
30 ll/o phenyl acetyl IR: 1670 cm ^ 11/p p-chlorphenyl N-(p-methoxyphenyl)-
carbamoyl 312-314°C
51 DK 168952 B1
Udgangsmaterialerne er de tilsvarende R-^-substituerede hydraziner og f.eks. ethyl-6-ethoxycarbonyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-carboxylat eller andre hensigtsmæssige forbindelser, eksempelvis som fremstillet 5 i eksempel 5.
Eksempel 12
Hexahydrocyclohexa[b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-(5H)-oner med formlen III, hvori Rg betyder hydrogen, fremstilles analogt med de i ovenstående eksempler, især eksempel 8, 10 beskrevne fremgangsmåder:
Eksempel R^ R^ Smp.
12/a 3-pyridyl H
12/b 2-thiazolyl H
12/c p-methoxyphenyl H 279-282°C
15 12/d 2-pyrimidyl H
12/e 7-chlor-4-guinolyl H
12/f 2-pyridyl 8-methyl
12/g p-tolyl H
12/h p-fluorphenyl H
20 12/i o-fluorphenyl H 312-315°C
(HCl-salt)
12/j 2-guinolyl H
12/k phenyl 8-oxo
12/1 2-pyridyl H 316-320°C
12/m n-butyl H 189-192°C
25 12/n n-propyl H 225-228°C
Udgangsmaterialerne er de tilsvarende R^.substituerede hydraziner og ethyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroguinolin-3-carboxylat eller ethy1-6-(methyl eller phenyl)-4-chlor- 5,6,7,8-tetrahydroguinolin-3-carboxylat.
30 Eksempel 13
Octahydrocyclohepta[b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner med formlen IV, hvori Rg og R^ betyder hydrggen, fremstilles 52 DK 168952 B1 analogt med de ovenstående eksempler især eksempel 9, beskrevne fremgangsmåder:
Eksempel R^ Smp.
13/a 3-pyridyl 5 13/b 2-thiazolyl 13/c 2-pyrimidyl 13/d 6-methyl-3-pyridyl 13/e 3-guinolyl 13/f p-fluorphenyl
10 13/g p-methoxyphenyl 253-258°C
Udgangsmaterialerne er de tilsvarende R-^-subs ti tuerede hydraziner og ethyl-4-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclo-hepta[b]pyridin-3-carboxylat.
Eksempel 14 15 Hexahydrocyclopenta[b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner med formlen V, hvori Rg betyder hydrogen, fremstilles analogt med de i ovenstående eksempler, især eksempel 7, beskrevne fremgangsmåder.
Eksempel R^ 20 14/a 3-pyridyl 14/b 2-thiazolyl 14/c 2-pyrimidyl 14/d 6-methyl-3-pyridyl 14/e 3-quinolyl 25 14/f p-methoxyphenyl
Udgangsmaterialerne er de tilsvarende R·^-substituerede hydraziner og ethyl-4-chlor-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyr-idin-3-carboxylat.
53 DK 168952 B1
Eksempel 15
Hexahydrothiopyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-(5H)-oner med formlen VI, hvori n er 0, og Rg og betyder hydrogen, fremstilles analogt med de i ovenstående 5 eksempler, især eksempel 3, beskrevne fremgangsmåder.
Eksempel Smp.
15/a 3-pyridyl 15/b 2-thiazolyl 15/c 2-pyrimidyl 10 15/d 6-methyl-3-pyridyl 15/e 3-quinolyl 344-346°C (HCl-salt)
15/f 2-pyridyl 306-308°C
15/g p-methoxyphenyl
15/h p-fluorphenyl 295“297°C
15 15/i p-tolyl 289-291°C
Hexahydrothiopyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-(5H)-oner med formlen VI, hvori n er 1, og og R^ betyder hydrogen, fremstilles analogt med de i ovenstående eksempler, især eksempel 6, beskrevne fremgangsmåder.
20 Eksempel Smp.
15/j p-fluorphenyl 295-297°C
15/k p-tolyl 298-291°C
Eksempel 16
Hexahydropyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-(5H)-oner 25 med formlen VII, hvori R^ og R^2 betyder hydrogen, fremstilles analogt med de i ovenstående eksempler, især eksempel 4, beskrevne fremgangsmåder.
54 DK 168952 B1
Eksempel R^ Smp.
16/a 3-pyridyl
16/b p-fluorphenyl 304-306°C
16/c 2-pyrimidyl
5 16/d 3-quinolyl 355-357°C
(HCl-salt) 16/e p-methoxyphenyl 16/f m-fluorphenyl
16/g 2-pyridyl 336-338°C
(HCl-salt)
16/h p-tolyl 332-334°C
10 Eksempel 17 a) Til en opløsning af 11,3 g p-chloranilin i 100 ml methylenchlorid, sættes dråbevis 36 ml 25%'s opløsning af triisobutylaluminium i toluen under isafkøling og omrøring. Den dannede blanding omrøres i 1 time ved 5-10°C, hvorpå 15 der i små portioner tilsættes 4,0 g ethyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-carboxylat. Reaktionsblandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå den opvarmes med tilbagesvaling natten over, hvorefter den inddampes til tørhed. Remanensen behandles med 2 N saltsyre og fil-20 treres. Det opsamlede bundfald ekstraheres med 500 ml varm ethanol. Ethanolekstrakten koncentreres til et lille rumfang og afkøles til udskillelse af det krystallinske produkt, 3-(N-p-chlorphenylcarbamoyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroguinolin, smp. > 300°C, IR-spektrum: 900, 880, 25 836, 798, 760, 730 og 710 cm"1.
b) Ved at erstatte ethyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-3-carboxylat i den ovenfor beskrevne reaktion a) med ethyl-4-hydroxy-5H-6,7-dihydrocyclopenta[b]pyr-idin-3-carboxylat og under anvendelse af den der beskrevne 30 fremgangsmåde fremstilles 3-(N-p-chlorphenylcarbamoyl)-4-hydroxy-5H-6,7-dihydro-cyclopenta[b]pyridin, smp. > 300°C, IR-spektrum: 830, 820, 780 og 725 cm *".
55 DK 168952 B1 c) Ved at erstatte ethyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-3-carboxylat i den ovenfor under a) beskrevne reaktion med ethyl-4-hydroxy-5H-6,7,8,9-tetrahydrocyclo-hepta[b]pyridin-3-carboxylat og ved at anvende den der 5 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 3-(N-p-chlorphenylcar-bamoyl)-4-hydroxy-5H-6,7,8,9-tetrahydrocyclohepta[b]pyr-idin, smp. 283-285°C.
d) Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde omsættes p-chloranilin med ethyl-5H-7,8-dihydro-4-hydroxythio- 10 pyrano[4,3-b]pyridin-3-carboxylat, hvorved man får 3-(N-p-chlorphenylcarbamoyl)-5H-7,8-dihydro-4-hydroxythio-pyrano[4,3-b]pyridin.
e) Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde omsættes n-butylamin med ethyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro- 15 quinolin-3-carboxylat, hvorved man får 3-(N-butylcarbamoyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-hydrochlorid, smp. 217-221°C. På tilsvarende måde fremstilles 3-(N-propylcar-babamoyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-hydro-chlorid, smp. 214-217°C.
20 f) Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles ved omsætning af n-butylamin med ethyl-4-hydroxy-5H-6,7-dihydrocyclopenta tb]pyridin-3 carboxylat 3-(N-butylcarbamoyl)-4-hydroxy-5H-6,7-dihydrocyclopenta[b]pyridin.
25 g) Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles ved omsætning af ethylamin med ethyl-4-hydroxy-5H-6,7,8,9-tetrahydrocyclohepta[b]pyridin-3-carboxylat 3(N-ethylcarbamoyl)-4-hydroxy-5H-6,7,8,S-tetrahydrocyclo-hepta[b]pyridin.
30 Eksempel 18 a) Til en opløsning af 6,4 g 2-aminopyridin i 100 ml methylenchlorid sættes dråbevis 27 ml 28%'s opløsning af 56 DK 168952 B1 triisobutylaluminium i toluen under omrøring og isafkøling.
Den dannede blanding omrøres i 1 time ved 5-10°C, hvorpå der i små portioner tilsættes 3,25 g ethyl-5H-7,8-dihydro-4-hydroxythiopyrano[4,3-b]pyridin-3-carboxylat. Reak-5 tionsblandingen henstår til opvarmning til stuetemperatur, hvorpå den opvarmes natten over med tilbagesvaling og ‘ inddampes til tørhed. Remanensen behandles med 2 N saltsyre til dannelse af en klar opløsning, som derpå gøres basisk med vandig natriumcarbonatopløsning, og bundfaldet isole- 10 res ved filtrering. Det tørre bundfald ekstraheres med varm ethanol, ethanolekstrakten filtreres, koncentreres til et lille rumfang og afkøles til udskillelse af et krystallinsk produkt, som er 5H-7,8-dihydro-4-hydroxy-3-(N-2-pyridylcarbamoyl)thiopyrano[4,3-b]pyridin, smp.
15 > 300°C, IR-spektrum: 845, 785, 740 og 710 cm b) Ved at ombytte ethyl-5H-7,8-dihydro-4-hydroxythio-pyrano[4,3-b]pyridin-3-carboxylat i den ovenfor under a) beskrevne reaktion med ethyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-quinolin-3-carboxylat og under anvendelse af den der be- 20 skrevne fremgangsmåde fremstilles 4-hydroxy-3-(N-2-pyri-dylcarbamoyl)-5,6,7,8-tetrahydroguinolin, smp. > 300°C, IR-spektrum: 895, 878, 840, 830, 792 og 737 cm c) Ved at ombytte ethyl-5H-7,8-dihydro-4-hydroxythiopyrano-[4,3-b]pyridin-3-carboxylat i den ovenfor under a) beskrev- 25 ne reaktion med ethyl-5H-7,8-dihydro-4-hydroxypyrano[4,3-b]-pyridin-3-carboxylat og under anvendelse af den der beskrevne fremgangsmåde fremstilles 5H-7,8-dihydro-4-hydroxy-3-(N-2-pyridyl-carbamoyl)-pyrano[4,3-b]pyridin, smp. > 300°C, IR-spektrum: 798, 723 og 700 cm-·*·.
30 d) På tilsvarende måde fremstilles ved omsætning af n-propylamin med ethyl-5H-7,8-dihydro-4-hydroxythiopyrano [4,3-b]pyridin-3-carboxylat 5H-7,8-dihydro-4-hydroxy-3-(N-propylcarbamoyl)thiopyrano[4,3-b]pyridin.
57 DK 168952 B1 e) På tilsvarende måde fremstilles ved omsætning af n-butylamin med ethyl-4-hydroxy-5H-7,8-dihydropyrano-[4,3-b]pyridin-3-carboxylat 4-hydroxy-3-(N-butylcarbamoyl)-5H-7,8-dihydropyrano[4,3-b]pyridin.
5 f) Ved at ombytte ethyl-5H-7,8-dihydro~4-hydroxythiopyrano-[4,3-b]pyridin-3-carboxylat i den ovenfor under a) beskrevne reaktion med ethyl-6-benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naphthyridin--3-carboxylat . og under anvendelse af den der beskrevne fremgangsmåde fremstilles 6-ben-10 zyloxycarbonyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-3-(N-2-pyridyl-carbamoyl)[1,6]naphthyridin, smp. 272-274°C.
g) Ved hydrogenering af den ovenfor under f) fremstillede forbindelse med palladium på kul som katalysator i iseddike fås 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-3-(N-2-pyridyl- 15 carbamoyl)[1,6]naphthyridin, smp. 306-308°C.
h) 5H-7,8-Dihydro-4-hydroxy-3-(N-l-propylcarbamoyl)thio-pyrano[4,3-b]pyridin oxideres med overskud af m-chlorper-benzoesyre i dichlormethan ved stuetemperatur i 24 timer, hvorved man får 5H-7,8-dihydro-6,6-dioxo-4-hydroxy-3-(N-prop- 20 ylcarbamoyl)thiopyrano[4,3-b]pyridin, smp. 236-239°C.
i) Ved omsætning af n-propylamin med 6-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-carboxy-lat fremstilles 6-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahy-dro-3-(N-propylcarbamoyl)[1,6]naphthyridin, smp. 199-201°C.
25 Eksempel 19
En blanding af 0,3 g 4-(O-methylhydroxylamino)-3-(N-p-chlorphenylcarbamoyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin og 15 ml eutektisk diphenylether-biphenyl opvarmes til 240°C i 2 timer under en nitrogenatmosfære. Blandingen afkøles til 30 stuetemperatur, koncentreres under højvakuum, og remanensen fortyndes med 100 ml petroleumsether, hvorpå blandingen filtreres. Det isolerede faste stof omrøres med 15 ml di-ethylether og 3 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning i 58 DK 168952 B1 1 time, hvorpå blandingen filtreres til fjernelse af uopløseligt materiale, og faserne i filtratet adskilles.
Til den vandige fase sættes 0,3 g ammoniumchlorid, hvorved der dannes et gult bundfald, som isoleres og omkrystalli-5 seres fra et hydrogenchloridholdigt isopropanol, hvorved man får 2-p-chlorpheny1-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrazolo[ 4,3-c] -quinolin-3(5H)-on-hydrochlorid.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En blanding af 1,0 g 3-(N-p-chlorphenylcarbamoyl)-4-hydroxy-10 5,6,7,8-tetrahydroquinolin (eksempel 17a) og 25 ml phosphor- oxychlorid opvarmes til 80°C i 3 timer til dannelse af en klar opløsning, som inddampes til tørhed. Til remansensen sættes 400 ral af en l:l-blanding af iskold 2 N vandig natriumhydroxidopløsning og dichlormethan. Den organiske 15 fase isoleres, tørres og inddampes, hvorved man får 4-chlor-3-(N-p-chlorphenylcarbamoyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin. En blanding af 0,6 g af denne forbindelse, 1,0 g O-methylhydroxylamin-hydrochlorid og 1,65 g diisopropyl-ethylamin opvarmes til 100°C i en lille trykbeholder i 20 18 timer. Blandingen afkøles, hvorpå den tritureres med vand, bundfaldet opløses i tetrahydrofuran, opløsningen tørres og inddampes, hvorved man får 4-(O-methylhydroxyl-amino)-3-(N-p-chlorphenylcarbamoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-quinolin.
25 Eksempel 20
En blanding af 0,6 g ethyl-4-chlor-5,7-dihydrothieno[3,4-b]-pyridin-3-carboxylat, p-chlorphenylhydrazin (0,35 g) og 10 ml n-butanol opvarmes med tilbagesvaling i 24 timer, hvorpå den inddampes til tørhed. Til remanensen sættes 30 yderligere 0,35 g p-chlorphenylhydrazin og 10 ml N-methyl- 2-pyrrolidon, og blandingen opvarmes til 150°C i 18 timer, hvorpå den inddampes til tørhed. Remanensen behandles med 20 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og 40 ml ether. Det basiske lag isoleres og indstilles på pH-værdien 6,5, hvor- 59 DK 168952 B1 ved der udskilles et fast stof, som opløses i methanol. Opløsningen affarves med aktivt kul og koncentreres til udskillelse af krystaller. Krystallerne omkrystalliseres fra methanol, hvorved man får 2-(p-chlorphenyl)-2,3,6,8-5 tetrahydrothieno[3,4-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-on, smp. > 330°C, IR (cm"1) 1600, 1570, 1470, 1000, 931, 835, 830 og 762, (forbindelsen med formlen IA, hvori R^ = p-chlorphenyl, og A betyder o CH2-y 10 Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 102,16 g 3-oxotetrahydrothiophen [fremstillet ifølge Recueil 8J3, 1160 (1964)], 187,22 g diethyl-amino-methylenmalonat, og 1 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 1500 ml toluen tilbagesvales i 60 timer, og det under 15 reaktionen dannede vand opsamles i en Dean-Stark-fælde.
Efter afkøling afdampes opløsningsmidlet, og remanensen renses ved filtrering gennem 5 kg silicagel under anvendelse af en opløsningsmiddelblanding af 57% hexan og 43% ethylacetat. Opløsningsmidlet afdampes, hvorved man får 20 et fast stof med smp. 95-96°C, som ved NMR-analyse viser sig at være en l:l-blanding af diethyl-N-(2,5-dihydro- 3-thienyl)-aminomethylenmalonat og N-(4,5-dihydro-3-thie-nyl)-aminomethylenmalonat. 20,3 g af blandingen suspenderes i 100 ml "Dowtherm"® A, og blandingen opvarmes til 25 250°C. Efter 2 timer ved 250°C afkøles opløsningen, hvorpå den fortyndes med 1 liter l:l-blanding af ether og hexan, og det dannede bundfald frafiltreres. 1:1-blandingen af isomere produkter adskilles ved flashkromatografi på 800 g silicagel ved eluering med en 96:4-blanding af dichlormethan 30 og methanol, hvorved man får ethyl-4-hydroxy-6,7-dihydro-thieno[3,2-b]pyridin-3-carboxylat, som omkrystalliseres fra CH2C12/CH30H (9:1), smp. 252-253°C, og ethyl-4-hydroxy- 5,7-dihydrothieno[3,4-b]pyridin-3-carboxylat, der omkry 60 DK 168952 B1 stalliseres fra CI^C^/CH^OH (9:1), smp. 258-259°C.
En opløsning 2,25 g ethyl-4-hydroxy-5,7-dihydrothieno[3,4-b]- * pyridin-3-carboxylat i 10 ml phosphoroxychlorid tilbagesvales imder nitrogen i 1 time. Efter afkøling afdampes over- ‘ 5 skud af reagens under formindsket tryk, remanensen opløses 1 40 ml dichlormethan, og opløsningen vaskes med 20 ml 2 N natriumhydroxidopløsning 20 ml vand. Efter tørring over magnesiumsulfat omrøres det organiske lag med 500 mg aktivt kul, blandingen filtreres, og filtratet inddampes, 10 hvorved man får ethyl-4-chlor-5,7-dihydrothieno[3,4-b]-pyridin-3-carboxylat, smp. 84-86°C (omkrystalliseret fra ether/pentan).
Eksempel 21
En blanding af 450 mg ethyl-4-chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-b)-15 pyridin-3-carboxylat, 510 mg p-chlorphenylhydrazin og 15 ml n-butanol opvarmes med tilbagesvaling i 24 timer, hvorpå blandingen inddampes til tørhed. Remanensen tritureres med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med ether. Det faste stof opløses i methanol, opløs-20 ningen affarves med aktivt kul, hvorpå den koncentreres til udskillelse af krystaller. Det fremkomne krystaller omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås lysegule krystaller af 2-(p-chlorphenyl)-2,3,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-on-hydrat, smp. 304-305°C, 25 (forbindelse med formlen IA, hvori = p-chlorphenyl, og A betyder
"O
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 61 DK 168952 B1
En opløsning af 2,25 g ethyl-4~hydroxy-6,7-dihydrothieno-[3,2-b]pyridin-3-carboxylat (se eksempel 20) i 10 ml phos-phoroxychlorid tilbagesvales i 1 time. Efter afkøling afde-stilleres overskud af reagenset under formindsket tryk, re-5 manensen opløses i 40 ml dichlormethan, og opløsningen vaskes med 20 ml 2 N natriumhydroxidopløsning og 20 ml vand. Efter tørring over magnesiumsulfat opslæmmes filtratet med 500 mg aktivt kul, hvorpå der filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra ether/pentan, 10 hvorved man får ethyl-4-chlor-6,7-dihydrothieno[3,2-b]pyr-idin-3-carboxylat, smp. 69-70°C.
Eksempel 22
En blanding af 7,83 g ethyl-4-chlor-5,7-dihydro-6-methoxy-carbonylpyrrolo[3,4-b]pyridin-3-carboxylat og 4,31 g p-15 chlorphenylhydrazin i 75 ml n-butanol opvarmes med tilbagesvaling i 66 timer. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres. Det dannede bundfald vaskes med n-butanol, behandles med 100 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og med ether, og blandingen filtreres. En opløsning af 20 det faste stof i methanol behandles med aktivt kul, filtreres gennem silicagel og inddampes til tørhed, hvorved man får 7-methoxycarbonyl-2-p-chlorphenyl-2,3,6,8-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3(5H)-on-hydrat-hydro-chlorid, IR: 1683, 1612 cm 25 Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 25 ml pyrrolidin sættes langsomt og dråbevis til en omrørt suspension af 28,63 g N-methoxycarbonyl-3-oxo-tetra-hydropvrrol [fremstillet ifølge J. Med. Chem. _5, 752 (1962)] og 29,5 g vandfrit kaliumcarbonat i 200 ml ether og 100 ml 30 toluen ved 0-5°C under en nitrogenatmosfære. Efter 3 timers forløb filtreres suspensionen, og filtratet inddampes under formindsket tryk, hvorved man får 3-pyrrolidino-N-methoxycarbonyl-2,5-dihydropyrool som en olie. NMR (CDC13): 4,12 (s), 4,01 (m), 3,63 (s), 3,00 (m) og 1,85 (m) .
62 DK 168952 B1 28 ml triethylamin og 2,4 g 4-dimethylaminopyridin sættes til en opløsning af 39,3 g (0,2 mol) 3-pyrrolidino-N-methoxycarbonyl-2,5-dihydrpyrrol i 850 ml tør ether. Reaktionsblandingen afkøles i et isbad. En opløsning af 5 25,6 ml ethylmalonylchlorid i 850 ml ether tilsættes dråbevis, idet den indre temperatur holdes under 5°C. ‘
Efter 1 times forløb ved 5°C og 2 timer ved stuetemperatur filtreres suspensionen, hvorefter etheropløsningen vaskes med 10%'s iskold citronsyre og mættet natrium-10 hydrogencarbonatopløsning. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes, hvorved man får 3- carboethoxyacetyl-4-pyrrolidino-N-methoxycarbonyl-2,5-dihydropyrrol som en olie, NMR (CDClg) 4,44 (s), 4,37 (s), 4,17 (g), 3,73 (s), 3,42 (m), 3,32 (s), 1,90 (m) og 1,26 (t).
15 En opløsning af 12,41 g N-methoxycarbonyl-3-carboethoxyacet-yl-4-pyrrolidino-2,5-dihydropyrrol, 9,64 ml N,N-dimethyl-formamid-dimethylacetal og 10 mg urinstof i 50 ml dioxan omrøres under nitrogen i 16 timer. Opløsningsmidlet af-dampes, og man får N-methoxycarbonyl-3-(2-ethoxycarbonyl-20 3-dimethylaminoacryloyl)-4-pyrrolidino-2,5-dihydropyrrol som en olie.
En opløsning af 10,96 g N-methoxycarbonyl-3-(2-ethoxycarbo-nyl-3-dimethylaminoacryloyl)-4-pyrrolidino-2,5-dihydropyrrol og 20 g ammoniumacetat i 250 ml tør ethanol til-25 bagesvales i 90 min. Opløsningen afkøles i et isbad, og det udskilte bundfald frafiltreres, hvorved man får ethyl- 4- hydroxy-5,7-dihydro-6-methoxycarbonylpyrrolo[3,4-b]pyr-idin-3-carboxylat, smp. 274-276°C (sønderdeling), NMR (CF3COOD) : 11,08 (s), 9,14 (s), 5,20 (s), 5,00 (s), 4,65 (g), 30 3,99 (s) og 1,52 (t) .
En blanding af 8,44 g ethyl-4-hydroxy-5,7-dihydro-6-methoxy-carbonylpyrrolo[3,4-b]pyridin-3-carboxylat og 50 ml phos-phoroxychlorid tilbagesvales i 4 timer, hvorpå blandingen afkøles til stuetempeatur og inddampes til tørhed. Rema-35 nensen optages imethylenchlorid, blandingen afkøles ved 63 DK 168952 B1 tilsætning af is og gøres basisk med 10 N natriumhydroxid-opløsning. Lagene adskilles, og den vandige fase reeks-traheres med methylenchlorid. De kombinerede organiske ekstrakter tørres, filtreres og inddampes til tørhed, hvor-5 ved man får ethyl-4-chlor-5,7-dihydro-6-methoxycarbonyl-pyrrolo[3,4-b]pyridin-3-carboxylat.
Eksempel 23
Fremstilling af 10.000 tabletter indeholdende 10 mg aktivt stof pr. tablet: 10 Sammensætning: 2-(p-chlorphenyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrazolo[4,3-cj quinolin- 3(5H)-on-hydrochlorid 100,00 g
Lactose 2.535,00 g 15 Majsstivelse 125,00 g
Polyethylenglycol 6000 150,00 g
Magnesiumstearat 40,00 g
Rent vand q.s.
Frems tilling: 20 Alle de pulverformige bestanddele presses gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Det aktive stof, lactosen, magnesiumstearat og halvdelen af stivelsen blandes i et egnet blandeapparatur. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 65 ml vand, og suspensionen sættes til en 25 kogende opløsning af polyethylenglycolen i 260 ml vand.
Den dannede pasta sættes til pulverblandingen, hvorpå massen granuleres, om nødvendigt under tilsætning af yderligere vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C, presses gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og 30 komprimeres til dobbeltkonkave tabletter med delekærv i oversiden.
64 DK 168952 B1 o
Tilsvarende tabletter fremstilles indeholdende ca. 10-200 mg af en af de øvrige forbindelser ifølge opfindelsen, f.eks. 3-(N-2-pyridylcarbamoyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetra-hydroquinolin.
5
Eksempel 24
Fremstilling af 1.000 kapsler indeholdende 25 mg aktivt stof pr. kapsel.
10
Sammensætning: 2- p-Chlorphenyl-2,3,5,6,7,9—hexahydro-thiopyrano[4,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin- 3- on 25,0 g 15 Lactose 207,0 g
Modificeret stivelse 80,0 g
Magnesiumstearat 3,0 g
Fremstilling: 20
Alle de pulverformige bestanddele presses gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derefter anbringes det aktive stof i et egnet blandeapparatur, hvorpå der først foretages blanding med magnesiumstearat, derpå med lactose og stivel-25 se, indtil der fås en homogen blanding. Blandingen fyldes i hårde gelatinekapsler i en mængde på 315 mg pr. kapsel under anvendelse af en kapselpåfyldningsmaskine.
På tilsvarende måde fremstilles kapsler indeholdende ca.
10-200 mg af de øvrige af de omhandlede forbindelser, 30 f.eks. 5H-7,8-dihydro-4-hydroxy-3-(N-2-pyridylcarbamoyl)-thiopyrano[4,3-b]pyridin.
35
Eksempel 25 65 DK 168952 B1
En opløsning af 1,5 g 4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3(N-p-chlorphenyl-N-trifluoracetamido)carboxamid i mindst 5 mulig 50%’s vandig tetrahydrofuran indstilles på pH-vær-dien 10 ved tilsætning af lithiumhydroxid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 48 timer, koncentreres til fjernelse af størsteparten af tetrahydrofuranet, vaskes med dichlormethan og syrnes til pH-værdien 3 ved tilsæt-10 ning af fortyndet saltsyre. Det dannede bundfald isoleres ved sugefiltrering og renses ved præparativt tyndtlagskro-matografi under anvendelse af toluen:ethanol:koncentreret ammoniumhydroxid (70:30:3) som fremkalderopløsningsmiddel på silicagel, hvorved man får 2-p-chlorphenyl-2,3,6,7,8,9-15 hexahydropyrazolo[ 4,3-c ]quinolin-3(5H)-on, smp. 308-310°C (eksempel 8a - fri base.)
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
Til en isafkølet opløsning af 1,8 g Ø-trifiuoracetyl-p-chlorphenyl-hydrazin i 100 ml tetrahydrofuran sættes 20 0,06 g lithiumhydrid. Blandingen omrøres i 5 timer ved stuetemperatur til dannelse af en opløsning. Separat omrøres 1,9 g 4-chlor-3-chlorcarbonyl-5,6,7,8-tetra-hydroquinolin-hydrochlorid i 100 ml tetrahydrofuran med 0,06 g lithiumhydrid under udelukkelse af fugtighed i 1 25 minut ved 10°C, og opløsningen sættes til førstnævnte opløsning i 10 ml-portioner. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer, hvorefter den tilbagesvales i 8 timer og koncentreres under reduceret tryk, hvorved man får 4-chlor-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-(N-p-chlor- 30 phenyl-N-trifluoracetamido)carboxamid, som anvendes uden yderligere rensning.
Eksempel 26 66 DK 168952 B1
En blanding af 1,0 g l-(p-chlorphenyl)-4-[(1-cyclo-heptenyl)aminomethylen ]pyrazolidin-3,5-dion, 3,0 g 5 ethyl-polyphosphat og 14 ml 1,1,2,2-tetrachlorethan tilbagesvales i 18 timer. Opløsningen hældes i 15 ml 2 N vandig natriumhydroxidopløsning, og det organiske lag kromatograferes på præparative silicagelplader under anvendelse af toluen:ethanol:koncentreret ammonium-10 hydroxid (80:20:1) som elueringsmiddel. Man får 2-p-chlor-penyl-2,3,5,6,7,8,9,10-octahydrocyclohepta[ b ]pyrazolo-[3,4-d ]pyridin-3-on, som omdannes til hydrochloridsaltet ved omkrystallisation fra ethanolisk saltsyre, smp. 272-275°C (eksempel 9a).
15 Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En blanding af 2,0 g l-(p-chlorphenyl)pyrazolidin-3,5-dion [N.Yokoyama, US-PS 4.312.870 (1982)], 2,8 g triethyl- orthoformiat og 1-cycloheptenyl-l-amin [O.N. Chupakhin et al., Zh. Org. Kim. 16, 1064 (1980)] i en mængde på 1,15 g 20 i 30 ml ethanol tilbagesvales i 15 timer. Blandingen afkøles, filtreres og vaskes, hvorved man får l-(p-chlorphen-yl)-4-[ (1-cycloheptenyl)aminomethyliden ]pyrazolidin-3,5-dion.
Eksempel 27
25 En opløsning af 0,35 g l-(p-chlorphenyl)-3-(2-diethyl-amino-5-methyl-l-cyclohexenyl)-4-(dimethylaminomethylen)-4,5-dihydropyrazol-5-on og 2,7 g tørt ammoniumacetat i 25 ml absolut ethanol omrøres og opvarmes med tilbagesvaling i 18 timer. Efter afkøling til stuetemperatur aflejres fra 30 reaktionsblandingen et gult fast stof, som isoleres og omkrystalliseres fra ethanolisk saltsyre, hvorved man får 2-p-chlorphenyl-8-methyl-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrazolo-[4,3-c ]quinolin-3(5H)-on-hydrochlorid, smp. 331-333°C
(eksempel 8).
67 DK 168952 B1
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En enamin afledt af 4-methylcyclohexanon og diethylamin 5 omsættes med ethylmalonylchlorid på kendt måde [R.F. Abdulla et al., Syn. Comm. 7, 313 (1977)], hvorved man får 2- (ethylmalonyl)-l-diethylamino-4-methyl-2-cyclohexen. En opløsning af 2,9 g af den fremstillede forbindelse og 1,5 g p-chlorphenylhydrazin i 40 ml toluen tilbagesvales i 4 10 timer på en vandudskiller. Blandingen inddampes, remanensen kromatograferes på silicagel med 2% ethanol i dichlor-methan som elueringsmiddel, og man får l-(p-chlorphenyl)- 3- (3-diethylamino-5-methyl-l-cyclohexenyl)-4,5-dihydro-pyrazol-5-on.
15 1,2 g af denne forbindelse omrøres i 15 ml dimethylform- amid-dimethylacetat ved stuetemperatur i 18 timer. Den mørke reaktionsblandingen hældes på isvand, bundfaldet isoleres ved sugefiltrering, optages i ethylacetat, opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes, hvorved 20 man får l-(p-chlorphenyl)-3-(2-diethylamino-5-methyl-l-cyclohexenyl)-4~dimethylaminomethylen-4,5-dihydropyr-azol-5-on i form af et gulbrunt fast stof.
Eksempel 28
En opløsning af 0,1 g l-phenyl-3-(2-formylamino-l-25 cyclopentenyl)-4,5-dihydropyrazol-5-on i 20 ml dichlor-methan inddampes til en tynd film på inddampningskolbens væg. Denne opvarmes til 190-200°C i 30 minutter under en svag nitrogenstrøm. Reaktionsproduktet renses ved præparativt tyndtlagskromatografi på silicagel under anvendel-30 se af toluen:ethanol:koncentreret ammoniumhydroxid (70:30:3) som elueringsmiddel, hvorved man får 2-phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-cyclopenta[ b ]pyrazolo[ 3,4-d ]pyr-idin-3-on (eksempel 7b).
68 DK 168952 B1
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 20 g monoethylmalonat og 25 mg 2,2-bipyridyl (indikator) i 300 ml tetrahydrofuran afkøles 5 til 70°C, hvorpå der langsomt tilsættes 150 ml 1,97 Mn * butyllithium i hexan under nitrogen med omrøring. Temperaturen får lov til at stige til ca. -5°C nær afslutningen af tilsætningen efter at indikatorens lyserøde farve ikke længere forsvinder. Blandingen afkøles 10 atter til -65°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 11,2 g 1-cyclopenten-l-carboxylsyrechlorid [J.P. Marino et al., J 0 C 46, 3696 (1981)] i 25 ml tetrahydrofuran i løbet af 10 minutter. Den dannede blanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå den hældes i en blanding 15 af 325 ml 1 N saltsyre og 550 ml diethylether. Det organiske lag isoleres, vaskes først med 175 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, derpå med 200 ml vand og til sidst med 100 ml saltopløsning, hvorpå det tørres og inddampes, hvorved man får l-(ethylmalonyl)-l-20 cyclopenten i form af en olie. 3,64 g af dette ethyl-malonatderivat omsættes ved stuetemperatur i 4 timer med 0,8 g N-chlorformamid i 200 ml dichlormethan under ultraviolet belysning [J. Lessard et al., Can. J. Chem. 59, 431 (1981) ], hvorved man får 2-formylamino-l-chlor-l- 25 (ethyl-malonyl)cyclopentan. Produktet underkastes dehydro- clorering uden yderligere rensning på kendt måde [P. deMayo et al., Can. J. Chem. 51, 1724 (1973)] med DBN i tetrahydrofuran ved stuetemperatur i 18 timer. Råproduktet renses ved flash-kromatografi på en silicagelsøjle med 10% 30 ehylacetat i toluen som elueringsmiddel, hvorved man får 1-( ethyl-malonyl)-2-formylamino-l-cyclopenten som et skumagtigt fast stof.
En opløsning af 4,5 g af det dannede stof og 2,2 g phenylhydrazin i 100 ml toluen tilbagesvales i 6 timer på 35 en vandudskiller. Blandingen inddampes, remanensen flash-kromatograferes på en silicagelsøjle med 15% 69 DK 168952 B1 ethylacetat i toluen som elueringsmiddel, hvorved man får l-phenyl-3-(2-formylamino-l-cyclopentenyl)-4,5-dihydro-pyrazol-5-on.

Claims (12)

70 DK 168952 B1
1. Ringkondenserede 2-substituerede pyrazolo[ 3,4-d ]- pyridin-3-oner, kendetegnet ved, at de har den almene 5 formel rr*· W -v/ V ^ .Λ A ϋ4 (IA) eller A il I 0 (IB) Y ""V H hvori A betyder en eventuelt substitueret mættet divalent gruppe, som sammen med de to carbonatomer, hvortil den er bundet, danner en tilkondenseret 5-, 6- eller 7-leddet 10 carbocyclisk eller heterocyclisk ring valgt blandt (a) cyclopenteno, cyclohexeno og cyclohepteno, som hver for sig er usubstituert eller mono- eller disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, hydroxy, lav-alkanoyloxy, usubstitueret eller med en eller flere 15 lavalkylgrupper, lavalkoxygrupper, halogenatomer eller trifluormethylgrupper substitueret benzoyloxy, oxo, lavalkoxy, aryl, aryllavalkyl eller aryllavalkoxy, hvor aryl betyder phenyl eller phenyl, der er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, 20 lavalkanoyloxy eller usubstitueret eller med en eller to lavalkylgrupper, lavalkoxygrupper, halogenatomer eller trifluormethylgrupper substitueret benzoyloxy, (b) dihydrothieno, dihydrothiopyrano og tetrahydrothie-pino, som hver for sig er usubstitueret eller mono- eller 25 disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, aryl eller aryllavalkyl, idet aryl har den ovenfor under (a) angivne betydning, eller S-mono-eller di-oxo-derivatet af en vilkårlig af disse ringe, (c) dihydrofuro, dihydropyrano og tetrahydrooxepino, som 30 hver for sig er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, aryl eller aryllavalkyl, hvor aryl betyder 71 DK 168952 B1 phenyl eller phenyl, der er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy eller usubstitueret eller med en eller to lavalkylgrupper, 5 lavalkoxygrupper, halogenatomer eller trifluormethyl-grupper substitueret benzoyloxy, (d) dihydropyrrolo, tetrahydropyrido og tetrahydroazepino, som hver for sig er usubstitueret eller substitueret på nitrogen med lavalkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller di-10 lavalkylcarbamoyl, monoarylcarbamoyl, lavalkyl, aryllav-alkyl, lavalkanoyl, aroyl eller aryllavalkanoyl, hvor aryl har den ovenfor under (a) angivne betydning, og som hver for sig er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, oxo, aryl eller 15 aryllavalkyl, hvori aryl har den ovenfor angivne betydning, og betyder lavalkyl, phenyl eller phenyl substitueret med en eller to substituenter valgt blandt lavalkyl, lavalkoxy, halogen og trifluormethyl, eller R^ betyder en 20 aromatisk heterocyclisk gruppe valgt blandt pyridyl, quinolyl, isoguinolyl, pyrimidyl og thiazolyl, eller en vilkårlig af disse heterocycliske aromatiske grupper, som er mono- eller disubstitueret med lavalkyl, lavalkoxy, eller halogen, 25 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, idet udtrykket "lav" betyder, at de pågældende grupper indeholder højst 7 carbonatomer.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formlen IA eller IB, kendetegnet ved, at gruppen A sammen med de to carbon-30 atomer, hvortil den er knyttet, danner en tilkondenseret ring valgt blandt (a) cyclopenteno, cyclohexeno og cyclohepteno, hvori gruppen A betyder hhv. propylen, butylen eller pentylen, som hver for sig er usubstitueret eller mono- eller di-35 substitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, hydroxy, lavalkanoyloxy, usubstitueret eller med en eller to lavalkylgrupper, lavalkoxygrupper, halogenatomer eller 72 DK 168952 B1 trifluormethylgrupper substitueret benzoyloxy, oxo, lav-alkoxy, aryl, aryllavalkyl eller aryllavalkoxy, hvor aryl betyder phenyl eller phenyl, der er mono- eller disubsti-5 tueret med lavalkyl, lavalkoxy, hydroxy, lavalkanoyloxy eller usubstitueret eller med en eller to lavalkylgrupper, lavalkoxygrupper, halogenatomer eller trifluormethylgrupper substitueret benzoyloxy, (b) dihydro(-3,4-, -2,3- eller -3,2-)thieno, dihydro(-3,4- 10 eller -4,3-)thiopyrano og tetrahydro(-4,5-, -4,3- eller -3,4-)thiepino, som hver for sig er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, aryl eller aryllavalkyl, hvor aryl har den ovenfor under (a) angivne betydning, eller 15 S-mono- eller di-oxoderivaterne deraf, (c) dihydro-3,4-furo, dihydro(-3,4- eller -4,3-)pyrano og tetrahydro(-4,5-, -4,3- eller -3,4-)oxepino, som hver for sig er usubstitueret eller mono- eller disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, lavalkoxycarbonyl, 20 aryl eller aryllavalkyl, hvor aryl har den ovenfor under (a) angivne betydning, (d) dihydro-3,4-pyrrolo, tetrahydro(-3,4- eller -4,3-)pyrido og tetrahydro(-4,5-, -4,3- eller -3,4-)azepino, som hver for sig er usubstitueret eller 25 substitueret på nitrogen med lavalkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller dilavalkylcarbamoyl, lavalkyl, aryllavalkyl, lavalkanoyl, aroyl eller aryllavalkanoyl, eller som er mono- eller disubstitueret på carbonatomer i gruppen A med lavalkyl, aryl eller aryllavalkyl, hvor 30 aryl har den ovenfor under (a) angivne betydning, samt farmaceutisk acceptable salte deraf, idet udtrykket "lav" betyder, at de pågældende grupper indeholder højst 7 carbonatomer.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 35 den er 2-(p-chlorphenyl )-2,3,5,6,7,8-hexahydrocyclopenta-[b ]pyrazolo[ 3,4-d ]pyridin-3-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 73 DK 168952 B1
4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 2-phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydrocyclopenta[ b ]pyr- azolo[3,4-d ]pyridin-3-on eller et farmaceutisk acceptabelt 5 salt deraf.
5. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 2-(p-methoxyphenyl)-2,3,5,7,8,9-hexahydropyrazolo-[ 4,3-c ]quinolin-3-(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
6. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 2-(p-methoxyphenyl)-2,3,5,6,7,8,9,l0-octahydro- cyclohepta[ b ]pyrazolo[ 3,4-d ]pyridin-3-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 15 den er 2-(p-chlorphenyl)-2,3,6,7,8,9-hexahydropyrazolo- [ 4,3-c ]quinolin-3(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
8. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 2-(p-chlorphenyl)-2,3, 6,7,8,9-hexahydro-8-methyl- 20 pyrazolo[4,3-c ]quinolin-3(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
9. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er 2-(p-chlorphenyl)-2,3,5,6,7,8,9,10-octahydrocyclo-hepta[ b ]pyrazolo[ 3,4-d ]pyridin-3-on eller et farmaceutisk 25 acceptabelt salt deraf.
10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et af kravene 1-9 i blanding med eller i forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse 74 DK 168952 B1 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen 0 li _ A /C0Y A 5 li (IX) Λ · \ / N H 5 hvori A har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder lavalkoxy, omsættes med en forbindelse med formlen H-NH-NH-R! (VIII) hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, eller b) en forbindelse med formlen X ,COY 10 —/ V A II I (IXa) hvori A har den ovenfor angivne betydning, X betyder halogen, lavalkansulfonyloxy, lavalkoxy eller aryloxy, og Y betyder lavalkoxy, omsættes med en forbindelse med formlen VIII, hvori har den ovenfor angivne betydning, 15 eller c) en forbindelse med den ovenfor anførte formel IXa, hvori X betyder -NH-NHRi, og Y betyder lavalkoxy eller hydroxy, eller X betyder hydroxy, halogen, lavalkansulfonyloxy, lavalkoxy eller aryloxy, og Y betyder -NR^NH2, og 20 hvor A og R]_ har de ovenfor angivne betydninger, cyclise-res eller d) en forbindelse med formlen IXa, hvori X betyder lav-alkoxyamino eller azido, og Y betyder -NH-R^, og A og R^ har de ovenfor angivne betydninger, cycliseres eller 25 e) en forbindelse med formlen 75 DK 168952 B1 / r (X) \-z ! H hvori w betyder hydrogen, Z betyder . .CON-H H-C- | CON-R, 5 og A og har de ovenfor angivne betydninger, cycliseres eller f) en forbindelse med den ovenfor anførte formel X, hvori W betyder K CH-COH RjH l-Ct^ 10 eller et enaminderivat deraf, Z betyder hydrogen, og A og har de ovenfor angivne betydninger, cycliseres, eller g) en forbindelse med den ovenfor anførte formel X, hvori W betyder rv / 2 Rj-N-CD 15. er formyl eller H-ft-Z er isocyano, og A og R^ har de ovenfor angivne betydninger, cycliseres, hvorpå, om ønsket, en dannet forbindelse med formlen IA eller IB 76 DK 168952 B1 omdannes til et salt deraf, eller et dannet salt omdannes til den fri forbindelse med formlen IA eller IB.
12. Farmaceutisk præparat egnet til oral eller paren- 5 teral indgift til mennesker eller pattedyr til behandling af sygdomme i nervesystemet, som reagerer på indvirkning af en benzodiazepinreceptormodulator, kendetegnet ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge et af kravene 1-9 i kombination med et eller flere farma-10 ceutisk acceptable bærestoffer.
DK310785A 1984-07-09 1985-07-08 Ringkondenserede 2-substituerede pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser DK168952B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62870384A 1984-07-09 1984-07-09
US62870384 1984-07-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK310785D0 DK310785D0 (da) 1985-07-08
DK310785A DK310785A (da) 1986-01-10
DK168952B1 true DK168952B1 (da) 1994-07-18

Family

ID=24519969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK310785A DK168952B1 (da) 1984-07-09 1985-07-08 Ringkondenserede 2-substituerede pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0168350B1 (da)
JP (1) JPS6140285A (da)
AT (1) ATE75744T1 (da)
AU (1) AU584906B2 (da)
CA (1) CA1263651A (da)
DD (1) DD238235A5 (da)
DE (1) DE3585973D1 (da)
DK (1) DK168952B1 (da)
ES (2) ES8703462A1 (da)
FI (1) FI80695C (da)
GR (1) GR851685B (da)
HU (1) HU198929B (da)
IE (1) IE58743B1 (da)
IL (1) IL75745A (da)
NO (1) NO163056C (da)
NZ (1) NZ212669A (da)
PT (1) PT80777B (da)
ZA (1) ZA855126B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
CA1306260C (en) * 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
EP0270494B1 (en) * 1986-11-25 1992-08-19 Ciba-Geigy Ag Certain cycloalka- [b]-pyrazolo-[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
WO1988007994A1 (en) * 1987-04-09 1988-10-20 E.I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal substituted indazoles
US5378848A (en) * 1992-02-12 1995-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
GB9713707D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR127972A1 (es) * 2021-12-17 2024-03-13 Pi Industries Ltd Novedosos compuestos de piridina carboxamida bicíclica sustituida fusionada para combatir hongos fitopatogénicos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE8629T1 (de) * 1979-06-21 1984-08-15 Ciba-Geigy Ag Pyrazolochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, und pharmazeutische praeparate enthaltend diese verbindungen.
US4524146A (en) * 1982-12-08 1985-06-18 Ciba-Geigy Corporation Certain -2-heterocycle substituted pyrazoloquinolines
US4479955A (en) * 1983-01-10 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
EP0126970A3 (en) * 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0168350A2 (en) 1986-01-15
ES8703462A1 (es) 1987-02-16
CA1263651A (en) 1989-12-05
EP0168350A3 (en) 1987-09-09
ES544954A0 (es) 1987-02-16
DE3585973D1 (de) 1992-06-11
HU198929B (en) 1989-12-28
PT80777B (pt) 1987-10-20
IE58743B1 (en) 1993-11-03
FI852672A0 (fi) 1985-07-05
ES8706674A1 (es) 1987-07-01
EP0168350B1 (en) 1992-05-06
IE851712L (en) 1986-01-09
ATE75744T1 (de) 1992-05-15
AU584906B2 (en) 1989-06-08
FI852672L (fi) 1986-01-10
NO163056C (no) 1990-03-28
NZ212669A (en) 1989-04-26
DK310785D0 (da) 1985-07-08
HUT38632A (en) 1986-06-30
IL75745A (en) 1989-05-15
ZA855126B (en) 1987-03-25
FI80695B (fi) 1990-03-30
FI80695C (fi) 1990-07-10
PT80777A (en) 1985-08-01
DK310785A (da) 1986-01-10
DD238235A5 (de) 1986-08-13
JPS6140285A (ja) 1986-02-26
NO163056B (no) 1989-12-18
AU4467585A (en) 1986-01-16
GR851685B (da) 1985-11-26
NO852747L (no) 1986-01-10
IL75745A0 (en) 1985-11-29
ES551992A0 (es) 1987-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960012368B1 (ko) 비스-벤조 또는 벤조피리도 시클로 헵타 피페리덴, 피페리딜리덴 및 피페라진 화합물 및 조성물
EP0223420B1 (en) Condensed imidazopyridine derivatives
DE60221392T2 (de) Neue pyrrolderivate als pharmazeutische mittel
NO894228L (no) Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater.
JP5025469B2 (ja) セロトニン受容体モジュレーターとしての置換アゼピン誘導体
US4479955A (en) Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
JP2003519127A (ja) 三環系タンパクキナーゼ阻害薬
BG61091B2 (bg) Антибактериални заместени мостови-диазабициклоалкил хинолон карбоксилови киселини
JPH10512867A (ja) 三環式ベンズアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト
PL165197B1 (pl) Sposób w ytw arzania skondensow anych diazepinonów PL PL
US4602014A (en) Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
EP0869958A1 (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
DK168952B1 (da) Ringkondenserede 2-substituerede pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
NO314084B1 (no) Tetrahydropyridforbindelser
NO310355B1 (no) Tetrahydrokinoliner som NMDA-antagonister, anvendelse derav, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat
US4647566A (en) Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives in treating anxiety
US4814450A (en) Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
EP0126970A2 (en) Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
US7223752B2 (en) Biphenyl vasopressin agonists
US4560689A (en) Heterocyclic-fused pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
Forbes et al. Synthesis and evaluation of a series of aryl [e] fused pyrazolo [4, 3-c] pyridines with potential anxiolytic activity
US4740512A (en) Treating anxiety with certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
JP4141499B2 (ja) 縮合した２，３―ベンゾジアゼピン誘導体及びａｍｐａ―レセプター抑制剤としての使用
EA007226B1 (ru) Производные имидазохинолина
JP3275389B2 (ja) ４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed