DK168599B1 - Herbicidt aktive dihydroimidazopyrrolopyridiner, en fremgangsmåde til deres fremstilling og en fremgangsmåde til bekæmpelse af uønskede en- og tokimbladede plantearter samt en herbicid sammensætning - Google Patents
Herbicidt aktive dihydroimidazopyrrolopyridiner, en fremgangsmåde til deres fremstilling og en fremgangsmåde til bekæmpelse af uønskede en- og tokimbladede plantearter samt en herbicid sammensætning Download PDFInfo
- Publication number
- DK168599B1 DK168599B1 DK373884A DK373884A DK168599B1 DK 168599 B1 DK168599 B1 DK 168599B1 DK 373884 A DK373884 A DK 373884A DK 373884 A DK373884 A DK 373884A DK 168599 B1 DK168599 B1 DK 168599B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ooo
- oooooo
- alkyl
- hydrogen
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
- - ’ 1 DK 168599 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, herbicidt aktive dihydroimidazopyrrolopyridiner, som er anvendelige til bekæmpelse af uønskede en- og tokimbladede plantearter. Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde 5 til fremstilling af disse forbindelser og en fremgangsmåde til bekæmpelse af uønskede én- og tokimbladede plantearter, der er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne samt en herbicid sammensætning, der omfatter en herbicidt effektiv mængde af forbindelsen med formlen I og 10 et ikke-toksisk fast eller flydende inaktivt fortyndingsmiddel .
De her omhandlede herbicidt aktive dihydroimidazopyrrolopyridiner er ejendommelige ved, at de har formlen 15 Ϊ i fi γ—Ζί^γΝ--R2
Z-L ')-L J=w I
•M *B
hvor 20 R-l og R2 hver er C1_3-alkyl eller cyclopropyl, forudsat, at summen af antallet af carbonatomer i R2 og R2 er 2-5, eller R2 og R2 eventuelt sammen med det car-bonatom, hvortil de er bundet, danner en C3_g-cy-cloalkylring, eventuelt substitueret med methyl, 25 W er oxygen eller svovl, A er hydrogen, hydroxy, C3_g-alkenyloxy, C3_6-alky- nyloxy, c1_6-alkylthio, NR13Ri4 eller C^.g-alkoxy, eventuelt substitueret med phenyl, halogenphenyl, Ci-3-alkylphenyl, C2-3-alkoxyphenyl eller di-C]^-30 -alkylaminophenyl,
Rl3 er hydrogen, C2-4-alkyl, eventuelt substitueret med phenyl, halogenphenyl, C1_3-alkylphenyl eller Ci-s-alkoxyphenyl, R14 er hydrogen eller C2-4-alkyl, 35 X er hydrogen, halogen eller methyl, Y og Z er hver hydrogen, halogen, C2-6**alkyl, -hy- 2 DK 168599 B1 droxyalkyl, Cj.g-alkoxy, C^^-alkylthio, phenoxy, Ci_4~hal°genalkyl/ OCF2CHF2, OCF3/ OCHF2, nitro, cyano, NR4R5, C3_8-ligekædet eller forgrenet -alkenyl oxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogen-5 atomer, ligekædet eller forgrenet C3_8-alkynyloxy, eventuelt substitueret med 1 Ci_4-alkyl, C1_4-alkoxy eller halogen, r4 er hydrogen eller 0^.4-alkyl, r5 er C^_4-alkyl, eller 10 Y og Z danner tilsammen en ring, hvor YZ har (1) strukturen -(CH2)n-, hvor n er et helt tal 2, 3 eller 4, forudsat at X er hydrogen, eller (2) strukturen 15 -C=C—C=C—,
III I
L M R7 Rg hvor L, M, R7 og Rg hver er hydrogen, halogen, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxy, Ci_4-alkylthio, Ci_4-20 -alkylsulfonyl, C1_4-halogenalkyl, N02, CN, phenyl, phenoxy, amino, 0CF3, 0CHF2, 0CHF2, OCF2CHF2, Ci_4-alkylamino, di-Ci_4-alkylamino, chlorphenyl, methylphenyl, ligekædet eller forgrenet C3_8-alkenyloxy, eventuelt substitue-25 ret med 1-3 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet C3_8-alkynyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer eller phenoxy substitueret med en Cl-, CF3-, N02-, eller CH3--gruppe, forudsat at kun et af symbolerne L, 30 M, R7 og R8 er en substituent, der ikke er hydrogen, halogen, C1_4-alkyl eller C1_4-alkoxy, eller (3) strukturerne -C=C—B-, -B-C=C-, -CH-CH-B- eller
35 II I I I I
RlO R9 R9 Rio r12 R11 3 DK 168599 B1 -B-CH-CH-
I I
Ril R12 hvor B er oxygen eller svovl, 5 hvor Rg og Ri0 hver er hydrogen, halogen, phenyl eller ci_4-alkyl, RX1 og R12 hver er hydrogen, Ci_4-alkyl eller phenyl og når Ri og R2 ikke er ens, cis- eller transisomerene eller 10 blandinger heraf eller de optiske isomere (cis- eller transeller blandinger deraf).
Som anvendt i den foreliggende beskrivelse med krav betyder udtrykket "halogen" F, Cl, Br eller I, medmindre andet er anført.
15 Det er naturligvis klart, at når R^ og R2 ikke er ens, kan forbindelserne med formlen I forekomme både som cis- og trans-isomere. Disse kan gengives ved formlerne s
JyU: n fa Ια cis og 2 5
N = N
30 AH
Ib irons.
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen kan gengives ved formlerne II, III, IV, V, VI, VII 35 og VIII nedenfor.
Foretrukne dihydroimidazopyrrolopyridinforbin-delser ifølge opfindelsen kan således gengives ved formlen 4 DK 168599 B1 IX «ι Y—N---R2 11 z—L ')—kuJ=*
n In A H
5 hvor A, R^, R2, W og X er som defineret ovenfor, Y og Z hver er hydrogen, halogen, C-^g-alkyl, C1_g- -alkoxy, CN, N02, OCF3, OCHF2, OXF2CHF2, phen-oxy, C1_4-halogenalkyl, C1_4~alkylthio, C1-4-10 -hydroxyalky1, NR4R^, ligekædet eller forgre net C3_ø-alkenyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet c3_g-alkynyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, eller phenyl eventuelt 15 substitueret med 1 C^_4-alkyl, C^_4~alkoxy el ler halogen, R4 er hydrogen eller C^_4-alkyl,
Rj. er C^-4-alkyl, og Y og Z kan tilsammen danne en ring, hvor YZ kan 20 gengives ved strukturen -(CH2)~^ hvor n er et helt tal 2, 3 eller 4, og når R^ og R2 ikke er ens, cis- eller trans-isomere eller blandinger deraf eller de optiske isomere (ciseller trans- eller blandinger deraf).
25 Foretrukne dihydroimidazopyrroloquinoliner kan gengives ved formlen -^_r2 τττ
30 R7—^A *-^ J=W
Y N N
I A H
r8 hvor A, R^, R2, W og X er som defineret ovenfor, og L, M, R^ og Rg er hydrogen, halogen, C^_4-alkyl, 35 C^_4-alkoxy, C^_4-alkylthio, C^_4-alkylsul- fonyl, C1_4-halogenalkyl, N02, CN, phenyl, 5 DK 168599 B1
O
phenoxy, amino, CF^/ OCHF2, CX^CE^, C^_4-al-kylamino, di-C-^-alkylamino, chlorphenyl, me-thylphenyl, ligekædet eller forgrenet C^g-al-kenyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halo-5 genatomer, ligekædet eller forgrenet C3_g-alky- nyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer eller phenoxy substitueret med en Cl-, CF^- NC>2“ eller CH^-gruppe, forudsat at kun ét af symbolerne L, M, R7 og Rg 10 er en substituent, der ikke er hydrogen, halo gen, C^_4~alkyl eller C^_4~alkoxy, og når R, og R0 ikke er ens, cis- eller transisomere eller blandinger deraf eller de optiske isomere (cis- eller trans- eller blandinger deraf).
15 Foretrukne dihydroimidazpyrrolothieno- og -fu ro [3,2-b]pyridiner og dihydroimidazopyrrolodihydrothieno-og -furo[3,2-b]pyridiner kan gengives ved forleme hhv.
R 9—N-— R2 20 i i
Ri O—1-k #-k A=w
N i N
A H
V og 25 i? b >\A Rl
Ru—f γ N--r2 r12—-k /)-k
N N
A H
30
VI
hvor A, R^, R2/ W og B er som defineret ovenfor,
Rg og R1q hver er hydrogen, halogen, C^_4-alkyl eller phenyl, og 35 og R12 hver er hydrogen, C^^-alkyl eller phenyl, 6 DK 168599 B1
O
og når R^ og ikke er ens, cis- eller trans-isomerene eller blandinger deraf eller de optiske isomere (ciseller trans- eller blandinger deraf).
De foretrukne dihydroimidazopyrrolothieno-5 og -furo[2,3-b3pyridiner og dihydroimidazopyrrolodihy-drothieno- og -furo[2,3-b]pyridiner kan gengives ved formlerne hhv.
Λ »1 10 Rio—-1 N--R2
r9—L A J—L J=W
B N I N
A H
VII 15 og . f Rl
Ri?——n--r?
' I
20 Rn—k A —K >=w
B N i N
A H
VIII
hvor A, R^, R2/ W og B er som defineret ovenfor, 25 Rg og R10 hver er hydrogen, halogen, C^_^-alkyl el ler phenyl, og når R·^ og R2 ikke er ens, cis- eller trans isomerene eller blandinger deraf eller de optiske isomere (ciseller trans- eller blandinger deraf).
30 Det er klart, at når enten R^ eller R^ i forbindelserne med formlerne VI og VIII ikke er hydrogen, er yderligere optiske og cis- og trans-isomere mulige, og alle disse er ligeledes omfattet af opfindelsen.
35 Selv om dihydroimidazoisoindoldioner er be skrevet som herbicider i US patentskrift nr. 4.041.045, 7 DK 168599 B1 omtales der i dette patentskrift ikke herbicide forbindelser indeholdende en pyridin- eller substitueret pyridinring.
Det er desuden overraskende, at det har vist sig, at forbindelser med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse 5 ofte er stærkt selektive herbicider, der er effektive til præemergent og postemergent bekæmpelse af en lang række forskellige uønskede bredbladede ukrudtsarter, der forekommer i kornafgrøder såsom majs, ris og hvede, i bælgplanteafgrøder såsom sojabønner og i en lang række forskellige andre afgrø-10 der, herunder bomuld, og det fremgår af de følgende resultater af sammenligningsforsøg, at forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen har uventet bedre selektiv herbicid virkning ved såvel præ- som postemergent anvendelse end forbindelser kendt fra DS patentskriftet.
15 Dette er også tilfældet i forhold til de herbicidt aktive forbindelser, som kendes fra EP patentskrift nr.
41.623, jfr. de følgende resultater af sammenligningsforsøg.
I EP patentskriftet er der omtalt herbicidt aktive 2-(2-imidazolin-2-yl)-pyridin- og quinolinforbindelser, der er 20 strukturelt nært beslægtede med forbindelserne med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan de hidtil ukendte dihydroimidazopyrrolopyridiner med formlen I fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen 25
X
Y—i/'sY—COOH
7_ I Η H Ri XI1 LNs. n . „ N y N—R2 30
HN-t=W
hvori Rlf R2, W, X, Y og Z har den ovenfor anførte betydning, med mindst ét molækvivalent og fortrinsvis et lille overskud eddikesyreanhydrid i nærvær af pyridin og acetonitril.
35 I praksis er det som regel ønskeligt at opvarme reak tionsblandingen til ca. 40-60"C, indtil der opnås en hoved- 8 DK 168599 B1 sagelig klar opløsning. Afkøling af den således fremstillede opløsning til omkring omgivelsernes temperatur eller derunder giver derpå den ønskede dihydroimidazopyrrolopyridin med formlen I svarende til den isomere blanding af den eventuelt 5 substituerede syre, der anvendes som udgangsmateriale for reaktionen.
Reaktionen kan gengives skematisk som følger:
X
10 i
Y—f^Yr-COOH
7__ Η H Ri .
+ ' Δ V s
N
HN-t=W
15
XII
. JJ-.
20 (CH3C0)20 -> , R2 Z-Λ, )-s ✓*=»
N N
Η H
'1 25 hvor X, Y, Z, R2 og W er som tidligere anført.
På lignende måde har det vist sig at man ad en anden vej kan omdanne forbindelserne med formlen XII der i sig selv er præ- og postemergente herbicider, til de tilsvarende dihydroimidazopyrrolopyridiner ved omsætning 30 med mindst en ækvimolær mængde N, N' -dicyclohexylcarbodiimid i nærvær af et chloreret carbonhydridopløsningsmiddel såsom methylenchlorid, dichlorethan, chloroform eller lignende. Omsætningen kan ske ved omgivelsernes temperatur og giver den ønskede forbindelse med formlen I ved afdampning eller 35 fraskillelse af opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen.
9 DK 168599 B1
Reaktionen kan gengives skematisk som følger:
X
Y——CO OH
5 + 0-n=c=n-<I>
HN-fc=W
10 xn \/
JUL
Y—// Y N--R2 Z-L J—L j=w
N N
Η H
20 hvor symbolerne er som beskrevet ovenfor. Det er klart, at hvis der som udgangsmateriale anvendes en cis-, transeller blanding af cis- og trans-imidazolidinon ved oven- 25 nævnte reaktioner, fås cis-, trans- eller blandingen af cis- og trans-forbindelser med formlen I. Disse dihydroimid-azopyrrolopyridiner er overraskende langt mere selektive end deres 2-(2-imidazolidinyl)syreforstadier.
Mange af dihydroimidazopyrrolopyridinforbindelserne *30 med formlen I kan også fremstilles ved reduktion af den tilsvarende 5H-imidazopyrrolopyridin-2,5-dion med formlen if Ri R2 xiv
35 7 ' —W
Z—k S-
N N
10 DK 168599 B1 hvor symbolerne er som anført ovenfor. Denne reduktion kan ske ved omsætning af 2,5-dionen med formlen XIV med mindst en ækvimolær mængde reduktionsmiddel, såsom natrium- eller lithiumborhydrid i alkohol eller 5 vandig alkohol eller tetrahydrofuran eller vandig te-trahydrofuran ved en temperatur mellem ca. -10 og +5°C.
Syrning af reaktionsblandingen til pH ca. 3 med en stærk mineralsyre såsom koncentreret svovlsyre giver derpå det ønskede produkt med formlen I. Reaktionen 10 kan gengives som følger: ί I Ri N--R2 + N0BH4
15 Z—J=W
N N
XIV ψ XX Ri γ_γ/γ N--R2 20 z-L ')—L,J=«
N » N Η H
hvor symbolerne er som beskrevet ovenfor.
Denne metode giver i reglen en blanding af cis- og 25 trans-isomere af forbindelserne med formlen I.
Fremstillingen af 5H-imidazopyrrolopyridinerne med formlen XIV, hvor W er oxygen, er beskrevet i EP patentansøgning nr. 0.041.623.
I alle de ovenfor beskrevne tilfælde er reaktionspro-30 dukterne sådanne, hvor A er hydrogen. For at kunne fremstille disse forbindelser, hvor A er en gruppe, der ikke er hydrogen, må man drage fordel >C=N-funktionen i imidazopyrazolopy-ridinerne og tilføje en række forskellige nukleofiler såsom alkoholer, aminer og thioler.
35 11 DK 168599 B1 o
Reaktionen kan gengives skematisk som følger: ί I Ri 5 γ,γ^γ N--R2
I + AH
Z—k -k >=w
N N
V
10 JA -1 Y—SSY N--R2 i
z—k \ )=W
N aXN
15 A H
hvor AH f.eks. er CH3OH, CH^SH eller CH3NH2. Denne reaktion kan katalyseres med syrer såsom p-toluensulfonsyre, eller med baser såsom tertiære aminer.
I praksis har det vist sig, at mange eventuelt 20 substituerede aromatiske og heteroaromatiske imidazoli-dinon- og imidazolidinthionforbindelser, der anvendes som udgangsmaterialer til de ovennævnte reaktioner, kan fremstilles ved reduktion af den tilsvarende imidazoli-non eller imidazolinthion med formlen 25 X
y—co or
, XV
z—Ik 1 M fi ^·Ν"^γΝΝ_ρ2
30 HN-b=W
hvor R kan være hydrogen, men fortrinsvis methyl, og de øvrige symboler er som tidligere anført, med f.eks. mindst en ækvimolær mængde natriumcyanoborhydrid i nærvær af et opløsningsmiddel såsom C^_^-aliphatisk alkohol, 35 vandig alkoholisk blanding eller ether efterfulgt af syrning til pH 2,5-5, fortrinsvis mellem 3 og 4, med en DK 168599 Bl
O
12 stærk mineralsyre såsom saltsyre, eller en organisk syre såsom eddikesyre eller lignende. Denne reduktion udføres i reglen ved en temperatur mellem 0 og 40°C og er især effektiv til behandling af 2-(2-imidazolinyl)nikotinsy-5 rer og estere, men fortrinsvis methylesterne. Den er ligeledes effektiv til reduktion af imidazolinylfunktionen hos 2-(2-imidazolidihyl)thieno- og -furo[3,2-b]pyridin-6--carboxylsyreesterne og 2-(2-imidazolinyl)thieno- og -furo[2,3-b]pyridin-5-carboxylsyreestere.
10 Den ovenfor beskrevne reduktion kan gengives grafisk som følger:
X X
Y—✓vN—coOR Y——COOR
. 15 Z-4 i ' N fl NoCNBH3 > z-4 1 H ξι ^ n>Nv-r2 "Vv
HN-!=W XV HN-L=W
+
X
20 I
Y__y/Sv—COOR
ζΛ,Ι/RJ1 ^sss.
ηΠ iV
HN-t=W
25 hvor R kan være hydrogen, men fortrinsvis er en methy1-gruppe, og R^, R£, W, X, Y og Z er som tidligere defineret. Når R er en methylgruppe, kan denne med fordel fjer- 30 nes ved omsætning af methylesteren i en C^_^-aliphatisk alkohol, fortrinsvis absolut methanol, og derpå blanding med mindst 1 ækvivalent stærk base.
Som vist ovenfor fås imidazolidinonerne og imi-dazolidinthionerne som en blanding af cis- og transiso- 35 mere, når R^ og R2 ikke er ens. Disse isomere fås i varierende mængder. Blandingerne kan anvendes i sig selv,
O
13 DK 168599 B1 men kan ofte adskilles chromatografisk, så at der fås de rene cis- og trans-isomere, der begge er effektive herbicider.
Eftersom den ovenfor beskrevne reduktion ikke 5 er den almen metode til fremstilling af alle de eventu-* elt substituerede aromatiske og heteroaromatiske imidazo- lidinoner og imidazolidinthioner, har man fundet frem til en række forskellige synteseveje til fremstilling af de imidazolidinoner og imidazolidinthioner, der anven-10 des som udgangsmaterialer ved fremstillingen af forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen
Det er således nu fastslået, at både oxo- og thioxoderivaterne af 2-(2-imidazolidinyl)nikotinater og 2-(2-imidazolidinyl)quinolin-3-carboxylater kan synteti-15 seres ved, at en blanding af et aminoamid med formlen
W
nh2-c—c-nh2 IX
*2 20 hvor symbolerne er som tidligere anført, omsættes med en æk-vimolær mængde af et passende, eventuelt substitueret lavere alkyl-2-formylpyridin-3-carboxylat eller -2-formyl-quinolin-3-carboxylat med formlen 25
X
Y—S'N—C00R X
Z—l )—CHO
30 N
hvor R er C^_^-alkyl, og de øvrige symboler som tidligere anført, i nærvær af et inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom benzen, toluen eller lignende, og en stærk organisk syre såsom p-toluensulfonsyre, under nitrogen-35 tæppe. Den således dannede ester kan derpå omdannes til den tilsvarende syre med formlen
X
O
DK 168599 B1 14
ytVC00H
z—L ,, Η H Ri 5
HN-f=W
der. anvendes som udgangsmaterialer ved syntesen af forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen, ved at opløse eller dispergere imidazolidinon-esteren eller imida- • 10 zolidinthionesteren i en C^_^-aliphatisk alkohol, for trinsvis absolut methanol, og iblande mindst 1 ækvivalent stærk base.
I praksis opløses basen som regel i vand, og blandingen opvarmes til mellem ca. 20 og 50°C. Derpå 15 afkøles blandingen og justeres til pH 6,5-7,5, fortrinsvis ca. pH 7, med en stærk mineralsyre såsom saltsyre, hvilket giver imidazolidinon- eller imidazolidinthionsy-ren, hvor , R2/ Rg, W, X, Y og Z er som defineret ovenfor. Reaktionen er vist skematisk i nedenstående reak-20 tionsskema: • 25 30 35 15 DK 168599 B1
Reaktionsskema I X
5 Y—COOR f1 I
I + NH2—C—C—NH2 -
Z—L J—CHO I
πί r2
X IX
10
x X pTSA
Y——C00R + Y——C00R
7—. ' H R1 Z-i^ I tljl 15 Λ^νΉι, nA/% <— N / '>RZ h*1 'r2
Hn-l=W HN-==W
Trans Cis LIla LI Ib 20
1. CH30H/Na0H
2. Syre \/
X
25 T
Y—C00H
7__ ' Η H Ri L V Λι. μ. 1 N γ N—R2
HN-l=W
30 35
XII
O
DK 168599 B1 16 hvor-R er C^^-alkyl, og R17 R2/ X/ Y, Z og W er som tidligere anført.
Omsætningen af et aldehyd med formlen X med et α-aminoamid eller -thioamid med formlen IX under sy-5 rekatalyse giver den tilsvarende Schiff'ske base som startprodukt. Om den Schiff'ske base med formlen
X
Y—COOR R, W
' I1 II
10 Z—s—CH=N—C—C—HH? N Γ *2 isoleres som sådan eller cycliseres under reaktionsbetingelserne til den ønskede imidazolidinon, afhænger af nogle ukendte indviklede faktorer. Hvis den Schiffske 15 base isoleres, kan den ikke desto mindre ved en særskilt reaktion cycliseres med trifluoreddikesyre til imida-zolidinonen.
Substituerede C-^-alkyl^-formylnicotinater, der er anvendelige ved fremstillingen af 2-(2-imidazoli-20 dinyl)nicotinatsyrer og estere ad aldehyd-vejen som beskrevet ovenfor og vist i reaktionsskema I til syntese af de substituerede 5-oxo-2-imidazolidinyl-nicotinater med formlen Lila og Lllb og syrer med formlen XII, kan fremstilles ud fra substituerede C^_^2-alkyl-2-methylni-25 cotinater. For nemheds og klarhedens skyld beskrives den følgende syntese ved hjælp af substituerede methyl-2-me-thylnicotinater som eksempel på denne type reaktioner.
Ved fremgangsmåden blandes ækvivalente mængder af et substitueret methyl-2-methylnicotinat med formlen 30
X
Y——C00CH3 Lill z-k >-ch3
N
35
O
DK 168599 Bl 17 og m-chlorperbenzoesyre i nærvær af et chloreret carbon-hydrid såsom methylenchlorid, chloroform eller lignende. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperatur, afkøles derpå til omgivelsernes temperatur, og o-5 verskydende persyre ødelægges ved tilsætning af overskud af 1-hexen. Derefter vaskes opløsningen med natriumbi-carbonatopløsning, tørres og inddampes, hvilket giver det tilsvarende methylnicotinat-l-oxid med formlen _I .
y_Y>X—cooch3 i z-4^ J—CH3 liv ¥ Ή -o 15 som derpå opvarmes til ca. 70-95°C med et overskud af eddikesy reanhydrid, hvilket giver substitueret methyl-2--acetoxymethylnicotinat med formlen
X
20 Y_yV\—C00CH3 lv z-\ J—CH2OCOCH3
N
Et coopløsningsmiddel såsom pyridin eller pyridin/di-25 methoxyethan kan også anvendes ved reaktionen, men det er ikke væsentligt. Oxidation af acetoxymethylnicotina-tet med formlen LV med hydrogenperoxid i eddikesyre giver methyl-2-acetoxymethylnicotinat-l-oxidet med formlen 30 1
Y——COOCH3 LVI
2—\ J—CH20C0CH3 +ϊ 35 0 (LVI) '
O
DK 168599 B1 18
Dette 1-oxid omdannes derpå let til methyl-2-diacetoxy-methylnicotinat med formlen
X
5 Y —COOCH3 LVII
Z—V >-CH(0C0CH3)2 N
ved omsætning med overskud af eddikesyreanhydrid ved en 10 temperatur mellem ca. 70 og 95°C med eller uden co-op- løsningmiddel såsom pyridin eller pyridin/dimethoxyethan. Behandling af methyldiacetoxymethylnicotinatet med formlen LVII med et alkalimetalalkoxid såsom natriummethoxid, natriumethoxid, kaliumbutoxid eller lignende i nærvær af 15 en C^_^-aliphatisk alkohol giver derpå det substituerede alkylformylnicotinat såsom methyl-2-formylnicotinat med formlen
X
Y——COOCH3
20 , LVIII
Z—k CHO
N
Alternativt har det også vist sig, at omsætning af et substitueret C1__12-alkyl-2-methylnicotinat 25 med formlen LUI med benzaldehyd ved forhøjet temperatur giver methyl-2-stvrylnicotinatet med formlen
X
Y——COOCH3
I LIX
30 Z—)—CH=CHC^H5
N
der, når det ozoniseres^ giver det substituerede alkylformylnicotinat med formlen LVIII.
Det har desuden vist sig, at behandling af det substituerede methyl-2-acetoxymethylnicotinat med 35 et alkalimetalalkoxid såsom natriummethoxid i nærvær af en lavere aliphatisk alkohol ved forhøjet tempera-
O
DK 168599 B1 19 tur giver det tilsvarende substituerede methyl-2-hydroxy-methylnicotinat med formlen
X
Y--COOCH3
5 1 LX
z—k j—<^h2oh
N
Det substituerede methyl-2-hydroxymethylnicotinat omdannes derpå til det substituerede methylformylnicotinat med 10 formlen LVIII ved oxidation med seleniumdioxid eller blytetraacetat.
De ovennævnte reaktioner er vist skematisk i reaktionsskema II.
15 20 25 30 35 20 DK 168599 B1
Reaktionsskema II X
Y—cooch3 —CH0 5 1 + 5 Z—k )—ch3
N
Lill n|/
X
,0 ψ i Y__^\_C00CH3 f Z—Jk J—ch=chc6h5
A N
γ—('y-C00CH3
zA Ah3 LIX
15 N
+ I
-0 LIV
°3 Ί/
X
20 Y—COOCH3 . eddikesvreanhvdrid 7 *_rHn
N
LVIII
X X
Y—Ay-cooch3 Y—AY-COOCH3
I NaOMe/MeOH^ I
Z—k /I—CH2OCOCH3 ^ Z—V /—ch2oh
N N
LV LX.
30 n^202 Se02 ^Jb(0Ac)4 35 21 DK 168599 B1
Reaktionsskema II (forts *) 5 I N/ x ¥ Y_jJ\-C00CH3 yVV:00CH3 10 Z-L j-CH20C0CH3 + l
"0 LVI LVIII
eddikesyreanhvdrid 15 ψ Y——COOCH3 Z_J^ —CH (OCOCH3) 2
on N
20
LVI I
CH30H, CH30Na
V
X
25 X
γ—/xN—COOCH3 Z—L >^Η0
N
LVIII
30 35 DK 168599
O
22
Reduktionen af quinolinsyrediestere med diiso-butylaluminiumhydrid er også en effektiv vej til alkyl--3-formylnicotinater. Syntesen af disse quinolinsyrediestere er beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr.
5 0.041.623.
Aldehydvejen til fremstilling af substituerede (5-oxo(og -thioxo-)-2-imidazolidinyl)nicotinater med formlen Llla og Lllb er ligeledes effektiv til fremstilling af de eventuelt substituerede (5-oxo-2-imidazolidinyl)-10 quinolin-3-carboxylater ud fra de substituerede 2-form- ylquinolin-3-carboxylater.
Fremgangsmåden til fremstilling af disse substituerede 2-formylquinolin-3-carboxylat-mellemproduk-ter omfatter omsætning af en passende substitueret ani-15 lin med formlen NH2 A-r8
L4yL-R7 LXI
20 . M
hvor L, M, og Rg er som defineret mider quinolinerne med formlen III, med tilnærmelsesvis en ækvimolær mængde af en keto-ester med formlen
25 r'-co-ch2coor" LXII
hvor R' er CH^ eller C00R", og R" er C^_^-alkyl.
Denne omsætning sker eventuelt i nærvær af en 30 organisk sulfonsyre såsom p-toluensulfonsyre-hydrat, cam-phorsulfonsyre eller anilin-hydrochlorid i nærvær af et organisk opløsningsmiddel såsom cyclohexan, toluen, benzen, xylen, monochlorbenzen, orthodichlorbenzen og blan-. dinger heraf eller lignende ved en temperatur fra ca.
35 20 til 110°C. Det foretrækkes kontinuerligt at fjerne vandet, der dannes under reaktionen, ved destillation
O
DK 168599 B1 23 enten ved atmosfæretryk eller formindsket tryk på helt ned til 50 mm Hg, idet reaktionstemperaturen holdes i intervallet 75-80°C. Reaktionen giver en f3-anilino-a,£-umættet ester med formlen jr HC-COOR" ' C— R·
"W
10 r7 hvor L, M, Q, R7, R' og R" er som defineret ovenfor.
Den således dannede p-anilino-a,8-umættede ester med formlen LXIII omsættes derpå med en tilnærmelsesvis ækvimolær mængde af et immoniumsalt med formlen 15 φ
C1-CH=N-(R'" )2-Cl9 LXIV
hvor R'" er C^g-alkyl eller 20 Cl-CH=N^JCH2) n. Cl LXIVa hvor n er 4 eller 5.
Reaktionen sker i nærvær af et carbonhydridop-løsningsmiddel såsom toluen eller et chloreret carbon- 25 hydridopløsningsmiddel såsom methylenchlorid, dichlor-ethan, orthodichlorbenzen, chlorbenzen eller blandinger deraf ved en temperatur mellem ca. 40 og 110°C i et tidsrum, der er tilstrækkeligt til i hovedtrækkene at fuldføre reaktionen og give alkylesteren af 2-methvl-3-quino- 30 lincarboxylsyre med formlen M—lxv as R7yN//LR’ R8 24
O
DK 168599 B1 hvis R1 er CHg i den β-anilino-a,β-umættede ester med formlen LXVII eller give quinolin-2,3-dicarboxylatet, hvis R* er COOR" i den β-anilino-a,β-umættede ester med formlen LXVIII. Alternativt kan den substituerede anilin med 5 formlen LXI, hvor L, M, og Rg er som beskrevet ovenfor, omsættes med ca. en ækvimolær mængde acetylendicarb-oxylat med formlen
10 R"00C-CiC-C00R" LXVI
hvor R er C1_^-alkyl.
Denne reaktion udføres i reglen i nærvær af et opløsningsmiddel såsom dichlorethan eller en C^_^-alko- 15 hol såsom methanol, ved en temperatur mellem 0 og 100°C, hvilket giver en β-anilino-a,β-umættet ester med formlen LXIII. Denne β-anilino-afβ-umættede ester med formlen
LXIII omsættes derpå med et immoniumsalt med formlen LXIV
hvor R,n er C^_g-alkyl, eller med formlen LXIVa, hvor 20 n er 4 eller 5. Medens anionen i formlerne LXIV og LXIVa g er vist som Cl , skal det bemærkes, at når der anvendes P0C1- til fremstilling af Vilsmeier-reagenset, er anionen g P02C12 . Denne reaktion sker i reglen i nærvær af et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid, dichlorethan, mono-25 chlorbenzen, orthodichlorbenzen eller toluen ved en temperatur mellem 40 og 110°C i et tidsrum, der er langt nok tilsat reaktionen fuldføres}og giver quinolin-2,3-* -dicarboxylatet med formlen M—^N^^y-COOR'· LXVa Q—nX ✓N. y—COOR"
T N
*7 hvor L, M, Q, R^ og R" er som beskrevet ovenfor.
35 25
O
DK 168599 B1
Immo niumsaltet med formlen LXIV eller LXIVa, der anvendes i de ovennævnte cycliseringsreaktioner, omtales herefter som Vilsmeier-reagens. Dette reagens kan dannes ud fra en (Ν,Ν-dialkyl- eller N-alkyl,N-phe-5 nyl)-formamidreaktion med POCl^, COC^, C1CO-COC1 eller SOCI2 1 et carbonhydrid- eller chloreret carbonhydridopløsningsmiddel .
Omdannelsen af 2-methyl-3-quinolincarboxylatet med formlen LXV, hvor R* = CH^, til det tilsvarende al-10 dehyd med formlen M—f^V'^V-COOR "
, LXVII
r7—lyk —CH0 r8 hvor symbolerne har de tidligere anført betydninger, kan ske på lignende måde som beskrevet ovenfor for omdannel- * sen af det substituerede 2-methylnicotinat med formlen 20 LUI til det tilsvarende 2-formylnicotinat med formlen LVIII.
Omdannelsen af quinolin-2,3-dicarboxylatet med forlerne LXV og LXVa til det tilsvarende aldehyd med formlen LXVII kan ske ved omsætning af quinolin-2,3-di-25 carboxylatet med formlen LXV med diisobutylaluminiumhy-drid. Reaktionen sker fortrinsvis i nærvær af et ikke--prot opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran under et tæppe af inaktiv gas.
Disse reaktioner er vist skematisk i reaktions- 30 skema III.
35 26 DK 168599 B1
Reaktionsskema III NH2 rnR8 I + 5
M
LXI
10 R'—CO—CH2C00R " eller R"02C—C=C—C00R"
LXI I
opløsningsmiddel opløsningsmiddel Δ Δ
15 φ -H20 V
M—H|C00R" M—H|C00R" n_ C—R 1 p-T v .C—-COOR " 20 R7^/An/ *7 R8 ^8
LXIII LXIII
Cl—CH=N—(R )2*C1® Cl—CH=N—(R)2·0.θ 25
LXIV LXIV
eller eller
Cl-CH=r^(CH2) n * Clβ ClCH=NØ CH 2)n· Cl ® N/ LXIVa N/ LXIVa 30 - 35
Reaktionsskema III (forts.) 27 DK 168599 B1 5 LXIVa (LXIVa) \|/ \l/ M—M—COOR " M——COOR " I i r7—A A V—R' r7—NN A #—COOR"
10 Y N I N
R8 r8 LXV LXVa 15
(iBu)2AlH (iBu)2A!H
når R '= COOR " 20 -7s Μ-γ^γΑγ-coOR" ^- r7—\\ A 's—CH0 T N r8 LXV 11 25 30 35 · 28
O
DK 168599 B1 2-(2-Imidazolidinyl)thieno- og -furo[3,2-b]py-ridin-6-carboxylaterne, 2-(2-imidazolidinyl) -2,3-dihydro-- thieno- og -furo[3,2-b]pyridin-6-carboxylaterne, 2—(2— -imidazolidinyl)thieno- og -furo[2,3-b]pyridin-5-carb-5 oxylaterne og 2-(2-imidazolidinyl)-2,3-dihydrothieno-og -furo[2,3-b]pyridin-5-carboxylaterne, der kan anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen, kan fås ved reduktion af de tilsvarende (2-imidazolin-2-yl) -thieno- og 10 -firo[2,3-b]- og 3,2-b]pyridiner med natriumcyanoborhy-drid. Disse 2-(2-imidazolin-2-yl)-thieno- og -furo-[2,3-b]- og -]3,2-b]pyridin-mellemprodukter, der er nødvendige ved fremstillingen af thieno- og furopyridinerne med formlen V, VI, VII og VIII er beskrevet i DK patent-15 ansøgning nr. 2736/84.
2-(2-Imidazolin-2-yl)thieno- og -furo[2,3-b]-og -[3,2-b]pyridinmellemproduketerne, der anvendes i syntesen af 2-(2-imidazolidinyl)thieno- og -furo[2,3-b]-og -[3,2-b]pyridinudgangsmaterialer til forbindelserne 20 ifølge opfindelsen, har formlerne
R?—/ B —C00R RU—fB Y^V-C00R
HN-L=W HN-!=W
Va Via
30 —|_/^Sp-COOR Ri2—i-/^V-COOR
"“"s NyN^-R2
HN--L=W HN-—W
Vila Villa 35 o DK 168599 B1 29 hvor R er hydrogen eller C^^^-alkyl, og R^, R2, Rg, R1q/ Ri2, B og W er som tidligere anført i definitionerne til formlerne V, VI, VII oh VIII.
5 Selv om der for nemheds skyld vil blive hen vist til imidazolinon- og imidazolinthionmellemproduk-. terne i beskrivelsen ved hjælp af enkelte formler, skal det bemærkes, at imidazolinylfunktionen i disse forbindelser kan forekomme i begge de tautomere former, dvs.
10 H R1 m R1 —rfN^—R2 -f" n-R2
I' eller I
N-b=W HN ==W
15 Mellemprodukterne med formlerne VA, VIA, VIIA
og VIIIA for forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra passende substituerede thieno- og furo-[2,3-b]- og -[3,2-b]pyridincarboxylsyrer og estere med formlerne 20 Rio—r—'Πί8/^02'" R?-<0=o2R" Rio—^—l J-co2R"
B N N
LXXI LXXIa 25 hvor R" er methyl eller ethyl, og Rg, R^g og B er som tidligere anført.
Eftersom Rg og R^g repræsenterer substituenter valgt blandt hydrogen, halogen, C1_4~alkyl og phenyl, og og R12 repræsenterer hydrogen, C-^-alkyl og phenyl^ 30 vil forbindelsesformlerne, der indgår i den pågældende syntese, af hensyn til den følgende diskussion, der angår fremstilling af 2-(2-imidazolin-2-yl)-thieno- og -furo[2,3-b]- og -[3,2-b]pyridinerne, blive betegnet med Rg og R^g.
35
O
DK 168599 B1 30
Fremgangsmåder, der er egnet til fremstilling af de umættede forbindelser med formlerne Va, Via, Vila og Villa, hvor---er en dobbeltbinding, ud fra pyridin- dicarboxylsyreesterne med formlerne LXXI og LXXla, er 5 vist i reaktionsskema IV.
Således kan diesterne med formlerne LXXI og LXXla hydrolyseres til de tilsvarende thieno- og furo--2,3-pyridindicarboxylsyrer med formlerne
RlO—-(^N—C00H R9-^ B Y^N—C00H
10 I I II
R9—*y—C00H Ri o—-\ —COQH
B N N
(LXXII) (LXXIΙα) ved omsætning deraf med en stærk base såsom kaliumhy-15 droxid eller natriumhydroxid. Syreanhydriderne med formlerne
Rio_-A
i i o 1 1 o 20 R^BANi!V/ *10- ]| LXXIII il LXXIIIa 0 0 kan derpå fremstilles ved at behandle pyridindicarbox- ylsyrerne med formlerne LXXII og LXXIIa med f.eks. ed-dikesyreanhydrid. Omsætning af anhydriderne med form-25 lerne LXXIII og LXXIIIa med et passende substitueret aminocarboxamid eller aminothiocarboxamid med formlen . . IX giver carbamoylnicotinsyrerne med formlerne R10—J-r^^y-COOH R R?—/ B Y^r—C°0H Ri ii I »i I1 30 R9 ^ ^y—CONH—<p-CW—NH2 Ri o—-\ ^y—C0NH-<^-CW—NH£ LXXIV R2 LXXIVa R2
Behandling af de således dannede carbamoylnicotinsyrer med formlerne LXXIV og LXXIVa med ca. 2-10 molækviva-35 lenter vandig eller vandig/alkoholisk natrium- eller kaliumhydroxid, fortrinsvis under et tæppe af inaktiv gas
O
31 DK 168599 B1 såsom nitrogen, afkøling og syrning til pH 2-4 med en stærk mineralsyre såsom saltsyre eller svovlsyre giver herbicidt effektive 6-(4,4-disubstitueret-5-oxo-(eller -thiono)-2-imidazolin-2-yl)thieno- og -furo[2,3-b]pyri-5 din-5-carboxylsyrer og 5-(4,4-disubstitueret-5-oxo-(eller thiono)-2-imidazolin-2-yl)thieno- og -furo[3,2-b]-pyridin-6-carboxylsyrer, der falder ind under formlerne Va og Vila.
5-(2-Imidazolin-2-yl)thieno- og -furopyridin- 10 esterne med formlerne Va og Vila, hvor R er en substituent, der ikke er hydrogen eller en salt-dannende kation, og R^, R2, Rg/ og R1Q samt B er som beskrevet o-venfor, kan fremstilles ved at omsætte en ny thieno-eller furoimidazopyrrolopyridindion med formlen «ίο——^^ r?—r'8 ^ I I N-j=0 I I N-p=0 k A V <\ Rio—-\ #-<k B N N--R2 N N--R2 LXXV Ri LXXVa R, 20 med en passende alkohol og det tilsvarende alkalimetal-alkoxid ved en temperatur i intervallet mellem ca. 20 og ca. 50°C.
Thieno- og furoimidazopyrrolopyridindionerne 25 med formlerne LXXV og LXXVa kan bedst fremstilles ud fra syrerne med formlerne Vila og Va, hvor R er H, ved behandling med 1 ækvivalent dicyclohexylcarbodiimid i et inaktivt opløsningsmiddel såsom methylenchlorid som vist i reaktionsskema V.
30 35 32
Reaktionsskema IV
DK 168599 B1 5 Rio—I-—COOR M R9——COOR" i I J i r9—\ Λ v—coor" Rio—1-—COOR"
B N N
10 uXXI. .LXXIa 1· Vandigt ethanolisk NaOH Δ V 2. HC1 15
R10—-/"N—-C00H r9—S B V//''N—COOH
II II
R9—sy—COOH Ri o—-\ ^y—COOH
B N N
20 LXXII LXXIIa xAc20 25 R -/V^\ Rr-fB Y'Vx iU N0 i i 0
Rl0_^ 0 0 LXXIII LXXIIla 30
V
. 35
Reaktionsskema IV (forts.) 33 DK 168599 B1 LXXIII LXXIIIa 5 Ϊ1 NH2-|-CW-NH2 R2 .10 ^
IX
Ri 0—-C00H Ri R9—/B COOH D, 15 II I * * i R9—^ —CONH—C—CW—NH2 R].o—'-\ —CONH—<j>-CW—NH2 8 N R2 R2 LXXIV LXXIVa 20
NaOH
V
25 Ri O-/^y-COOH B /X
, , r9—/ γ γ—cooh
Rl0_L4 i N-*=W I _ H n ™
30 H
35
Reaktionsskema V
34 DK 168599 B1 5 R1CTT-i/^V-C00H R, ' ' N-i„2 *9-ζ Y^V-COOH Rl 6 N N-!=W RlO—-k —CN Rz
H N N t=W
H
1°
DCC
N/ 15 rio~t—RrY B Y'V-k i. i N-j=0 I I N-p=0 R? x y\ y <x ' Rio—-k -<x B N N-—R2 N N--R2
Rl Rl LXXV LXXVa 20 R3O Mi+ Ψ 25 Rio—i-C00R3 Rjl R?—fB 'γ/^'ν]—coor3 Rl R? k Å —CN R2 Rio--\ <2—CN R2
B N N-S=w N N-bW
Η H
30 35
O
35 DK 168599 B1 hvor M1 er et alkalimetal, og X, Y, Z, oh Rj er som tidligere defineret, og R3 er C1__4~alkyl.
Mange thieno[2,3-b]pyridin-dicarboxylsyrer med 5 formlen LXXI og thieno[3,2-b]pyridin-dicarboxylsyrer med formlen LXXIa kan fremstilles ved at omsætte en passende substitueret 2- eller 3-aminothiophen med formlen R10—- R10—i-—NH£ 1 I eller I l r9—k S—nh2 Rp—l > '0 s s LXXXIV LXXXIVa med en C1_4~alkylester af acetylen-dicarboxylsyre med formlen IX som beskrevet af Bleckert m.fl. i Chem. Ber.
15 1978, 106, 368. Den således dannede β-aminothieno-oc, β- umættede ester med formlen
π H
R10—i- Riq—-r—N—C—C00R "
1 ' H i ' II
Rr~\ —<jj—C00R" eller R9-\ ) HC—C00R"
20 HC—C00R" S
# LXXXV LXXXVa omsættes derpå med et immoniumsalt med formlen $ 25 Cl-CH=N-(R'") ? Cl® hvor R'" er C^_6~alkyl, eller Θ C1-CH=N (CH0) . Cl v > 2'n' 30 hvor n1 er 4 eller 5, i nærvær af et lavt kogende chloreret carbonhydridopløsningsmiddel såsom methylenchlorid eller dichlorethan ved en temperatur mellem ca. 40 og 90°C i et tidsrum, der 35 er tilstrækkeligt til i det væsentlige at fuldføre reak-
O
36 DK 168599 B1 tionen og give [2,3-b]thieno- eller [3,2-b]thieno-2,3-pyridindicarboxylsyren med formlerne hhv. LXXI og LXXIa som dialkylesteren som vist i reaktionsskema VI.
Furof3,2-b]pyridindicarboxylsyrerne kan frem-5 stilles ved at omsætte 3-amino-2-formylfuran med formlen
R?—f° V-CHO I I
Rio—-—nh2 lxxvi 10 fremstillet ved hjælp af den af S. Gronowitz m.fl. i Acta Chemica Scand. B29 224 (1975) beskrevne metode med e-thyloxalacetat, hvilket giver furopyridinforbindelserne direkte som vist i reaktionsskema VII, medens furo[2,3-b]-pyridinforbindelserne, hvor og R^q er H, fås ved bro- 15 mering af reaktionsproduktet med formlen 0 CH3—C——C02C2H5
I LXXVII
0=1^ )—CO2C2H5 N
20 H
der fås ved omsætning af acetoacetamid med diethyleste-ren af ethoxymethylenoxaleddikesyre efterfulgt af behandling med natriumborhydrid og para-toluensulfonsyre i xy-len ved tilbagesvaling som vist i reaktionsskema VIII.
25 1 35 30
Reaktionsskema VI
37 DK 168599 B1 R10—- R10—-—nh2 5 1 1 eller - * *
Ry—\ /—NH2 Ry—/
S S
LXXXIV LXXXIVa 10 R " 02C—C=C—COOR "
IX
V
15
* H
R10—[- Ri n-n-—N—C—COOR"
I I H i 1 II
R?—\ >—N—<jj—COOR" eller r?—) HC—COOR"
S HC—COOR" S
20 IXXXV LXXXVa 9
Cl—CH=N—(R '" )2 .Cl® eller 25 Cl-CH=fQcH2)n' .Cl"
RlO—i-—COOR" R9^ S Y^N—COOR " I I I eller * * 30 R9—k Λ COOR" R10—1—\ 'y—cooR"
S N N
LXXI LXXIa 35 3.8 DK 168599 B1 REAKTIONSSKEMA VII 5
Ry—/0n[—CH0 I I
Rio—-*—nh2
10 LXXVI
c2 H5 0 20-^-(:η 2“C02 c2 h5 V ° ‘20 r9—f 0 Y^V-co2c2h5
I I
R10 -k M^L-C02C2H5
N
25 30 35.
ReaktionsaVema VIII
39 DK 168599 B1 0 0 <f02C2H5 CH3-C-CH2-C-NH2 + C2H5CMj^C-C0-C02C2H5 5 H· 0 CH3^—/^\—C02C2H5 48%HBr/Br2 I ~ : ^
0=A /—C02C2H5 H
LXXVII
BrCH2—C——C02C2H5 NaBH4 ^ I -^
0=k )—C02C2H5 15 N
H
V
B rCH 2-CH—CO 2C2H5 | · (C2H5)3N n 20 C02C2H5 -7
H
OH
-i'N—C02C2H5 25 I p-toluensulfonsyre_^ k A ι/y co2c2H5
o N
—co2c2h5
I I
k A 'y C02C2H5
0 N
30 35 40 DK 168599 B1
Substituenterne, som R9 og R10 repræsenterer i formlerne Va, Vila, LXXV og LXXVa, kan tilvejebringes enten ved at anvende et passende substitueret udgangsmateriale til fremstillingen af thieno- og furopyridin-5,6-dicarboxyl-5 syreesterne med formlen LXXI og LXXIa eller ved elektrofil substituering (halogenering, nitrering, sulfonering etc.) direkte af diesteme med formlen LXXI eller LXXIa eller slutprodukterne med formlen Va eller Vila, hvor mindst et af symbolerne Y og Z er hydrogen. Disse substituerede forbin-10 delser med formlerne LXXI, LXXIa, Va og Vila kan derpå anvendes som udgangsmaterialer for yderligere R9- og R10“sub-stituering ved fortrængning, reduktion, oxidation etc. Repræsentative substituerede forbindelser med formlerne LXXI og LXXIa, der kan fremstilles ved hjælp af disse metoder, er 15 som vist nedenfor.
Rio—π-AV-co2r R?_i BY'V-c02r 20 K?-tBAN*L-C°2K 09 LXXI LXXIa
25 B Hg_ KlO JJ
S Η H CH3 S H Br CH3 S CH3 H CH3 S H Cl CH3 30 S Cl Cl CH3 s Η I CH3 s H N02 CH3 S Br Br CK3 35 41 DK 168599 B1
B Rg R10 R
S ch3 Cl ch3 S H CH3 CH3 S Cl H CH3 5 s ch3 ch3 ch3 S H CN CH3 S H OCH3 CH3 S H N(CH3)2 CH3 S H SCH3 CH3 10 S H 0CF2H CH3
O Η H
O H Br CH3 O H Cl CH3 o ch3 h ch3 15 o ch3 h c2h5 O H CB3 CH3 o c2h5 h ch3 O H C2H5 CH3 o ch3 ch3 ch3 20 1 “(CH2)3- CH3 S -(CH2)4- CH3 S -(CH)ij- CH3 s c6h5 h ch3 O CgH^ H CH3 35 H SOz^3 CH3 ch3 s H OC6H5 CH3 O H OC6H5 CH3 30 o cf3 h ch3
O
42 DK 168599 B1
Desuden kan der fås nye herbicide 2,3-dihydro-thieno[2,3-b]- og -f3,2-b]pyridinforbindelser ved at begynde sekvensen i reaktionsskema VI med et dihydrothiophenimin--hydrochlorid. Nye herbicide 2,3-dihydro-furo[ 2,3-b]-5 og -[3,2-b]pyridiner kan fremstilles ved katalytisk reduktion af et (2-imidazolin-2-yl) -produkt med formlen Va eller Vila eller furo[2,3-b]- og [3,2-b]pyridin-5,6--diestere med formlen LXXI og LXXIa som f.eks. med hydrogen og palladium-på-carbonr forudsat at Rg og 10 er substituenter, der ikke reduceres ved en sådan metode. Dette giver derpå nye 2,3-dihydroforbindelser, der er herbicidt aktive, som vist nedenfor: R10—I-YY—C02R Rj r?——c°2R r1
15 λ —rR2 rio—'—.J-v—H
B N N-t=W N N-t=W
Η H
hvor Rg, R^q, ^1' ^ og B er som beskrevet for form- 20 lerne VA og Vila.
Dihydroimidazopyrrolopyridinerne med formlen I og derivaterne heraf ifølge opfindelsen er yderst effektive præemergente og postemergente herbicider, der kan anvendes til bekæmpelse af en lang række forskellige uøn-25 skede en- og tokimbladede plantearter. Det har også overraskende vist sig, at disse forbindelser med formlen I er meget aktive mod en lang række forskellige ukrudtsar-. ter, men også tåles godt af en række afgrøder, herunder græsafgrøder såsom solsikke, majs, ris,· plænegræs og hvede; 30 bælgplanteafgrøder såsom sojabønner og andre afgrøder herunder bomuld.
Selv om den herbicide selektivitet hos forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen kan variere alt efter forbindelsens struktur fra afgrøde til afgrøde, sy-35 nes tilstedeværelsen af dihydroimidazopyrrolopyridin-funk-tionen, der er enestående for alle forbindelserne med
O
43 DK 168599 B1 formlen I ifølge opfindelsen, at bibringe forbindelserne signifikant herbicid selektivitet. Denne selektivitet tillader således anvendelse af de aktive forbindelser på nytilsåede marker eller på modnende afgrøder til 5 bekæmpelse af uønskede græsser og bredbladet ukrudtsarter, der findes i afgrøderne.
Det er også overraskende at konstatere, at forbindelserne ifølge opfindelsen ofte udviser plante-vækstregulerende aktivitet, når de anvendes i ikke-her-10 bicide påføringsmængder.
I praksis kan dihydroimidazopyrrolopyridiner-ne og derivater heraf med formlen I påføres på løvet af u-ønskede en_ 0g tokimbladede planter eller på jordbunden, der indeholder frø eller andre formeringsorganer fra dis-15 se planter, såsom rodknolde, jordstængler eller udløbere, i mængder, der almindeligvis ligger i intervallet fra 0,032 til 4,0 kg/ha og fortrinsvis mellem ca. 0,063 og 2,0 kg/ha, selv om der kan anvendes mængder på helt op til 8,0 kg/ha, om ønsket.
20 En effektiv plantevækstregulerende aktivitet såsom dværgvækst, forebyggelse af lejesæd, forøget grendannelse, forøget skudsætning og lignende, opnås i reglen, når forbindelserne med formlen I påføres på afgrøden i mængder, der ligger under de herbicidt aktive 25 mængder. Det er klart, at denne mængde varierer fra forbindelse til forbindelse.
Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen kan påføres på planteløvet eller på jordbunden, der indeholder frø eller andre formeringsorganer, i form af 30 en sprøjtevæske såsom et ULV-koncentrat eller som et fast præparat.
Forbindelserne med formlen I kan også fremstilles som fugtelige pulvere, flydende koncentrater, emulgerbare koncentrater, granulater eller lignende.
35 Et typisk emulgerbart koncentrat kan fremstil les ved at opløse ca. 5-25 vægt% af det aktive stof i
O
44 DK 168599 B1 ca. 65-90 vægt% N-methylpyrrolidon, isophoron, butyl-cellosolve, methylacetat eller lignende og deri disper-gere ca. 5-10 vægt% ikke-ionisk surfactant såsom en alky Iphenoxypolyethoxyalkohol. Dette koncentrat disper-5 geres i vand til påføring som en sprøjtevæske, eller det kan påføres direkte som et koncentrat med ultralavt * volumen i form af særskilte smådråber med en partikel størrelse med en gennemsnitlig massediameter mellem ca.
17 og 150^u.
10 Der kan fremstilles fugtelige pulvere ved sam men at formåle ca. 20-45 vægt% findelt bærer såsom kaolin, bentonit, diatoméjord, attapulgit eller lignende, 45-80 vægt% aktiv forbindelse, 2-5 vægt% dispergerings-middel såsom natriumlignosulfonat og 2-5 vægt% ikke-io-15 nisk surfactant såsom octylphenoxypolyethoxyethanol, no-nylphenoxypolyethoxyethanol eller lignende.
Et typisk flydende præparat kan fremstilles ved at blande ca. 40 vægt% aktivt stof med ca. 2 vægt% geleringsmiddel såsom bentonit, 3 vægt% dispergerings-20 middel såsom natriumlignosulfonat, 1 vægt% polyethylen-glycol og 54 vægt% vand.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen skal anvendes som herbicider, hvor der samtidig indgår jordbehandling, skal forbindelserne fremstilles og påføres i 25 form af granulater. Fremstilling af granulatet kan ske ved at opløse den aktive forbindelse i et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid, N-methylpyrrolidon eller lignende og sprøjte den således fremstillede opløsning på en bærer i form af et granulat såsom majskolbepartikler, 30 sand, attapulgit, kaolin eller lignende.
Det således fremstillede granulat omfatter i reglen ca. 3-20 vægt% aktivt stof og ca. 97-80 vægt% bærer i form af granulat.
For at lette en yderligere forståelse af op-35 findelsen vil denne blive forklaret ved hjælp af eksempler, hvor alle dele, medmindre andet er anført, er vægtdele.
45 DK 168599 B1 o
Eksempei-j: 7-Ethyl-l, 9ba-(& -β-)-“dlhydro-Sa-isopropyl-S-methyl-SH-i-midazotl^' il,23pyrrolo[3,4-bj£yr:Ldin"2(3H) '5.~df-°g- 5 h5c2-|^V-cooh a HN-f=° 10 SK Å i"3 v Ηΐ^ΐ-ΥΛ N--CH(CH3)2
(ch3co)2o --^ 1 I
k )—> /=°
N IN -Η H
15 En suspension af 1 g cis- og trans-5-ethyl-2- - (4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidaz,olidinyl) -ni-cotinsy-re, o,4 iid pyridin'og 0,b ml eddikésyreanhydrid i 10 ml acetonitril opvarmes til ca. 50°C, indtil der fås en klar opløsning. Ved afkøling af opløsningen til stuetemperatur 20 krystalliserer et faststof. Dette opsamles ved filtrering og omkrystalliseres ud fra ethylacetat, hvilket giver den i overskriften analytisk rene forbindelse, smeltepunkt 170-177°C.
25 Eksempel 2 7-Dimethyl-l,9b3-dihydro-3a-isopropyl-3,5H-imidazoil’,2': l,23pyrrolo[3,4-b]pyridin-2(3H),5-dion_
CH3—-j^N—COOH
30 V\W3 + <ο*«=κΐ) I-h,CH(CH3)2 HN-1=0 ]
Ni/ CM3 i '>ch(ch3 )2 L)—
N Η H
O
46 DK 168599 B1
En blanding indeholdende 1,08 g cis-2-(4-iso-. propyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl)-5-methyl-nico- tinsyre og 0,89 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i 25 ml methylenchlorid omrøres ved stuetemperatur i 18 timer.
5 Blandingen filtreres og inddampes i vakuum. Den krystallinske remanens omkrystalliseres ud fra methylenchlorid, hvilket giver den i overskriften nævnte, analytisk rene forbindelse, smeltepunkt 191-193°C.
10 Eksempel 3 1,9ba-(og -β)-dihydro-3a-isopropyl-3-methyl-5H-imidazo-[l1,2';l,2]pyrrolo[3,4-b3pyridin-2(3H),5-dion_ A <rH3 1B lif N--ch(ch3 ) 2 + NaBH4 ^ /-k.
N N ,
V
20 Λ/-«--icH(CH3)2 %. J-:nu^=°
N 7 N
Η H
Til en suspension af 1,7 g natriumborhydrid i 25 120 ml absolut ethanol afkølet til 0°C tildryppes en op løsning af 10,8 g 3-isopropyl-3-methyl-5H-imidazo[l,,21:-l,2]pyrrolo[3,4-b]pyridin-2(3H),5-dion i 120 ml tør tetra-hydrofuran, idet temperaturen holdes mellem 0 og 5°C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i to timer og tiΙ-βο sættes til isvand. Den vandige blanding syrnes til pH 3 med koncentreret svovlsyre og ekstraheres med methylen-* chlorid. Ekstrakterne tørres og inddampes i vakuum, hvil ket giver et faststof, som vaskes med vandfri ether og lufttørres, hvilket giver den i overskriften nævnte for-35 bindelse, smeltepunkt 170°C (sønderdeling).
O
47 DK 168599 B1
Eksempel 4
Fremstilling af dihydroimidazopyrrolopyridiner med form- len I eller derivater deraf_
Ved hjælp af en af metoderne, der er beskrevet 5 i eksemplerne 1, 2 eller 3, fremstilles forbindelserne med formlen I anført i nedenstående tabel I.
10 15 20 25 30 35 48 DK 168599 B1 o · o o m o ·-> F\ /η co m r^· O trt O'1 © ·—< i—i
O Γ-Ι 3. r—I CM CM CM
U O-, 1 1111
O) E
,-l CQ 000000
I *-V ^ *N
'T; CM O r—I O VO CM
® ΟΝ Γ"·— ON O O O
\ t—1 H pH CM CM CM
tn Ns.
0 OL -ff
•H BJ
, -U c <r in 1 \ CQ vO Γ
® 2T W tJ
•H "*··*- C AJ
o z-/111X g ω o=/ ** ω )-v ω > x—<\ o n CM \ \ \ \ 0 I ( ‘h >1- Kl d 0) •d
g SI OOOOOO
d Φ d d d -d s-ι n CD Q) 33 g 3 h Niæææaiffio
H 1 £ t—I
d 1 -U d).
Ή I (D ’ CO \ ω tn 1 tn Λ h cn o (Odd _ Ε-» i Ό id J2p l^jj >M æ æ u 3: æ s a s, /|
Η ΚΜιΊ \ X| I I I I I I
Ή ZI
d -> /-Λ~Γ « CM CM CM CM CM
h /- / u co co co co co
fi -δ S S S S
1 *-/S1! o S S S S 5 ° rf *n 5- rsj d <D co co co co co co ε S\ S δ δ S δ δ Μ <ΰ in
pH
ω Λ d g
•H C X
Λ n
O
fci .·—\ 8 w % -v ^ X ^ 49 DK 168599 B1 oooooooooo c> o * p^<rr^O'csncsvooo'r—i<t
oomt'^r-HC'JOCNvro'i'S'u^o O HNHNNNCMHMINNN
^ I I I I I I I I I I i fi
m OOOOOOOOOOOO
ΐΤΐΓΗΟΐΛΟΟΟΟ<ί·^ΓθσΝΓν|
oonr^-f-HOO<N<rcM<rcMO
hmhnnnnhnmnn
Cfi ra X in "S. 's. "S.
u
4J
cn
o X η X X X XX X
3IOOOOOOOWWWOO
fc' s % h .
ή tsiiiffiffiSoæææffixyx: P V 32
P CN CJ
° = S
«Η ° Bl
w m m m T O
32 32 32, S? £? rt S? I—I cN nj cnj 32 2C O Π2 >-.|3:320X320032UG i G H Q) Æ <0
Eh XI32 32 32 32 32 32 32 32 32 323232
CMNNNNNNNNNNN y—s, /—s \ /X /X /x /X r-N /-X /X
c^cOcococococococncncncn δδδδδΒδδδδδδ
SISSSSBSSSSSSS
cnmcncommcococncncncn ίΙΒδδδΒΒΒΒδδδδ
/X
Di
cO
'w'
/X
S
C XXXXXXXXXXXX
50 DK 168599 B1 oooooomo o o o Λ· r~* »n r\ *—»- r« Γ' i—i vo co co i-h cr> m σ\ co cm co r-HLnooMDc^oONCM <r r»· m
U NNHHHMHM cm cm CM
CL I I I I I I I I 1 I I
Soooooomo o o o •s rfN »s «“n. «-\ «Tv n CTv CM O O CTi 00 1 Γ-H t—I o omr-^vocoocTicM <r Is«· m
CMCMt-i rHr-HCM<-iCM tM CM CM
W
c ^ vd <r · CO v VD N. N. N.
(-1 u w
•h cO vD
u ci cm \ N. N. "S.
Siowooooocn o o o <n 4?
X ^ CM
Λα i • N|XXXXXXXX i I 3 W 1 1
I „ V V
. co co G co co co H xiuxSSxBElo x x x H % 0) i λ c
(d O
EHi
xlxxxxxxxx X X X
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
/N y—s y-\ /N /-s /-s y—\ y-s y-\ /^N
CO CO CO
δ PM pM PM Μ PM M PM pM PM PM
oSSooSS S o Ό sy sy sy sy sy v sy sy \y y sy £ΐδδδδδδδδ S δ δ cocococoeocococo co co co «Ιδδδδδδδδ δ δ δ S' Λ s
" \ \ \ X X X X X
51 DK 168599 B1 o
Eksempel 4A
3-Isopropyl-3-methyl-5H-imidazo[1',2':l,2]pyrrolo[3,4-b]-pyridin-2(3H) ,5-dion_
COOH
N/Y'NN-iH(CH3)2 HN-1=0
AcOft 10 VAc20 ?H3 ' ('y n--ch f CH3) 2 /-L. y~0
N N
15
En omrørt blanding af 123/2 g syre i 300 ml eddikesyre og 89 ml eddikesyreanhydrid opvarmes ved tilbagesvaling i 4 timer. Blandingen inddampes i vakuum/ og remanensen opløses i toluen og inddampes igen. Remanensen 20 opslæmmes i hexan, filtreres og vaskes flere gange med hexan, hvilket giver 90% produkt, smeltepunkt 105-112°C.
NMR og Gc-analyse viser, at materialet for 80-87%'s vedkommende består af den ønskede 2,5-dion, og resten af ma-teroaæet er den tilsvarende 3,5-dion 25
Eksempel 4B
* 1,9b-Dihydro-3a-isopropyl-3-methyl-9ba-propoxy-5H-imidazo- [1^21 :l,23pyrrolo[3,4-b]pyridin-2(3H) ,5-dion_ 30 /xJt ?H3 γ N--CH(CH3) 2 k )-k A=°
N N
35 I
O
52 DK 168599 B1 I ,iCH(CH3) 2 _ k, S-is /=°
5 N = N
jr—C3H7O H
En opløsning indeholdende 54 g dion i 200 ml n-propanol opvarmes ved tilbagesvaling i en time. Op-t·. løsningen afkøles langsomt til 0°C}og efter en time fjer- 10 nes de hvide krystaller ved filtrering. Faststofferne vaskes med hexan og tørres, hvilket giver 41,6 g 9ba--propoxyderivat, smeltepunkt 129-132°C. Dette materiale kan omkrystalliseres ud fra ether/hexan, hvilket giver ét analytisk rent materiale, smeltepunkt 135-137,5°C.
15 Produktet kan også fås ved at lade reaktionen forløbe ved stuetemperatur.
Ved hjælp af hovedsagelig samme betingelser, men ved anvendelse af den passende nucleofile og den passende 2,5-dion fås følgende dihydro-derivater, jfr. den 20 efterfølgende tabel la med tilhørende data for resultater af forbindelsernes afprøvning ved post- og præemer-gent anvendelse. Bedømmelsestallene (fra 0 til 9) har de betydninger, der i det følgende er angivet i forbindelse med tabel V.
25 30 35 53 DK 168599 B1
Tabel IA * O
V. // R
LL^ 2
H
Nr* A X Y Z R R2 W Smp. °C
1 OH Η Η H Me iPr 197 2 Η Η Η H Me Et . O 192 - 197 3 OCH2<}> Η Η H Me Et O 138 - 145 4 OCH2CHeCH Η Η H Me Et O 145 - 148 5 Η Η Η H Me iPr O 170 6 OCH3 HH H Me i Pr O 130 - 139 7 OC3H? Η Η H Me IPr O 135 - 137 8 QC«e “O-" (CH3>£ HH H Me iPr O 163 - 165 9 NH2 HH H Me iPr O 165 - 167 10 CH3 Η Η H Me iPr O 186 - 190 11 OCH2(j> Η Η H Me iPr O 133 - 135 12 OC^H_ HH H Me iPr O 142 - 144
4. D
quinolin 13 OH H -(CH)4- Me iPr O 191 - 192 14 Η Η H SCH2 Me iPr O 209 - 212 15 OCH3 H -(CH2)5-cyclohepta- Me iPr O 173 - 175
Tabel IA (fortsat) 54 DK 168599 B1
Nr· A X Y Z Rx R2 W Smp. °C
16 Η H CH3 H Me iPr O 191 - 193 17 (R) (+)H Η Η H CHF3R iPr O 200 - 205 18 (+)H Η Η H CH3 iPr 0 206 - 217 ‘19 Η Η H CH3 Me iPr O 202 - 217 20 Η Η Η H Me iPr p 231 - 234 21 Η H C2H5 H Me iPr O 170 - 177 quinoliné 22 Η H -(CH)4- Me iPr O 229 - 251 23 Η Η H Cl Me iPr O 208 - 222 24 Η Η Η H Me iPr S 144 - 146 25 Η H CH3 H Me iPr S 243 - 249 26 Η H OCH3 H Me iPr O 202 - 204 eye. pent 27 Η H (CH253 Me iPr ° 234 “ 238 28 Η H Cl H Me iPr O 209 - 211 29 Η Η Η H Me iPr S 252 - 256 30 Η H OCH2CH=CH2 H Me iPr O 189 - 191 . 31 Η H OCH2CsCH H Me iPr O 255 - 257 32 Η Η H -^—ch3 Me iPr O 241 - 243
Tabel IA (fortsat) 55 DK 168599 B1
Nr. A X Y Z R2 R2 W Smp. °C
33 OCH3 HH H Me iPr S 161 - 163 34 Η Η H N(CH3)2 Me iPr O 250 - 253 35 Η Η -ΟΟΗ2φ H Me iPr O 231 - 231.5 quinolin 36 OCH3 H -(CH)4- Me iPr S 232 - 233 37 OH Η Η H Me iPr S 179 - 180 N-oxid . 38 Η Η Η H Me iPr O 253 - 257 39 SCH3 HH H Me iPr O 147 - 149
O
II
40 NHC CH3 HH H Me iPr O 171 - 172 N-oxidé 41 Η H CH3 H Me iPr O 192 - 196
Malon- syre- butyl- 42 ester HH H Me iPr O 159 - 163 \ År 0—C c II II o o
Tabel IA (fortsat) 56 DK 168599 B1
Nr. A X Y Z R2 W Smp. °C
N-methyl- trif luormethan-sulfonat 43 Η Η Η H Me iPr 0 202 - 210
O
II
44 OH H OCCH3 H Me iFr O 170 - 171
Malon- syre- dimethyl- 45 ester HH H Me iPr O 149 - 150 46 Η H CH3 Cl Me iPr O 236 - 240 47 Η H C_H_ Cl Me iPr O 207 - 210 2 5 48 Η Η H OCH3 Me iPr O 215 - 219 49 OCH^ H CHj H Me iPr O 123 - 124 50 -ochj,—(T^)—och, h CH3 H Me iPr O 146 - 147 OCH,
51 0C3H7n HH Cl Me iPr 0 NMR H
X85 - 115 52 SCH3 H CH3 H Me iPr O 152 - 155
Tabel XA (fortsat) DK 168599 Bl 57
Nr. A X Y Z R2 W Snip. °C
0CH2^/°V
53 \\ lj Η Η H Me iPr O 156 - 163 54 OCHjC^CH •“O1 HH H Me iPr 0 137 - 139 55 -°cHj> -O 0CH3 η Η H Me iPr O 164 - 168 56 OC.H. HH H Me iPr O 135 - 140 4 9 och2ch3- 57 oc2CH3 HH H Me iPr O 124 - 126 58 0C3H7n H CH3 H Me iPr O 139 - 142 59 OH Η Η H Me iPr O 164 - 167 60 OH H CH3 H Me iPr 0 176 - 178 61 OH H C2H5 H Me iPr O 177 - 180 62 cis OCH3 H N(COCH3)2 CH3 Me iPr 0 178 - 179 ^63 trans OCH3 H N(COCH3)2 CH3 Me iPr O 176-180 64 OCH3 Η H r- H Me iPr O 165 - 168 CH3 65 -och,--/^ H CH_ H Me iPr .0 145-148 r
Tabel IA (fortsat) 58 DK 168599 B1
Nr. A X Y Z R2 W Smp. °C
66 OCH3 H C2H5 H Me iPr O 144 - 14 6 67 °C2H5 H C2H5 H Me iPr O 160 - 162
thieno Η H
I I H, 68 Η H [-C=C-S-] Me iPr O NMRn m85 - 31
thieno Η H
I I
. 69 Η H [-C=C-S-] Me iPr O >250
furo Η H
I I
70 Η H [-C=C-0-] Me iPr O 280 - 282
furo Η H
I I
71 Η H [-C=C-0-] Me iPr O 250 - 255
Tabel IA (fortsat) 59 DK 168599 B1
Nr. A X Y Z Rx R2 W Smp. °C
furo 72 OCH3 H [-CH=CH-0] Me iPr O 150 - 151 73 NHCH2ChCH HH H Me iPr 0 168 - 169 74 C-H- HH H Me iPr O 142 - 145
2 O
60 DK 168599 B1 *o
H
2 ε O o O O O o o o o o o o ©©mm o ------ - - - - - - - - - - cQ co r«. m m © © co © © co © © co co co r-* w t-i o o o o o o ooo o o o o o in m « ------ - - - * » - - - - -
S ffiODMOOO OOO OOO d d f*- lO
ω oooooo ooo ooo cQ oi co co n n o σι p-. co co © © I ©
bOf-l oooooo ooo OOO
•H ,Q ------ - - - - - -
CU ft C\ σ\ CO N o O σι CO CO CO o O
i dl C OOOOOOO OOOO OOOO o © © m m JD Ti O ............. - - - - - - - - - - - - - <4JfH co o\ co nm h o co oo fs in co o o o co θ' σ' co æ
X. « O O
•Η Ό O - -OOOO OOOO OOOO O . U Ti - Cl CO - - - - - - - - - - - - 0* tt CO COVOOO 03 O' CO CO co o O O σι , « * « o o o o t © GJ «Η — - · - j5 co X) C co o o σι u 1 ‘ 2 © o hfl C x © ooooooo oooo oooo ooomo w ε ^ ------- - - - - - - - - - - - * - ·* oa © w co in co o o o o comoco oooo co co co co co f-( u ·£ S · -U o «S *o « S - o o o ffl p 5 β Jj ^ d co σι S-'æco.o o o o £ bj < m C on o> eo o.
2 «1 g OO) ooooooo oooo oooo ooomrn m p« o - — — - — — — — — — — — — — — — — — — — , m £ co co co r- co o o co co co co r- O O o d d co co co §
£? > S
S P^, > OOOOOOO OOOO OOOO O O O in in S ej - — - — — — — — ........
S fn ,c co O' O' co o o o r- m o © r^OOO d d d co co i * « «W OOOOOOO OOOO oooo ooooo rH X -.....- ......- - .....
lu « σ' σι σι σ» o o o «OOO η- © o © σι d d d co £ P u • ® « « ooooooo OOOO OOOO O O O O in U X x ....................
0 w « σι cn σι vd o o o oidcoco co o o o σισισισιοο
1 I
fi >-l W ooooooo oooo oooo o
TlOJ^S ------- - - - - - - - - b bO (0 σι σι σ' co o © © co m co © r- O O o σι i Ό i U tt H « « ooooooo oooo oooo ooooo « ts ^ ------- - - -......- - - - A C U) σι σι d m o o O co co © © m © © © d d d co co © o o o o © m co ©oo© oooo ooooo •o oooomcMio o o o m o o o m o o o o m ω ooomNHO oomcu o o m cu o o o m C — — — — — — — — — — — — — — — . . . . .
ft ΛΝΗΟΟΟΟ Ot-IO© ΟΗΟΟ CO (N H O O
2 r-ι t—I
P
•H © U X W C U r-» O © © in *d tt i-< eu co m 61 DK 168599 B1 •ΰ Η * 3 g m tn oo o m o o o o - - - - ----- cQ co*4“ o οχ co id η η h 0) •m m o o o o o o o o S oo in o\ n*. \dioojop-
bO
CQ
i φ
bOH
H JD
ta tt i 3 i c omo ooo o o m o o o o O - - - - - - — — — — — — < u H co oo co oxoxo·» o» « co mo n *4- S?« H *a o o o o Μ «Η - “ “ - taw co Οχ σχ m . m i « o h a) cd nj JS W ^5 c oo u 1 ‘
& 4> O
λ ^ μ W ^’g « omo ooo o o o o o o o cd cq § w ooo oo vo cn oooooo vo n h 4j ·" M u J3
O S « 4J
CM ij *0 Cd C O
0 g flj
Λ SH Pi Cd i-« OX
M tt * . Mi ΪΜ a> c a o o o o rO bO Φ Φ - · - «I ^ < 0) c O O O 03 tt g I Cd
s οφ oom ooo O o m o O O O
iS o«o - - - - - -
Ύ Hg CO SO VO CO O' ^ eo eo N N o 'd vO
s 8> s; g K omm ooo oooooo o fi ta ,£ co co vo σχ σχ co c» s φ η o O h mm o m m ooo oooooo o rH λ: ... ... ...... -
bed σχ co co σ» σχ co σ' σ' σ» in οχ rs O
«I
tttt« ooo ooo o o o o .«·. * - -
Owed οχ οχ co σχ σχ σχ σ» t-* η ro C Μ Μ Ο Ο Ο ο Η φ .Μ - - - b to <β σχ σχ Οχ Ο < Τ3 ι μ w Μ cd tt ο m ο ooo o ο m ο ο ο ο oxcxJH σχτ^-Η eor^m<f*icxj ο φ ο ο ο ο ο ο oooooo ο *ο oom oom ooooom ο bo ©mexj o m cm o o m <f n n o - G ------ -------
tt CO O O CO O O CO H o o o o CO
s c
•Η Φ M £) WC Μ H
0 φ φ O
ta Ό to vo r·» oo H
62 DK 168599 B1 •o **4 3 e om o o o o o o o o - - - - - - - CQ co r-«. in vo o> co n o
CO
m o o o o o co o o o o o cd -> · · »
X 03 CO VO © <t <J“ <J- d !-«* 0\ <± O
bfi
CQ
i O
* W)*-4 •H ,Ο CU tt i « c oo mo oo oo oo o ,Ο *H O - - - - · « - - * · < w H a\ co co co vø co © vo co o & dj
Μ *0 O U M
GU 03 O' t , w t cd cd « 3¾ js co Æ c J * 1 SL o o ** & u ^ bh C pO Φ o o o o o o o o o o o 4J u ^«i E *rl * *· * " * * · · * * · cq «s to σ'© oo oo oo com o 4J ·* JU u Æ
Og i U
<ui fl « C
«1 a a a : · .
S ^ S C Q* o *2 bOfi) Ql £ ^ < 03 c σν tt s « g O O o o O O o o o o o o o (y £U O “ * * * * “ * * · * * i Mg σ' co co vo cnvo vo <f σ s £? S 2 S S> oo oo oo oo oo o X i—1 QJ - - · · ·.« ·.·. ·» ·» * S bpfi O' CO CO S ·3"0 O' N CO (N o tt u * -o d to o o o o o o o o o o o H f id — ~ “ · “ * “ » *
Uf cc α σ« ον ci o h' co co o\ r~ o
E
c n β 8 (0 O o oooooo M i« - *» ·. · · BH n ϋ w fli © P** ^ ΦΛ eoo <i
I I
C w 03 o τΐ o ϋ fc* to cd σ» Ό i J4 0) lu « tt ©O in o O© ©O © © © « ►> W * * ~ - - - - - « - eQCbO O' r»· in m <3- co vø cm q\ © © a ooooomoo 00 00 o Ό oomoorvom om 00 o ω ooMn<rnnN inw om o tt »1-IOOOOOO OO <N ©~ 1-Γ £ c •HOV«
Λ n C U M
O Q) 0) m cvj m <f
iiu Ό tt 1-1 Μ M f-U
63 DK 168599 B1
H
3
e o o oo oo OO
o -------- CQ COMO'O'O'O'O'O' 63
^ O O O h' O O O O O O
ed - - - - - ** - - - - 53 ^ O η σν σ\ ο» O' O' co ω ►>
CQ
I 4) bOr-4 •H ,Ω (¾ A) i i c o © is r* oo oo oo ^ t) o .... . .. - · --
< 4J r< O' Ov 00 00 O' O' O' O' O' CO
is fk cd •H *0 Ο o o o * U M - · - CM 0) O' O' Ov O' t . η i m
J 45 « M
j5 m ^ C
u ‘ * S Φ o ®* ^
/-Shft C J3 Φ ooo o oo oo OO
I < w ^ g *.·>·. . .. .. ..
qj ** cq 15 ej O' O' o oo O'O' ovco O'O' CO _J 4J ***
^ 14 -C
<S 4j flic ---¾ s E rt « f « « * 3 £ ·* Seta t3| i5 < t>
G
S · « S O <D OOO o oo m in oo .g a o ... . -- -- - * “ Mg 00 O' CO CO O'O' CO 00 CO f> s S> sg g >^f>· oooooooo i ta .G O'QOO'O'O'O'O'O' 8 ft- *0
Q3 63 OOO en oo O m OO
Mjxi ... . ......
tacO O' O' O' CO O'O' O' Γ-. O' CO
- E
C VJ
. G ft 0) OOO O
U M & ...
O CQ <d O' O' O' O'
I I
C u CQ OOO Ο •Η « Jrf -- - ta bO cd O' O' Ov O' *o
• U CQ
μ cd # ooo O OO mm oo tfl ^ μ..........
03 d 60 O' O' O' O' O' O' COCO O' CO
a) Ό ο ο o in o oo oo oo bo omONin o in o in o m C O r-* in m c-ι m cm in cm n cm IV ...........
s MOOOO OO OO OO
c
M 0> U
X n C
0 4) 4) 10 f*s CO Ov
ta Ό CQ M Μ Μ M
DK 168599 Bl 64 Ό r-4
S
E OO ΟΠΟΝ OO OO
O - - · - - « * · - - CQ O' θ' IT* in ^ «η O O CM t-l
CO
1“> OO © n* O © oo oo qj «· * *“** * * — —
SS O' O' \D CO in CM o O VD CO
bO
>«,
CQ
i © bDfM O o O o -A £i - ~ - CU fi O' Ci O' O' i « C o o o o co o m o o o o *o-*o · · .........
O' C\ Ον θ' Γ*· CO N ^ co m CO
Λ5 «d •h *o o o o o t n μ ·η fc . . « P4 to O' CO 00 00 Is*
, 05 I « O O O O
«] © id «w - - - - j= W Λ C o o o o b 1 1 α «ο
,65 H
^ Kft G .fi © oo o O O O tn oo oo •ySr ...........
Cd** CQCdCQ ΟΝΟΝ O' O' CO N O Ρ'ή ps. o\o\ • 03 «4 4J ·"
u u JC
O m · 4J
OcJCS o O O O
© E <d - — ‘ P3 p OS « Vi O' ON O' O' μ y *gt „J ^ i £ © c α oooo ·§.„ 60©© - - « - HW <3 m C o o on cn © 5 . 4 s o© OO O O CO O CO oo oo (S cuo - - - - - - - - - * - , w E σ% c\ O' » r> Is* <f o o pvp^ § 6 g 2 K ►.> OO O © © <1 oo oo S Γ4®3 “ - - - - - * - - - π! Ph λ σ' on co vc ό <τ ο ο σν ο» s * i ta m o o oocoocn oo oo r-*·^ -..........
Cfci <5 O» h·* CO O' CO N O vo CM θ' Γ-* c a
Q W 05 OOOOO
U X X .....
O 05 Cd O' O' O' O' O' t ( C U m oooom •»M © .¾ .....
b bO Q O' O' O' O' CO
Ό * J-t 05 S-t <d fU OO O O CO O oo oo oo «d in ^ ...........
* CQ £ 60 O'O' O' O' 00 O' Γ» CO Γ- © OO OOOtnO oo oo Ό o m oiaonui o tn o m 60 tn cm ONtnnw in cm m cm c -- - -- « OO i-iOOOO oo oo s c
•H © U
S w C
V4 rM
0 © © Ο r-4 CM m
fc< *0 « CM CvJ CM CM
65 DK 168599 B1 *σ
rH
D
S oo oo oo oo oo oo o - - * - - - - - - - - - eq r* cm o o h- cg h r·« vo cm i-h to __ 1-, oo oo oo oo oo oo S3 O' O' o O r- m O O oo m cm cm
bO
>> « i φ bDr-4 -y< X> PM ti
i I c oo oo oo oo oo OO
^ fl o - - * - * · - - - · - -
<3 4J r-l O' 00 CO 00 O' O' O O CO Γ- 00 CO
i? ctf «Η Ό U t-1 PM 05 « . 0) « (tf
J o (tf tM
J w Æ C
«! 1 1
S Φ O
CÆ« o OO OO OO OO oo v 2P e t4 · * · * * - - » * * *
(tf*· po qj 03 r*^ Ov 00 O' CO OO O' O' Ό CM
03 ^ 4->
Mu *c
0 7 « 4J
*” ·§ ·° 2 g ^ Sn ® E <0 .- M £ « " *
M S
2 M V C P.
Λ (aO ai U
£U < 01 c
C
. g , <e H oa) o o oo oo oo oo o o
*H ME COCO CO CO vD-tf OO O' Οι Ό N
S
ft, 4) « QU K u
y V > OO OO OO OO OO OO
I Cc js OO OO ΟΓ» OO ¢0 CM NO
J
PM ^ ctf CQ oo oo oo oo oo oo -- .......- -- tiM Q O'O' COO O'O' CO VD O'O' Γ-* m
E
C u ® <U w M ^ ^ O CO Ctf • ( C M 05
•ri Qi X
(l* bO ctf •0 • M 05 __
Vi ctf ft OO OO OO OO OO OO
ctf M -- -- -- -- -- -- cQCSco O' r- O' co O' co coso o' O' coo 4) OO OO OO OO oo oo *0 o m © m om om om om
bO m cm mcM m cm m cm mcM mcM
C - - ..........
H OO OO OO OO oo oo £ c
•ri S) M
Æ w C
>M 1-M _ o o) o) <f· in vd Is- co O' - ^ tf M cm cm cm cm cm cm 66 DK 168599 B1 •o
i-J
s soo oo oooo o - - - - - ~ - - rt m «o vo oo co -sf (0 i-» o o o o o o o o o Φ » «. - - · - - · ·> 2J VO -3- 0\ C\ P-* ON 00 Ον Γ".
to £
1 Φ 60 rU •H ,β EU H
3 I C 00 o 00 o 00 00 . i Ti O - - - - - - - - - -
< 4J H O' ¢0 t-1 OBO CO O'O' O' CO
& « •Η Ό Ο Ο
J-l tU
04 η Ο οο ι . W » « ø< 4) Φ «Η
J5 CQ JD C
iJ · · £ 4> ο .Μ κ ^ C .Ο Φ ΟΟ Ο ΟΟ Ο ΟΟ ΟΟ 6 Ή - - - - - - - - - - 0} ** Λ φ W Γ*- \0 Η ΟΙ r-l o OVC0 ΟΟ
W
*Η
U ·. X
ο : ι υ
*w Λ Ό β C
« Ε (d
03 g « « H
Μ Μ •2 iJ ^ · S Φ C ρ. Ο Ο •2 ... u φ m 5 ω < a c <* » « a * «1 g O Φ o o 0000000 £ Cu O - - ------- , Mg On CM O' On vO Ov ON CO Γ-* s & g p g >> > 00 o 00 o 00 00 X fHO - - « - - - - - - « g fe Xi in csj ø\ o\ o\ σ' o\ O' o co ! * -ό
Φ W ΟΟ O ΟΟ O OO OO
i-t X -- - · - - -- - *
, feed <f fU co O' C\ CO σι N O' VO
E C U
G 8 M O O
H Λ ^ O W Φ CM Ο
C U w O O
r1 a)
Et. 60 φ O <f •o « U w
u * h 00 o 00 o OO OO
Φ >s W *....... --
CQCtkO ON O' O VO 0 in On id’CM
Φ 00 o 00 0 OO OO
Ό o m 0 0 m 0 0 m 0 m &o m cm o meμ 0 m <n m <n « OO CO OO ο" O 00"
S
C
T-i o i-i
.0 φ C
M rU
οφφ o cm cn r- co on E* Ό to men men m m 67 DK 168599 B1 •o r—i s E o o o o r-» © o m o o r-'* ©o o o o · · · - - - ·* - pq 00 Γ*·* tt r-«. VO in CO *^· CnI O t—< «—< CO v0 to
-T-) o ©O O © © ΓΊ ^ © C"> O CM O© ©O
m „ » - * ···*·.·· « « -« s Γ-. ©CM OD N ΜΠ <ί N CM O Η O O M ©
taQ
>> 0 i 0) toO t—< •h ja cu « i»C © © © o© © <Λ© 4Λ © ©o o © J2 M O - - * · · - * - - - 4j rH t—i ©© ttr^> co co r>« © m oo m r*» *d"
X
X o)
M O O
fe « M
. to t φ
• - 0> « *H
jjj w ja c tt 4) 0 » μ /-v ω 0) O o o o o o o o o o o o o o ft ·* 0 ft CO o tt CO O OO OO © CO © tt
M
li
Mi, J3
o tt i M
<W ,2 flliC
g ε td af *** «-j w * S ^ o> c α o »O b0 Q1 o ®| w < m c © c s . « tt o <d o © o o© m m m m © o© © © »g Cl o - * - - - - - - - - - - * - i ME © co co co co \o r^-a- M <t oo r- on oo g & f 8 g > o oo oo o om om oo oo S fc x. cm eof' o\ σ> vø cm om com ov eo
B
a. ^ <o to o o o o o o o m o m o o o o Μ X * - - - - - - - · · “ ~ * - fe co © ©oo co p*- © © in in <f ©oo ©vo d 5
G ft CO O
U X X
O « « O
i i
- £ U CO O
Μ φ Jtf fe bO ft O
TJ
i U CO ___ _ M<8ft o oo oo o p"*» m tn m oo oo ft >S M - - - * - - -- * · · " -- C bi} © ©eo ©oo tn cm μ m o oo vo ©co Φ o oo oo o o o o m o o oo ©o Ό o o m o tn omoor-oen © m om bO © in cm m cm © r-* m «ft- f> cn cm m cm m cm C - -· -- «**►-·*. - - * - ft <* o o o© MOOOOOO © o o o s c •H <D VJ 43 01 d
|J rH
o g; o o r-ί 03 m vo hfl « ΐ < 'i -tf -i -tf 68 DK 168599 B1 •d τ—1 3 g OO oo ooooo oo oo oo o - - ·.** - ~ - * - · . · * · « cq r-. r'-r*- oo oo rv co o\ r>. vo vp r·«· vo w
·»-> OO OO ΟιΛΟΟΟ OO OO OO
0 ~ - ·. * -· ·> ·» S f- o\ co <t «3 o o vo co «4· co *4· r*. ci 00 Λ i 0) 00»—I M JS «
3 « G OO OO OOOOO OO OO OO
,0 M O - - .....- · -.....
< ^ h 0000 0000 co co co co co co r-s r*^ r- r»r*>
Sd 0
m *d U M PL( (Q
. W I <d J 0) Cd -ri
js M Æ C
g, 0 o /-NMj C .O 0 00 00 o »n o o o 00 00 00 4Ju E Ή ··» ··. *““*· mm mm
« ** 03 C3 03 <J-<n M vo vo ^ o 04 OO OO OO
W M 4j *H
^ U M
Og < 4J
. S ti cd C
«I £§2 * jj} M S c α •g co 0 0 N ώ < « c c 8 · « Α O « 00 00 ooooo 00 00 00 tS 0,0 ·*- - - - · · - * -- - “ · -
, Mg CO 00 c\©\ CO CO NIV 00 00 N *3 © O O
§ E? S £ g p> > 00 00 o m o o o 00 00 00 X ri €β - ·· - - - - - · - - » - g hf co co co vo r-» n. m <r oo coco ον co co\o 8 * i «03 00 00 ooooo 00 00 00 Μ X. mm mm ..... - - - - ~ - fe< « ff\ O' O' O' O' O' O' O' O' ON O' *3* O' «3 ε c u G to 03
U Xt X
O w «
I I
C H W
Μ φ ^ fe* ω « i *o * U m U si to 00 Oo ooooo 00 00 00 cβ in n - - - - ..... - - - - --
CQ S CO O' O' O' O' N CO 3 N O' O O C0VØ VQ CS
. ® 00 00 ooooo 00 00 00 *0 0 in 0 m oooom © in ©in om bO in cm in n ο ιλ 3 n m csj tnoo mc4 C ...............
to OO OO MOOOO OO OO OO
X
s
M 0) u xi w C
V4 M
00000 <n cn «3 in fc< *0 to <t in in m in m 69 DK 168599 Bl •b r"4 b g oo oo oo oo oo oo O - - - - - - - · · · aq r*sn p*·- »3· ooo o>co co oo f*** oi n f-> O o o o o o o o o o o o £ es <t o»w r^en co tn es cs »h 60 ?s
CQ
« Φ bOr-t
, *i-i JD
&4 ft i « £ oo oo o o oo oo oo ^ ri O - - · · - “ · · ~ - “ “ <4JiH σ' CO O' CO CO 00 00 Γ- COCO Γ- Γ"*- is Μ « r-l »o
U r-i PU CQ
. 05 I ej J Φ « «Η
Js W -o C
S φ o P* m ^ C,fi « OO OO OO OO oo oo I y QtJ g *H - — -- -- — — — — — — CO ^ CQ § CO OO OO « Sf OO cs Ο r- -tf
M L A
O S I 4J
UJ Æ -d el c ® E <d if S ^ ®co.
•9 .. eo a a (Hi M < " c g δ * * g ΟΦ oo oo oo oo oo oo
**J* Η E <t CN <i<i 00 S OO C000 CN O
3 §> > s
. B P\> oo oo oo OO OO OO
X H d) — — -- — — — — * *" -- P*<J3 COCO O' CO O' S O' O' CO CO Ό <t ! <o
Cflw OO oo oo oo oo oo r-4 x - - -- -- -- -- -- fa*d θ'-e· O' -O O'O' O' Ό O'O' 00 s cg G ft CO U X X own G U 05 ·* φ X C* bO Φ *0 * $-1 CA _ 1-1 Q ft oo oo oo oo oo oo <disp -......- * - * * 03 g bO cO CS O'O' CO S O' 00 N vfl Φ oo oo oo oo oo oo *0 o m o in o in om om o in bo m m m cm mcs m cm m oi in cs c -- -- -- -- -- -- ft oo oo oo oo oo oo s c
•Η Φ U
Æ w C P H
0ΦΦ VO f-*. 00 O' O «-< h ό o m m in m \o vo 70 DK 168599 B1 Ό
H
2 6 OO OO oo oo oo oo oo o - - - - - - - - * - * * « - 03 SO VO CM 00 CO a\ 00 M O' Cv O' O' 03 oo oo oo oo oo oo oo flj - ·» - " - ·* ·* - » - - S co cm n o vo n <j cm i*4i-h o O vd <f b£) >1
CO
• Φ 001-4 •H ,β H « 3 « c oo oo oo oo oo oo oo •O t4 O - - · - - - - - - « - - - -
<J 4J 1-4 S-S- S- S«* C\ CO CO S* ΙΛ O' O' O' CO
r^i X tc •ri Ό 3-4 1-4
Oc 01 . 01 i id fft Φ «ΟτΙ
. jg WÆ C
u * 1 α ® o <> hfl £ Λ 0) OO oo oo oo oo oo oo 4J k> ?-» E — — * * * - * - * - · - — — «8** 03 «3 01 o O OO <J- O co o r- n ©\ θ' Ον O» « H-i 4J ·*"* bi u -c
O «] · 4J
<w S Ό « c *1 S i 2 ~S , jjj ** ϊέα
Hl ώ < w c c S - e
Λ O 0) o o o o o o o o o o o o O O
tE cuo * - * * - - - - - - - - - - I M E O O S- P- CO -3- CO VD in tn O' CO O' s g ω g £ 5 rn > o o o o o o O O O O O O o o s i-< « - - - - - - - - - - - * - - S U* x, s* o 0's co vo σ% co o O co <ί σ\ co i * -d ntra oo oo oo oo oo oo oo Γ·Α!.......-......
Ct,a c\ «o Γ" -<r o* co o\ σι o>t^ CO CM oo n c ^ β W 01 Λ! Λ ϋ W flj
I I
C u 01
* «Η G) X
fa bO e)
Ti I U 0}
3-J Φ W O O O O O O O O O o O O O
03 >«» 3-i * -- - » «·» « « - - - - (Q C b0 cm o O co s- σ\ co σ' co σ' σ' on O' fl) OO OO oo oo oo oo oo
Ό O m O in o in o in o m o »O OtO
tjp m <n m cm m cm in cm m cm m cm in cm « oo OO OO OO oo oo oo s c
i-4 Q) U
Æ m C
3-4 f-^ o ο o) -<t m vo r- σ' o t-h fa Ό q vo vo vo vo vo r- r- 71 DK 168599 B1 •d
H
3 E o o o o o o o O O o o o o o o o o - - - - - - - - - * - - ·· - - - pq OOO cvj η o o O O o* σ» o» ^ øv oo co
• ·?) OOO OOO OOO o o in O OOO
Qj · · - - - - · - - - - - - * ·" " jg OOO OOO OOO OiOOMn O' O' O'
bo OOO OOO OOO
« OOO HHO r-t O O
i o
bf) i-4 OOO OOO OOO
•r-4 JO - - - * - - * - - cu « λ O' O' co oo in ό «} Ο G * G ο οοοο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ΛτΙ© . - - - - - - - - - - - · ·* · · · · * θ' ΟΟΓ^Γ'-Γ"· θ' Γ-· CO P-* Γ*«* CM Ο O' O' O' O' O' O' O' >s Å Q) —ΙΌ O OOOO OOOO OOO o CLttt O' vdttcoh COSMO H O' « 0) i « ο ο ο ο o « ® flj M - · * ji m c σ' o vo o O' U I i U* Φ o M )-1
W S.Q4> O OOO OOOO OOOO OOO OOOO
^ g ^ .,, . . K . K „ ft · B ft ft ·. ft ft ft · CQQCO O' ιΗΟΟ Γ") O O O Μ Ο Ο O O' CO CO O' O' O' h* ·*-{
U -C
0) · 4J _ _ •d tj « c ο ο ο ο o bO β E « - - * * “ P-, C eS «d Vj O' o> O' co O' s §
H Jj I
£ o> c α ο ο ο ο o . *g ·* bO Q (I · · - - " r5 60 < w C O' O' O' oo O' t-H c ei )M · Qj
ο ο φ O OOOO OOOO OOOO OOO OOOO
£j e«o « ---- ---- ---- --- ---- i ihE Is·* cm Mf co vd m n tn tncMOO O' O' O' co cr* O' O'
CO
c Φ » bO β) Φ M ^ j_i
tt > o OOOO OOOO OOOO OOO OOOO
q f·^ d — · ft » » · · ft · — — — — ·· * - - * * - φ fa x, O' r- O © O coOOO co Ο Ο O O' O' O' O' O' O' O'
4J
w 0 * (ί Ό cc w o oooo oooo oooo ooo o to m in wj ·. . . . . . — ·» — — — — — — ft, C8 00 OOOO OOOO OOOO ΟΟί'.ίΊ σ\ 00 CO co c e
e«01 O OOOO OOOO OOOO OOO OOOO
- - « ft - ..ft. -- - ft ... .. . ft 0(003 O' to fs h· t' CD n CM Μ NHHH O' O' O' O' O' O' O' G u ta o oooo oooo ooo o Μ Φ ......... -..
h 60 4 O' CO Ο Ο O eo«-tOO OOO O' •o
Man o oooo oooo oooo ooo oooo ft ..«ft ft. .ft .... ft - - ....
cq C cj) Q\ ρ-. ο ο o coooo r^ooo o' co cm ο» ο ο o Φ o oooo oooo oooo oooo oooo *0 ο ο ο o m ooom ο o © in © ο o m © ο o m bo o ο o m cm ο O in cm ο o m cm ο o m cm © o m cm C ft ft ft ft - -ft. ft --ft. ---- ft.ft.
9i in O ι-l Ο Ο OMOO Ot-iOO NHOO COMOO
S t-ι *—i i-i
G
- Μ Φ )4
XI w C U rH
ο Φ 0)
Eh*Gmi-i cm co m vo 72 DK 168599 B1 *o
rJ
3 6 o o o o o o o o m m o o © o . - . - - - - - « - - - - cq o\ Q\ Q\ co co r- r-'* Ov cooooocoo\ 0) •n o o o minooo tninoo© ti ... ..... .....
5 σνσ*σ* cor^vovoci eo ø co co σ\ 60 6 I Q)
60 rH «Η 4D
fa « i
3« C O O O O ©tnin©©© O O O O © O O
,0^0 .... ...... . ......
< ^ H O' O' O' CO O' CO CO CQ CO O' r-> O' O' O' O' O' O' >* •Η *0 o ο ο ο J-r τ-Ι - . .
fa ti θ' θ' m Ον * η ι cd ti ο ti «η
•C CO £i C
Μ i i
fa 0) O
^ U
^ bfi c Xi Q) oooo OOOOOO O O tn o o o o iJJi P-, E <w .... ...... . ......
ti cq ti w σ> o\ co h. O' m <r m m *h CO eo co oo n io in « Ή v u u Jl
O 0) I «U
«w *e *d ti c ^ ep se« og « « *
M
£ ** «sao o oo 2 ··* 600)0)- - . .
£ 60 < ti C O' O' O' O' 6-¾ ® ti U I ti
0 OO) OOOO o in in O O O o O m in O O O
fa o .... ...... . ......
1 η B O' O' co co O' co co co r-» O' r— co co co co ao O' n
C
0) I
60 0) 0)
U 5 U
o ►> > oooo OOOOOO O OOOOOO
8 «-J ti .... ...... . ......
O fa JS O' O' O' O' O' O' O' ti ti O' Γ-. O' O' O' O' O' O' ti
O I
fa ·© ti ti oooo oooooo ο o m m o o o φ i“l ^ .... .............
fati σ» O' cn co O' r^» r-* co r-* m <n o' co O' co *3· G Jj 0 « W OOOO ooo o o ooo o .... ... . . ...
O ti ti O' O' O' O' O' O' O' O' ti O' O' O' O'
1 I
ti u w o o o o ft © - . .
fa 60 ti O' O' r*H O' ι •o I (4 ti
H ti M OOOO OOOOOO O OOOOOO
ti >sU .................
CQ ti 60 O' O' O' CO O' O' O' O' O' O' h. O' O' O' O' O' O'
© ooo© oooooo Ο OOOOOO
*0 ooom ooooom o ooooom 60 ο o m cm ο o m <r cn cm ο ο o m <i m cm ti .... .............
ft CO Η Ο O COi-IOOOO CO 00«—lOOOO
s c •η ti u Λ « c
H rH
Ο Φ 0) © «Η
fa Ό ti Ps. CO ι-t rH
73 DK 168599 B1
H
3 g O O O © r*> m ©o© O O O O O O 0^0© o\ O' o\ eo Γ- η o' θ' θ' © © © oo oo oo cocooo ΐ) ooo m m ο ooo ο ο ο ooo ο ο © !E © © © Μ Η H O' O' CO O' O' O' CO Is* Γχ* fx. Γχ bo
CQ
i 0)
bOr-4 •H X O. W
3 , ¢- o © © © © © OO© O O in ooo ooo ^ 4J H O' O' O' O' O' CO O' O' O' O' O' CO f— r~^- ro O' O' co J? <d
♦Μ Ό O
U *4 D-l CQ O' * • n i cd id οι ts f<
Æ co xi C
u « · p, 4) 0 w μ ^ bO c X O OOO in © m © ο O © © m OO© © © © >>E*H ~ --- - ·> - « --- --- * Cd CQ®W O'©© COCOCO © © CO © © CO O' CO CO οοοο W *r4 ti
U U X
Ο Ο I u
cm *0 OUC
^ bO Ο E 03 m E « « u M g 8 ** S c a *o ·· bO o fl)
J2 W < w C
H β tf 0 i S ooo om© ©oo ©oo ooo ooo m cu o - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 ME O' © © CO fx in ©©© © © © w Γχ ιχ © © ©
CQ
s 60 0)0)
ij > U
o >» > ©oo ©mm ooo ooo ©o© ©o© § J-j © © © © CO so © © © © © © © © © © © Fx
4J
n
O _L
Qj »3 cd tf ooo m o rx* ooo mom ooo ooo X - - - - - - - - - - - - “ - - - - ** feed © co fx- eocos © © © ojcon oo © © r>. r-* <t
B
C U
Q ft tf OOO © u ρί - - - o w cd © © © © C u w o tI 0)^ P* bO *d © *0 I ^ 0) • )4 Q (U ©oo ooo ooo ooo ooo © ©^ © cQCbO ©coco © © © © © © © © © © © © © © © φ ooo ©oo ooo oo© ©o© ©o© *0 oom ©om oom oom ©Om ©om bO o m <n omes omes o m es ©mes ©mes c - . «... - - - - - - - - - * · ·
ft f-j o O rH O O rH O O «Μ O O rH O O «Η © O
£ i
C
•h a> Ui
X w P
VJ rH _
O 4 O CS SO Γ-» CO © O
&< Ό 0) -< T—I rH r-l i-< og 74 DK 168599 B1 *d
H
3 S m o m o oor-t o o o o o o o o o o - - - - - « * - - - - - - - - - CQ CO CO Η V© N H O' Q\ 0\ P"*» f- CO CO CO O' 0)
•ro o CO in O OOrl OOO O O O O O O
S OHO O CM CM i-< O' O' O' m CO CM Ot OO\ 60 £ I Φ
60 r*4 Ti X
CU ft i 3 I c; n N o o o o o o O O o o o o o o ,α τι o - - - - - - - ... - - - ...
< 4J rM CO -tf MT O ΌΝΟ O' O' θ' Γ-· f"» -tf O' O' O' X <0 i-ι ·β U Ti CU 01 • 0} i q) (0 0} Φ i-(
.C w xi C
U * t Q* Φ © . ^ u
60 px V NNO OOO OOO OOO Ο Ο O
4J X &E *H --- ............
Φ rtqjco co r-» si o' co co σ' r-. r*- o co p- O' O' O' m «Η v
U U X
O © I iJ
<W *0 Ό « fi
vbO GEO
u S * * w a «Ή U i S O C D.
•S ·- DO Ql Q)
£j 60 < 03 C
ra U i « ♦ 0 0 0) p- r-· Γ-- © OOO OOO OOO OOr-l tH p, O ... . ... ... ... ...
i mb m «j n cm r^* in co σ' O' O' Mom cm r-( o w a © » 60 <D φ
M ^ U
a > O co O O OOO OOO OOO OOO
B t—( cj ... . ... ... ... ...
V u* X rococo CM O' P- -tf O' O' O' O' S N O' Cv 00 w o « &4 *0
COW O 03 00 O O OOO OOO OOO OOO
Ti x .... . ... ... ... ...
fcto co in cn w cm r-* co co O'O'On r- -tf -tf O' co co
cs U
Q ft W OOO
U X X ...
O w CO O' O' P*
< I
cun 1-1 0) X U< 60 «0 •d * u w
U CO ft OOO- ο OOO OOO OOO OOO
« >s W .....-- --- -.. ...
« fi 60 O' O' 00 CO Ό NH O' O' O' O' O' O' O' O' O'
© OOOO O OOO OOO OOO OOO
•0 ooom ο ο o m oom oom oom to ooinN o o m cm o m cm o m cm o m cm C .................
ft (NrlOO Ti f-IOO ι-( Ο Ο ι-( Ο O r-l Ο Ο £ c
•H © U
•a w c U Ti Ο Φ Φ i—( cm co -tf in vo
fa ·© W CM CM CM CM CM CM
75 DK 168599 B1 *d
tH
S
E ooo o o o o o o o o o o - * - - - - - * * - ·* - cq ooo co r- r-· r-r-r-» vo m tn £-> ooo ooo o o ooo £ OOO r*·» vø m <f cm vø ro cn
bO
CQ
• © faOr-4 •Η ,Λ Cm rø i » c ooo ooo ooo oo o o »Q *rl O - - - * - ·* * · · - - J* * < 4J H ooo 00 in <J- <J· CO <f CM »tf o i? <a
S Ό O O
U τί · · di n *tf o • n i cd flj © <d t4
Æ w i C
μ * < p* 4) o <x u ^NbO c ,ω © ooo ooo o o ooo o o 4-> X S E *H ...... " * · - · - ·
cd CQOJW MHO Ox On On »tf CM vo -tf O O O
« *rl
V
U U XI
o Φ * 4J
m *© *d <d c ^ tu) Q E <0 mg * a u
M
^ *r4 H · _ _ g o C α o o X± .· bO φ cd -
(2 bb < « fS O O
w g 03 μ i cd 0 04) OOO OOO OOO OOO CO o *H 0« O to . . · - - ***>*· - - -
1 ME OOO CO On 00 Γ>» Γ»» VO W Η H O O
® c
0) C
bO <i) e> μ b ^ 4) £>··» > ooo ooo ooo ooo o o S fc j§ ooo CO m H OOO MHO o o μ 03 o * ιμ ό sin ooo ooo ooo ooo o o t | y ·«.» „ . . . · » · ft <, ·. to bed OOO on ιΛ CO ooo ooo o o c g q Dl n o o U JA JA · - ΰ di cd o en C μ co o o T4 Q) JA - ~ fe 5o o o o •d I J_| (0 μ cd fij ooo ooo ooo ooo o o flj J_j tototo tototo tototo toto· to to ta C te ^ »3 n onoovo ^ n tn ao co co o o S) ooo ooo ooo ooo o o o o o n o o m o o m o o m o o bo o in w o in n oinoj o m cm o o c ... ... ... ...
ti r-l O O r-IOO rH O O ^ O O 00 00 £ c μ u) μ
.o w C
μ f-M
04)4) n- 00 On O r-4 CM
b*dw cm cm cm en men 76 DK 168599 B1 Ό fa 3 E ooo o o o oo ooo ooo o > · · * * * - - * «* « * > - cQ r- os eo ve t n m o O r-» rs. r— r*- r- r·'- w «*-> ooo ooo oo ooo ooo 0 - - - - - ·* - - - - - - - -
22 O' O' OS OOO VO CO O' O' Os O' O' ON
bD
>»
CQ
« 0) bOfa fa «O fa ti 2 « C OOO OOO OO O ooo ooo .n fa o - - - - - - - - - - - - - - - < i) h σ' os ov ooo o o r- o ^ σ' os os vo j? 4
fa Ό O
U fa PM oi t n • 0) i cd td <u td fa rQ W J3 d U I i
fa 0) O
y-vjsp c XI 0) ooo ooo OO O ooo ooo u μ >·> ε fa ...............
td cq cd οι o\ <}- r-- n h o oo tn cor^f^ r-* *d- cm 03 fa
. U
u u x:
o o i -P
<H *0 T3 «J CS
^ bO G E «
ug Bi <5 H
M 1 2 β) c o. o ^ t>0 < n c σ% a U « 0 O fl> OOO ooo oo o ooo ooo ih α o - - - ... .. . ... ...
1 I—I E a O' D> DISN OO m CM Cl (Ti <n CTi 03 n s q> · bO φ <y w > w o >* > ooo ooo oo o ooo ooo 6 H (Q ··· - - - - · » · · - ««.a.
Φ fax: σ' σ' os σ' m cm co <t η*. O' cs cs οοο 03 0 i
Pm *d td w OOO ooo oo o ooo ooo fa X4 -.. --- -- - --- --- fa td O' o' O' ooo oo o os r- co os os os cg
Q Pi 03 O
U M X
o to Cd VO
I I
S Μ (0 o
f4 Ο X
fa bo td fa *d « P 03 pcdft ooo ooo oo o ooo ooo td >s * --- --- -- - --- ---
A C 60 CO O' os CO <ί O OO <T O' O' os O' CO
© OOO ooo oo o ooo ooo Ό οοιλ ο o m oo ο ο o m oom bO O m cm o m cm o m ο o in CM o m cm c ............ --.
ti fa O O fa o O fa O -d· fa O O fa Ο O
s t c fa 0) u X « c U fa Ο © © cn <j- Or*-» os faOw <n cn co cn en cn DK 168599 Bl 77 •d
H
3 B oo ooo ooo o o o o tn cn o o o O . - . . . - - - . - . - - - - - - PQ cm r-l ¢0 CO N Λ N O O 00 00 00 CO CJ\ 91 τη OO OOO OOO ooo O m O tn tn o X O O m cm cm on on on ooo O co co r» σ» to in rt * i Φ
bOt-H
•μ Xl fa * t 3 i c ooo ooo ooo ooo o o o tn m o JD t4 O . . - - - - - - - - - - - - - - - - u r-t NNrI OtOtvO O' On 00 OnvOCM «η ON On 00 CO C\ j? cd
•Η Ό O
U 1-1
Cm W \D
i • w i cd ooo (0 Φ Cd *H - - - X w x c ooo μ t t
ft- G) O
Μ μ «-sbO cj o ® ooo ooo o O ooo o tn m m in o
flj 0] Γ-C O O ON CO Ό Γ*·* VO OOO O NsCvOON
« ·μ «u U U x
o β> I D
CH *0 Ό Cd C
v-' bO G E cd r. C Cd <d ^
Sg 2 ^ ® G P o »2 ·* bo φ o £ bO CMC r- M s 03 μ I Cd 0 o g> ooo ooo ooo ooo o mr^ooo (μ Ct. O - - - - - - - - - - - - - - - * - -
1 M B in CM CM N β N <t f-* Mt <f O CO CO 00 CO ON
W
C
• « · bO o) « μ > μ Φ tn > ooo ooo ooo ooo o ooomo B h d * * - - - - » - « - - - ** - - * - ~
0) fa _£ ON CM «-1 ON ON ON On O CO N ri O O ON O ON 00 O
V
W
o ‘ &* Ό COM OOO ooo ooo ooo O O O tn tn o iH X - - - - « - - - - ... - .....
fa« OOO ON CO VO »—I o o OOO o ON CO vO in CO
c μ
G tt M O
μ ja x
OM« ON I I
c μ m o •μ <a x fa co « «μ « •d i μ o] μ cd ty ooo ooo mmm o o o o o o o o o ... ... ... ... . .....
CQCbO r*^ <f *μ ON ON ON <t Mt <t <} CM CM o ON on on on on φ ooo ooo ooo ooo o o o o o o *d ooo o o m o o m o O in o o o o o n bO o o m o in cm o m CM o tn cm o o tn <j· cn cm C ... ... ... ... . .....
tt <f Η O rHOO rHOO tH O O r-l t-l O O O O
£ c
•μ <d μ X M G
μ «η ^ 0 GJ fli O i—i cm cn tn h Ό α -i -i <f <r <f 78 DK 168599 B1
H
G
E O O O O O O O O O O O O
o - - « - - - * * · · «* · CQ o O O MOW ON O O' CO CO Γ**» 0) *-> ooo o o o ooo o o o <d - - - - - - - - - · ·> —
S3 O O O NNH Γ- On NO f- P-· VD
to Λ i 0)
&0H
JO
cu ty i « c o o o o o o o o o o o o *Q *H O ~ · · · ·* * - -
< 4J t-4 N H O OJ O O 0\ O' CO ω S
<e
i* ·ϋ 14 -H
P4 0) • i • in i «ΰ cd o) ej *i4
J3 CO J2 C
W i i G« 0) o ^ u
Λ u C *D 0) OOO OOO OOO OOO
4J X - ... ... ...
cd CQ Cd cn OOO CO vo CM o\ co on OOO
0)
4J
>4 U X
O 0) i 4J
*d *o « p to © E cd o S « « *
M
ίΜ X i S ® c o.
•S ·* 60 o ® £ bO < ra c 05 U t ø
0 O Φ OOO OOO OOO OOO
<H o, O ... ... ... ...
1 w E OOO cq ρ» r> on o on r* r- r-
CQ
G
V c tO 4) <0
M > U
O >-> > OOO OOO OOO OOO
g r-i ø ... ... ... ...
Ψ fa X co r- v© co vd m a\ o* o\ co co oo
CQ
0 i fa *d
cd CQ OOO OOO OOO OOO
1-4 X ... ... ... ...
feed cm i—l O co fs ps on o·» co ve in m
C U
G « « CD CQ cd
I I
G U CO
•4 ®
fa to flJ
i Ό i w en n cd « ooo ooo ooo ooo <A >>K............
CQ ¢3 tO 00 CS co co <ί o» O' O' ON ON CO
fl) OOO OOO OOO OOO
Ό o o m ο ο m oom oom to o in cm o m cm o m cm o m cm
« i-IOO i-lOO 1-400 »-IOO
S
C
t4 0) U
X w C
&4 r4
Ο Φ Φ ίο CO ON O
fa *0 cq <f m 79 DK 168599 B1
TJ
s • g MMOOin ooo ooo ©o© o - - - - - - - - ... - - - cq co co γ-» r·”» oo p\ ο» ο» θ' θ' ο» θ' σ' σ' cd T> COOOOO ooo ooo ooo q) »···.· · · * · * “ · ** " S co n η n co σ' σ' σ' σι d σ' o' O' o* ω tf)
« 0} bOM M .O
cm N
J3 i G o O O O tn OOO o ooo i ^ o ........ - - - -
< 4J M O' O' O' CO 00 O' O' O' O CO O' P
j? td M *0
U M
cm co • co · m
(0 Q) « M
X W Λ C
k · ·
Cu 9 0 «1C k /s ίο pi) o r^ooom ooo o o ooo 4J«itf ~ ~ - - - « - - - - - - cd ή q n in n vo tn n σ' co <f o> o\ co vo so co «Η
4J
k k X
o Φ · k
U-ι "O τ3 d C
w«’ bo s E ϋ o S « « * m g ^ i S « c α •5 ·· to u οι
S M < m C
M g w H o) 0 O« O co O O O ooo ooo ooo *W &<0 ·.·.··.«. ·»..«. - - · ·.·· 1 Mg oo oo oo co co σ> θ' σ> σ' σ' σ» θ' ο» O' 03
C
9 · 60 Φ Φ k > k 9 >>> O O O O O ooo ooo ooo g Med « ~ - ...... - — β Cm *β O' øt O' O' O' o' O' O' O' O' O' O' O' O' k 03 O « cm *d 0J (0 Ρ“ O O O m ooo ooo ooo M x * - *...........
fr«« ¢0 CO CO 03 N eo 00 N O' CO 03 vor^vo
- E
C k e « w
k X X
own
I I
C k W
M tt) Λί
Cm bO (Q
t •o
i k W
k«« ooooo ooo ooo ooo « X k ----- «........* CQ£bO O' O' O' O' O' O' O' O' O' O' CO O' O' O' 9 ooooo ooo ooo ooo Ό oooom ο o m ο o m oom bo o in co cm o m cm ο m w omcs C . . . -.- . - -.-
• ft MOOOO MOO MOO MOO
s
G
μ Φ k
X W G
k m ο φ Φ csi co -tf m tm Ό w in m in in 80 DK 168599 B1 •d r-i
S
ε o o o o o o oo o ooo o .... ~ ~ - - - CQ Ox Ox Cx Ox Cx Ox Ox CO Γ*» Ox Ox O*
CO
f-* ooo ooo r^ooo ooo <8 m m m - - - - ~ - - - - S Ov 0\ C\ OX OX Ox CM CM CM CM 0\ 0\ σ«
bO
in rt I 0) bOf-i ••-I .fl cu fli i » c ooo o o oo o ooo Æ Ή o - « « - - - - « - « - <j 4J h οχ οχ σχ οχ οχ σ' σχ οχ σχ σχ σχ
J? «I
•Η Ό U τ-Ι PU 03 • W I «8 α α) 03 ·Η
•S w Λ C
Μ < · (λ 03 ο
„ ^ U
^ bp cjao ooo ooo oo o ooo ^ E « «.....- - - * - (0 β q οι σχ co co σχ η*, σχ σχ σχ σχ σχ co co
0) «Η 4J
U U jC
O 0> I 4J
«w *0 *d «o £ w 60 Q £ td o S * * u M s *3 T4 Ϊ-Ι i _g o c a •S ·· to o o
£ bO < w C
(ΤΗ g n U · P3 0 O 0) ooo ooo oo o ooo <H 0-0 - - - -- - ··· 1 η E oxoxoi σχ σχ σχ σχ co αχ σχ co η § bo d o M s j_i o £> > ooo ooo oo o ooo Θ i—< qJ --- ·· *· - - - - - - o tu jS σχ σχ σχ οχ οχ οχ σχ σχ οχ οχ οχ οχ • w
GQ
0 ι tu *ϋ «Μ οοο οοο οο ο οοο 1-* # ........ « - - -
Eu (8 r» r^. co ø co n coco co qococo
Q « W
U X & O 03 « p u w •Η tu bD cd i *0
* VJ CQ
*4 cd fli OOO ooo oo o ooo <a in v» - - - - · « - ~ « η C to σχ σχ σ' σχ σχ co σχ σχ σχ co σχ σχ 0) οοο οοο ο ο ο ο ο οοο •Ο οοιη oom ο ο ο ο tn ©om bO © m cm © m cm © m «σ m cm © tn cm π --- « .....
(D r-i O © rlQO i-t O © © © r-M © ©
S
c •h <u u
Λ m C
VJ r—i o ο a> vo p*. eo σχ tu *o to m m m tn 81 DK 168599 B1 T3
H
3 g o O O o o o o o o o o o o o o o Q . . - - - “ » «* «“ » ....
cq fs ve sf si »tf O' o\ ^ r-* i— vo co co oo (0 i-> o o o o o o o o o o o o o o o o s S W CO CM rH O O' O' O' CM © «Η 00 Γ-* Γ-.
bO
*
CQ
I Φ bOrH •*4 X
cu tt 2 I C o o o o o o o o o o o o o o o o ,Ω *tH O ... ... . ... ... ...
<4JvH O' 00 Ό Γ-» VD Mt o O' O' CO OO GO CO O' O' 00 a?« «r-ί *d P *H P4 0) • CO I Cd ed o) <d <*<j
JC w Æ C
“ p · *
P, 4> O
^ μ ✓-s bO C Λ ϋ o o o o o o o o o o o PAS >, g *H - - ... ...
(d CQ Φ CO CO CQ fs VD O CO Ό 00 Γ*·· VO
05 *H P
P P X
O 45 · P
<w *0 tJ <d C
'-z hQ Q g <d
OiS * * u w s ^ -H U > S φ c o.
•g ·» to Φ ω «60 < 01 c
Hl e oi p · 03 0 O Φ o o o o o o o o o o o o o o o o c« α o ... ... . ... ... ...
1 Mg o\ r- r- co ό rs O'O'O' co oo co σ' oo co tn c
O I
bO Φ 4)
P > P
fi) >*» > o o o o o o o o o o o o o o o o e pH cd........*.......
ψ U* χ θ' θ' θ' σ' rs. cm cm O' O' O' O' O' O' O' o\ O'
P
09 o · & *0 COM o o o ooo o ooo ooo ooo pH AS ... ... . ... ... ...
bed co CO Is· COVO-Ϊ Ο Γ*·. Γ*«· <f 00 0300 CO CO IS
c %
G tt W
P AS AS
CD CO <0
I I
G U w
•H 45 AS
bo cd Ί3
I P CO
p <d tt ooo ooo o ooo ooo ooo cd^p ... ... . ... ... ...
CQ C bfl O' O' O' O' O' CO CM CO CO CO O' O' CO O' O' O' <u ooo ooo o ooo ooo ooo *0 o o in oom ο ο o in ο o m ο o m
bo OcncH o in W o Otncvl Ο in CM O m CM
c ... ... . ... ... ...
tt pHOO pH o O pH pH O O pH Ο O pH Ο O
£
G
•HOP X cn C P pH
ΟΟβ) ο rHcn<f in vo tn Ό w vo vo vo vo vo vo 82 DK 168599 B1 •o
H
3 S O O O ooo o o o o · - - * ~ ~ · » ·>
CQ VO VD <Τ NN\0 CO Γ"· VO
03
*i~i OOO OOO OOO
• qj. ........
S SSN CM CM M CM CM CM
ta >*
CQ
i <D bOM M Xi EU ft
3·C OOO OOO OOO
JD M O - - - -> ·» · * * * < P M O O CO CO CO ι-f CO VD <t ►> ^ Qj Μ Ό
P *H M CQ
i
• 05 t QJ
Cd tt tt M
JS W Λ C
P i I
Cb tt o •tf p λ ω c.fitt ooo ooo ooo P Jtf >1 E *ri “ - - - - - - - - cd ti Q oi co co r*·* co rv rv co co n
cq M 4J
P P X,
O tt i 4J
<w *3 Ό ffl C
^ to ® ε <s 0 C ed co p
w S
Ή pi £ φ c α *2 ·· bO tt tt
2 bO < « C
• ^ tt
CO
P i cd o O tt ooo ooo ooo «w a o ** - - - - - - - -
« ME C* CO CO CO Ν*ί vO CM CM
to
G
0> i bO tt tt
p > P
tt ^ > ooo ooo ooo B M CQ --- - - - ...
tt a x σ* σ» σ\ ooo r^mo η 0 1 a *d tt cq ooo ooo ooo M ^ --- ... ...
C* tt CO rv rs MfCMO VO <J- Mfr ε
G P
tt ft CQ
P
O CQ Q
I I
G P CQ
•h tt ed in bO « •d
I P CQ
pcdft ooo ooo ooo tt r>*> P --- ... ...
PQCbO ov øv o\ co r>· n σ* co co tt ooo ooo ooo Ό ο o in o o m ο o in bo o m cm o m cm o m cm
ft MOO MOO MOO
as c
M tt P
X CQ c
• PM
O tt tt h* Ο M
b tt si vd h- r*» 83 DK 168599 B1 o
Eksempel 5
Methyl-2- (4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-yl) - -nicotinat_
Denne metode indebærer dannelse af tricycliske 5 forbindelser uden isolering, ved direkte dannelse af ni-cotinsyreesterne:
i^v-l p DBU
I N—C—C0NH2 ^ I —
10 v /-if | xylen ^ ^ J=Q
N » CH(CH3)2 N N
^Cooch3
15 L ljfH3 Me0H
n Y N —CH(CH3)2 ^- HN-^=0 + 9h3 20 j|--CH(CH3) 2
I N
• ^ )—C00CH3
N
25 En blanding af 25 g amid og 1 ml 1,5-diazabi- cyclo-[5,4,0]undec-5-en (DBU) i 500 ml xylen opvarmes under tilbagesvaling i en time under en Dean-Stark-vandfra-skiller. Blandingen afkøles noget, vandseparatoren fjernes, der tilsættes 100 ml vandfri methanol, og blandingen 30 opvarmes under tilbagesvaling i en time. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, og produktet isoleres ved chroma-tografi, hvilket giver 13,65 g produkt, smeltepunkt 120-122°C. Andre estere som beskrevet i eksempel 28 fås på samme måde ved hjælp af passende substitueret amidudgangs-35 materiale. Denne metode er beskrevet i ep offentliggørelsesskrift nr. 0.041.623.
O
84 DK 168599 B1
Eksempel 6
Methyl-e2- (4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl) -nicotinat_________ 5 j^N—COOCHacH^ C00CH3 1 I PC1^ 1 CH3 \' CONH ^ C0NH2 > k CH3)2
ch(ch3)2 I
HN-==0 10 Fremgangsmåde A. En blanding af 13,65 g nico tinat og 9,69 g phosphorpentachlorid i 110 ml tør toluen opvarmes vinder omrøring til 80°C. Efter 1,5 time afkøles den tykke blanding, filtreres, og faststoffet vaskes med ether og tørres. Dette er hydrochloridsaltet af det 15 ønskede produkt.
Dette salt opløses i 60 ml vand, neutraliseres med natriumbicarbonat, det fremkomne bundfald fjernes ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres, hvilket giver produktet.
20 Fremgangsmåde B. En blanding af 5,0 g nicoti nat og 7,1 g phosphorpentachlorid i 40 ml phosphoroxy-chlorid omrøres ved stuetemperatur natten over. Phosphor-oxychloride t fjernes i vakuum, remanensen suspenderes i 40 ml toluen og inddampes igen. Dette gentages. Der 25 tilsættes 40 ml vand til remanensen, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling og holdes der 1 time. Efter afkøling ekstraheres blandingen med methylenchlorid, ekstrakten tørres og inddampes, hvilket giver 1,05 g af . det ønskede produkt. pH-Værdien af den vandige fase fra 30 methylenchlorid-ekstraktionen indstilles til 5-6 med na- triumbicarbonatopløsning, og blandingen ekstraheres igen med methylenchlorid. Den tørrede ekstrakt inddampes, og remanensen krystalliseres, hvilket giver yderligere 2,65 g af det ønskede produkt.
35 Følgende nicotinsyreestere fremstilles ved en eller flere af de ovenfor beskrevne metoder: 85 DK 168599 B1 mom o m o o o o cd ^ ^ «Λ I-* *—- »S *-V i' 00 VO LPi O r~ m O -3" o o cm o in ro' in s in ? cm a· CJr-r-^- *— r- r- τ- τ- τ- τ~
*0. I I I I I I I I I I
^ in o o o in o o o o o
ip zr i— c— CO * 00 OJ CO CD
cm o in T- =r o- ^ m m | x x x as x a: x x x x I i i i x x x x x x x cs
QC O
é-J—l o z x | x x x x x x x x x x jJH '
X \__/Z
>- isi «o o to .tn rc ϋ m m m a: s; cm I oj X S S g
cc OU CD O O O CD
1 I I I
ST =T ZT
y—S. ^
CM CM 0J
XXX o o o Ύ m i mi m as x x x x x o—o o—u u—u
I m m 1 ‘ ' S? r? <p r? 4P
£ I g g o o o o o x in x in in x X x o x o · x x o
O ni vO III vO M3 III
m O O O O O O
m CM m CM CM OJ op CM CM ^M
rnrcx x x χ x x x x
ggg o O O CD O O O
i 86 DK 168599 B1 o o o o o m - in — o o —> * ·· *-v cm cn o c- in (M cm t~ cm a) cn a- φ o
OinC^CTi r- CTv T- ^ U3 CO ,H t- ‘q.iii i 11¾11 o 1 ωοοο in oo oo o <\ r\ *N »n rv *c\ m cm o o =r cm o <— æ in N cn CM cn CM VO OO CTv l n I i i i x i i i i i i x >< | x x x rn xxxxxx x x 1 x x x X· xxxxxx x
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
mmm m cn cn m cn cn m cn
XXX X XXXXXX X
O O O O oooooo o
W W W SwC %u/ w w W W
CMlXXX X XXXXXX X
« I O O O O OOOOOO o I cn cn m cn cn cn cn cn cn cn cn
-Η X X X X XXXXXX X
«looo o oooooo o c in in x jt
VO __ X
O — \ C-
CM O m CM
C X O CM IX CM X CM
i o , in o o x o x in o — / cn x m o o ii o cn xinx I ooixxo o—o CM X O CM wCMCMOOlcni
r- CM CM X XXX CM CM X X CM
OOX O O O O X X O—O X
I I O T I I I O O I o 87 DK 168599 B1 o O - " o o o o o — o cm — in o o <- vo r i' 01 .-s »-N «-v r- t— m in o) cr\ c\i coo*— oo^rt“--mm>— in O ·η oo’— <y>t— *— c- σ* in *— *- *- *—
'o. n I I I I I I I I I I I I
E υ to oo omtnoootnooo_ C- zr' irT ^ loiocxjzroooo’-a- co cm nf~'-NniriOj(\i’-in T— T— r— t— r— t— m x o N I I XX xxxxxxxxxo
ΪΜ I X XX X X X X X X X X X X
XIX XX xxxxxxxxxx
CM CM
^ CM
m m cm '
CM CM CM CM CM CM X X p-« CO CM
v-n o o m x ^ m mm m m m —- ^ x o m x xx x x x ·χ x o x o oo o O O O O '— X o w 'w s-* •w’ 'w' 'w' CM CVJ C\i U r~7 r—; ^ CM I X xx χχχχχχχγγχ æ|o oo o o o o o o o I Γ o m mm* mmmmmmmmmm pH X XX xxxxxxxxxx en o oo oooooooooo m X * X /\ o m f i c in x ti i in x cx in cco x m c— X M3 io x hi ox m id o cr> tu co O I O \ J X O CM XO O „ i ro cm ϋ \ / co cm x mzrCM-mcMm XX X O V p-xoxoxxxx o—o o I T O O I O I o o o o 88 DK 168599 B1 o o oooinoointn [**) r·· %-» r' r·· •'“n ^ oo —' oj cocMtninio.=rvoin t- ^ro'CM.f-cnc— mo.ojvo*-
α -rj I -H -H I I I g I I I I I I I I
£ Ή r—I t—I 3 to o o o o oinotninoomooino m vo r— t— co in oj 3· cm a- ^ c— ,=r t·- «— r— ojvoonoojvo*- * T— *— t— T— T— t— T— 11— tr- ni|xxxxxxxxxxxxxxxx >-i|xxxxxxxxxxxxxxxx m *r* xlxxxxxxxxxxxxxxxo
CM OJ CM CM CM CM CM CM OJ OJ
V i· V /-N V—S / S
on on on on m on mon m on
X X X X X X XX X X
•0000 o o in o o in o o ----1 W V-< X W W 3; •w '
OJ I X X X X X X OJ X X CM X X
ccluooo o cj o cj o u u <a o
I I
in in i
CM CM CM
XX X
00 o «Μ' W 'w' , i i in in 1
on on on m m mxmmxmon m r-l X X X X X X CM X X CM X X X
æ I o tj o o o o o α o o o o o c
i on <D
in x m «-o on x cm 1 o— x x cm on o o o ^ xx
I 11 11 on X X o O
X . X X O CJ w III
CJ r—( CJ O CM III © O
II o c ^ winxinux cm x x • cc x w i o n 11 x o X cm ^ u u cj o on x x J3 o \o oo x m 111 tu 1 1 <- cj aomoxu x cj o oj cm x — m oj cm oj oj cj cm m o ojojm
XX VOXXXXXX·—'XXwXXX CJCJCJCJCJCJOCJCJCJCJCJCJCJCJCJ
89 DK 168599 B1 o o o o o o o /* ·« <\ r· *~s r» m co m oo 10 vo m »— ro ro o qj ro c\j qj qj P r- r- T- -H ^ ^ -ri D. I I I I I r 1 1 n o e C 0 0 fA lo o o in o o in W rs. r\ ^ •"X ,r °·
Ln r- vo T- -=r ro cm oo <— ro ro o ro oj N I a: X X X X xxxxx >h i χ x x x x xxxxx s.
x I ar x x x x xxxxx <\i ro cm cm cm ro ro ro cm /«—S /—x '"X »-X ^ ro ro ro ro ro ro ro ro m :n x x x xxxxx m u o 6 o o o o o o *r- s_, ^ s_/ w s—^ w 'W' v v—-' cm i cm x x x x xxxxx æ I o o o o o · o o o o o
i i1 ro ro ro ro ro co oo co co r-l CJ X X X X XXXXX
xlu o O o o o o o o o ro
X 71 S LO IO
T Y T ro ro ”ro *oj A A Λ 5vS § § =
i i i ΐ’οΧ. £ II
K^Vvv§é-8^ ίο Y Y Y OIXO O CM Cd is ro CO CM CM CMdOCMX
rn X X x XX XXXO
g o O <J OO OOO'-' 90 DK 168599 B1 o o o ό
^ Λ Λ O
»- O' C\1 in n r— o on r- 1' <D in
p »-*-«-«- -Η -H
Q. > I I I C O 1 m o o o o o co c*- o on on o o on T- c— csi t x x x x x x s >h|x x x ax x x x on
X I X X O X XXX
c\j c\j ru ru cm oj oj on ro on on m on on
X X X X XXX
o o o o o o o ru I x -x x x xxx cc I U O O O CJ o o I m on on on ro on m
-t X X X X XXX
cc I O O CJ CJ O CJ o
ΐ . AS
v A i s = A i A U 45 I·
i kO I Y S S ϋ S
I V/ I ± w oj x m K Y 5 Y I i 11¾
δ δ δ δ δ S S
91 DK 168599 B1
O O LO
ί*' Γ\ N
j=r Ln nr rj 0) (D CD CL) 1) ^ ™ i? O ·Η Ή -Η ·Η ·Η Q. i—I t—I i—I i—i r—) I I 1 E O 0 O O O _ _ _ tn o o o cm m cm CM cm cn T— T““
NI| X XXXXX X X
>h| X XXXXX X X
X I X XXXXX X X
CM CM CM CM CM
m on on on m
X X X X X
. o cj o ο α
v / v_^ w I
CM I X X X X X I I ___ X CJ CJ CJ O CJ ,__ ___ I i
I 1 I I
nr =r nr
^CM CM CM
XXX
CJ o o w m —- on w on XX XX XX.
CJ—CJ CJ—CJ CJ—o
I_I I_I I_I
m on on on on i i i
*-H X X X X X
« CJ CJ O CJ CJ
oo
X X
? on 'i? 5—j--λ o "rn cm //\ / / \ o x x in r i /-f > o o o x i \_/ ^ υ x cj 1 _ ] m i cj ^ k\ / ?= cn cm x cm σ·» on v / cj
X VO X —. X Y III
O CJ O CM CJ I CJ
οα σλ cm x on Jn cm 5 x x o x x x x
cj o—' cj cj O CJ
92 DK 168599 B1 tn οοοοοοοοο·'ονοιηιηο ^ O \ *—' *-v C\J O ^ C— *—^ r-χ ir cn m o -=r · in —^ in n vo O O CO CM <— T-C'-OmOCMCO’-’-O <— CT\ — *— i— 1— CM *— t— ^t— t— *— τ- Ο
o- till I I + I + t I I I I
co inooinotniioiioninoo i' ·—„ —·—- ·— ·~ν f* i ^ ¢5 *—v *-s CM vo c*- »— vo O '—i cm 1—1 ir 1—'ir c·— ir OCOCOCMO’- a O 550 8 «0 >- r T— r— τ— t— T— I 1 r— i i t— I_i '— *— t—
CM
CO
x o cm 1 o x x x x x x x xxx >* I x x x x x x x x xxx xlxxxxxx x x xxx
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
—V / s *—S /—V . . * * ·. * * N /-N f \ m m m m m m en m comm XXXXXX X X xxx o o o o o o o o o o o CMlXXXXXX X X xxx κ I o o o o p o o o o o o ro m ro ro ro m m m mmm
rH X X X X X X X X X X
os o o o o o o o o ej o o in m x x M3 o o
CM CM CM
XX <-N
§x cj x in in mm O o q x x X —i
O O O v£> m3 O O
O O O O CJ CJ '-'O
m cm cm cm cm ,m cm cm m cj cm XXXXXX X X XIIX
CJOOCJCJCJ CJ O 0X0 93 DK 168599 B1
O
o o o o o o in •_, ^ v O k ·-— r— — m O T- ''VD CM i m r- r— O cr> t*- cm cm cm O«— «“ COr—r—T—
*0. I I I I I I I I I I
- E
m o o o in o o o o o ccT'' crT' cT' ud o lo lo cm
CM UD T- CTv OD 00 CM r- CM
r— t— r— t— t— 5 ro ·—i x λ I t— c— c— tr— c— nr x x x s: // \ on m on on on { u o cj υ cj , o ^ I I i i i i i o-a | o X x cj 1 ccc·^·^ 10 c σ» x
>-i | x o" X X X X X X X X X
15
xlxxox X X XX -XXX
20 CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
/*> r—\ /*> Z’*' m m on on on on on on on on on
X X X X X X X X X X X
uoocj o o uoocj-a w ^ V. χ_χ N_/ v v S»/ W s-/
CM I X X X X X X X X X X X
0= I O O O O O CJ OOCJCJCJ
25 onmonon on on onmononon
-i X X X X X x X X X X X
CCOOOCJ O O CJOOCJCJ
30
CM
c= JT
35 Lf\ O LO
on on on on on on x on— onx
XXXX X X CM X X X CM
O o o o o o o o o u u 94 DK 168599 B1 lo o tn o o o o *— ·—- ·*— - m ~ o .=r o -=r — ro ro o t— c-- ro vo C— t— c\j ^r CJ) t— t— t— r— O' '— i— Τ Ο O. I I I I I I I 1 ε to tnoooinooo «Ν r» •'"N *· *-\ MDOcncNjinO'-cr.
osNvoo''-’-m
X
ro tn tn tn in o x ro x x x , i \o x CM <m cm « I ·Η xooouu in c\j
X
CJ
w ro I X
>H I X CJXXXXX
xlxxxxxxxx
CMCMCMCMCMCMCMCM
rorommmmmro xxxxxxxx ooouoooo * cm|x:exxxxxx ccIocjcjoouuo
I rorororomrororo <—( XXXXXXXX CClOUCJCJUCJOU
CM CM
oz cn ro
X X
o in o
^ mmmmxw ro XXXXX CM X X OOUOOOCJO
95 DK 168599 B1
O
Eksempel 7
Cis- og trans-methyl-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-me-thyl-5-oxo-2-imidazc>lidinyl) nicotinat_ 5 |^\—C00CH3 i NaCN8H3 .
ch2=chch2o—K λ M 9H3 + -——> ^NAy/Nx_CH(CH3)2 10 HN-b=0 C00CH3 CH2=CHCH20—K λ Η ζΗ3 + 15 N/VNnL_ch(CH3)2 HN—- =0
i^\—COOCH3 20 I J
HN-4=0 25 En opløsning indeholdende 7,0 g (22,1 mmol) methyl-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imi-dazolin-2-yl)-nicotinat i 70 ml absolut methanol afkøles * til 0°C^og der tilsættes nogle få dråber methylorange-in- dikator. Til den omrørte opløsning tilsættes 1,8 ml 30 (22,1 mmol) koncentreret HCl. Den røde opløsning opvar mes til stuetemperatur, og der tilsættes 1,4 g (22,1 mmol) natriumcyanoborhydrid. Langsomt bliver opløsningen orangerød (pH ca. 4), og der tilsættes 2N methanolisk HCl til blandingen, indtil en rød farve iagttages (pH ca. 3) .
35 Denne justeringsmetode gentages, indtil der ikke længere sker nogen ændring. Efter omrøring natten over ved stue- 96 DK 168599 B1 o temperatur afkøles opløsningen til 0°C, pH justeres til ca. 0 med koncentreret HC1 for at nedbryde tiloversbleven NaCNBH^. Derpå justeres pH til 5-6 med 5N NaOH. Methanolen fjernes i vakuum# og der tilsættes nok vand 5 til remanensen til at opløse uorganiske salte. Blandingen ekstraheres omhyggeligt med , ekstrakterne tør res og inddampes. Remanensen (ca. 7,8 g) er en tyk olie, der bhromatograferes på 350 g silicagel. Ved hjælp af 1:1 C^C^/hexan efterfulgt af ether som elueringsmidler 10 opnås en adskillelse af 0,35 g udgangsmateriale. Yderligere eluering med ether resulterer i isolering af 1,87 g trans-isomer, og yderligere eluering med 10% methanol i ether giver 5,2 g cis-isomer.
Trans-isomeren omkrystalliseres ud fra C^C^/-15 hexaner, hvilket giver 1,16 g analytisk ren trans-methyl--6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazoli-dinyl)nicotinat, smeltepunkt 144-142°C.
På lignende måde omkrystalliseres cis-isome-ren ud fra C^C^/hexan, hvilket giver 4,6 g analytisk 20 rent cis-methy1-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-methyl-5--oxo-2-imidazolidinyl)nicotinat, smeltepunkt 120-122°C.
Ved hjælp af hovedsagelig samme metode, men ved at anvende det passende 5-oxo- eller 5-thioxo-imida-zolinylnicotinat i stedet for methy1-6-(allyloxy)-2-(4-25 -isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)nicotinat fås følgende 5-oxo- og 5-thioxoimidazolidinylnicotinater.
Andre forbindelser, der kan fremstilles ved ovennævnte metoder, er beskrevet i tabel III nedenfor.
30 35 97 DK 168599 B1 "Si CM 5 tn r- -rj c i xs ta o c . £, iS 2 « 5 λ λ XJ c o ^
Ή ·Η O
η*) a *- o o e =r in g 2 m r: 7
(0 *H ^ I
•a c i c- t-i 03 σ> .=r E -o O T- m o «- ίΜ 3- .'T1 T I . _ _ _ O CO o o o o o q^m.J l_n O CO ^ ·— — r"'
Bi jL — •"•'o »— co o -=r o o p z r-i co vo in si .Λ t- m a· (M a· p. \ _ >,· room χ T- r- T- ·<- • V-/ > — 2 £ .O r- T~ <r—
/ZiHtO I I I I I I I
J-/ rH C O III 1 „ _ / — \ o-^o _ „ o tn o o o o o iC_/ -r N 4-3 D. in O O P- - Λ \\ CO o E r- co r- CO !M o m \_y Όϋω i- =r c-=r3-*-cn 1 f CM O tn _ r— T-t— T— t— i— EC ^
jL N M
® ,,^.^._3:X3:3:3:=C3= -i-> n x x x *** (0 c
•H
O /j\ H « h I xl π:** = = = = = = ^
η η O
H >t £ c 2 iH -H 0) Xi Λ
Sn ^ _ χ X X X -3= 3=3= eho χ| x x x ^ ~
N
iS CH
Ό <± H sy—5 31000 o ° ooooo é g *
" J-H
X \\ /z x i ir ir in tn \_y in u — χ; ,χ ro co co x x I Γ . = ^ r-v oj χ χ x cm cm oJ cm x oj 4p x o o o o o >- ni x| o o x g o V _ Ύ m 7 m • S? x = x jn o—a P u ^ ° i 1 co oo oo co m
co ro x x x X X
Η χ x ooooo os| o o X in x tp Lp ®
__ rj X O X X O
X Hl vO Ml vo IH
o o o o o o o
«I g g S 5 S S O O O O
98 DK 168599 B1 o cn on - rU C *-< s*» co C u i *t—f 4—)
Ό U ON
•H CO OO
H C tj t-H
O ·ΗΟ NU Q
mos
T3 O ui UO
•Η *H 00 s c , ^ ϋ| oo »υ O O O O cn t—I — - O ^ ^ ·- PS O Η ·~νΟ N <f
C O On r-~ CM CM CM
•HU i—I i—I OOrHi—li—I
i—I CO
O C O I i i I I I I I
N'rtn _
co U Cl m O o O O O
Ό O S ° ~ •η o ω vo o m <r m cm Ε·η On O' oo cm h n
(H c i—C rH 1—I H
Af i // \ f- r-· r-~ r-~ _ I i' 1 x x x x x ^ . ) i cn oo cn n cn * cn \A / 1 o υ υ υ o
. M Ct) V/ \\ / I I I I I
•P S] I o I V/ C C C -Η -H
o I
~ Ph. I EC 32 32 X X X X X
H
H
H
tH
0)
tf X| 32 X X XXXXX
o O O ooooo
CM CM CM CM CM CM CM CM
/—N /-N /*N /"S /*N /"N
cn cn cn cn cn o o o
B δ δ δ δ δ δ S
W W V*/ V
£1 S δ δ δ δ δ δ δ cn cn cn cncocococn «Si δ δ δ ' δ δ δ δ δ
CM
Η
CO
m δ m en cn cn x cn ^ cn χ * δ δ δ υ δ δ δ υ 99 DK 168599 B1 om o o o
co m ’—O CM
T- OJ r- o =r CQ r— r** r— t— t—" c
(0 II III
rH 1* >, jj m o o o o
c — ~ ~ »V
·. VO O VO OJ T- Ό 4-3 «“ oj o crv .=r •h a *- Ή c o „ „ 0- ho m o o N 4-5 Q. 4T ·~ ·> *-
ΛΟΕ CO c- £? CM
xjoin *— zr cm ·ρ cm
«-Ι hH n r- T- £ ΙΕ C I I I £ I
Μ O O O P O
CO «- ·- t-J, *N.
co m σ> u o
r— =r T- CM
t— r— r— momo o oo m o 1— i , m o --- >,<· o^rorr »— co co o ^ m o\ C, 4-> C'-rovoc-*--CM-=r05C\i «- -r-l Cd t— r— t— r— 05 t— t— r- 05 t— t—
r-4 C
O --f O I I I I I I I I I I I
N 4-3 O
cd O Cl tnooomooooo o •o o e ·- — — ·-.
t-it-4co voocncMmOT-05voo- c·— EC O C~- CM 50 O' CO 05 CM t- |_4 T- T- T- r— t- Ύ— 1- 1- 1- tn c— cm -Pc: i x 34 co m m m m cm o o o x co x x x x π
ιΧ || VO X CM CM CM CJ X
z: tsi| -rnmcocjooocxoo
CM
H C
h o mm h w co c c:
m i x CM CM
H x| x υχχχχχοοχ 0) Λ Éh x| xxxxxxxxxxx 3| ooooooooooo
CMCMCMCMCMCMCMCVICMCMCM
rococococococococococo xxxxxxxxxxx O CJ CJ O O O 0.0000 - ' S_/ N_/ V_/ '--✓ W --' W L-' v-/ V-y V—-
OJ XXXXXXXXXXX
en] OCJOOCJOCJOCJCJO
rococococococococococo H xxxxxxxxxxx
cc| UOCJCJCJCJCJCJOOCJ
. CM CM
/-% -—- m
CO CO X
X X vO
o m u o —- ro co co co x —- co co cm co XXXXX CMXXXXX ec cjcjcjcjcjcjocjcjocj 100 DK 168599 B1 o °~ *- σ> σ> <r co in <y> i—i i—i mi i i t-ι c _ >*> CO o o o c u - ·— λ •H iJ ON VO 00
Ό -u oo CO LO
'1—4 CO i—l r—4
r-4 C O
o ·ΓΗ o o o o naj α »- co o E cs <r cm ό u te o vo <r '1—1 ·γΗ i—I l—l l—1
S C
i-h m i i i
•H
CJ uo o o *—- —V ' ^ UO CM 1-1 co co <r r—< »—1 OOOOCOOVOUOUOOO o o i' CM 4- ø ·— C— i ·— r- LiO —
i—I Mf UO " «ΜΙΟ θ' O 1-1 •''COCO
>1 t—I Γ>. O CO O CM 00 i—II—ICOi—11—to C Ί-Ι i—l CM I—I i—l f—l i—I i—l i—I ι-l l—l f— i—I i—l
•i-l CO
H C U I + I + I I I I I I I I I
O ·1Η O
- N U α uo II O II O II uoOOOOOO
CO O S Q Q . Q ·-N <-N ·- i-' ·1~· «- TO CJ to O 1—1 CM —i <r 1—i <T 1"» <T 00 O O Γ'*
"IH ·ιΗ ,—< O O O O O 00 i—i i—i CM cO h O
£ C l—l 4-- 1—4 i—l i—l i i i i—l t—l i—l i—I i—I t—I
l—l
CM
/•s , CO uo
NI X X X XXXE^XXX
“ Z 8
M
O
Ή cp
w C S
X| X X X X X X X ι X CO
M 0\ H 35 H C^
H
Φ Λ ^ XJI X x x xxxxxox SI o o o ooooooo
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
1—\ 1^1 \ /—1 /-\ /i-N i—\ /-\ /—N
CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO
S δ δ δδδδδδδ v-/ w s«/ s_x v V·/ V V»/ £1 δ δ S δδδδδδδ
, CO C0 CO CO CO CO CO CO CO CO
d δ E δ δδδδδδδ
CM
/-s
UO UO CO CO
XX X rH
vo vO O U
O U W u
CO CM CM CO O CM CO CO CO CO
x δ δ δ δϊδδδδδ 10i DK 168599 B1 i—I >, c
•*H
Ό -R
**4 cd rH C O O -rtO N α cd O E Ό O tfi
•»H *»H
E C
t—I
O o LH
r-< -a·"' m J·" >, CM CM cn c o ^ cd .
r-4 c o i i 1 O -hO „
N *3 Q. O O
"O u w cm CO <v •H X CM CM tn EC *“
H
M M| x XX
+J
54 o
tR
H
$ xl x xx
rH
<u Λ m
E-I
xl X X X
SI · o O o _, _!_, I-.
Γί 1 HF» cd 'cm 'cm cm
cc1 x x X
1 6 O ^ u w co — oo w rn
XX XX XX
o— O .0—0 0—0 I_I I_I I-1 £| Λ
V/ S
Y ΰ
I ro _<N CM
cl S δ o 102 DK 168599 B1 o o un ο~ σ^" ^ cm cm in V 7 7 tn o o o H C r— *- >5 03 00 C— CT>
C £- *— CM =T
•-i . 4-> 1— r- T- Ό -O **H tf »h c o o in o O ·Η O --- «Ν N +> Q. co ro c— cd o E -=r =r in t O to *- T— r-
•tH *H
ECO II
m tn
•h o O O
O »- vo cm in , s- in in oooo'-oin
rs O ^ ^ r> ΖΓ *N
.-t a* <O\mot\i i^on^ >) oococMT-r-c~om C -U *— CTi r“ *— 9— r— CM *— r— -π cd
H CO I I I I I I + I I
O ή o n jj α in o o in o o noo
Cd O E *-\ *—- ·~* —- Ω ^ ·" "DOW CMvnt— <— MDOr—'inin •h·^ o co ao cm o *- a om E C t— »— T— i— T— 1_IT—
M
n| o x x x x x x x tc 4- > 5- : m
O , X
4-T >h| XXXXXX X O
hi
H
H
rH
j-j X\ XXXXXX XX
cd
Et 31 OOOOOO coco
CM CM CM CM CM CM CM CM
m m m m m m mm
XXXXXX XX
OOOOOO o o
C\1 XXXXXX XX
cel oooooo oo mmmmmm mm H xxxxxx xx æ| oooooo oo in m x x vo o o
CM CM
X X
O X O X
8 8 8 8 o o o o m cm cm cm cm m mm
XXXXXX XX
ce oooooo oo 103 DK 168599 B1 m •h c
>> (O
C . L
i-i Ό 4-3 •r-t dj
<-H C O OHO n α CO O E •5 o CO
E C
M CO
•Ή o| o o o
*-N O
on cm in o
•5 lo 2 ^ ^ ® ® £ e> iliii'S
cjlé> 1 ' 1 "o "o * H Sh
N 4-3 Q. O O O G O O O C O
CO O E »λ —. *— Ό o to r- o m m *ei o on r- c— ε c r— ϊ— t—
M
^ n| x ae an x x x χχχχ ω -μ μ o m x| x x x χχχπ: χχχχ Η Hi Η ι—! 0) Λ on ^ Χ| X Ο X XXX X ΧΧΧΧ 31 Ο Ο Ο Ο Ο Ο ° Ο Ο Ο Ο
(VI CM Od CM CM
CM CM CM CM CM CM ^ ^ 'on 'en Yn m on on on on on S en u o x x x xxx o H 8 ϋ
o o o ο ο o ~ x X X X
OJ X x x xxx Ο Ο Ο Ο O
eel O O CJ O O CJ
on 00 4Γ ,£P ip , on on on on on on Soou Η X X X χχχΟ CJ'-)'-'1-' ce| ο ο ο ο ο o Λ fy δ x £.¾ .ΊΛγ & s § = γ7> § g f c yu ϊ § hi V71¾¾¾.
S Y S sH"« 5 |S«S
5 δ δ S°S§ 5 . SSHS
104 DK 168599 B1 m 2 § ' c u
-H , 4J
Ό -P "*H ({J r-l C O O —i O
n -p o.
ίΰ O E
2 2 » e c μ n
•iH
o| o o o o o o ·—' ·— O *\ ·*·*ν r-ι m oo m oo — in vo
>1 r- oo oo o t- 00 CM
C -P 1— 4— r- r— cn <u «— *—
••-i CO *H
r-l C O I I I I I H I I
O -I o O
n -p α o o in o o J o in ({JOE —^ *"V —^ '—- — *— Ό o »i vo *— =r in m cm -4 -n ^ t— m ro o σν m cm EC r— T- T— r— r- <~
M
~ nj| xxxx xxxx .w +3 0
<P
C
Η >Ί| X X XX xxxm
H
H
H
a) Λ (0
^ X| XXXXXXXX
31 o o o o oooo
CM CM CM CM CM CM CM CM
s. /—» <r^ r—I r—r /—N. *—i-—\ on on on on on on on on X X X X xxxx υ u> o ο o υ o u V/ V—- '—' N—-- w V X—r >w/ CM X X X x xxxx <E| o u o o u o u o on on on on en on on on H X X X X xxxx
C=| O O O CJ CJOCJO
n I ΐ {
ιΆ r\ Λ “5§S
I I I ino o i“§ v V V 8 é-é £· é? , T Y T o i x o u I iSJ fvl (VI CM CM CM W on 0=1 5 5 5 55 555 105 DK 168599 B1
O
*-v
J=T
r— m i ·—i c >> CO o C i- — •S -P m Ό -P •h æ
i—ICO O Ή O
N 4-5 O. O
CO O E *~ Ό O W 3- •H i-H 05 «
*rH
o m 05 o o o in
O k O K
r-{ T- — 00 - W OJ
>, t— f- S" 05 <5J O
C-U o, Φ *“ ^ e e r N r r γη c o iJll * i ij ij i i 1 i o Ή o rH r-i Γ-l i—t n j-ι o. o o o o o o o m o o
(0 O £ «"V —V -N
Ό O li 00 0O 50 o— t— ^
«H-r-Ι O C— 43" O
EC *“ ^ T- r-
M
n| x x ae x x x x x x x
CO
•P
P
0 ro m x — u xi XX X xxxxxxo
H
H
H
I—I
<D
Λ x! XX X xxxxxxx S| o o o ooooooo
CM CM CM CM CM CM CM CM
/“5 /-> /*> <**» ^ mm m mmm m m
XX X XXX X X
. oo o ooo o o v - ‘ V ^ s > v / W I / 1 ' ' c\| XX x xxxinxinx C£| o o o ooo o o
CM CM
X x · o o mm m ' mmmi mi m H xx x xxx x x x| O O o ooo o o en en δ ^ u & CM 1 o
O Λ CM I
8m //\ x x CM
X /' \ O O '-N
o O I II II on
I O ' X X
X O 1 I-H O O
o o U J o c ^ in
it =x \\ / w i m it X
x ^ \/ o m x x ό
o CM T I *— O O O
CM X CM CM X m CM CM m
* XO x XvOXXXXX
CC Ow O ooooooo DK 168599 B1 106 0
<~-N
O
CM
23 i ^ c >> ra o c S- ^ •h . jj σ\ Ό 4J *- •H cd *— rH c u o-^o o N -U Q ^ ffl O E c— d o i» j=r ·*< τ’— s c M 5 1
O, O
MD
•=r oooinootntnoo o
<-H , CO (\I in in VO J IO lil ^ M3 CM
>> ^ -Ht-rot-mocMvo^-rocM mj •o cd §
'-I c O 3 I I I I I I I I I I I
O ·Ηθ c.
N-PQ. u LOOOinOOLnOOO o
Cfl O ε *\ ·— Γ' r· i*' * ·-«* ♦-*> e' Ό o to ^ro3incMJTCM-=r^rinrr o
•S3 —· «-CMvorOOCMvO’-COCMO
EC t-r-T-r-T-T-r~r-r-r- r-
M
— nj| χχχχχχχχχχχ i jp
o ^CM
0 X
m o •H xl χχχχχχχχχχχ 1
H
H
=H
<D
s ^
B X| XXXXXXXXOXXX
31 ooooooooooo o
CM CM CM CM CM CM CM
m m cn m m m ro
X X X 33 33 XX
O ΙΛ O ϋ in o o in o o w X w w X w wXww
Cd X CM - -X X CM X X CM X X
XI O O O O O O < ( O O CJ O
y—\
' CM
X
O
in in w in
, mx ro m x enrol ro χ ro ro Η X CM X X CM X X X CM X X
XI CJ CJ O O CJ O O o o o o Φ
M
ro ro
X X
X X CJ CJ
O CJ w III
cm hi © cj ro
X in CJ 2 CM X X X^-N
CJ X ^ CM ^ O O CJ m O in ro x ro in tu m x III 0X0 xoo o o
CM CM O CM CO O CM CM CO CM '—' CO
XX'—X X'— xxxx ox X OOOOOOOOOO IO
107 DK 168599 B1 in *\ o co on r—I C 7
É* S .A
•r4 ·'. *"
•«4J OO
H CD CM ·
H CO
o ·« O _
N 4-3 G O
ri O E
Ό O 01 .9
•p4 *r*4 VO
ε c . 7 M CO i
•*H I O
O
1 00 in «— o o o o o o cm «-vinoo ,—ι — a\ — — m in >, co σ* co ~ c— mm·— m c jj c·— *— t— cn m r~~ * τ <d -*H CCJ ·*Η rHCO I I I I I I I I I r-1 o ·η o _ o n-uq. ominoooinooo ffj Π P «*-, •π o in ino-voMJW^coej'-a· EC *“ r- T- T-
M
on
X
O
tsi| xxxxxxxxxox
CO
•P
5-1 0 — >4| xxxxxxxxxxx Ή
H
N
I—1 Q) x| xxxxxxxxxxx
Eh a-l ooooooooooo
CM
^ CM
m λ
CM CM CM X CM fM on -CM CM
«—v c_3 *—» ·—> X -—' ^ monon —< m m o mm
X X X X X X 1— XX
OOOOOCJX CJO
—' -— —· CM -— —' O r—i r—'y-' ' CM XXXXXXXN/V^rt x] cjooocjcjcjI foo mmmmmmmmmmm H xxxxxxxxxxx
cc| UUOUOOCJCJCJOCJ
c in x" /\ ^ r i c cj
I in c x in II
C·*- X C·*- 1 O X x m vo x σ\ mi mo cj
Yx o m x o o i co cm o m cm on cm on cm *-X JXCJXXXXX υ o c o ιοουοο 108 DK 168599 B1 o o o o o o in ·»- r- vo o r* oo
CO C~- T- i—( CM ON i—I CO
C O' T— rH i-H rH t '
CO I I
-h i. o o i i r i i ^*1 -A-i ·—v c m O' o o o o o •ή σ' o '*> — ·~· Ό-υ ir. <r en o vo r-
•H (fl rH rH O' rH CO
f—icu m o · i—t »—· t—i o ·ηο Λ Νϋ Q m rv_ O O O in (JOE r— i—
o O II t— T- rH O (£) S
i~l -rH CO CO O' O O
EC -rH II r-H rH
H O
O O .1111
r-~ vcT O O O O
_ G σ' co co O' CM 00 O O' rH r-l
- „ o o >n_ ° u, o, o o o. ® =, °, °„ =L
ti fees S 6 2 3 s" 3" , S 3 s S s 1 § 3 5^ i)· i > i -g i . 3 , ,,,,,, ^ ·^ & co m o o o o o o o o o o o o Ό O LH CM O O CM O '— rn ON c"! LO CO ιΟ Γ-^ -g -S LOC-CTN CM ON CM LOCO § O O in S o vo
= C *- X rH rH rH rH
m| xxx x x x x x x χ χ x x x x x x
^ CM
* X CM
5 V δ £
L. X CO III O CO
n i rH O X O O &h υ >h| xxx x xxxxxx x o cm u i o
Η I I
H
H
H
CD X| XXX X XXXXXX X xxxxxx Λ
nJ
En si o o o o o o o o o o o oooooo CM C\J CM CM CM CM CM CM CM ^ ^ ‘—* r\ r—v λ λ λ λ '“ν ^ ^ ''i Ο, Oi. Οΐ ^
χ'χ'χ1 ίΓχΡπΓχ'χ1 X X XXXXXX
ο ο ο ο Ο Ο Ο δ δ S 6, 8 S S S S 5 cm χ πί χ χ χ χ χ χ χ X K δδδδδδ ar i o o o o ooooo^ ° oooooo
ro m m m m ro ro m m Jr? χ1 ϊ E I ϊ ϊ I
h xxx x xxxxx g g δδδδδδ æ| cjoo o o o o o o u u oooooo c in in
S
vO _ X
O —\ C- CM
CM O ro rc CM
c X O CM I X CM Π X
i o . ^.inooxY G co to
LO O — / ro X III O O χ πχ X
CM CM [ X vo O CM II Π a—O vo x in χ I o o i χ x i co i u
CM X O CM w CM CM U O X X CM cO CO CM CO CO CO
5 δ δ δ χ χ" δ δδδδδδ 0= I I Ο τ I I I ο ο 0 109 DK 168599 B1
Eksempel 8
Cis- og trans-5-ethyl-2-(4-isopropyl~4-methyl-5-oxo-2--imidazolidinyl)nicotinsyre_ 5 ς2Η5_γ^\—CO OH C2H5—COOtf ' CH3 N°£NBH.1> ' Η H CH3 n'/\^Nn--CH(CH3)2 CH(CH3)2 HN-f=° HN-1=0 10
Til en omrørt opslæmning af 2,89 g 5-ethyl-2--(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)nicotinsyre i 20 ml methanol og 1 ækvivalent 2N methanolisk HC1 tilsættes under nitrogen 0,6 g natriumcyanoborhydrid.
15 Der tilsættes methanolisk HC1 for at holde en pH-værdi på 2-3. Efter omrøring justeres blandingens pH til 1 med koncentreret HC1 og efter 15 minutter justeres atter til 3 med mættet NaHCO^-opløsning. Efter filtrering ekstraheres opløsningen med ethylacetat. Den vandige 20 fases pH justeres igen til 3 og ekstraheres atter med ethylacetat. Der dannes et krystallinsk bundfald af cis- og trans-5-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2--imidazolidinyl)nicotinat, der kan omkrystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver produktet som et hvidt kry-25 stallinsk faststof, smeltepunkt 208-210°C. Dette inde holder ca. 66% cis- og 34% trans-isomer.
Eksempel 9 * Cis-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imida- 30 zolidynyl)nicotinsyre_ ^V-C00CH3 ' Η H CH, CHtOH, NoOH ^ CH2=CHCH20—ks AB m » 3 ^ 1 1 CH(CH3)2 HN-1=0 35 110 DK 168599 B1 o
—COOH
CH2=CHCH2o-UN Xh h ch3_ch (CH3) 2 HN-==0_
Til en opløsning indeholdende 3,9 g (12,2 mmol) cis-methyl-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2--imidazolidinyl)nicotinat i ca. 15 ml absolut methanol 10 tilsættes 12,2 ml 2N NaOH-opløsning. Der fremkommer et bundfald, og blandingen opvarmes under omrøring til 45°C og holdes på denne temperatur i 1 time. Opløsningen bliver klar. Den afkøles til 0°C, og der tilsættes 12,2 ml 2N HC1. Et faststof udfældes, dette opsamles, vaskes med 15 ether og lufttørres. Dette materiale, der vejer 3,2 g, omkrys tallis eres ud fra methylenchlorid/hexan, hvilket giver 2,3 g analytisk ren i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 193-194°C.
Ved at anvende i det væsentlige samme metode, * 20 men i stedet for cis-methyl-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl- -4-methyl-5-oxo-2-imidazolinyl)nicotinat anvende et passende methyl-5-oxo- eller -thioxo-imidazolinylnicotinat eller -quinolin-2-carboxylat fås følgende quinolin-3--carboxylsyrer. Reaktionen kan gengives skematisk, i-25 det der anvendes nicotinater som repræsentative for reaktionen.
X X
Y—/s\—C00R Y——CO 0 H
I „ n CH3OH,ΝαΟΗ I i. o 30 zA Λ HRl —^—:—Å, '1 N^/Ns—R2 N V"'—R2 HN-==W HN-5=W 1 35 111 DK 168599 B1 tn a « . I »r-t rrt ϋ ΰ m tn οι
CS C , C C
U rtmajojicoz-scntn cncn cocntnco O Η ·Η ·Η ·Η p βί I ·1Η 1f-l «Ι-t TH p ·1-Ι ·Η p 2ϋ u υΙ-ΰο'υ υ|υ ο| ρ α ο ρ 9· ooootnooooooooo 03 Or^-LO^ti— rHOCOr-'.O'CeOOOOOOCNiaiCNCNl φ Ν Ν Η I-1 i—I i—iCNi—Ir-HCNCMr-lCMCV)
£ i i i i i i I I I I I I · I
03 OOU^OOOOOOOOOOO
• ^ # «-**·—» ·—·-«. 1-s «‘s 1·^.
covococMocMcnr^vocNor^-gj-;
OOOOl^'O'OOOr^COOCMCT'OJCN
CNJCNJr-Hi—Ir—ir—<CNCMr-(<NCM
O
CO CO
MiffisSææteÉjutcgga: f t V T co co δ£ /""V /“% G CNi 5 B § 5 m I I o i i & 4? D B i
ίχΐυυΓΕΧΧΕΚΚΙι ’O
xiærcæxææææffixæsxa: isloooooooowooooo
CSNMCJNNNNNNNNNN
δδδδδδδδδδδδδδ v_y v / V^/ S^/ V«1/ O' 1W^ V-/ 'w/ ^ ^ ^ £Ίδδδδδδδδδ·δδδδδ co co co co co cocpcpcooococococp ίΊδδδδδΒΒδδδδδδδ 112 DK 168599 B1 0> G'
C G
•Η -H
Co'S«) "2 w to 2 w 2 c S c 5c c c c c .
CO CO <0 CO wCcOCOCflCOCO CO CO COCO MCO CQ
*i-i p I—1 {.I &l *H r-1 p ·ιΗ ·ι-( p ·Η P P p ·ι-Ι I "Η ·ϊ~Ι I ·Η g uxjp oupo -p p ροΐυυΐυ
U -H
O Τ3 OOOO ζοοοοοοο o o o o o o • r~ (0 ·— ·—. ·-,·-»>*-.·-» · i' S' <— q vOi—icnoOcHi—icoo<rcouom ro uo uo cn uo o g o i—i vo o ni-ocNr^æcTivoo -o, cn ^ uo o i—i <r o
ScNCNr—(CN^CNCNt—I «—! .—I Η N Pi N tf CN CN CN CN CN
W u, <r <r
^ I 1 I I yj I I 1 I I 1 I ^ i · I I I I
5-1 OOOO OOOOOOOOCcT|OCO| O O O UO o
g — CN *- CN
fn uo ex' vo r— SconconNoo^N^ nJ- -ί η n « “•‘OOuoO OCOvOOOO'vOO cn UO O i <T <J\
N CN ri CN CN I—li—I .—1 i—t «—I CN CN CN CNCNCNr-C
CO CN
¥ d A § cnuxxxxxxxxxxxx x x x z x x X/
I CN CN
UO UO CN CN fa fe CO
ϊ I coco X X _ cp cp SS X co ^lo^t^xSSuonnSSEj 5 x o o x w o
X S III III
O G υ o g'1 g4 g4 XIXXXXXXXXXXXX X x xxxxx
Sioooowooooooo o o ooooo
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
/-\ s—S Λ-χ /—S Λ ✓—S ✓—\ /-S /"S /—N /-—\ /S S~\ S—\
COCO COCOCOCOCOCOCOCOCO cp cp cp cp CO CO CO
. S S nSSSSSSSSS S 5 δ S B B S
W VU 3" 'w' 'w' '—' S-/ 'w' ^ V/ ^ ^ ^ N—^ V 'W' w
SHSBoBBBBBBBBB 5 B B B B B B
cocococococococococococo cp cp cp CO CO ro CO
SlBBBBBBBBBBBB S B BBBBB
O
DK 168599 B1 113
Eksempel 10
Cis-methyl-α- (4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidi- nyl) nicotinat-hydrochlorid_ i 5 COOCH3 I CH3OH v \ Η H CH3 —rnq— HN-1=0 10 Λ.
(ty-C00CH3 ^ Is S SH3 ’hci ΧΝ/ΝΨΝνΙ—CH(CH3)2 HN-1=0 15
Til 2/0 g cis-methyl-2- (4-isopropyl-4-methyl--5-oxo-2-imidazolidinyl)nicotinat tilsættes 25 ml 2N me-thanolisk HC1. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen krystalliseres ud fra ethylacetat/ether, hvil- 20 ket giver hydrochloridsaltet, smeltepunkt 189-192°C. Andre syreadditionssalte kan fremstilles ved ovennævnte metode, idet der anvendes et passende substitueret 2-(2-i- midazolidinyl)nicotinat med formlen III.
25 Eksempel 11
Natrium-5-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazo-lidinyl)nicotinat_
C2h5—C00H
\ ' Η H CH3 Na0H v
30 ^N^N<L_ch(ch3)2 MeOH
HN-t=Q
C 2 H 5—Y^V-CO 0ΘΙΝα'® 11 Η H CH3 . 35 ch(ch3)2 HN-*=0
O
114 DK 168599 B1
Til 1,0 g 5-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5--oxo-2-imidazolidinyl)nicotinsyre tilsættes en opløsning af 0,1498 g natriumhydroxid i 20 ml absolut methanol. Blandingen omrøres under nitrogen ved stuetempera-5 tur natten over. Opløsningsmidlet fjernes, hvilket giver et faststof, som tørres i en vakuumovn ved 60°C i 2 dage. Den således dannede forbindelse er den i overskriften nævnte, der bliver mørkere ved 230°C og sønderdeles ved 247-250°C.
10
Eksempel 12
Cis-methy1-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidi-nyl)nicotinat_
15 C00CH3 fH3 pTSA
15 , + NH2—C—C0NH2 P --> ' CH° CH(CH3)2 COOCH3 20 l*. ί Η H CH3 nn/N^n^1_-.ch(ch3)2 HN-1=0
En opløsning indeholdende 1,24 g methyl-2-form-ylpyridin-3-carboxylat (Bull. Soc. Chem. France, 36, Teas 83 (1969)), 1,0 g 2-amino-2^3-dimethylbutyramid og 20 g . p-toluensulfonsyre opvarmes under tilbagesvaling og un der nitrogen med en Dean-Stark vandseparator i 6 timer. Opløsningen filtreres varm, og filtratet inddampes i vakuum, hvilket efterlader en mørk olie. Denne olie ekstra-30 heres over i ether, etheren inddampes, hvilket giver et gult faststof. Dette faststof omkrystalliseres ud fra en blanding af hexan/ether og methylenchlorid, hvilket giver cis-methy1-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazo-lidinyl)nicotinat, smeltepunkt 118,5-120°C, identisk med 35 et af produkterne, der fås ud fra natrium-cyanoborhydrid--reduktionen af methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-i- DK 168599 B1 115
O
midazolin-2-yl)nicotinat. Tilstedeværelsen af den tilsvarende trans-isomer viser sig ved hjælp af NMR-spektro-skopi. Ved at følge ovenstående metode og anvende passende substitueret 2-formylpyridin-3-carboxylat fås 2-5 -(2-imidazolidinyl)nicotinsyrerne og esterne med formlen III, der er anført i tabel IV nedenfor.
10 15 20 25 30 35 116 DK 168599 B1 03 03 03 CO 03 •Η ·*Η ·*Η o o o o - o o o in o o
*-< ^ ^ *~N
o cn m ix c— CM O r- τ- Ο * <N Q. I I ril H Cf C £ 1 1 1 h . m in o o o o η £ϋ_ *- r' _ / 00 t <- S' ^ go iz := 2 :=£:=
Φ O V
H U \-2 sj^t*
i H
φ N I » S XXX
U
<D
4J A
M .
d) < (S) s -
>· I X X XXX
0) u > -P4 ra Φ > S o
M i V
3 ° «si-A-Æ1 x 1 = = = x =
rQ *H I
φ C isi
Eh — X
r—1 2 β Σ! cm cm cm cm cm Ό + ^ ^ h on m m m m
Η X X X X X
0 _ ο o ο ο cj M uC --'--' --' --- ---
S OO CM I X X X XX
,3 85 «loo ooo r* Vf M ± ril I m on m mm
r-i X X X XX
X I o o o o o γ^λ
o X
in . x o os X - / U "
VO I 111 X
O O CJ
m cm ™ ™
XX 3i X S
o CJ U CJ o 117 DK 168599 B1 ram tomwnco m
•H »H *H *H »H *H *H *H
o o ooooo o o o o in o o o o o cm"' s-ro' , =r~ t— o cm co o -=r O O CVI Ή fO s CO W 3· ,m «3 O r- Et— gr- »— »— *— t— ΙΟ og α i w i 5 1 1 1 1 1 1 1 w in o ^ooooooo σ\—* crv mtnooovomvo
07 *- (η 3 li^ (\J 3 CM LO
*— t— t— t— i— r- i— t—
CM
X
o
II
X
o
CM
m X m
X O ·—i X I
c< i X XXXCJXOOCJX
II
X
o
X
o in in co n
X X CO X CO X
CM CM X O X O
^ S* | X OOUXOXXCJI
CO
-P
u o > X I X xxxxxxxxx
H
iH
dl xj cd
CM CMCMCMCMCMCMCMCMCM
CO cococococococococo X xxxxxxxxx
O CJOOUCJCJOCJO
v> >./ w W V—/ SmiC w w n—» CM I x xxxxxxxxx
c I U CJOOOUOOOO
CO cococococococococo r-l X xxxxxxxxx
X O OOCJCJOOOCJO
un
X X
vO
CJ LO
CO COCMCOCOCO COCOCOX
X XXXXXXX ·Χ· CM
U CJOOCJOCJOCJO
O
DK 168599 B1 118
Eksempel 13
Cis- og trans-methyl-2-(4-isopropy1-4-methy1-5-thioxo--2-imidazolidinyl)nicotinat_ COOCH3 ί 3 .
5 , + NH2—C—csnh2 -^ CH(CH3)2 —COOCH-j —COOCH3 10 II I o χ \ Η H CH3 + U Jl S H 9H3 CH(CH3)2 Ν^γΝ\ CH(CH3)2
HN l=S HN-t=S
Ved hjælp af hovedsagelig samme betingelser 15 som beskrevet i eksempel 35, men ved at anvende 2-ami-* no-2,3-dimethylthiobutyramid i stedet for 2-amino-2,3- -dimethylbutyramid fås en blanding af cis- og trans-me-thyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-thioxo-2-imidazolidinyl)-nicotinat, hvorudfra hovedsagelig ren trans-isomer, smel-20 tepunkt 127-129°C, kan isoleres ved chromatografi af det rå produkt på silicagelr Cis-isomerens smeltepunkt er 142-143,5°C.
Eksempel 14 25 Cis- og trans-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imi-dazolidinyl-2-yl)quinolin-3-carboxylat_ (^nV//^v-<:ooc2H5 f”3 1 + nh2—c—conh2 ^ U A cho I .
CH(CH3)2 30 —C00C2H5 —C00C2H5 N/'N<^fN4-3.CH(CH3)2 ΛΜ'ί“α,(α,3)2 35 H1 .
HN-±=0 HN 4=0
O
DK 168599 B1 119
Ved hjælp af hovedsagelig samme metode som beskrevet i eksempel 35, men ved at anvende ethyl-2-form-ylquinolin-3-carboxylat (Godardm.fi., Bull. Chem. Soc. France, 906 (1971)) i stedet for methyl-2-formylnicoti-5 natet fås cis-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-i-midazolin-2-yl)quinolin-3-carboxylatet, smeltepunkt 156-164°C, og trans-methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2--imidazolin-2-yl)quinolin-3-carboxylatet, smeltepunkt 163-164°C. Ved hjælp af metoden i eksempel 33, men ved 10 at anvende et substitueret 2-formylcarboxylat og et passende substitueret aminoamid i stedet for 2-amino-2,3--dimethylbutyramid fås det substituerede 2-(2-imidazoli-dinyl)quinolin-3-carboxylat med formlen IV.
15 Eksempel 14A
Ethyl-2-[2-(dimethylamino)vinyl]-5-nitronicotinat
02N—C°°c2H5 N
(CH3)2NCH(OCH3)2 25 02N—COOC2H5 i
^ )—CH=CH—N(CH3) 2 N
30 En opløsning indeholdende 20,88 g ethyl-2-me- thyl-5-nitronicotinat i 100 ml 1,1-dimethoxytriethyla-min opvarmes ved tilbagesvaling i 3,25 timer. Blandingen afkøles, og faststoffet opsamles ved filtrering, vaskes med methanol og lufttørres, hvilket giver 26 g af 35 den ønskede enamin som et mørkerødt faststof, smeltepunkt 176-177°C.
DK 168599 B1 120
O
Eksempel 14B
Ethyl-2- [N- (1-carbamoyl—1/2-dimethylpropyl) formimidoy 1 ] --5-nitronicotinat_____ 5 O2N—C00C2H5
k )—CH=CH—N (CH 3) 2 N
1. O3,(CH3)2^ 10 <[«3 2. NH2—C—CONH2 CH(CH3)2
nK
O2N—COOC2H5 (j;H3 ^ }—CH=N-C-C0NH2 N ! CH(CH3)2 20 Til en opløsning indeholdende 18,9 g af enami- nen i 200 ml CI^C^ og 10 ml methanol afkølet i isbad tilsættes ozon fra en Elsback ozongenerator, der arbei- 2 der ved 120 volt og luft ved 0,56 kg/cm . Dette fortsættes, indtil enaminens røde farve forsvinder. Ozonen 25 erstattes med nitrogen, og derpå tilsættes 10 ml dimethyl-sulfid. Efter 15 minutter tilsættes 9,8 g 2-amino-2,3--dimethylbutyramid, reaktionsblandingen overføres til en 500 ml kolbe og inddampes. Remanensen opløses i 300 ml toluen og opvarmes ved tilbagesvaling under nitrogenat-30 mosfære under en Dean-Stark vandfælde. Efter 1 time fjernes opløsningsmidlet, og remanensen, et sort gummi, der hovedsagelig er Schiff’s basen, anvendes uden yderligere rensning.
35
O
DK 168599 B1 121
Eksempel 14C
Cis- og trans-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl~5-oxo-2-imi-dazolidinyl)-5-nitronicotinat_ 5 02N——COOC2H5 rH-
I I
)—CH=N-C-C0NH2 N [ CH(CH3)2
10 iTFA
o2n-/^y-cooc2h5 s λ S5h3 N VNn—CH(CH3)2 15 u1 HN-1=0 + 20 o2N-/:\-cooc2H5 li H CH3
N^VNN—CH(CH3)2 H
HN-J=0 25 Den rå Schiff's base, beskrevet ovenfor, oplø ses i 50 ml CH2CI2 og behandles med 4,6 ml trifluoreddi-kesyre ved stuetemperatur. Efter 1 time tilsættes yderligere 1 ml syre, og omrøringen fortsættes i 1 time. Blandingen afkøles, og der tilsættes 5,5 g natriumbicar-30 bonat. Efter langsom og omhyggelig tilsætning af vand fortsættes omrøring, indtil CC^-udviklingen ophører. pH indstilles til 7 med mættet natriumbicarbonatopløsning, og C^C^-laget fjernes. Den vandige fase genekstrahe-res tre gange med C^C^. De kombinerede ekstrakter tør-35 res og inddampes, hvilket giver det rå produkt som et mørkt halvfast stof. Dette materiale chromatograferes
O
DK 168599 B1 122 på silicagel. Ved hnvendelse af ether og hexan/ethyl-acetatblandinger til at fremkalde og eluere produkterne elueres først trans-ethyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5--oxo-2-imidazolidinyl) -5-nitronicotinat og omkrystalli-5 seres ud fra Cl^C^/hexan, hvilket giver den rene trans--isomer, smeltepunkt 116-120°C.
Cis-isomeren elueres senere og omkrystalliseres ud fra CE^C^/hexan, hvilket giver rent cis-ethyl--2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl)-5-ni-10 tronicotinat, smeltepunkt 149-150,5°C.
Eksempel 14D
Methyl-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)--5- (methyl thio) nicotinat_ C00CH3 ^ Λ N ?H3 Ν/γ/ΝΝ—CH(CH3)2 HN-Uo 20
NaSCH3
7HF/DMF
N/ 25 CH3S——cooch3 L X ch3 NAV'Nn--CH(CH3)2 , 30 HN-—0
Til en omrørt opløsning indeholdende 1,0 g bromforbindelse i 5 ml THF og 2 ml DMF tilsættes 210 mg natriummethylmercaptid under nitrogen. Efter to timer ved 60°C afkøles blandingen til stuetemperatur, pH juste-35 res til 4 med eddikesyre, hældes over is og ekstraheres med 2 x 50 ml ether. Ekstrakten tørres og inddampes,
O
DK 168599 B1 123 hvilket giver en gul olie, der langsomt størkner. Omkrystallisation af faststoffet ud fra ether/hexan giver den rene i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 107-108°C.
S
Eksempel 15
Dimethyl-thieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat x ^ 'Ί / s \
10 1 1 · -> I I
- NHC02Pri _—NH2 .S. POCI3/DMF χ l J P-CO2CH3 ^ \ J—cq2ch3
15 -4^ yT—C02CH3 N
N
H
En blanding af 177 g (0,975 mol) isopropyl-3--thiophencarbamat i 1,2 liter methanol og 2,8 liter vand 20 indeholdende 200 g natriumhydroxid opvarmes ved tilbagesvaling i 4 timer. Methanol fjernes under formindsket tryk, og den afkølede reaktionsblanding ekstraheres med 5 liter ether, og disse ekstrakter vaskes med vand, vandigt natriumchlorid og tørres. Inddampning under for-25 mindsket tryk giver 3-aminothiophen som en olie i et råudbytte på 57%.
3-Aminothiophen genopløses i 500 ml methanol afkølet i isbad, og der tildryppes 80 g (0,50 mol) dime-thylacetylendicarboxylat. Blandingen omrøres ved stue-30 temperatur i 15,5 timer, methanolen fjernes under formindsket tryk, og der tilsættes 1,2-dichlorethan. Dette opløsningsmiddel afdampes også, hvilket giver dime-thyl-3-ethienylaminobutendioat som en olie.
Der fremstilles et Vilsmeier-reagens ved at 35 tildryppe under omrøring 86 g (0,56 mol) phosphoroxy-chlorid til en afkølet (5°C) opløsning af DMF (41 g, DK 168599 B1 124
O
0,56 mol) i 200 ml 1,2-dichlormethan. Dette reagens omrøres ved stuetemperatur i 1 time og 40 minutter, fortyndes med 100 ml 1,2-dichlorethan, afkøles til 5°C, og derpå opløses ovennævnte dimethylester i 400 ml 1,2-di-5 chlorethan og tildryppes til Vilsmeier-reagenset ved 5°C i løbet af 25 minutter. Reaktionstemperaturen hæves til stuetemperatur i 15 minutter, derpå til tilbagesvaling i yderligere 2 timer og 25 minutter. Den afkølede reaktionsblanding chromatograferes direkte på en silicagel-10 kolonne, hvilket giver 35,7 g (15%) dimethyl-thieno[3,2-b]-pyridin-5,6-dicarboxylat, smeltepunkt 124-125°C, efter krystallisation ud fra hexan/ethylacetat. Et andet udbytte (10,3 g) med smeltepunkt 121-124°C fås, hvilket giver et totaludbytte ud fra isopropyl-3-thiophencarba-15 mat på 19%.
Ved hjælp af ovennævnte metode og ved at anvende en passende substitueret aminothiophen i stedet for 3-aminothiophencarbamat fås de nedenfor viste forbindelser: 20 s n/nNj—COQR "
I I
Rio——k —C00R" 25 h9 Rio a»P°c g H CH3 126-127 CH3 H CH3
Cl H CH3 30 35
Eksempel 16
Dimethyl—thieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat DK 168599 B1 125
O
5 ^V-cn0 i. H2SO4 /s v/'^v-co2CH3 L^NHCOCHa 1' ^3/dmf L_!tNj_co2CH3 10 Til 170 ml koncentreret svovlsyre, der omrøres ved stuetemperatur, tilsættes portionsvis 17,5 g (0,103 mol) 3-acetylamino-2-formylthiophen. Blandingen opvarmes ved 50°C i 30 minutter, afkøles og hældes i en is/ vandblanding. Efter neutralisering med overskud af na-15 triumacetat ekstraheres blandingen med 1x2 liter ether.
Det organiske lag tørres over vandfrit Na2SO^ og befries for opløsningsmiddel indtil der fås et mørkerødt gummi bestående af 3-amino-2-formylthiophen. Der tilsættes 13 ml dimethylacetylendicarboxylat (DMAD) i 5 ml eddike-20 syre, 5 ml piperidin, 100 ml methylenchlorid og 100 ml toluen til 3-amino-2-formylthiophenen, og blandingen omrøres natten over. Methylenchloridet fjernes ved destillation, og derpå opvarmes blandingen ved tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling tilsættes yderligere 13 ml 25 DMAD, og den fremkomne reaktionsblanding opvarmes til tilbagesvaling igen i 7,5 timer. Efter henstand i 60 timer ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlerne, hvorefter den i overskriften nævnte forbindelse fås ved chromatografi efter eluering med hexan/ethylacetat, smel-30 tepunkt 124-125°C.
35
Eksempel 17
Dimethyl-3-chlor [3,2-b] pyridin-5,6-dicarboxylat og dime- thyl-2,3-dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat DK 168599 B1 126
O
5 ( S V^'V-COiOh 1 i L J a2 -^ ^Lco2CH3 >
N
10 ci——co2ch3 (s co2ch3 II + 1 1
Cl—-\ A—co2ch3 Cl—-k, A—co2ch3
N N
En opløsning af 15 g (0,0525 mol) dimethyl-thi-15 eno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat i 680 ml eddikesyre og 86 g (0,093 mol) natriumacetat holdes på 58°C, medens der langsomt indføres chlor i 5 timer og 45 minutter. -Efter at reaktionen er løbet til ende, skylles blandingen med nitrogen, der tilsættes 200 ml ethylacetat, og 20 fast natriumchlorid filtreres fra og vaskes med ethylacetat. Modervæskerne og vaskevæskerne forenes, og opløsningsmidlerne fjernes under formindsket tryk. Remanensen opløses i methylenchlorid, og opløsningen vaskes med vand, returekstraheres med methylenchlorid, og de 25 kombinerede methylenchloridlag vaskes med vandigt natri-ymbicarbonat, tørres og inddampes, hvilket giver 18 g faststof. Chromatografi på silicagel med 15% ethylace-tat/hexan og derpå 20% ethylacetat/hexan giver 1,3 g 2,3-dichlorforbindelse, smeltepunkt 173-178°C, efter-30 fulgt af 3-chlorthienoforbindelsen, smeltepunkt 166-173°C, efter krystallisation ud fra ethylacetat/hexan.
35
Eksempel 18
Dimethyl-3-bromthieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat
O
DK 168599 B1 127 / —CO7CH3 —CO9CH·} 511 Br2 v II z —\ ^—CO2CH3 ^ βΓ——^—CO2CH3
N N
En opløsning af 20 g (0,125 mol) brom i 50 ml 10 eddikesyre tildryppes i løbet af 3 timer til en opløsning af 26,3 g (0,104 mol) dimethyl-thieno[3,2-b]pyridin-5, 6-dicarboxylat indeholdende 17,2 g (0,2 mol) natriumacetat i 300 ml eddikesyre ved 85°C. Der tilsættes yderligere 18 g natriumacetat og 20 g brom i 50 ml eddi-15 kesyre i løbet af en time, og blandingen omrøres ved 85°C natten over. Der tilsættes 10 g brom på én gang, hvorefter reaktionsblandingen henstår ved 85°C i 4 timer. Blandingen afkøles og behandles med vandigt natri-umbisulfit, fortyndes med ethylacetat og inddampes. Re-20 aktionsproduktet deles mellem vand og methylenchlorid, og det organiske lag vaskes med vandigt natriumchlorid, og opløsningsmidlet fjernes. Remanensen vaskes med e-ther, hvilket giver 25 g råprodukt, smeltepunkt 165-168°C. Omkrystallisation ud fra methanol giver nåle af den i o-25 verskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 168-169°C.
Eksempel 19
Thieno[3,2-b]pyridin-5,6-di carboxylsyre
30 r/SY/^Ni—C07CH-5 {S V/::V-C02H
II 1 J No OH ^ I I
-\ ^—C02CH3 H20 ? -C02H
N N
3,75 g (0,0149 mol dimethyl-thieno[3,2-b]py-35 ridin-5,6-dicarboxylat tilsættes til en opløsning af 1,8 g (0,045 mol) natriumhydroxid i 20 ml vand, og blandin-
O
DK 168599 B1 128 gen opvarmes ved 60°C i 20 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, afkøles i isbad og syrnes ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Et bundfald af den i overskriften nævnte forbindelse filtreres fra og tørres 5 natten over, hvilket giver 3,1 g (93¾), smeltepunkt >380°C.
Ved hjælp af ovennævnte metode og ved at anvende en passende substitueret thieno[3,2-b]pyridin-5,6--dicarboxylsyre-diester fås de nedenfor vist forbindelser.
1°
r9—/ S V^V-C02H
R10—-—C02H
N
16 JI9 «10 ~smp°C
Η H >380 H Cl ikke målt H Br >380
Η I
20 H F
H CN
H 0CH3
H OH
H N02 25 H N(CH3)2
ch3 H
H CH3 ch3 ch3 H 0CHF2 30 * H SCH3 H S02N(CH3)2
C6H5 H
-(ch2)3- 35 — ( CH2) 1|— -(CH)i4- DK 168599 B1 129
O
R9 R10
Cl Cl H C6H5
6 c6H5 H
H OC6H5
cf3 H
Eksempel 20 10 3-Chlorthieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre-anhydrid s 5 —cooh 1 1 AC2 > g 1 I i /° 15 N f
O
1,45 g 3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarb-oxylsyre opvarmes ved 85-90°C i 30 minutter, derpå ved 90-102°C i 30 minutter i 7 ml eddikesyreanhydrid. Reak-20 tionen afkøles, faststofferne filtreres fra og vaskes med ether, hvilket giver 1,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Ved hjælp af ovenstående metode og ved at anvende den rigtige pyridin-5,6-dicarboxylsyre i stedet 25 for 3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre fås de nedenfor viste forbindelser: r9— 0 35 130 DK 168599 B1
r9 RlO smp°C
Η H 266-267 H Cl Faststof, intet snip. målt H' Br >380
Cl H
Cl Cl H N02
10 CH3 H
H N(CH3)2 H SCH3 H 0CH3 H CH3
15 H F
Η I
ch3 ch3
H CN
H 0CHF2 20 c6h5 h H S02N(CHo)2 -(ch2)3- -(CH2)4- -(CH)^- 25 C1 C1 H C6H5
C6H5 H
H OC5H5
cf3 H
30 35 DK 168599 B1 131
O
Eksempel 21 5-[(1-Carbamoyl-l,2-dimethylpropyl)-3-chlorthieno[3,2-b]-pyridin-6-carboxylsyre________ 5 ?H3 II o + nh2—C—conh2 C1 NCH(CH3)2 o 10 ψ ^SV<::V-C00H (pH3 15 cl—L-L CQNH—<j)—CONH2 N CH(CH3)2 0/71 g 2-amino-2,3-dimethylbytyramid tilsættes på én gang til en omrørt opløsning af 1,2 g 3-chlor-thie-no[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyreanhydrid i 1,0 ml THF.
20 Efter henstand i 5 minutter fjernes isbadet, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 28 timer.
Der tilsættes 5 ml THF, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer og sættes derpå tilside natten over.
. Den afkølede blanding filtreres, og det opsamlede faststof 25 vaskes med ether, hvilket giver 1,4 g af den ønskede i o-verskriften nævnte forbindelse.
Ved hjælp af ovennævnte metode og ved at anvende det rigtige pyridin-5,6-dicarboxylsyreanhydrid i ste1· det for 3-chlorthieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyrean- 30 hydrid og det rigtige aminoamid fås de nedenfor viste forbindelser .
35 DK 168599 Bl 132 R’~iS f1 R^O-\ 4—CONH—^—CONH2 5 N R2
Rg R1 o Ri R2 smp°C
Η H CH3 i-C3H7 H Cl CH3 _i-C3H7 ikke ren 10 ci h ch3 j.-c3h7 ci ci ch3 1-c3h7 H Br CH3 i“C3H7 H Me CH3 _1-C3H7 H NO 2 CH3 i_-C3H7 15 h n(ch3)2 ch3 1-c3h7 H SCH3 CH3 i_-C3H7 h och3 ch3 1-c3h7 ch3 h ch3 1-c3h7 H SCH3 CH3 i-C3H7 2o Η H CH3 C3H7 Η H CH3 C2H5 H ochf2 ch3 j,-c3h7 ch3 ch3 ch3 j.-c3h7 H CN CH3 i”C3H7 25 H F CH3 i-C3H7 h i ch3 1-c3h7 H SC2NCCH3)2 CH3 1-c3h7 C6H5 h ch3 1-c3h7 -(CH2)3~ CH3 _i-C3H7 30 -(CH2)i{- CH’3 i_-C3H7 —(ch)4— . ch3 1-c3h7 H C6H5 CH3 i-c3H7 C6H5 h ch3 1-c3h7 h oc6h5 ch3 1-c3h7 35 CF3 H CH3 1-C3H7
O
DK 168599 B1 133
Eksempel 22 5-(4-Isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)thieno-[3,2-b]pyridin-6-carboxylsyre_ Λ !
-CQ?H
1 1 Ac2° x I I 0 -1. HJ-C0z* ->s "A/ o 10 iH3 nh2—ί—conh2 —^ ch(ch3)2 -L ^Lconh—<j:—conh2 CH(CH3)2 15
1. NaOH
2. H+
‘ 20 /Sn/nN—co H
Ί i I CH(ch3)2 —\ sL-fN'-ch3
N
N-1=0
H
25 2,5 g (0,011 mol) thieno[3,2-b]pyridin-5,6- -dicarboxylsyre opvarmes langsomt til 85°C i en time med 25 ml eddikesyreanhydrid, afkøles derpå, filtreres og vaskes med diethylether, hvilket giver anhydridet som et faststof, smeltepunkt 266-267°C. En blanding af anhydri-30 det og 2,6 g 2-amino-2,3-dimethylbutyramid (0,02 mol) i 70 ml THF omrøres ved stuetemperatur i 15 timer. Efter opvarmning ved tilbagesvaling i 2 timer afkøles blandin gen og fortyndes med 50 ml THF. Den faste 5-[(l-carba-moyl-1,2-dimethylpropyl)carbamoyl]thieno[3,2-b]pyridin-* 35 -6-carboxylsyre filtreres fra, vaskes med ether og tør res. Det ovennævnte faststof blandes med 60 ml vandig natriumhydroxidopløsning (6 g 0,05 mol) og opvarmes ved DK 168599 B1 134 o 85°C i 2 timer og 30 minutter og henstår derpå ved stuetemperatur natten over. Efter afkøling i isbad syrnes blandingen til pH 3 med koncentreret saltsyre. 3 g faststof filtreres fra og tørres. Krystallisation ud fra 5 ethylacetat giver den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 46%, smeltepunkt 242-244°C.
Ved hjælp af ovennævnte metode og ved at anvende den rigtige pyridin-5,6-dicarboxylsyre i stedet . for thieno[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre fås de ne- 10 denfor anførte forbindelser: RHfsYVCOlHP<3 R10—^-\ V—CH(CH3)2
15 N I
N-1=0
H
Rg . Rjq smp°C
20 ~ ~ 242-244 H Cl 238-239 H Br 226-227
Cl H 266-267 25 ( S Y^V-C02H I ' m iH3 1-Nx-CH(CH3)2 N-1=0
H
30
smp 239-241°C
35 DK 168599 B1 135
O
Eksempel 23
Diethyl-furo[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat ^V-CHO ^°Y<:Nr-C02C2H5 L--i—NH2 ^ ^-In<J-C°2C2H5 8,9 g (0,065 mol) 3-amino-2-formylfuran fremstillet ud fra 3-azido-2-formylfuran opløses i ethanol, 10 og til denne opløsning tilsættes 12,23 g (0,065 mol) di-ethyloxalacetat og 10 dråber piperidin. Desuden tilsættes pulveriseret 2Å molekylesigte, og reaktionen omrøres ved 65-60°C i 3 timer, hvorefter der yderligere tilsættes 2,2 g diethyloxalacetat. Reaktionen er i det væsent-15 lige fuldstændig efter 12 timer ved 55-60°C. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes og opløses derpå i ethylacetat, vaskes med vand og derpå med saltvandsopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen opløses 20 i 3:1 hexan/ethylacetat og ledes gennem en lynchromato- grafisk kolonne i to trin. Først filteres den ved vakuum gennem en siliciumoxidpude på 5-10 cm, hvorfra de sidste 3 fraktioner, der indeholder det ønskede produkt, opsamles og kombineres. Disse kombinerede fraktioner ledes 25 derpå gennem en 15 cm kolonne, idet der elueres under tryk med acetat/hexan = 3:1 og 2:1. Der fås 4,15 g (24%) diethylfuro[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylat efter krystallisation ud fra hexan/ether, smeltepunkt 60-64°C og et massespektrum m/e på 264.
30 Ved hjælp af ovennævnte metode og ved at an vende den rigtige furan i stedet for 3-amino-2-formyl-furan fås de nedenfor viste forbindelser: 35
O
DK 168599 B1 136 r9__s 0 y/N>Y_co2R " i i
RlO—L-^ #—CO2R"
N
* 5
Rg R10 R" smp°C
Η H C2H5 60-64 H Cl C2H5 io ch3 H c2h5 H CH3 C2H5 c2h5 h c2h5 H C2Hs c2h3 ch3 ch3 c2h5 15
Eksempel 24
Furo[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre
- 20 f" 0YV-C02C2H5 _. C0 C°2H
l!—\ <J-co2c2H5 4 -y c°2h N " 1/1 g (0,0042 mol) furo[3,2-b]pyridin-5,6-di-25 carboxylsyre-diethylester opløses i 20 ml 95%'s ethanol, der indeholder 20 ml 10%'s vandigt natriumhydroxid, og dette henstår ved 0°C i 2 dage. Blandingen afkøles, syr-nes, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk.
Der tilsættes 5 ml vand, og det hydratiserede disyre-30 produkt fås som et brunt faststof ved filtrering og vejer 3,31 g (99%), smeltepunkt 183°C (sønderdeling).
Analyse: Beregnet for CgH^N0g.2 1/2 H20: C 42,86, H 3,99, N 5,55.
Fundet: C 42,63, H 2,63, N 5,46.
- 35 DK 168599 B1 137 0 i
Eksempel 25
Furo[3,2-b]pyridin-5,6-dicarboxvlsyre-anhydrid /0v/\ /°wc\ 5 iYy°2H _ 1 1 o i—4,n^-c°2h y-yy o 3,3 g (0,0159 mol) furo[3,2-b]pyridin-5,6-di-10 carboxylsyre i 100 ml eddikesyreanhydrid opvarmes til 70-80°C i 6 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og faststoffet vaskes med ether, hvilket giver 3,01 ? (100%) rå i overskriften nævnte forbindelse.
15 Eksempel 26 5- [ (1-Carbamoyl-l,2-dimethylpropyl) carbamoyl] furo [3,2-b] -pyridin-6-carboxy1syre og 5-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo--2-imidazolin-2-yl)furo[3,2-b]pyridin-6-carboxylsyre_ 20 CH(CH3)2 1 1 ^ .° + h2n—<j:—conh2 —^ N ]f ch3 o 25
fi°'l> '^V-C02H <fH3 1. NaOH
I_1 y—C0NH—C—C0NH2 2. Syre N 1 --—^ CH(CH3)2 30 C00H CH(CH3)2 |]_il J --CH3 N N-f=°
H
35
O
DK 168599 B1 138 3,01 g (0,015 mol) furo[3,2-b]pyridin-5,6-di-carboxylsyre-anhydrid suspenderes i 100 ml THF, hvortil der tilsættes 2,3 g (0,018 mol) 2-amino-2,3-dimethylbu-tyramid. Efter omrøring i 20 timer inddampes opløsnin-5 gen til et olieagtigt faststof, som opløses i en opløsning af vand og fortyndet natriumhydroxid. Den alkaliske opløsning ekstraheres med methylenchlorid og syrnes derpå og genekstraheres med methylenchlorid, men ved omrøring isoleres kun små spormængder materiale. Vand-10 laget inddampes til et olieagtigt faststof, som opløses i ethanol, filtreres og inddampes til et purpurfarvet gummi, der overvejende er den rå 5-[(l-carbamoyl-1,2--dimethylpropyl) carbamoyl] furo [3,2-b] pyridin-6-carbox-ylsyre og anvendes uden yderligere rensning til frem-15 stilling af det endelige 2-imidazolin-2-yl-produkt ved * at opløse det i 10%'s natriumhydroxidopløsning (40 ml) og opvarme ved 80°C i 3 timer. Ved afkøling syrnes reaktionen, og en lille smule faststof udfældes og filtreres fra. Inddampning af modervæskerne giver endnu et 20 udbytte, der opsamles og kombineres med det første udbytte. Rensning sker ved at tage halvdelen af materialet og adskille det på siligagel-præparative glasplader som bånd. Det bånd, der bevæger sig langsomst med methylenchlorid/ethylacetat/chloroform/methanol = 1:1: 25 1:1 som elueringsmiddel giver det Ønskede 2-imidazolin-.
-2-yl-produkt, smeltepunkt 214-223°C (sønderdeling). E-stere kan derpå fremstilles ved de metoder, der er beskrevet i eksempel 20.
Ved hjælp af ovenstående fremgangsmåde og 30 ved at anvende det rigtige furo[3,2-b]pyridin-5,6-di-carboxylsyre-anhydrid fås de nedenfor viste forbindelser: R?-i0A"°2HiH3 35 Rio-1—Λ ^"^-CHtcHj): N _ N-«=°
H
139 DK 168599 B1
R9 RlO smp°C
Η H 214-223 (dek.) H Cl
CH3 H
5 H CH3
C2H5 H
H C2H5 CH3 ch3 10
Eksempel 27
Dimethyl-thieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylat 15 ^--- |—C02CH3 DMF . /"'N—C°2CH3 { i >-co2ch3 pocl3 IsAn^-co2ch3
s H
20 Der fremstilles et Vilsmeier-reagens ved under . omrøring af tildryppe 40/29 g (0,26 mol) phosphoroxy- chlorid til en afkølet (10°C) DMF opløsning (19,0 gf 0,26 mol) i 40 ml 1,2-dichlorethan i ^-atmosfære. Dette reagens omrøres ved stuetemperatur i en time og 45 25 minutter. 63,4 g (0,26 mol) dimethyl-2-thienylaminobu-tendioat opløst i 300 ml 1,2-dichlorethan tildryppes til Vilsmeier-reagenset ved 7-10°C. Reaktionstemperaturen hæves til stuetemperatur i 15 minutter, derefter til tilbagesvaling i 12 timer. Den afkølede reaktionsblanding 30 inddampes, og remanensen chromatograferes på en silicagel-kolonne med ethylacetat/hexan, hvilket giver 29 g svarende til 45% af den i overskriften nævnte forbindelse som faststof.
Ved at anvende ovennævnte metode og benytte det 35 rigtige dimethyl-2-thienylaminobutendioat, fås de neden-- for viste forbindelser:
O
DK 168599 B1 140 R5—-—CO 2CH 3
RlO—k A ^—CO2CH3 5
Rg RlO s mp°C
CH3 H 80-82 H H faststof H CH3 10 J CH3 ch3 H C6H5
c6h5 H
cf3 H
15
Eksempel 28
Dimethyl-3-bromthieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylat 2° -Br2 ^ Br~j-f/^Sj—c02CH3 s Λ J—C02ch3 HOAc k A J—cozch2
5 N NaOAc S N
0,33 g (0,00206 mol) brom i 8 ml eddikesyre tilsættes til en omrørt opløsning af 0,5 g (0,00187 mol) di-25 methyl-thieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylat i eddikesy- ♦ re indeholdende 0,31 g (0,00377 mol) natriumacetat ved 40°C. Reaktionsblandingen opvarmes ved 75°C i 18 timer. Bedømmelse af blandingen ved tyndtlagschromatografi (si-licagel) viser ufuldstændig omsætning. Der tilsættes y-30 derligere 0,33 g brom i eddikesyre og 0,31 g natriumacetat, og opvarmningen af blandingen ved 75°C fortsættes i 6 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres over i ethylacetat. Det fraskilte organiske lag tørres over vandfrit MgSO^, filtreres, og filtra-35 tet inddampes til en olie, der størkner ved henstand.
Krystallisation af det rå produkt ud fra ethylacetat/hex-
O
DK 168599 B1 141 . aner giver den i overskriften nævnte forbindelse som hvide nåle, smeltepunkt 86-87,5°C.
Denne forbindelse kan let omdannes til en række forskellige substituerede thieno[2,3-b]pyridinfor-5 bindeiser som vist nedenfor, medens elektrofil substituering såsom nitrering eller halogenering giver yderligere forbindelser, der også er anført nedenfor.
RlO—-—CO2CH3
I I
10 R9—v —CO2CH3
S N
Rq R-IO smp°C
Η H
15 H Cl 104-110 H Br 86-87/5
Η I
H F
20 H CN
H SCH3 H OCH3 H N(CH3)2 H 0CHF2 25 H N02
H CHO
H CH2C1 CH3 H · 80-82 H CH3
30 Cl H
Cl Cl 84-89 ch3 ch3 H S02N(CH3)2 -(CH2)4- 35 , Λ -(CH)n- -(ch2)3- DK 168599 B1 142 o
R9 R10 smp °C
c6h5 H
H C6H5 H OC6H5
5 cf3 H
Eksempel 29
Thieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre
r^r^°2CH3 A, rYV°2H
V A C02CH3 C°2H
S N S N
15 En opløsning indeholdende 27,75 g (0,11 mol) dimethyl-thieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylat og 30,98 g (0,55 mol) kaliumhydroxid i 200 ml methanol under en ^-atmosfære opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles, og der tilsættes så meget 20 vand, at eventuelle faststoffer, der forekommer, opløses, før blandingen inddampes til tørhed. Det fremkomne faststof opløses i en lille smule vand, afkøles i isbad og syrnes med koncentreret til pH ca. 1. Thi eno [2, 3-b] pyridin-5, 6-dicarboxylsyre filtreres fra og 25 tørres natten over, hvilket giver 23,36 g, smeltepunkt 272-275°C.
Ved at benytte ovennævnte fremgangsmåde og anvende det passende substituerede dialkylthieno[2,3-b]-pyridin-5,6-dicarboxylat fås de nedenfor vist forbin-30 delser; 35 143 DK 168599 B1
RlO—j-—C02H
I I
5 R?-y\ y-C0£H
S N
Rg RlO smp°C
Η H 272-275 - 10 H Cl >300 H Br >315
Η I
H F
H CN
15 3 H SCH3 H OCH3 H N(CH3)2 H 0CHF2 H N02 20
H CHO
H CH2C1 H CH3 I8O-I83 (dek.) ch3 h
Cl H
' 25 ch3 ch3
C6H5 H
H S02N(CH3)2 -(CH2)3-— (CH2) 14 — -(CH)n- H OC6H5 H C6H5
35 CF3 H
DK 168599 B1 144
O
Eksempel 30
Thieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre-anhydrid I-Ac20 i— \. A ^-<02η Pyr' DME l A a / s N S N γ o 37,4 g (0,366 mol) eddikesyreanhydrid tilsættes til en omrørt suspension af 21,52 g (0,096 mol) thi-10 eno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre i 175 ml dimethoxy- ethan i inaktiv ^-atmosfære. Efter tilsætning af 16,78 g (0,21 mol) pyridin ved stuetemperatur iagttages ekso-varme til 45°C, og der fås en homogen opløsning. Reaktionsblandingen omrøres derpå ved stuetemperatur, og 15 det fremkomne faststof filtreres fra, vaskes med ether og lufttørres, hvilket giver 14,8 g (75%) thieno[2,3-b]-pyridin-5,6-dicarboxylsyre-anhydrid.
Ved hjælp af ovenstående fremgangsmåde og ved at anvende en passende substitueret thieno[2,3-b]pyri-20 din-5,6-dicarboxylsyre fås de nedenfor anførte forbindelser: 25 30 35 145 DK 168599 B1
Ri o-i- • 5 Rj-i ix/°
s n Y
0 R9 Rio smp°c CH-3 H 176-180 10 * H Br 228-5-231 H Cl 230-300 (langsom dek.)
Η H
H
15
Η I
H F
H CN
H SCH3 H N(CH3)2 H N02
H CHO
H CH2C1 H CH3
CHq H
25 J
Cl H
Cl Cl ch3 ch3 c6h5 h H S02N(CH3)2 -( ch2)3 -(ch2)4_ -(ch)4- H CgH5 33 H 0C6H3 cf3 h DK 168599 B1 146
O
Eksempel 31 6-[(1-Carbamoyl-l,2-dimethylpropyl)carbamoyl]thieno[2,3—b]-pyridin-5-carboxylsyre_ 5 _λΛ f3 || 0 + H2N-C-CONH2 S CH(CH3)2 10 g Ψ 15 -co2h (j:H3
^ X ^—CONH—C—C0NH2 S N I
CH(CH3)2 20 9,84 g (0,076 mol) 2-amino-2,3-dimethylbutyr-amid tilsættes til en omrørt suspension af 14,8 g (0,072 mol) thieno[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre-anhydrid i 25 THF under inaktiv ^-atmosfære ved stuetemperatur. Den mørke opløsning omrøres ved stuetemperatur natten over, og det fremkomne faststof filtreres fra, vaskes med THF og lufttørres, hvilket giver 17,35 g (72%) 6-[(l-carba-moyl-1,2-dimethylpropyl)carbamoyl]thieno[2,3-b]pyridin-30 -5-carboxylsyre.
Ved hjælp af samme fremgangsmåde og ved at anvende et passende substitueret thieno[2,3-b]pyridin-5,6--dicarboxylsyre-anhydrid fås de nedenfor anførte forbindelser : 35 147 DK 168599 B1
Rio—r—</V-co2h <ρΗ3 5 R?—^ 4—CONH——C0NH2 s N CH(CK3)2
Rg RlO s mp°C
CH3 H 201-2G3 10 H Br 176-173 H Cl 156-153
Η H
. Η I
H F
15 H CN
H SCH3 H OCH3 H N(CH3)2 H N02 20
H CHO
H CH2C1 H CH3
Cl H
Cl Cl 25 ch3 ch3
C5H5 H
H S02N(CH3)2 -(ch2)3- -(ch2)4- 30 -(€«„- H c6H3 H OCgHg cf3 H ' 35
O
DK 168599 B1 148
Eksempel 32 6-(4-Isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)thieno [2, 3-b]pyridin-5-carboxylsyre_ i-—C02H CH3 5 X yj—CONH—C—CONH2 -> S N CH(CH3)2 -^γ-€02Η ch3 10 ^ I —“CCH3h S N »—>=0 17,35 g (0,052 mol) 6-[(1-carbamoy1-1,2-dime-thylpropyl)carbamoyl]thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylsy-1 re tilsættes til 225 ml vand, der indeholder 10,35 g (0,26 mol) natriumhydroxid. Den fremkomne basiske opløsning opvarmes ved 80°C i 2 timer og 45 minutter, afkøles i isvandsbad og syrnes med 6N I^SO^. Produktet, den i overskriften nævnte forbindelse, filtreres fra, 20 vaskes med vand og lufttørres, hvilket giver 1,54 g svarende til 70,3%, smeltepunkt 221-223°C.
Eksempel 33 2-Isopropyl-2-methyl-5H-imidazo [1^2^1,2 ]pyrrolo-25 [3,4-b]thieno[3,2-b]pyridin-3(2H),5-dion_
I-/'N-COjH
' i J—<8Y=o S N 1 n
N-[~CH(CH3)2 ^ B
30 CH3 I i N-[=0 \ /x V 'C .
S N N--CH(CH3)2 ch3 1,07 g (0,005 mol) dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml methylenchlorid tildryppes til en omrørt suspen-35 sion af 30 ml methylenchlorid og 1,5 g (0,0047 mol) 6- - (4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2- midazolin-2-yl)thieno- DK 168599 Bl 149 o [2,3-b]-5-carboxylsyre under ^-atmosfære. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 16 timer klares den ved filtrering, inddampes til tørhed, og det fremkomne materiale renses ved søjlechromatografi på silicagel, idet 5 der elueres med acetonitril/methylenchlorid = 1:2. Det faste produkt krystalliseres ud fra toluen, hvilket giver den rene 3,5-dion som hvide krystaller, smeltepunkt 214,5-216,5°C.
10 Eksempel 34 2-Propynyl-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin--2-yl)thioeno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat_ --/V-1 ,_ NoH ^ 15 ' ' J_/ [=° hoh2cc=ch N-—CH(CH3) 2 ch3
-f^'V-CC^Cl^CrCH
20 l A Jv H
5 N γΝ>=ο N--CH(CH3)2 ch3 25 2,4 g (60%, 0,126 mol) natriumhydrid tilsæt tes til 3,5-dionen (0,9 g, 0,003 mol) i 25 ml propargyl-* alkohol ved 10°C under inaktiv ^-atmosfære. Reaktions blandingen omrøres ved stuetemperatur i 60 timer og neutraliseres derpå med mættet ammoniumchloridopløsning.
30 Den fremkomne blanding inddampes på roterende fordamper, fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat. Det organiske lag skilles fra, tørres over vandfrit MgSO^ og inddampes til tørhed.
Rensning af produktet ved søjlechromatografi 35 på silicagel med methylenchlorid/acetonitril = 85:15 giver dem i overskriften nævnte forbindelse, der efter krystallisation ud fra toluen smelter ved 188-189,5°C.
o 150 DK 168599 B1
Ved anvendelse af samme metoder som i ekserop-. lerne 49, 55, 56 o# 57 og ved at anvende de passende thieno- eller furo[3,2-b]pyridin- eller thieno- eller furo[2,3-b]pyridinforbindelser fås de nedenfor viste 5 forbindelser:
Rio—i-f//^Y-C02R CH(CH3)2 10 ' ' R9—\ y\ V V. —n B N N-
H
15 B J9 H10 ?_ smp°C
S Η H ’ CH3 215-217 S Η Η H 220-223;5 (dek.) s H H -CH2C=CH 188-189,5 20 s η h τηι T*0-11*2
-CH2< J
0 ch3 g H H -CH2A«CH2 108-110 25 s CH, η H 225,5-227,5 S H Br H 274-276 S H Cl H 266-267 0 Η Η H 237-244
g H N02 -CH3 201-202,5°C
30 s H N°2 H uren 35 151 DK 168599 B1 B R9 RjLO 5_ smp°c S Cl Η H 268 (dék.)' S H CH3 H 255 - 257 5 S -(CH2)4- H 234 - 237 0 H Cl H 239 - 240 O Η H CH3 134 - 137 O H Br H 239 - 245 O CH3 Η H 174 - 177 1Q O C2H5 Η H 170 - 172 O C6H5 Η H 244 - 245 O H Cl CH3 137 - 141 1 1 O Η H —CH2*-\ / 137-141 0 15 O Η H -CH2C=CH 150 - 156 20 R9-^B V/\-C02R CH(CH3)2
Rio-M -- N N-1=0
H
B Ri o R9 R__ 25 S Η Η H 242 - 244 S H Cl H 238 - 239 S H Br H 226 - 227 S Η Η ' π 156 - 157 -CH2-\ / 0 30 O Η Η H 214 - 223 S Cl Η H 266 - 267 35
O
DK 168599 B1 152
Eksempel 35
Methyl-5-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl)-furo [3,2-b] pyridin-6-carboxylat___ 5 iH(CH , _
N H
10 / 0 V/'\—COOCH3 I , H ch(ch3)2 -k --CH3 N-4=0
H
15 En opløsning af 22,1 mmol methyl-5-(4-isopro- pyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)furo[3,2-b]pyri-din-6-carboxylat i methanol afkøles til 0°C, og der tilsættes nogle dråber methylorange-indikator. Opløsningen omrøres og behandles med 22,1 mmol koncentreret saltsy-20 re. Derpå behandles opløsningen med 22,1 mmol natrium-cyanoborhydrid, og pH holdes på ca. 3 ved tilsætning af 2N methanolisk HC1, omrøres natten over, afkøles til 0°C, og opløsningens pH justeres til ca. 0 med HCl for at dekomponere residual-NaCNBH^. pH justeres derefter til 5-6 25 med 5N NaOH. Methanolen fjernes i vakuum, og der tilsættes vand for at opløse uorganiske salte. Blandingen . ekstraheres med C^C^, og ekstrakterne tørres og inddam pes, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse.
Ved hjælp af ovenstående fremgangsmåde med 30 passende substitueret methyl-2-(2-imidazolin-2-yl)-furo-[3,2-b]pyridin-6-carboxylat fås det tilsvarende 2-(2-i-midazolidinyl)furo[3,2-b]pyridin-6-carboxylat. På lignende måde giver omsætning af passende substitueret me-thyl-2-(2-imidazolin-2-yl)thieno[3,2-b]pyridin-6-carb-35 oxylat det tilsvarende methyl-2-(2-imidazolinyl)thieno-[3,2-b]pyridin-6-carboxylat. Reaktionsprodukterne ses nedenfor:
O
DK 168599 B1 153 R?—/ 8 VV-COOCH3
Rl0"^N^R^p:H(CH3)2 5 HN—J=w På lignende måde fås, når ovennævnte fremgangsmåde anvendes med passende substitueret methyl-2-(2--imidazolin-2-yl)-dihydrofuro- eller -dihydrothieno-10 [3,2-b]pyridin-6-carboxylat, det tilsvarende substituerede methyl-2-(2-imidazolidinyl)dihydrofuro- eller -di-hydrothieno 13,2-b]pyridin-6-carboxylat. Reaktionsprodukterne er vist nedenfor: 15 Rll-f B C00CH3 π i _1' J H CH3 12Nn-CH(CH3)2
HN-t=W
20 B W Rg R10
0 0 Η H
S S Η H
S 0 Η H
0 S Η H
25 0 0 H Cl S S H Cl S 0 H Cl 0- S H Cl
so 0 0 ch3 H
s s ch3 h s o ch3 h
o S CH3 H
o 0 H CH3 35 s S H CH3
O
DK 168599 B1 154 B W R9 R10 S O H CH3 O S H CH3
5 O O c2h5 H
s s c2h5 h s o c2h5 h o s c2h5 h O O H C2H5 10 S S H C2H5 S O · H C2H5 O S H C2H5 o o ch3 ch3 s s ch3 ch3 15 so ch3 ch3 0 s ch3 ch3 O O H Br S S H Br S O H· Br 20 O S H Br
Eksempel 36
Cis- og trans-methyl-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-i-25 midazolidinyl)thieno[2,3-bj pyridin-5-carboxylater_ --r/AV-COOCH3 [ Λ Å Μ iH3 NaCNBH.
S N^y^-CH^h -b 30 HN-Lo ——C00CH3 ——cooch3 ' I /HH Ch3 + t Λ B iH3 35 S N Y Xh 1 1,1 CH(CH3) 2 Η1 I 1CH (CH3) 2 HN-1=0 HN-—0
O
DK 168599 B1 155
Ved hjælp af hovedsagelig samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 58, men ved at anvende methyl--6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)thieno-[2,3-b]pyridin-5-carboxylat i stedet for methyl-5-(4-iso-5 propyl-4-methyl-5-oxo)-2-imidazolin-2-yl) furo[3,2-b]py-ridin-6-carboxylat fås de to produkter cis-methyl-6-(4--isépropyl—4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl) thieno [3,2-b] -pyridin-5-carboxylat, smeltepunkt 185-186°C, og trans-me-thyl-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl)thie- 10 no[2,3-b]pyridin-5-carboxylat, smeltepunkt 145-148°C.
Ved hjælp af ovennævnte fremgangsmåde med passende substitueret methyl"thieno“ dihydrothieno-, furo- eller dihydrofuro[2,3-b]pyridin-5-carboxylat fås de ne-. denfor vist reaktionsprodukter: 15
Rl0_^_/^pC00CH3 I H CH3 og R?_^ B Λ Ν^γ N N-CH(CH3) 2 20 hN-Lv/ R_y/sSj--COOCH3 I H CH3 25 Rn—k B Λ ΝΑγ N N—CH(CH3) 2 HN—L=w 30 dvs. -—COOC^ 3 II CH3 giver ^0^n^VNn^CH(CH3)2
I JsssO
HN---- 35 156 DK 168599 B1 -—COOCH3 -^—COOCH3 ' i J S5H3 k Λ 11 CH(CH3) 2 Η1 I ]*CH(CH3)2 HN-1=0 HN-1=0 5
smp 170-174°C smp 166-169°C
10 Eksempel 37
Trans-6- (4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolidinyl) -thieno [ 2,3-b] pyridin-5-carboxylsyre_ .-/ks—COOCH3 ti la S N Ηη l||CH(CH3)2 hn—!=o
20 -/k>Y_coOH
1 ' / H CH3 s η'Ί 'CH.(CH3)2 HN-=0 25 Ved hjælp af hovedsagelig samme betingelser som beskrevet i eksempel 32, men ved anvendelse af trans-methyl-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazo-lidinyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat i stedet for cis-methyl-6-(allyloxy)-2-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-30 -2-imidazolidinyl)nicotinat fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 225-226°C som sesquihydrat.
På lignende måde giver furano-analogerne de tilsvarende imidazolidinoner nedenfor: 35 157 DK 168599 B1
—^WOOH
I I i 1 H CH3 Π 1 H 33 λ <*ν^Νν| kOAN/VN^i, °g 0 "4 11CH (CH 3 )2 n\ ''CHiCHsh -Lo HN-1=0 n 5 smp 210-218°C smP 17^178°0 10 Eksempel 38
Diethyl-5-acetyl-l, 6-dihydro-6r’oxo-2,3-pyridiiv-dicarb-oxylat ___ _ 5 5 0¾¾ COOC2H5 natrium„ CH3-C-CH2-C-NH2 + 0=c-C-C=0 acetat y, 15 CH-OC2H5
O
ch3—c——C02C2H5 0=< co2c2h5
N
20 H
30 g (0,37 mol) natriumacetat tilsættes til en omrørt blanding af 87 g (0,36 mol) diethyl(ethoxymethyl-. en)oxalacetat og 36 g (0,36 mol) acetoacetamid i 300 ml 25 absolut ethanol. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 30 minutter afdestilleres ethanolen under formindsket tryk, remanensen syrnes til pH 2 med fortyndet vandig saltsyre, og det fremkomne faststof filtreres fra. Krystallisation ud fra en ethanol/vand-blanding giver den 30 i overskriften nævnte forbindelse som krystaller, smeltepunkt 200-209°C.
35
O
DK 168599 B1 158
Eksempel 39
Diethyl-5-(bromacetyl)-1,6-dihydro-6-oxo-2,3-pyridin- dicarboxylat_
o I
2C2H5 Br2 ^ BrCH2^-|/^Nsj'—C02C2H5 0=1^ %-C02C2H5 HBr 0==L J—C02C2H5
N N
H H
10 8,0 g (0,050 mol) brom i 48%'s HBr tildryppes til en omrørt opløsning af 14,05 g (0,05 mol) diethyl--5-acetyl-l,6-dihydro-6-oxo-2,3-pyridindicarboxylat i 200 ml 48%'s HBr. Efter at denne bromtilsætning er afsluttet, hældes reaktionsblandingen på 200 g is, og 15 blandingen omrøres, indtil isen er smeltet. Det rå produkt opsamles ved filtrering og krystalliseres to gange ud fra en ethylacetat/hexan-blanding = 1:2, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 141-142°C.
20
Eksempel 40
Diethyl-5-(2-brom-l-hydroxyethyl)-1,6-dihydro-6-oxo-2,3--pyridincarboxylat og diethyl-2,3-dihydro-3-hydroxy-fu-ro[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylat_
25 S
BiCH2^-i^\—C02C2H5 N0BH4 ^
0—^ J—CO2C2H5 i-C3H70H
N
H
BrCH2-cH-^\^:o2c2H5 (CzH5)3N n
0==\ Λ-C°2C2H5 N H
35 OH—-|^NV-C02C2H5
s A. )—co2c2h5 0 N
O
DK 168599 B1 159 2,54 g (0,066 mol) natriumborhydrid tilsættes portionsvis i løbet af et tidsrum på 30 minutter til en omrørt suspension af 57,2 g (0,159 mol) diethyl-5-(bromacetyl) -1,6-dihydro-6-oxo-2,3-pyridindicarboxylat ved . 5 10-20°C. Når natriumborhydridtilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen, indtil den når stuetemperatur. Der tilsættes 100 g is, og blandingen omrøres, indtil isen er smeltet. Derpå inddampes blandingen i vakuum, og remanensen krystalliseres to gange ud fra en 10 ethylacetat/hexanblanding, hvilket giver den i overskriften rene førstnævnte forbindelse, smeltepunkt 134-138°C.
Omrøring af denne forbindelse med 1,0 ml trie-tnylamin pr, g faststof i methylenchlorid i en time efterfulgt af vask af den organiske opløsning med fortyn-15 det saltsyre, vand, saltvandsopløsning og tørring over vandfrit MgSO^ giver den rå furo[2,3-bJpyridin som en olie, når opløsningsmidlet er fjernet i vakuum. Krystallisation ud fra en blanding af cyclohexan og toluen giver den rene i overskriften sidstnævnte forbindelse, smel-- 20 tepunkt 73-77°C.
Eksempel 41
Diethyl-furo[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylat HO—-—CO2C0H5 25 I l u m) p-toluensulfonsyre \ k Λ ^-C02C2H5 A xYlen ^
0 N
-j'//'ky_co2c2H5 30 \ / s. V—C02C2H5
0 N
En xylenopløsning af hydroxy-furo-forbindelsen der fås i eksempel 61 (3,7 g) indeholdende para-toluen-sulfonsyre (0,01 g) opvarmes ved tilbagesvaling i 2 ti-* 35 mer. Opløsningen afkøles, og xylenopløsningen dekanteres fra. Remanensen ekstraheres med ether, og ekstrakterne
O
DK 168599 B1 160 kombineres med xylenen. Afdestillering af opløsningsmidlerne giver et gult faststof, der krystalliserer ud fra en cyclohexan/toluen-blanding, hvilket giver den rene i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 5 66-77°C.
Eksempel 42
Furo[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre 1° irYV002'2"5 koh . nfV°2" co1/-<o2c2h5 15 5,60 g (85%, 0,087 mol) kaliumhydroxid i 5 ml vand tilsættes til en omrørt suspension af 9,3 g diethyl--furo[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylat i 100 ml absolut e-thanol. Reaktionsblandingen opvarmes ved 60°C i en time, afkøles derpå, og der tilsættes vandfri acetone.
20 Bundfaldet filtreres fra, tørres, suspenderes i tør acetone og behandles med hydrogenchlorid til justering af et pH på 2. Krystallisation af de isolerede fastså'tof-fer ud fra en ethylacetat/acetone-blanding giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 189-192°C.
25
Eksempel 43
Furo[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyreanhydrid -^V-C°2h i 11 I eddikesyre anhy dr id \ 30 k A co2h o =” ° ^V\ I I o
k« «V
o 35 6,7 g (0,032 mol) furo[2,3-b]pyridin-5,6-di- carboxylsyre opvarmes ved 60°C i 30 minutter i 150 ml DK 168599 Bl 161
- O
eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og inddampes i vakuum, hvorefter remanensen udrives med cyclohexan/ether = 5:1, filtreres fra og tørres, hvilket giver 5,35 g af den i overskriften nævnte 5 forbindelse.
Eksempel 44 6- [ (1-Carbamoy 1-12-dimethylpropyl) carbamoyl] -furo [2,3-b] -pyridin-5-carboxylsyre_ _^J\ ?H3 0 + NH2-C-CONH2 ° "Ύ i ia<c*i>2 15 0 ^0, f3 \ CONH—C—C0NH2 0 N CH(CH3)2 2,1 g (0,016 mol) 2-amino-2,3-dimethylbutyramid 20 tilsættes til en omrørt suspension af 3,0 g (0,016 mol) furo[2,3-b]pyridin-5,6-dicarboxylsyre-anhydrid i 7,5 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Derpå omrøres reaktionsblandingen ved 60°C i en time, afkøles til stuetemperatur, der tilsættes 25 ether, og faststoffet frafiltreres og tørres, hvilket giver 5 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 192-196°C (sønderdeling).
• 30 35
O
DK 168599 B1 162
Eksempel 45 6-(4-Isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)furo-[2,3-b]pyridin-5-carboxylsyre_ |---^NpC02H <pH3 Hz0 ^ i! Λ -x—CONH C C0NH2 NqOH ^ O N 1 .
CH(CH3)2 -/^V-C02H CH3 ' ' CH(CH3)2
10 k Λ ^—C
O N N-1=0
H
En opløsning indeholdende 3,8 g. (0,012 mol) 6- [ (1-carbamoyl-l, 2-dimethylpropyl) carbamoyl) furo [2,3-b] -pyridin-5-carboxylsyre i vandigt hydroxid (2,4 g, 0,06 15 mol) i 40 ml vand omrøres ved 65°C i 3 timer. Derpå opvarmes reaktionsblandingen ved 75°C i en time, får lov at køle af, hældes i is, syrnes til pH 2-3, og det fremkomne faststof filtreres fra og tørres. Krystallisation ud fra en acetone/methanol-blanding giver den i overskrif-20 ten nævnte forbindelse, smeltepunkt 237-244°C.
Eksempel 46 2,3-Dihydro-6-(4-isopropyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin--2-yl)furo[2,3-b3pyridin-5-carboxylsyre_
25 I--i^VC°2H fH3 Si Rd-C
' , ' --CH(CH3)2 H2 n \ f\ ---^ o N N-==0
H
——C02H ch3 30 \ 'L·*--CH(CH3)^
En opløsning af 1,7 g (0,056 mol) 6-(4-isopro-pyl-4-methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)furo[2,3-b]pyridin--5-carboxylsyre og 1,0 g (0,0072 mol) kaliumcarbonat i 35 200 ml ethanol/vand = 9:1 tilsættes til 100 mg 5% palla- dium-på-kul-katalysator i en 500 ml trykkolbe. Kolben
O
DK 168599 B1 163 monteres på et Parr-hydrogeneringsapparat, sættes under 2 et tryk på 2,1 kg/cm med hydrogen og rystes derpå ved stuetemperatur i 10 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering gennem en sintret glastragt, og filtratet 5 inddampes i vakuum til 10 ml. Syrning af remanensen til pH 2 giver et hvidt bundfald, der fjernes ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres, hvilket giver 1,0 g (63%) af den i overskriften nævnte forbindelse som et næsten hvidt faststof, smeltepunkt 189-192°C.
10
Eksempel 47 4-Mercaptoacetyl-butyronitril
O O
CH-jCSH + BrCH„CH0CH0CN -> CH,-C-S-CH0CH_CH0CN
3 222 3 222 15 49 ml (0,69 mol) thioleddikesyre tilsættes til 93,4 g (0,68 mol) kaliumcarbonat opløst i 150 ml vand.
Der tilsættes 260 ml ethanol og derpå 4-brombutyronitril ved 15-28°C, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetem- 20 peratur i 16 timer. De fremkomne uorganiske faststoffer filtreres fra, og filtratet ekstraheres med tolueh· Det organiske lag skilles fra, tørres over vandfrit Na2SO^ og inddampes, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse som en gul olie.
25
Eksempel 48
Dihydrothiophenimin-hydrochlorid 0 - 11 tipi 3Q CH3-C-S-CH2CH2CH2CN -S2±_^ ^ >=NH -HC1 3
Hydrogenchlorid indføres i en afkølet opløsning af nitrilet i 220 ml methanol i en time, og derpå omrøres blandingen ved stuetemperatur i 16 timer. Det fremkomne produkt filtreres fra, vaskes med ether og tør-35 res, hvilket giver 55,38 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 189-195°C.
O
DK 168599 B1 164
Eksempel 49
Dimethyl- [ (tetrahydro-2-thienyliden) amino] fumarat-(og -maleat)-syre_ I--1 i°2CH3 yC02CH3
5 1 jL=NH -HC1 + C£? > I I I
S C02CH3 ^ Λ
S N
0,45 ml (0,037 mol) dimethylacetylendicarbox-ylat tilsættes til en omrørt opløsning af 0,5 g (0,0036 10 mol) dihydrothiophenimin-hydrochlorid i 60 ml methanol indeholdende 0,3 g (0,0036 mol) natriumacetat under inaktiv ^-atmosfære ved -15°C. Efter omrøring i 16 timer ved stuetemperatur fjernes opløsningsmidlet på roterende fordamper, og den fremkomne blanding adskilles ved søj-15 lechromatografi på silicagel, idet der elueres med me~ thylenchlorid/acetone = 19:1, hvilket giver 0,68 g (78% udbytte) af de ønskede blandede isomere syreestere som en gul olie.
20 Eksempel 50
Dimethyl-2,3-dihydrothieno [2,3-b] pyridin-5,6-dicarboxylat - ^co2ch3 1 oxalylchlorid -y \ /—CO0CH3 DMF ^
S N
25 -r^\—C02CH3
v ^ S—CO2CH3 S N
Der fremstilles et Vilsmeier-reagens ved at til-30 sætte 0,25 ml (0,0028 mol) oxalylchlorid til en omrørt opløsning af 0,22 ml (0,0028 mol) DMF i 50 ml 1,2-dichlor-ethan ved stuetemperatur i inaktiv ^-atmosfære. Der tilsættes 50 ml 1,2-dichlorethanopløsning af 0,0028 mol dimethyl- [ (tetrahydro-2-thienylidin) amino] fumarat (og -ma-35 leat) til Vilsmeierreagenset, og reaktionsblandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen
O
DK 168599 B1 165 læskes med vand, gøres basisk med natriumbicarbonat, og det organiske lag fraskiles og tørres over vandfrit Na2S0^.
Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanen-5 sen renses ved søjlechromatografi på silicagel, idet der elueres med methylenchlorid/acetonitril = 19:1. Krystallisation ud fra toluen/hexan giver den i overskriften nævnte forbindelse som et hvidt faststof, smeltepunkt 102-103,5°C.
10
Eksempel 51 2-Isopropyl-2-methyl-5H-imidazo[11,21:1,2]pyrrolo[3,4-b pyridin-3(2H),5-dion_ i. 1 cooh r^r N-t=o
I I
N Y/Nn-CH(CH3)2 * N NVh3)2 HN-1=0 20
Til en opløsning indeholdende 50,9 g dicylo-hexylcarbodiimid i 600 ml tørt methylenchlorid tilsættes • under omrøring 60 g af syren med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 32°C. Efter omrøring ved 25 stuetemperatur i 2,5 timer filtreres blandingen, og filtratet inddampes, hvilket giver et hvidt faststof. Dette faststof omkrystalliseres ud fra methylenchlorid, hvilket giver 57,4 g af dionen, smeltepunkt 125-128,5°C.
Den analytisk rene dion smelter ved 132-134°C. Metoden 30 er vist i Europa-patentansøgning 0.041.023.
Ved hjælp af hovedsagelig samme metode, men ved hjælp af aen passende syre i stedet for 2-(4-isopropyl-4--methyl-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)nicotinsyre fremstilles følgende imidazopyrrolopyridin-3,5-dioner.
35 166 DK 168599 B1 o o o o o o o o m O O O N m H ^
r* Λ» r\ V\ k, ·<-ν Λ ·> Γ*** *ίΤ O
i—1 UO O* f—I N rI O CO I—I i—I CM
Uoococomvoo r-t ....
O r—< f—i i—i i-η t—h og og i i i i . di E I I I I I I I I o o o o rn ^ »n ^ r» UJinooooOO O in o co cl -x Χχ X. r ^ ^ — vo CO m O'
00 O 00 v£J CO θ'. Ό 1—1 r-* I—< 1—I
σ-. o og og <r co o —i i—i r-ι i—i i—i ι-g og cg ogogogogogogogogogogogogogogogog /—S Oc /-N /N /—S /Ni /-N /-N /-\ /^s /N* /-N /^ /^ cococococococococococococoeococp δδδδδδδδδδδδδΒΒΒ w v s»/ v_/ n«/ v»/ w sy sy vy s/1 sy \y sy
2ISSSBSSSSSSSSSBBS
co cocococococococococococococo
,d? £*1 δ B5BBBBBBBBBB5B
!JU
,z --f * ? °==\ af δ \ f^. 0 lo og >-32 v_/ χ 33 co X—Z NloSlIUIXI 32 Ϊ O 5 ΓΪ 9 >- nj 32 i ± rn
« V B V V
Å1 'Ά S IB δ co a: T u i i
δ ΙΠ LO 0 1 CO
w as a: CO X I 32 X CM O X CM D _ _ >-<|3233ϋ032032υυ O 32 32 xlxxxxxxxxxx x x 32 32 32 32 rslOOOOOOWtocooo CO w o o o o
O
DK 168599 B1 167
Eksempel 52 3-Isopropyl-3-methyl-5H-imidazo[1', 21 :1, 2]pyrrolo[3,4-b]-pyridin-2 (5H) ,5-dion____ 5 N-=0 NaOAC s -ί—-CHfCHT ) 2 1 Ac,O .1 L J-^^-“3 2 ^ j=0
N N CH(CH3)2 N N
10 Til en opløsning indeholdende 0,5 g 2-isopro- pyl-2-methyl-5H-imidazo[1 *,2':1,2]pyrrolo[3,4-b]pyridin--3(2H),5-dion i 5 ml eddikesyreanhydrid tilsættes 50 mg natriumacetat, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes, og produktet eks-15 traheres over i ether, hvilket giver den i overskriften nævnte omlejrede dion, smeltepunkt 107-115°C.
Eksempel 52A
20 ί^Υ^ΠςΗ, 1 ς»3 L ^Ν-ΠΗ(ΟΗ3)2 (CF3C0)2O ^An--ch(ch3)2
HN-L=s k )-k )=S
N N
Til en opløsning af syren i 200 ml toluen og 25 100 ml under nitrogen tilsættes under omrøring ved -60°C i løbet af en halv time 1,9 g trifluoreddike-syreanhydrid opløst i 18 ml toluen og 7 ml CH2C12. Efter denne omsætning tilsættes 500 ml hexan, og blandingen inddampes i vakuum, hvilket giver et mørkegrønt 30 faststof. NMR-spektroskopi viser, at dette består af 80% af den ønskede 2,5-dion og 20% 3,5-dion.
2,5-Dionen bestemmes som dens vandadditionsprodukt, smeltepunkt 162-165°C med formlen 35
O
DK 168599 B1 168 λ! ίΗ3 γ N--ch(ch3)2 i
^ --k J==S
5 N N
OH
Ved anvendelse af hovedsagelig samme metode eller som beskrevet i eksemplerne 51, 52 og 52A og ved at gå ud fra den passende syre eller 3,5-dion fås følgende 2,5-dioner: 15 20 25 30 35 169 DK 168599 B1 m n Γ" <r o ^ g· « «j·
rH
CNCMCNCMCvJC\lCMrv|(N(NNCMCN(NCVj /-s /-\ /«-s /-N /"S /S /*S /"s /"N ^ O ^ ^ CO CO CO CO CO CO cocpcococpcocpcocp
5SSSSS5SuSS6SSS
s./ vy N»/ s./ V >*/ v-/ V N—' ^ ^ £Ίθδδδ06δδδδθδδΒδ ~3 é\§ δδδδδΒδδδδδδδ p44 ' H * °=\ r-» '§ m £» >-\ X ^ 5C g x—/ z NltTuKSUxaeKa:, O x χ γ-f ?* 4 1 * B B 6 ^ ' X Ϊ S ·?> δ δ δ
CO i JL I I
om w m S co w æ as ni i X ep ίΗ|ΙΐδϋϊΟΐδϋ Ϊ o δ ΧΙΙΙΙΙΙΙΙΪΪΪΪΪΕΚΪ
iSlOOOOOOtOCOCQCOCOCOOOO
O
DK 168599 B1 170
Fremgangsmåderne i eksemplerne 51, 52 og 52A kan fremstilles skematisk som følger:
X
5 Y——C00H
Γ Ί N y N— R2
HN-t=W
10
DCC
V
M
(CF3CO) 2O Y—N-[=W AC2O/HOAC
15 når W = S 7 ' Dl når W = O
z—^ ✓—R1 N N R2 HOAc/NaOAc JUL * X—S' γ N--R2 z—k )-k >=w
N N
25
il -I
Y—// γ N--R2 30 Z—L )-K j=w
N 5 N Η H
35
O
DK 168599 B1 171
Eksempel 53
Postemergent herbicid bedømmelse af prøveforbindelser Den postemergente herbicide aktivitet hos forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse påvi-5 ses ved følgende prøver, hvor en række forskellige en-og tokimbladede planter behandles med prøveforbindelser dispergeret i vandige acetoneblandinger. Ved forsøgene * dyrkes frøplanter i jiffybakker i ca. 2 uger. Prøve forbindelserne dispergeres i acetone/vandblandinger = 10 50:50 indeholdende 0,5% "Tween1® 20, et polyoxyethylen- sorbitan-monolaurat-surfactant fra Atals Chemical Industries, i tilstrækkeligt store mængder til, at der fås svarende til ca. 0,016-10,0 kg/ha aktiv forbindel se, når denne påføres på planterne med et sprøjtestråle- 2 15 rør, der arbejder ved 2,8 kg/cm i en forud beregnet tid. Efter sprøjtning anbringes planterne på drivhus-bænke og passes på sædvanlig måde i overensstemmelse med gængs drivhuspraksis. 4-5 uger efter behandling undersøges frøplanterne og bedømmes ifølge det nedenfor an-20 ført pointssystem. De opnåede data er anført i tabel V nedenfor.
% forskel i vækst
Bedømmelsessystem_fra kontrol 25 0 Ingen virkning 0 1 Eventuel virkning 1-10 2 Let virkning 11-25 3 Moderat virkning 26-40 4 Abnorm vækst, dvs. udtalt fysiologisk 30 misdannelse, men med en total virkning under 5 på bedømmelsesskalaen 5 Klar beskadigelse 41-60 6 Herbicid virkning 61-75 7 God herbicid virkning 75-90 35 8 Næsten fuldstændig aflivning 91-99 9 Fuldstændig vissen 100
O
DK 168599 B1 172 I de fleste tilfælde gælder points'ene en enkelt prøve, men i flere tilfælde er de gennemsnitsværdier opnået ud fra mere end en prøve.
5 Anvendte plantearter
Ethcinochloa crusgalli Hanespore
Setaria viridis Grøn rævehale
Cyperus rotundus L. Paraplyplante
Ambrosia artemisiifolia, L. Engbrandbæger 10 Agropyron repens Kvikgræs
Convolvulus arvensis L. Snerle
Ipomoea purpurea Pragtsnerle
Abutilon theophrasti Kinajute
Gossypium hirsutum L. Bomuld 15 Zea mays Majs
Glycine max (Bragg) Sojabønne
Glycine max (Williams) Sojabønne
Triticum aestivum Hvede
Oryza sativa (Nato) Ris 20 25 30 35 173 DK 168599 B1 .+) o o o in o o o o o o o o o oooooo t-J fn κ *. ^ ***»*·· *· οφ en en en cej ex> vo i—i t*'- m es es Η Η <n en en en en co
E-! <C
- · · ooooo ominooino oooooo oooooo
Sy ^ h· <* v, k S v *. V ^ ^ ^ *· ^ ** ·* ** ** K s s ^ i—J -H OOOOO (Λ 00 00 00 00 ID r) m es es H o o en en en en co co O £ ,, oooooo oooooo y <a<cscscsHHcnencooococo O ff)
w ^ iK ·#ί tK
. . ooooo o in oo o o o oooooo oooooo 4J κ κ s. V - κ κ κ κ κ κ ·. - - - » ^ ^ >» - - *· * *· y ni *3· o o o o mninin^rno en en in ro co co co vd s* O in • · ooooo ooooooo o o o oo oooooo ΓΛ l| ^ S *t S K V ». ·, < *· ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^
Sri ooooo en en en en oo ro r~ r*- m escs o en oo en oo co
A
m ooooo ooinomino oooooo oooooo
(rt S*J ^ ^ S h, ^ k V k. ^ K S k· ^ ** ^ ^ *· s ^ *· *· N K
Q) (ti OOOOO Q CO h ΙΠ ri O O OJ CS Η Η Η H CT\ ΟΊ CO 00 CO OJ
Cs3 g • · oooooo oooooo oooooo oooooo rj rn I, ^ k ·. k. k. V s < s v ·· ** *· ** ** ^ **.·».·**. ·* ^ c0 t^· h* ^ 0*1 ΟΊ CT> Cft CO LO O O 00 O O CN Cft CT\ CX^ CTi (Τι Γ"*
« < OOOOO OOOOOO OOOOOO OOOOOO
O Jj ^ », *, a»*»»· ·» W *»*»*·»*»**** S S ^ ** ** k 'S ^ H o o o o en æ oo oo H o en oo oo co eo -s· en en oo co co r~ • · oooooo oooooo oooooo oooooo ajj κ » κ κ κ ·. ». κ ·. κ ·. ·. ».KV·.·.·. ··.·*-· p ri s1 eo eo h s1 en en en oo co "S’ ton^Hoo en en en en en o y Η α ί> . · oooooo oooooo oooooo r* K W ·» K S «. «» *► ^ * * *· *
Ff o y en en en en en en oo oo oo eo ro o en en 00 en oo r- G U R3
H-rtm.. OOOOO OOOOO OOOOOO
^aJS-lQ K K V K K ·. KKKK ······“ rH G en Φ en en oo es es en co s1 es o en en en en en en
Φ (D (¾ U
"S y · · oooooo oooooo oooooo oooooo S ffl Ql 4J · · · · · · Κ Κ K «· - * -·.--** κκκ·κκ S O S oooooo conNooo co co <d s1 H o en en en en co t^· m.· oooooo oooooo
Al m .3 enenenoco^ enencncnenco ω > • · oooooo oooooo oooooo oooooo
H d ·. · Κ Κ K ·. KKKKK*. K^VK·.· KKK K K K
Ό η r- o o o o o en co es rH o o en en en od ^ o en en en en co r- W 0 en o o o o in ro o o o o in ro es o o o in ro es o o o m m es -S (0 o o o in es S o o o tn es 10 m o o in es eo ro o o in es 10 rn &x; o o in es H o o o in es h o o o in es H o o omtsHoo É\; ^ ^ v k, v s s *· s v »· s k. k k w k, ^ k k k, k, v k tji O rH o O O O es rH O O O O O i—I O O O O O iH o o o o o
W Η I
I <— I .
Ill H es i Γ" , i, ro i-, in » ' m " , - i, Tj ics·· Di h · mil o . y η o ·· --- I·· es tfi i >i ij h k y-æ m - i -yoft
rQ.. m G es m es G J, ^ 'T
& - o ' — & *· -h Sø- *3 43 r s es in - es 0-3 ‘T1 ^ * il - 1 Ή Γ-l 1 y h -h * *d ^ irt » r· 1 1—1 C Qj 1—1 y OS**
ΓΗ-y C50-H U 0 >1 £ -H CO
Ό m N Ό en n G Ή I “ “ 8 T) i *8 μ. Ϊ § 5 t s 5 S5& *8 | S: Æ 1 i 3 Λ S § II f lif Sin ί ί & ? Φ - 1 4 rdinsf in o C °l Q ™ ^ iDHJU- I I >1 I, 'd 0 f S es _j i ιλ «Λ ^ »—I fO rj rH 0 ·*Η Η I ** m p-j I 1—1 cQ. 1—1 il >1 ^ Ό I Π H Sfl ^ η o IT o p ϋ i TJL-Ci C1 r* Sy I OS Ώ rH j ·Ρ ^ in H" rH * •S+jjTo -S φ o G co. Φ G * γ £1 es es ,Q W +3 y G dSyo ·&"*,
y T Φ y O en I y Η en n IB -o P ", H
OeJfai>i-y •m>i,o «'b - n piyrH^
py es v G Ό «d I G I H|iHw G *—1 'O
174 DK 168599 B1 » .Tii o o o o o o o o o o o o o o o o o o
|P ^ O O CTi CO CO VO σ CO ΓΟ CN CM O O O O 00 CO
X t o o o o o o o o o o o o oooooo ry 1 { v. v, v, k k k. k k k k k k v h y g co oo oo co oo co «πππνν oo co co vo X X oooooo oooooo oooooo *y k- k k. V >k k k k k k k k k. V V V k. k.
ζ, g O 00 O CO 00 t-k Γ- CO CO (O CM CM C^COCOCOM^ ^ Jj* oooooo oooooo oooooo ty "Jz v s. *» w v w *» s «»»»** w s \ v v w w
g g oo oo t n ^ cm σϊ <τ> cn r- ^ vDUJtnmrocM
nj! oooooo oooooo oooooo ♦ *«-^ · Ib k ^ «» *r *r *» W ·* *>> g 2 oooooocovdcn cococovør^iv -n 3 oooooo oooooo oooooo fll (Π '^VVVS k k k k k k k k k k k k ^ S o σ o o co cm tocoinnNtN r- r- r- r-5· r*- o J X oooooo oooooo oooooo pk» k k k k k k k k k k k k k. k V k k ^ J oioicotoaih r— r- ro η o o o o co oo oo co £ jj oooooo oooooo oooooo *y -T* V V V k k k kkk.kkk.kkkk k k k k k k ^ g ftfttor'wn o co oo vo ·μ· cm o o oo oo oo cd n i! oooooo oooooo oooooo V Q k- k k k k k k k k- k k- k. k k k k k k jjy g cn σ σι σ σι σ> oohhoiHo σι σι σι σι cn co *"· , X K oooooo oooooo oooooo OIH s r V k k k k k k k k k k k k k k k k k P {D £j jg σι σι cn co oo r- o oo oo in cm o σ σ σ oo oo oo o .·©.
m-t n u λ o o o o o oooooo oooooo & mm v K K k. v V K W k. Ik
j“ flimoioun (ΠΟΙ^ΊΠΟ OlOlOlOlCUO
P·· uj rd G X X oooooo oooooo oooooo φ (D Irj "te k k ν k k k k k k k k k k k k k ν ν
Λ & Jj OlOOCOMCM CO OD (O 'T O ΓΙ'"» N OJ O
EH 3J. . .
& Jj u oooooo oooooo oooooo d) m2 VV v v S S V «k kk V K k. S V V k. k. s P ,ΐ r oioimoKOco ei <n oi οι ffi οι οι οι οι m oi 0) OJ ^ o ft (-.Joooooo oooooo oooooo * · »ri r ·» V *k kk k, kk S k. k« K V S k. k k. k. k. k.
Q CTi Cft CT> CO 00 VO <Τ» (7ϊ CJ\ 00 ^ O <y\ O <Ti C\ <T CQ
,5 - oooiiinm oooinn« οοοιηοιη % 2 οοιηΐΊΐίΐη ooinmon o o in cm vo m
S°' OlflMHOO OlflNrlOO OinCMHOO
lD: k k k k k k k k k k k k k k k k k k
££ rd O O O O O r-1 Ο Ο o O O iHOOOOO
II II
I, — I ·—> Φ o
H CM 1 00 CM 1 I I & U
>i - in - - m -HI-H rue! ft rd - ro H k- ion ro >i o 0 ·· c? I ·· '-v S N >1 ·|· ft -d
S “ EC rd - K O li ft Hr-nTJ
ft tM m >t <N ro L'br—i >, cm i 0 αν— p -3 X! a - m en - cm o - cm hBI oh*.
•ft i—i i η h i ό fl 'f η ·· —ν I ·— G Qi *— C >. I k O. - tri £50 -H σο-d fl K on O cnj ro ro n i3 ίο n o a m ^ tn -
I (13 -H d ro a ϋ i O -d - CM
p H IT3n IHH IHI
9 -d tft s -d >i Cd. S* O G £5 -r1 G
Ό E ft ep E ft σ £ μ 0 co 0 -H
>1 -d i—ν I -H —i »k 4J L) -H I N 13
ΧίΙΧ! 0 I Λ H<U>iU0m-H
3 k T s te T, -k S S i fiun
S Q n <» ό in t>i i r-> m 13 -H
,3 11,- >i i, - ? η ν ν & 6 S
7, ta d n £ ri o 01 - jo -d r—.
rSj *0 >1 '—1 “d kO 1—1 i—I i—I i—I tC -rd I X|
T2 σι xj 0 axjq >i ·· ro Q ® T
R ‘ 5 ri l+Jrd >—i a — — i m rtf •nrdmoc oapos *H O CM CM £51 •S'PH9 n - i x d m S.— I n -H cn-rJM-rd '-'ft- G σι >i —
P +1 ro >1 13 - Ό Ό I OH-H -XJO
·** - l ft l rdlftl CO tn 1—'13 ri 5 d t e— 175 DK 168599 B1 ·> * +J oooooo oooooo o o o o o o o o o o o o tt. 0} ^ w ^ ^
H tf N Η Η O O O NNOOOO OOOOOO Ifl^iNrlOO
cH nj * * OOOOOO OOOOOO OOOOOO oooooo ^ ΓΤ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ V ^ V *n *► ·. ^ ^ ^ ^ ^ ^
H g OOOOOO >i(nNNrlrl OOOOOO fONCMHOO
* * oooooo oooooo oooooo oooooo
H g OOOOOO TnrOMMO] OOOOOO ClNrlrlOO
- * OOOOOO oooooo oooooo oooooo
y tf io is m ^ m (n oo r^· vo in tn cm cm o o o o in μόι Η Η H
* ,· oooooo oooooo oooooo oooooo 03 W S. St *k S» %» *k ^ W k V V *> ^ »k ^ S ^ O ί n01rl000 lo cm <n cn H LDLo^rrorocvj ^rcsHooo ^ tf tn in m in m in oooooo oooooo oooooo
lD ✓" kW S. *k S. s, V ^ K K V K W ^ V s, kk s, S S S S *k- S
0} tf OOOOOO (MPIrlrlrlrl OOOOOO CM CM H O O O
csj j · o in o m o o oooooo oooooo oooooo P Φ S V S s s S V s s s *r s s S S V S *. *» ** ^ ** W *» Ά Λ oo ro ro H o o cm o o o o o oooooo m<cmoooo * · in o o o o o oooooo o o o oooooo tQ 4J a, s S S S S K. S W S S S S s S S < S s s s
§ CO 00 in CM O o 00 tO CM O O O O OO WOOCOC'M'O
^ s_| · ,· in o O O O O OOOOOO OOOOOO OOOOOO
• 0 Q M s S < K S S k. ·. S S S S S ^ s H S S S H K s ^ ^ tn > 2 m m1 o cm o o co >n o cm o o o o o Mncnnoo ί & Η P.
U P
O ft d J oooooo oooooo oooooo oooooo t| I C P V S ^ S ^ S S S S S I» S s % s s ^ s ^ ^ ^
W m O P OiCllDOIrlrl O ID in CM CM O OOOOOO Μ1 ιΗ Η O O O
^ rj
m · · OOOOOO OOOOOO OOOOOO OOOOOO
,-{ hT| H P· S ·. S S S S s, ·* «* S. ». «kl S K s s «». s ws>s»s.ws.
ω 5-1 , Cj1 O CO 00 CM CM CM CM CO 00 CM O O O OOOOOO CJMO lO CM H O
m S · · o in o o o o oooooo oooooo oooooo
jj Q) -M k, <> S S «k S ^ K S S S S K S S V k, S S S S s K
03 gi g Μ1 I—I O O O O 00 hh CM Η H CM O O O O O MMCOHOO
o »
, c ,· oooooo OOOOOO OOOOOO OOOOOO
4-* Η v k. S k. s s k. K K k, K s s s s s s s S s s s s s <u H er, cti -Μ1 H o ciMnnHo ^ cm cm o o o oicmcmooo
CO P
* ‘ o o in m in o oooooo oooooo oooooo ,C P lk k. V kk S S ftk *k «k. *. *S *» ·*·»··** *S ·*· s S K k, k. kl
o H OMJiOOlOHH COCOM'CMHH CO CM H O O O MCMHOOO
w o JJ _ ooomncM ooomncM o o o m ro cm o o o in co cm o. tf o o in cm co n o o in cm cd ro ooincMtoo o o in cm cd ro G1 ,d O in CM H O O O in CM H O O OinCMrlOO o in cm h o o
C \ k. k. S V S k. ^ S s S S S S S S S S S S k, < k. k> V
S J? Η O O O O O Η O O O O O HOOOOO HOOOOO
S rH
i> i i , i 6 ··
Ci N -H 1 I -Η I y - , rn (rt Li CO OH I r—i 04 1
I >g S, I CM >1 ro CM K O - CM
p-dS HtfS Ir £2 tf - i $ -P n S -Η Λ i>- ·· cm 1 X d 5<iT OST ft - i a O Ό jd* ® 4 S -3 4< & cm fi o n h
il m ft i *· y * h L *3 H
'bi ro o ώ n ft - H 0 T3 E>i IH*-· in fi - OHO R -3 ft — >i0 HI O ω χ d Q Η I Η Η ·Η0·Η >ι·ΗΛ hoc a>i0d iNp id i i catfPS es tf 5* 3 S τ —· g Μ H 1 H R H H-Or-. P in ' p JJ ^i tf i -d 5 1 i £2, . X) ro ft I MSftl OSl cQ. H *—1 , ® σΙ i i—, in >3 r -« m R h ^ σι >ιθ d
en —I CM - >1 CO CM Ol * “· O H O
H H kL X ^ £| 1 _ >,thro H +> 0 H
OJlSHK Η >n H ffi £ ft - J g M ·?
Ό __ι o ·· co QX**co HI O R g R I
d >1 R - ~ To-'-' PHHd 0r>iin *3 itf ft CM CM Olid0101 I >1 P O H CO ft - i3 iJ o *·! β H " I S d h d i i i 1—'Ό R Η ω - d criflj - d cn+Js-iO-yHCM® -O I Η Η Η *·κΗΗ 7<U^il I £3 ft r-· I *—1 IQ Η I <—· rtf H g ft in 00 ft H ^
O
DK 168599 B1 176
Eksempel 54
Præemergent herbicid bedømmelse af prøveforbindelser
Den præemergente herbicid aktivitet af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelsen eksempli-5 ficeres af de følgende prøver, hvor frø af en række forskellige en- og tokimbladede planter blandes hver for sig med pottemuld og sås foroven i ca. 2,5 cm jord i separate 0,5 liter potter. Efter såning sprøjtes potterne med den valgte vandige acetoneopløsning indeholden-10 de prøveforbindeisen i en mængde, der svarer til ca.
0,016 til 10,0 kg/ja prøveforbindelse pr. potte. De behandlede potter anbringes derpå på drivhusbænke, vandes og passes ifølge gængs drivhuspraksis. 4-5 uger efter behandling afsluttes prøverne, og hver potte un-15 dersøges og bedømmes ifølge det tidligere anførte pointssystem. Den herbicide effektivitet hos de aktive stoffer ifølge opfindelsen fremgår klart af de prøveresultater, der angives i tabel VI nedenfor. Når der er fore- * taget mere end en prøve med en bestemt forbindelse, er 20 gennemsnittet anført.
25 30 35 177 DK 168599 B1 * -P oooooooo σ o o o o o oooooo n-f 10 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ }-i (D cnoiinooMnno σ\ if* ίο Η Η Η ο οί ο ο ο e' en (0 .·· · οοοοοο οοοιηιηιηοο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Η κ «. ·» ·» *,*·.*·**»** ^ ^ «·**.**»* ft si οοοοοο oor-cooLnoioo ττ ro <ν cn ο cm σι οο ^ η Ο ϊ& » · οοοοοοο οοοοοο οοοοοο Ρ>Ί (σ κ ν s *. s s s «. v * * *. > *·-*-*-*···
iHW 00 00 00 ΜΛ M O CTi CM CM CM CM CM CJ3 CTl 00 I'- VO O
O rø * * oooooo oooooooo oooooo oooooo p*f «Μ %,«»·,.·.«>,*» k.k.SS^VV». *, K. s ^ ·» S ^ ·* ^ ** "* ** q ft oooooo σσσοοΓ'Μ’οκη σ\ σι oo cm cm cm σ σ σ æ in ^ * ,· oooooo oomuioi/uno oooooo oooooo
Ui 5-1 ^ 7. < 7. »- v S Æ OOOOOO OOCOæMDCMnm CO CO 'i N N N οκμλιλγόι _ to oooooo oomimnooo oooooo oooooo (o ^ ****%.***»«· W ^ ^ ^ *> *» ^ *» ** *»
0) ft oooooo mwMOfOMoo . ^ o cm cm cm cm mmmoiMN
n c * · ooooooo oooinifMflomo oooooooo oooooo rJ CD ^*,*,«.**«1. «,«·*> I N I S S VVVS *'^*'»· £} cocoi'-t'-inoo oo σ σ as oo oo co in'ί σσ σισγ co Η η o οί σ\ o oo r- t-' • ? ooooooo oooinomooo oooooooo oooooo B ^ coMonooo oo CO CO oo CO ΙΟ n ft-o σισ\ 03 co co cn N o σ σ σ co ro o • 'ooooooo oooininininino oooooooo oooooo Q 5-] 7 7. 77 7 7 7 ....... .·«.».«. ^^kkKVi.·.
ft y oo co co m o o o mcncocococomoo co^ooco^Hoo οί o o o oo r- H q • * oooooooo ooomoooo oooooo fj C P> S.KSSVI K«. ^ ^ v ^
Spy σ\σσσσ»ΐϋ<33 οι ouji w σι μί o
5 O nS
*<S '* S · · ooooooo OOOOOOOO oooooo
«! S ^ \ S ·> S H.- V V S ^ *· s K
μ,^σια) σ σ σι co ίι1 n wcocooo'T'ymcN σσσσσοο
5 ai <G P
η c A ooooooo ooooooooo oooooooo oooooo m m ft -P *- v **-*** * *'**·*·*·*· •S ft /ΐ1 8 oooooooo cncncPicncoocMfto ooocor-cncMft σι σ> σ> co r- n S · · oooooo oooooo
Rj-i-iy ».».v*.«.».
o ® τι σσσιίοτί o σισιοσισι-ψ w 03 > ^ · 'ooooooo ooooooooo oooooooo oooooo p y oooooooo σισισίοοοοΓ'ΟΗο oooocooooo οοοοοοο W 0 Φ _ ooooinocN oooooooocmvo oooooooo oooooo 75 ft o o oo niw o ooooooivooh oooocnvooh o o cn vd o h
ft Xi Ο Ο O O H O O ©OOOCNftOOO Ot^-OCNHOOO OCNHOOO
t·.*·.».·.».*«-
jg ft o ft O O O O O OO CMftOOOOOO r-HOOOOOOO OOOOOO
^ ^ H , I A i i i i ft o i r- . ** , n M *« Q| H “ roll O «Η c
i *» O ·· I ·· <N tø ‘r* *H
η H tt! id m tC rH - I -Η 0 Ό £ „·· s g· ™ £ ft™ å <k g u £ °i 7 “ ft 7 8 A 3 ? | & vi - d i— d ft 7 y 857? Ό H iH S O Ή O O >f S.·? i ·—· ό oN'b cnNft Pi,· *«v 0 Ή I itS ·Η Ή (d r-1 >i a ^ οαΝβ otsm i ^ λ -57 m" 03 ft >1 M -d « -d I a 1 ΰ %§£ 7-S^ Ϊ t o ^ λ I λ 5 ι ΐ e a 2 ,B£o8 (U «. I «a< Όο^τ oooG σ flj 5i -h
“HE- I 1 >i I H 0 B b V
Si“2 2¾¾ a t, § a ΐ A
|&·3,5 5ί ί ί ί |A
fliissg 51S§ Sp; TSdS
U j 0} Μ Ή <T\ 1 M *H CTi ·π CN P " -, 0mPSs,it1 ^ (η Si >rt ·». »-ro hn I S I ΓΗ I B Γ HlrH— 178 DK 168599 B1 t+Joooooo ooooo oo oooooo ^ er. o cn oo r- r- cn o oo ro cm oo ou^oioDhh bT, T oooooo ooooo o oooooo ryl *“] v v v v v v k w k Ki k. v v v w v v- k.
gg°0°0r^^O3fM ^ ro CM CM CM o OOCOO^CMCM
J· J oooooo ooooo oo ooooo »V K. V Κ» v *K K. K S ·» S <k V Κ» W <b ·» >b S.
g q oo co ro h· ^ cm οί η η .η h σ> cd ^ lo ►Λ jt oooooo ooooo oo oooooo |y +J K V K K V K K, V K v b. ^ V W V ^ k· ^ K, g. g owjaD'a'n« mouo’in oo coMonnoi
<1 OOOOOO OOOOO OO OOOOOO
Ji| Η K S K k. k. K k, k. kb W V Κ» K. k. w S K Ib k ^ 2 σ^^σ^οο^η cn σι lo ^ cm oo ct> <y» co ^ ro cn - EP OOOOOO ooooo oo oooooo »JyI κ. v v v v v v v- v v v w v κ». ν κ. w v v n §<rvcno>r^inro <rt ro «3« ro cm cm o ct> σι σ\ ^ ro cm 4 ni oooooo ooooo oo oooooo rd S Κ» Κ» V K, Kb K, K, Kb Kr Kb K, Κ» V Kr »b K. Kb «b Kb g 5 o\^o\o)oud c^oor^inro cm o a\ σ\ σ\ o\ σ\ r* jj oooooo ooooo oo oooooo 5 d σι Oi od h n o) cimoocon -^r cm o o o oo oo r~ ~ <! oooooo ooooo oo oooooo y □ KbKbKbKbKbKb V K. Kb kb V Kb K K K V K Kb ^ ,¾4 ^ σισισιΜοοΝ co t" t" ·μ* o to cm cnoimcotCh i3 jjj J k* oooooo ooooo oo oooooo
b r K K K K K S K K kb K K K K K. K K I K K
O ©. H S oimoimmco mooooinin σ\ H oioujuhm^ IH Lj u Π3 . 0, ,! o oooooo ooooo oo oooooo
I φ Q CT K K V K K K K K K K K kb Kb K K K K K K
t> -P , ^ f} tjujioi 00 (n r« cn o cn n oih cn o\ o co r» Φ CJl ό Λ oooooo ooooo 00 oooooo Ό ft rj ΐ b b b b b b b b b b b b b b b b b b b
JjO S O1 2 3 4 5 6 M UlI^Olh^N O 00 00 O rr OH o f" 10 ^ cm o S li 1! oooooo ooooo 00 oooooo P T P K K K K K K V K K W K K K Kb V K. K. K. Kb pu φ m m σι Γ' ^ o a\ui σ> m oo n J rt oooooo ooooo oo oooooo »ri r K. v Ki Kb k. K. k k k k k κ»κ* κ κ κ κ κ κ g Q CTl CTl CO 00 CO Ο C^COOOO CM H CTi CTi CT> CTi 03 ej-iOomcocMio ooinnw oo ooinnoiio Ώ, 2 © m cm ιο co h © m cm 1© ro om oioouooh 21 ^ ionhooo mcNHoo m 01 mcNHooo .« ZV V Κ. V V V V kb K K K K KV Kb Kb V. K. K K.
g £? oooooo ooooo 00 oooooo 2 I—I |i—i I I C! 3 I cm I 00 CM 101 <u ,1 0
H ·. rn b b I a N -H g M -H
>1 H ro H * ro dj M I >1 Ό d I ·· ^ I Ό >1 n ft i o - æ π-æ o -d S i >— m - i-| CM Γ0 bn CM CO MB·—. H CM "b dl »· — dvw O-rlbQ b* k Λ 0 - cm 0 * CM >1 I I d H æ tQ H I Η Η I I? ίΒ ^ σ ·· m H *—· C d H* G 3 rn «b M « w 4
1 0 -H 00 Η Ό I C0 d CM CM
a CM TD 10 N Ό I H — O ·> I
conjH Hjg-H d>iO ω » q 5
ΙΌΜ I Ό Μ Λ i? Η -HH-H
6 -d >1 a -d >1 o5pc 1 “ -o
M B d cp ε d *· Φ M o a O -H
T3 -n i—i I -H r—1 H S Μ -H CO N M
ΪΜΙΧ! OI.Q 11^¾ I ta >i g. .d S I Μ Μ l b-bfoSr p T! fi $ h tn "sr Ό in t t* .—. m M -h r-,
,ί2αι, k >! i, κ h cm b ·3 ε ,Q
V, I H CO JCHCO 0 >i K Λ >1 -q I
,2 CO. >1 —1 H >i ·—1 HdHffi bdl'i T2 © ,q 0 α^0_>ιρ··Γ0ΗΚ^
Ja ·“ 33 H l4JHCHM-'-'Qmco ί ri J| o S cn Φ O O r-j d CM CM I I —* •Qismo xjsmh So 'i a h o | H-H O-HM'O — CO — q m >i ri P + Π >t ti ^ Ό >1 I I -HH-H ' ί o —' i dl hi dm 001·—·ό h 33 m 179 DK 168599 B1 * * P oooooo o o oo oo oooooo o o o o o o T-i UJ tk i,, K S k. S K S. «I. k. *· K k.
EH $ r- CN O O o O hMiKMHH OOOOOO Γ— CVJ CN1 * * oooooo oooooo oooooo oooooo
Pi 1—I K ^ V ^ H S W W K I» V \ V V ·>, V S, S ·* ·* S- k. k. k,
o jg HHOOOO ^rOrl I-H O O OOOOOO 1-i.HOOOO
* · oooooo o oooo oooooo oooooo • pi JO v v \ k ^ K· «t *k ^ k v k K w k. v ^ ^ ^ ^ s s ^ g oooooo m rft O O O oooooo oooooo
ft" ,T oooooo oooooo OOOOOO OOOOOO
Pi p «k ^ k. S k, V K W *. Ik. V W K kk V k, K ^ ^ ^ v ^ Q JO ffl m VD Π (N N VD Μ1 η O) O) H OOOOOO 'J IN (S ri H ri * , * OOOOOO OOOOOO oooooo oooooo UJ H *» ·* «w k. k k. k. k k, k, k k k kk k k. k k. k· k. k V k. k,
Q *£j *ςΤ CN O O O O CO V£> LT) CN CN CN OOOOOO CN «—I Ή O O O
. W oooooo oooooo oooooo oooooo (O P s ^ k. k S k, k k k k k k> k k k k k k k k k k k Q) ro fl O) (N Η H ri MntOMNM oooooo m ro IN IN ri o * · 0 1-000000 oooooo oooooo oooooo P u) V k s kk k k k k k k k k k k k k k k k k- k »k V k k *£j or-r^'^ooo t^· cm H o o m o o o o in ro cm o o o * · O O O LO o o o oooooo oooooo oooooo (Q , "P k k k k k k k k k k k k k k. k k k k k k. k k k k k S jjj cn σι r> o o o cn oo in cm o o r-r r-· cm o o o oimcorooo * ,· o in lo m o o o oooooo oooooo oooooo ^ ft g Ol Is· CN O O O O Cl CO MD ro O OOOOOO hMfl CM ri o +3 aj J κ! ο o in o o o o oooooo oooooo oooooo (| S C P k k · k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k O rQ y σι σι co co ιπ o o σ» r- co vø co o ^ co o o o o σι σ> ^ o o o IR ft υ ro ^ ^ * · o o o o o o oooooo oooooo oooooo i_r m r-t P- «„ V k V. V k k k k k k k k k k k k k k k k k k k S +> , O' $ σι σι co in cm o cii^mm oo oooooo σι oi nio co Μ S J ,· ο o in o m o o oooooo oooooo oooooo Q l I U *P k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k
(3 I O1 S CO 00 LO ^ o o O O CN Ο O O O P VD CJ H O
ffl · .· oooooo oooooo oooooo oooooo “P P k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k P4 .¾ "d cn cn σι no cm o οισίΜοοο in m in o o o οι oi n1 ri o o
uj P
* · o in o o o o o oooooo oooooo oooooo p t, · k k k N k k k k k k k k k k k k k ^ k k k k k o ft m co t" io cm o o cn co co cm o o oo r-~ o o o o i o o o <D o o o in cn cm co oommcMco o o m cn cm co o o in cn cm o
'O ro o o in cm co m H o in cm co m H oinrMvocnH o in cm co ro H
Éoi si o in CM ri o o o in cm h o o o incMHooo in CM ri o o o k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k k & H oooooo OOOOOO oooooo oooooo
W I
I 1 Q) I O ·· S
I i Ή il δ M y " cn I O ft C0O-H I >i I &CM^·
y n I n S-ι cn ft in 0*>«M
ro id ft Hnjå i <— *· w- L
i 3 3 fe 3 S μ °1 ϊ Td| S 1 T E h R s o 'd >3 -3 ft -Η T O ·· — CO N -ri >, I ft I ft* ft - CM I fC ft o a ro o æ *· ft cm i p 3 ftlm1-' in in ro o ^ G ft -d ft
Vi O -hi*—' cn - -Η ό 5 Η Η I H O -rlrlH >1-HX! >) o g 8 N h e i^Q -g i i co. xj ft O cn ,¾ O O t$ O G 3 S ^ 03 ft -ft I R ft -H cnN-rl Φ φ ft* '— 32 'ζί o $ ft Ό I G Ρ, I *, co m a g ft Γ ft g Em ι ο^σ1 col h *- ® m T n in OT’ftin ft -H r-> cn ϊμ 0 ro - m cm - >i cn r-, ό E φ ‘ fl d H rH I - r* Si I CM .—. >ι -Η 1 rl-pp
^Irirltd 3 >1 ‘ æ J g H
ό H >i ·· cn Q H cn -HE- ft S ft
ft >, ft - ^ i o *· '— Q in co _ O i >i G
"9 si o cm cm eo. jq - cm I I, ‘-ft C HOOftO
•ppft ·. I X) R CM | CSrIOO a I, r ft y ω ft . g cn ω KG οι>ιΗμ-ι h [i. ta “ d hTh-S H+ifti to E H in 180 DK 168599 B1 * ti oooooo oooooo oooooo £} g co oo cm o o o ooooHooo o o cn 'T <n o K*. _! oooooo oooooo oooooo rpl 1 * ft ft ft ft ft ft s s ft* s ft < ft ft ft ft ft ft g jg OOOOOO CMHOOOO 'ϊ M H o * * oooooo oooooo oooooo »U ft. «ft ftft ft. ft. ft. ·. ft. ft. ·». ft. ft. ft. ft. ·. ft. v ft.
y ^ oooooo oooooo r^r^tncoHo 000000 oooooo oooooo .Π +J ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft H Jo cn cn r~ vo cm cm σ> o ro cn oikmomho * .* oooooo ooooo oooooo lu Η kk s < v ^ «k s >· «. ^ ^ v V ^ v «k
g J CMHOOOO CMHOOO hhfOHOO
-rt 2? oooooo oooooo oooooo
JU jO kk S V V S ·» ·>. \ V Ik, s <k N S kk S S
N S ΓΊΝ ri O O O CM N Μ H ri H OUJIOUDCMH
J * oooooo oooooo oooooo
5^ vJ k> k. k> ^ k, ^ k» ^ k. k, ^ K V K V S V
Η H co co vo ro H o oo ro o o o cr> od mo m h ~ jJ oooooo oooooo o oooo § y ffl h CM O O Clffl'iNOO r~ 1ΜΗΟΟ ~ ,* oooooo oooooo oooooo V £j kk k. k. «ft K k, k kk k k k k k k k k k k
r-ft HO. COhfMOOO CO CO O CM O O
-$ d 1 ft* OOOOOO OOOOOO OOOOOO
φ b r s k k k s k k k k k k k k k k k k k O > rH s σι m m1 ri o r- ιο ^ H o o mmMooo ih Ό uro w α <* Λ oooooo oooooo oooooo H 4J H U k k k k k k k k k k k k k k k k k k
t> C , V? g CMHOOOO OOOOOO ON GN Γ-' f-** CM O
Η φ
0) 5-1 Λ ,t OOOOOO OOOOOO OOOOOO
η fl) W k k k k k k k k k k k k k k k k k k ($ S py P cOh^Hoo f^^roHHH on cn co cm o o
EH Qi W
H Λ · oooooo oooooo oooooo PLj **ri y k k k k k k k k k k k k k. Sft k. k. k. k.
Φ O O O m ro o ON ON ON MD CM O ON 00 00 CM H o * · oooooo oooooo oooooo
Ah jJ k k k k k k k k k k k k k k k k k k ø σσωΜΜΟ mmwiHo mhcoHoo <!> o o m co cm o o in co cm co o o in co cm o Ώ, 2 o in cm vo co to o in cm cd m ri o m cm m m i—i . S'«? m cm ri o o H intMriooo mcMHooo Η N ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft M jg1 oooooo oooooo oooooo
1 I
O I -ft ! I
Μ ·· K O ·· I
O. “ co U - I -H
0 cm — 1¾ cm i co d in * cm O - cm I >i •ri - I W ” I ri I dl
IrlCj r| ri ί >1 O .—i
a *—* H I <— -H Qj N ,Q
COO'D 8 O Ό OnSl 1 N -Η co N -Η d T5 M’ 0 (0 d ItCd Qj -H * t 1 Bl 8 3 Bl 8 I 5
fis tis V ± S
3 i i æ i i a m o d
Ti K -a- gffi'T co i d O
1 m τι tn - ioH-h cd i co rim o ·Η >ι Ό ϊ σι >i O σι >i 0 d φ η π m J2 " Χί H -r Æj ri o >ilCMft 'TjrIHO ri H o -ri Xj CM - ^ f A g b A g I T q A » g
•i CO Βί Ο Λ n ^ ^ Å. £j CM CM
d W ri CM ^ H ri CM fS m }j - d δ A fe Η A A fe H S H P d ^ : 181 DK 168599 B1 . En række forbindelser kendt fra EP patentskrift nr.
41.623 og fra US patentskrift nr. 4.041.045 er blevet sammenlignet med repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen med de følgende resultater; talværdierne (i gram pr. hektar) 5 angiver den mindste mængde, der er tilstrækkelig til at kontrollere ukrudtsplanterne resp. den højeste mængde, der sikkert, dvs. uden beskadigelser, kan anvendes i forbindelse med nytteplanterne (sukkerroer, byg, majs, bomuld, ris, sojabønne, solsikke).
10 15 20 25 30 35
Postemergens-forsøg; mængder i gram/ha.
182 DK 168599 B1
Bar- Ma- Bynke - nyard- Skærm- Flad- Flyve- Kvik- Sner- tri- Ipo- ambro-
Forbindelse græs aks aks havre græs le caria moea sie o v. SX-125 32’ 500 32’ 63 63 63 63 125 ...
H 0 (opf.) c 2 -L< 125· 32· 125 32* 125 500 500 63 125 ...
(EP 41.623) ° o 3. λΑ,,_\, 1000 500 500 >1000 1000 250 >1000 500 >1000 ...
(US 4.041.045) 0 o 4. V^r N—T< 63 125 250 250 1000 500 500 500 500 ...
Φ-ΑΑ H * 0 (opf.) H . o 5. i 6 32’ 63 250 125 >1000 125 250 250 125 ...
(EP 41.623) 0 o 6. -K >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 1000 >1000 >1000 >1000
'•sUQJ—kA
. o
(US 4.041.045) H
o 7. --< '25 1000 >1000 1000 >1000 >1000 1000 >1000 1000 h · u (opf.) c δ. _ly 125 500 1000 1000 % .»1Ό00 1000 1000 >1000 >1000 (EP 41.623) 0 o ?. N-H 32' 32’ 63 32* 63 63 125 125 250 ...
"f . 0 i h (opf.) nhj
Postemergens-forsøg; mængder i gram/ha.
DK 168599 B1 183
Bar- Ma- Bynke- nyard- Skærm- Flad- Flyve- Kvik- Sner- tri- Ipo- ambro-Forbindelse græs aks aks havre græs le caria moea sie o 'C p 1000 >100° 250 >1000 >1000 250 >1000 >1000 1000 ...
^r· (US 4.041.045) κκί 0 u '25 63 63 32· 63 63 250 250 125 ...
5 > 0
< H
0C H
(opf.) 2 o 12· £ 250 250 250 1000 500 250 1000 125 >1000 ...
i: ° OCH.
(US 4.041.045)
Postemergens-forsøg; mængder i gram/ha.
DK 168599 B1 184
Suk-
Abu- ker- Bom- Soja- Soja- Sol-
Forbindelse tilon Byg roer Majs uld Ris bønne bønne sikke o 1. fOT__j—K 125 <32 < 32 < 32 < 32 < 32 < 32 < 32 32 ΓΝ''' H i 0 (opf.) H 0 2- —k 125 <32 < 32 < 32 < 32 < 32 < 32 <32 <32
A-CC
o (EP 41.623) o 3· 500 < 32 < 32 32 < 32 125 <32 < 32 32 ^ (DS 4.041.045) 0 o 4· 1/ 500 250 < 32 500 63 < 32 125 250 32 Η I 0 (opf.)' H · c 0 5· U \_/ 250 63 02 125 < 63 < 32 125 63 <32 wXXt (EP 41.623) o 6· /'γΑυ^'ν_-k ,100° 100°* *32 100°* 500 125 <32 63 63 I 0 (US 4.041.043) M 7 o Λ U , 1000 250 < 32 125 250 < 32 1000* 1000* 32 H : C· (opf.) h o δ· i , >1CC0 500 < 32 500 500 < 32 1000* 1000* 125 (EP 41.623) C o 9“ -L( 125 <32 < 32 < 32 < 32 < 32 < 32 <32 <32 Αλ· (opf.) Nk
Postemergens-forsøg; mængder i gram/ha.
DK 168599 B1 185
Suk-
Abu- ker- Bom- Soja- Soja- Sol-
Forbindelse tilon Byg roer Majs uld Ris bønne bønne sikke o ,0· 1000 63 <32 63 < 32 250 <32 <32 63 (US 4.041.045)" * o π.
ΙΛ-')-L .4 63 < 32 < 32 < 32 < 32 < 32 < 32 <32 < 32 U 0 OCHj (opf.) o ,2' 63 < 32 < 32 < 32 < 32 125 <32 <32 <32 0CH, (US 4.041.045) DK 168599 Bl * 186
Bedømmelse af postemeraens-forsøaene
Forbindelse nr. 1 ifølge opfindelsen er klart mere aktiv mod ukrudt end den kendte forbindelse nr. 3.
Forbindelse nr. 1 ifølge opfindelsen er mere aktiv 5 mod kvikgræs, snerle og matricaria end den kendte forbindelse nr. 2.
Forbindelse nr. 4 ifølge opfindelsen er sikker overfor majs ved 500 g/ha og bekæmper alle ukrudtsplanterne undtagen kvikgræs i denne mængde.
10 Den kendte forbindelse nr. 5 er sikker over for majs ved 125 g/ha, men viser ingen bekæmpelse af fladaks, kvikgræs, matricaria, Ipomoea og Abutilon i denne mængde.
Forbindelse nr. 4 ifølge opfindelsen er sikker overfor vinterbyg ved 250 g/ha og bekæmper Bamyardgræs, skærmaks, 15 fladaks og flyvehavre i denne eller lavere mængder.
Den kendte forbindelse nr. 5 er sikker overfor vinterbyg ved 63 g/ha og bekæmper kun Barnyardgræs og skærmaks i denne eller lavere mængder. Den kendte forbindelse nr. 6 er klart meget svagt herbicidt aktiv.
20 Forbindelse nr. 9 ifølge opfindelsen er meget mere aktiv end den kendte forbindelse nr. 10.
Forbindelse nr. 11 ifølge opfindelsen er meget mere aktiv end den kendte forbindelse nr. 12.
25 30 35
Præeeergens-forsøg; mængder i gram/ha.
DK 168599 B1 187
Bar- Ma- Bynke- nyard- Skærm- Flad- Flyve- Kvik- Sner- tri- Ipo- ambro-
Forbindelse græs aks aks havre græs le caria moea sie o '· ΓγΛ'ο 115 US U5 US 61 us us us soo ...
(opf.) c j; 2' > 500 250 125 125 63 63 > 500 125 > 500 ...
(EP 41.623) ° 0 Γ”' 500 > 500 500 500 125 63 * 500 250 > 500 ...
(US 4.041.045) c o LQj_125 125 125 500 250 125 500 125 500 ...
* (opf.) 0 5C0 250 125 500 250 125 * 500 250 500 (EP 41.623) * c o C H ( 500 > 500 500 > 500 500 125 > 500 > 500 > 500 ...
? 0 (US 4.041.045) c /^XqX—-k \ 125 125 5C0 * 500 250 250 > 500 500 > 500 (opf.) c c n ; 500 > 500 250 > SCO 500 250 > 500 > 500 > 500 ...
(EP 41.623) C
o ? ΓΠΤ^ I Γ* 250 125 63 63 63 32 > 500 500 > 500 ...
l · °
< H
(opf.)
Præeaergens-forsøg; mængder i gran/ha.
DK 168599 B1 188
Bar- Ha- Bynke- nyard- Skærm- Flad- Flyve- Kvik- Sner- tri- Ipo- ambro-
Forbindelse græs aks aks havre græs le caria moea sie [j > 500 > 500 500 > 500 250 250 > 50Q > 500 >500 10. —k CUS 4.041.045) UHt 0 11 *-K > 500 500 250 500 250 250 > 500 > 500 > 500 11. KJJ-L Λ
^ rr c N N q OC H
(opf.) 2 o —k > 500 > 500 500 > 500 250 500 > 500 > 500 > 500 ...
i9i-jAo 0 C K.
(US 4.041.045)
Præemergens-forsøg; mængder i gram/ha.
DK 168599 B1 189
Suk-
Abu- ker- Bom- Soja- Soja- Sol-
Forbindelse tilon Byg roer Majs uld Ris bønne bønne sikke o '· 63 < 16 < 16 32 16 16 < 16 32 63 ^ h" ‘ 0 (opf.) H o 2 125 < 16 < 16 16 32 < 16 < 16 32 63 M N o (EP 41.623) 0 - 3- i , 250 63 < 16 63 32 125 < 16 16 250 (US 4.041.045) 0
C
4 125 63 < 16 250 32 < 16 250 125 63 M ' 0 (opf.) H 1
c C
_i/ 125 125 < 16 125 32 16 63 125 63 T&ZX' (EP 41.623) o 4 c (foT^i—* 500 500* * 16 soo* 500* 125 250 250 50°* (US 4.041.043) * 7 v 250 125 < 16 500* 125 32 500· 500* 125 (opf.) * s c _\, > 500 500* < 16 500* 500* 63 500· 500* 125 (EP 41.623) c Λ 5 11 -k 125 <16 < 16 < 16 32 16 16 16 16 Α-^Λο (opf.) Ν*ί
Præemergens-forsøg; mængder i gram/ha.
DK 168599 B1 190
Suk-
Abu- ker- Bom- Soja- Soja- Sol-
Forbindelse tilon Byg roer Majs uld Ris bønne bønne sikke o foT; Τ' > 500 125 < 16 125 125 500» 32 63 500*
K H
(US 4.041.045) * Λ w η· [δτ^'Μ^ ‘ST"-500 63 < 32 63 125 32 125 123 250 CCh (opf. ) c J’ (Oj I > 500 125 < 16 250 63 500» 32 32 500* f-; ° C C H 3 . (US 4.041.045) 191 DK 168599 B1
Bedømmelse af præemercrens-forsøaene
Forbindelse nr. 1 ifølge opfindelsen er mere aktiv overfor Barnyardgræs, skærmaks, Abutilon og matricaria end den kendte forbindelse nr. 2.
5 Den kendte forbindelse nr. 3 viser kun god herbicid aktivitet over for snerle.
Forbindelse nr. 4 ifølge opfindelsen er sikker overfor majs ved 250 g/ha og bekæmper Barnyardgræs, skærmaks, fladaks, kvikgræs, snerle, Ipomoea og Abutilon i denne mængde.
10 Den kendte forbindelse nr. 5 er sikker overfor majs ved 125 g/ha, men bekæmper kun fladaks, snerle og Abutilon i denne mængde.
Den kendte forbindelse nr. 6 er klart meget mindre aktiv end forbindelserne nr. 4 og 5.
15 Forbindelse nr. 7 ifølge opfindelsen sikker overfor majs og sojabønner ved 500 g/ha og bekæmper Barnyardgræs, skærmaks, fladaks, kvikgræs, snerle, Ipomoea og Abutilon i denne mængde.
Den kendte forbindelse nr. 8 er sikker overfor vinter-20 byg, majs, bomuld og sojabønne ved 500 g/ha og bekæmper fladaks, kvikgræs og snerle, dvs. kun flerårige ukrudtsplanter.
Forbindelse nr. 9 ifølge opfindelsen er klart mere aktiv overfor ukrudt end den kendte forbindelse nr. 10, der 25 udviser selektivitet i ris og solsikke ved 500 g/ha, men kun kvikgræs og snerle bekæmpes med denne mængde.
Claims (8)
1. Herbicidt aktive dihydro imidazopyrro1opyridiner, kendetegnet ved, at de har formlen z—L ')—L J=w 1 . n In io ah hvor Ri og R2 hver er Ci_3-alkyl eller cyclopropyl, forudsat, at summen af antallet af carbonatomer i Ri og R2 er 2-5, eller Ri og R2 eventuelt sammen med det car-15 bonatom, hvortil de er bundet, danner en C3_6-cy- cloalkylring, eventuelt substitueret med methyl, W er oxygen eller svovl, A er hydrogen, hydroxy, C3_6-alkenyloxy, C3_6-alky- nyloxy, Ci_6“alky1-tlli0/ ^13^4 eller Ci_g-alkoxy, 20 eventuelt substitueret med phenyl, halogenphenyl, Ci_3-alkylphenyl, Ci_3-alkoxyphenyl eller di-Ci_3--alkylaminophenyl, Ri3 er hydrogen, ci_4-alkyl, eventuelt substitueret med phenyl, halogenphenyl, Ci_3-alkylphenyl eller 25 Ci_3-alkoxyphenyl, Ri4 er hydrogen eller Ci_4-alkyl, X er hydrogen, halogen eller methyl, Y og Z er hver hydrogen, halogen, Ci_6-alkyl, Ci_4-hydroxy-alkyl, Ci_6-alkoxy, Ci_4-alkylthio, phenoxy, Ci_4-30 halogenalkyl, OCF2CHF2, 0CF3, 0CHF2, nitro, cyano, NR4R5, C3_8-ligekædet eller forgrenet -alkenyloxy, eventuelt siibstitueret med 1-3 halogenatomer, lige-kædet eller forgrenet C3_g-alkynyloxy, eventuelt substitueret med 1 Ci„4-alkyl, Ci_4-alkoxy eller 35 halogen, R4 er hydrogen eller Ci_4-alkyl, 193 DK 168599 B1 R5 er c1_4-alkyl/ eller Y og Z danner tilsammen en ring, hvor YZ har (1) strukturen - ((¾) n-, hvor n er et helt tal 2, 3 eller 4, forudsat at X 5 er hydrogen, eller (2) strukturen -C=C-C=C-, I I I I L M Ry Rø 10 hvor L, M, R7 og Rø hver er hydrogen, halogen, Ci_4-alkyl, Cj^-alkoxy, C1_4-alkylthio, C]__4--alkylsulfonyl, C1_4-halogenalkyl, NO2, CN, phenyl, phenoxy, amino, OCF3, OCHF2, OCHF2, 0CF2CHF2, C1_4-alkylamino, di-C1_4-alkylamino, 15 chlorphenyl, methylphenyl, ligekædet eller forgrenet C3_8-alkenyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet C3_8-alkynyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer eller phenoxy sub-20 stitueret med en Cl-, CF3-, NO2-, eller CH3- -gruppe, forudsat at kun et af symbolerne L, M, R7 og Rø er en substituent, der ikke er hydrogen, halogen, C1_4-alkyl eller C1_4-alkoxy, eller 25 (3) strukturerne -C=C—B-, -B-C=C—, -CH-CH-B- eller li II il Rio R9 Rg Rio r12 R11
30 -B-CH-CH- I I R11 R12 hvor B er oxygen eller svovl, hvor R9 og R10 hver er hydrogen, halogen, phenyl 35 eller C1_4-alkyl, R1X og R12 hver er hydrogen, C1»4-alkyl eller phenyl og når Ri og R2 ikke er ens, cis- eller transisomerene eller blandinger heraf eller de optiske isomere (cis- eller trans- 194 DK 168599 B1 eller blandinger deraf).
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at
3. Fremgangsmåde til bekæmpelse af uønskede en- og tokimbladede plantearter, kendetegnet ved, at der på løvet af disse planter eller på jorden, der indeholder 25 frø eller andre formeringsorganer, påføres en herbicidt effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegne t ved, at der på løvet af planterne eller på jorden, 30 der indeholder frø eller andre formeringsorganer, påføres en herbicidt effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 2.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse 35 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen X DK 168599 B1 195 Y——COOH 2_. ' Η H RX XI1 HN-1=W hvor ϋχ, R2/ W, X, Y og Z har den i krav 1 anførte betydning, omsættes med mindst 1 molækvivalent eddikesyreanhydrid i 10 nærvær af pyridin og acetonitril, hvorved den ønskede forbindelse opnås.
5 A, R2, w og X er som defineret i krav 1, Y og Z er hver hydrogen, halogen, C^.g-alkyl, C1_6-alkoxy, cn, no2, ocf3, ochf2, ocf2chf2, phenoxy, Ci_4-halo-genalkyl, c1_4-alkylthio, C1_4-hydroxyalkyl, NR4R5, ligekædet eller forgrenet C3_8-alkenyloxy, eventuelt 10 substitueret med 1-3 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet C3«g-alkynyloxy, eventuelt substitueret med halogen, r4 er hydrogen eller C^_4-alkyl, R5 er Ci_4-alkyl, eller 15. og z danner tilsammen en ring, hvor YZ har strukturen -(CH2)„—, forudsat at X er hydrogen, hvor n er et helt tal 2, 3 eller 4, og når Rj og R2 ikke er ens, cis- eller trans-isomere eller blandinger deraf eller de optiske isomere (cis- eller trans-20 eller blandinger deraf).
6. Herbicid sammensætning, kendetegnet ved, ved at den omfatter en herbicidt effektiv mængde af en 15 forbindelse ifølge krav 1 og et ikke-toksisk fast eller flydende inaktivt fortyndingsmiddel.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I, i hvilken 20. er hydrogen, og hvor Ri og R2 hver er Cx_3-alkyl eller cyclopropyl, forudsat at summen af carbonatomer i Rx og R2 er 2-5, eller r3 og R2 eventuelt sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en C3_5-cycloalkylring, even-25 tuelt substitueret med methyl, W er oxygen eller svovl, X er hydrogen, halogen eller methyl, Y og Z hver er hydrogen, halogen, Cx_6-alkyl, Cx_4-hydroxy-alkyl, Οχ.β-alkoxy, Cx_4-alkylthio, phenoxy, Οχ_4-30 -halogenalkyl, OCF2CHF2, OCF3, OCHF2, nitro, cyano, NR4R5, C3_q- ligekædet eller forgrenet -alkenyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet C3_g-alkynyloxy, eventuelt substitueret med 1 Οχ«4-alkyl, Cx_4-alkoxy eller 35 halogen, r4 er hydrogen eller Cx_4-alkyl, i DK 168599 B1 196 R5 er Ci_4”alkyl, eller Y og Z danner tilsammen en ring, hvor YZ har (1) strukturen -(CH2)n—, hvor n er et helt tal 2, 3 eller 4, forudsat at 5 X er hydrogen eller (2) strukturen -C=C-C=C-, I II I L M Ry Rg 10 hvor L, M, R7 og Rg hver er hydrogen, halogen, C1-4--alkyl, Ci_4~alkoxy, C^_4-alkylthio, C-j^-al-kylsulfonyl, C1_4-halogenalkyl, N02, CN, phenyl, phenoxy, amino, 0CF3, 0CHF2, 0CHF2, 0CF2CHF2,
15 C1_4-alkylamino, di-C1„4-alkylamino, chlorphe- nyl, methylphenyl, ligekædet eller forgrenet C3_8-alkenyloxy, eventuelt substitueret med 1-3 halogenatomer, ligekædet eller forgrenet C3_g-alkynyloxy, eventuelt substitueret med 20 1-3 halogenatomer eller phenoxy substitueret med en Cl-, CF3-, N02- eller CH3-gruppe, forudsat at kun et af symbolerne L, M, Ry og Rg er en substituent, der ikke er hydrogen, halogen, C1_4-alkyl eller C1_4~alkoxy, eller 25 (3) strukturerne -C==C—B-, -B-C=C-, -CH-CH-B- eller II II II R10 R9 r9 r10 r12 R11
30 -B-CH-CH- I I Rn r12 hvor B er oxygen eller svovl, hvor Rg og R10 hver er hydrogen, halogen, phenyl 35 eller Ci_4-alkyl, Ru og R]_2 hver er hydrogen, Ci_4-alkyl eller phenyl, og når R^ og R2 ikke er ens, cis- eller trans-isomere eller blandinger deraf eller de optiske isomere (cis- eller trans- DK 168599 B1 197 eller blandinger deraf), kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen ί I Ri 5. f--R2 XIV z—')—L J=w N N hvor symbolerne har de ovenfor anførte betydninger, omsættes 10 med mindst en ækvimolær mængde borhydrid eller lithiumhydrid.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen 15 il* Y—N--i?2 I i Z—k )-k >=w N S N A H 20 hvor symbolerne har den i krav 1 anførte betydning, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 25 JUL * Y—/y Y N--r2 xiv z—L ')—1/=» N N 30 hvor Rlf R2, W, X, Y og Z er som anført ovenfor, omsættes med mindst 1 ækvivalent af en nucleofil med formlen AH, hvor A har den ovenfor anførte betydning. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51960383A | 1983-08-02 | 1983-08-02 | |
| US51960383 | 1983-08-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK373884D0 DK373884D0 (da) | 1984-08-01 |
| DK373884A DK373884A (da) | 1985-02-03 |
| DK168599B1 true DK168599B1 (da) | 1994-05-02 |
Family
ID=24069013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK373884A DK168599B1 (da) | 1983-08-02 | 1984-08-01 | Herbicidt aktive dihydroimidazopyrrolopyridiner, en fremgangsmåde til deres fremstilling og en fremgangsmåde til bekæmpelse af uønskede en- og tokimbladede plantearter samt en herbicid sammensætning |
| DK232790A DK170703B1 (da) | 1983-08-02 | 1990-09-26 | Imidazopyrrolopyridiner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK232790A DK170703B1 (da) | 1983-08-02 | 1990-09-26 | Imidazopyrrolopyridiner |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0277661B1 (da) |
| JP (2) | JPH0670054B2 (da) |
| KR (1) | KR900004996B1 (da) |
| AR (1) | AR241812A1 (da) |
| AT (2) | ATE48134T1 (da) |
| AU (1) | AU570256B2 (da) |
| BR (1) | BR8403838A (da) |
| CA (1) | CA1337349C (da) |
| DE (2) | DE3480541D1 (da) |
| DK (2) | DK168599B1 (da) |
| ES (1) | ES8604221A1 (da) |
| HU (2) | HU199472B (da) |
| IL (1) | IL72601A (da) |
| YU (2) | YU45904B (da) |
| ZA (1) | ZA845959B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE43845T1 (de) * | 1983-06-02 | 1989-06-15 | American Cyanamid Co | (2-imidazolin-2-yl)thieno-und furo(2,3-b)-und (3,2-b)-pyridine und zwischenprodukte, ihre herstellung und ihre verwendung als herbizide mittel. |
| EP0133311A3 (en) * | 1983-08-02 | 1987-12-23 | American Cyanamid Company | Substituted imidazolinyl benzoic acids, esters and salts and use thereof as herbicidal agents |
| ATE37182T1 (de) * | 1983-08-02 | 1988-09-15 | American Cyanamid Co | Imidazolinone und imidazolidinthione, verfahren zu deren herstellung und verwendung dieser verbindungen als herbizide. |
| EP0166907A3 (en) * | 1984-06-04 | 1988-09-14 | American Cyanamid Company | Herbicidal 2-(2-imidazolin-2-yl)-fluoroalkoxy-, alkenyloxy- and alkynyloxypyridines and quinolines |
| DE3520390A1 (de) * | 1984-07-07 | 1986-02-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate |
| EP0183993A3 (de) * | 1984-11-16 | 1987-12-09 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | 2H-Imidazo[1',2':1,2]pyrrolo[3,4-b]pyridine und deren Verwendung als Unkrautbekämpfungsmittel |
| EP0195745B1 (de) * | 1985-03-12 | 1990-09-12 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclisch kondensierte Pyridin-Verbindungen als Herbizide |
| US4851029A (en) * | 1985-08-23 | 1989-07-25 | Ciba-Geigy Corporation | Thiazolylalkyl esters of α-imidazolinonenicotinic acids and herbicidal methods of use |
| DE3534948A1 (de) * | 1985-10-01 | 1987-04-09 | Bayer Ag | Fungizide und wachstumsregulatorische mittel |
| DE3687516T2 (de) * | 1985-12-13 | 1993-07-29 | American Cyanamid Co | Neue kondensierte pyridinverbindungen, zwischenverbindungen fuer die herstellung und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe. |
| DK41387A (da) * | 1986-02-21 | 1987-08-22 | Hoffmann La Roche | Glyphosatholdigt ukrudtsbekaempelsesmiddel |
| GB2174395A (en) * | 1986-05-09 | 1986-11-05 | American Cyanimid Co | Herbicidal 2-(2-imidazolin-2-yl)pyridine derivatives |
| ES2076927T3 (es) * | 1986-07-28 | 1995-11-16 | American Cyanamid Co | Nuevos acidos 2-(2-imidazolin-2-il)nicotinicos 5(y/o 6) sustituidos, sus esteres y sus sales, utiles como agentes herbicidas y nuevos compuestos intermedios para la preparacion de dichos acidos nicotinicos, esteres y sales. |
| ES2052769T3 (es) * | 1987-07-01 | 1994-07-16 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de imidazolonas sustituidas con actividad herbicida. |
| EP0322616A3 (en) * | 1987-12-31 | 1989-10-18 | American Cyanamid Company | Novel 5(and/or 6)substituted 2-(2-imidazolin-2-yl)nicotinic acids, esters and salts, useful as herbicidal agents and nivel intermediates for the preparation of said nicotinic acids, esters and salts |
| KR100893453B1 (ko) * | 2002-09-24 | 2009-04-17 | 두산인프라코어 주식회사 | 축관통 냉각구조를 갖는 고속 회전 테이블 |
| CN100415738C (zh) * | 2004-12-21 | 2008-09-03 | 浙江工业大学 | 一种含吡唑双杂环化合物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041045A (en) * | 1975-11-12 | 1977-08-09 | American Cyanamid Company | Dihydroimidaz oisoindolediones and the use thereof as herbicidal agents |
| US4017510A (en) * | 1975-11-12 | 1977-04-12 | American Cyanamid Company | Imidazoisoindolediones and the use thereof as herbicidal agents |
| GB1547660A (en) * | 1976-12-23 | 1979-06-27 | American Cyanamid Co | Substituted dihydroimidazoisoindoles and their use as herbicides |
| US4188487A (en) * | 1977-08-08 | 1980-02-12 | American Cyanamid Company | Imidazolinyl benzoic acids, esters and salts and their use as herbicidal agents |
| IL62794A0 (en) * | 1980-06-02 | 1981-07-31 | American Cyanamid Co | Substituted nicotinic acid esters and salts thereof and their use as herbicidal agents |
| IN153523B (da) * | 1980-06-02 | 1984-07-21 | American Cyanamid Co | |
| JPS5724369A (en) * | 1980-07-19 | 1982-02-08 | Tokyo Kinzoku Kogyo Kk | Pyrimidine derivative and its preparation |
| EP0133311A3 (en) * | 1983-08-02 | 1987-12-23 | American Cyanamid Company | Substituted imidazolinyl benzoic acids, esters and salts and use thereof as herbicidal agents |
-
1984
- 1984-02-08 AR AR84297446A patent/AR241812A1/es active
- 1984-07-27 DE DE8484108921T patent/DE3480541D1/de not_active Expired
- 1984-07-27 AT AT84108921T patent/ATE48134T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 AT AT88101870T patent/ATE80631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-27 EP EP88101870A patent/EP0277661B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-27 DE DE8888101870T patent/DE3485928T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-27 EP EP84108921A patent/EP0133309B1/en not_active Expired
- 1984-07-31 CA CA000460059A patent/CA1337349C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-01 AU AU31392/84A patent/AU570256B2/en not_active Ceased
- 1984-08-01 YU YU135784A patent/YU45904B/sh unknown
- 1984-08-01 DK DK373884A patent/DK168599B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 KR KR1019840004596A patent/KR900004996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 ZA ZA845959A patent/ZA845959B/xx unknown
- 1984-08-01 BR BR8403838A patent/BR8403838A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-01 ES ES534790A patent/ES8604221A1/es not_active Expired
- 1984-08-02 HU HU885805A patent/HU199472B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 HU HU842946A patent/HU196999B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-02 JP JP59161663A patent/JPH0670054B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-06 IL IL72601A patent/IL72601A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-19 YU YU197986A patent/YU45805B/sh unknown
-
1990
- 1990-09-26 DK DK232790A patent/DK170703B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-24 JP JP5144277A patent/JPH0714933B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168599B1 (da) | Herbicidt aktive dihydroimidazopyrrolopyridiner, en fremgangsmåde til deres fremstilling og en fremgangsmåde til bekæmpelse af uønskede en- og tokimbladede plantearter samt en herbicid sammensætning | |
| FI76082C (fi) | 2-(2-imidazolin-2-yl)pyridiner och -kinoliner, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som herbicider. | |
| US6444617B1 (en) | Fused-heterocycle dicarboxylic acid diamide derivatives or salts thereof, herbicide and usage thereof | |
| WO1996002537A1 (en) | Benzocondensed five membered heterocycle carboxamides as 5ht2b/2c receptor antagonists | |
| EP0254951B1 (en) | 5(and/or 6)substituted 2-(2-imidazolin-2-yl)nicotinic acids, esters and salts, useful as herbicidal agents and intermediates for the preparation of said nicotinic acids, esters and salts | |
| US4701208A (en) | Dihydroimidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furo[2,3-b]pyridine, dihydrothieno- and furo[2,3-b]-pyridine, thieno- and furo[3,2-b]pyridine and dihydrothieno- and furo[3,2-b]pyridine herbicides and method for preparation thereof | |
| EP0227932B1 (en) | Novel fused pyridine compounds, intermediates for the preparation of, and use of said compounds as herbicidal agents | |
| CA1256439A (en) | Imidazolidinones, and imidazolidine-thiones, process and intermediates for the preparation thereof, and use of said compounds as herbicidal agents | |
| RU2058313C1 (ru) | Производные (2-имидазолин-2-ил)-тиено или фуро(3,2-в) пиридин карбоновой кислоты, гербицидная композиция, ингредиенты для их получения | |
| US4752323A (en) | (2-imidazolin-2-yl)thieno- and furo[2,3-b] and [3,2-b]pyridines and use of said compounds as herbicidal agents | |
| US4650514A (en) | (2-imidazolin-2-yl)thieno- and furo[2,3-b] and [3,2-b]pyridines and intermediates for the preparation thereof, and use of said compounds as herbicidal agents | |
| CA1339315C (en) | 5h-imidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furopyridine, dihydrothieno- and furopyridine 2-5-diones | |
| NO301012B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av benzo£b|naftyridiner | |
| CA1272728A (en) | Substituted thieno-and furoimidazopyrrolspyridinedione compounds having herbicidal activity | |
| JPS62123185A (ja) | ２−（２−イミダゾリン−２−イル）−ピリジン−３−カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する除草剤 | |
| US4920226A (en) | Intermediates for the preparation of (2-imidazolin-2-yl)thieno- and furo(2,3-b) and (3,2-b) pyridines | |
| KR900006860B1 (ko) | 신규(2-이미다졸린-2-일) 융합 헤테로피리딘 화합물 | |
| SI8411356A8 (sl) | Postopek za pridobivanje imidazolidinonov in imidazolidintionov |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |