DK168043B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og dets ikke-toksiske salte - Google Patents

Description

i DK 168043 B1 0 Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangs måde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin--4-on-2,2-dioxid, der har formlen /CH3

5 CH = C

0 = ^0 XN -S^ H 02 og dets ikke-toksiske salte.

10 Som følge af det sure hydrogen ved nitrogenatomet er forbindelsen egnet til saltdannelse (med baser). De ikke-toksiske salte - f.eks. Na-, K- og Ca-saltet - kan på grund af deres til dels intensive søde smag anvendes til sødestoffer indenfor næringsmiddelsektoren, hvorved 15 K-saltet ("Acesulfam K" eller også blot "Acesulfam") er af særlig betydning.

Der kendes en række forskellige fremgangsmåder til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on--2,2-dioxidet og dets ikke-toksiske salte (jfr. Angewandte 20 Chemie 85, hæfte 22 (1973) s. 965 til 73, svarende til

International Edition bd. 12, nr. 11 (1973), s. 869-76). Praktisk taget alle fremgangsmåder går ud fra chlor- eller fluorsulfonylisocyanat (XSC^NCO med X = Cl eller F) . Chlor-henholdsvis fluorsulfonylisocyanatet omsættes derpå med 25 monomethylacetylen, acetone, aceteddikesyre, aceteddikesyre--tert. buty lester eller benzylpropenylether (i en for det meste flertrinsreaktion) til dannelse af acetoacetamid--N-sulfochloridet eller -fluoridet, som under indvirkning af baser (såsom f.eks. methanolisk KOH) cycliseres og 30 giver de tilsvarende salte af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet. Ud fra saltene kan man få den frie oxathiazinon, om ønsket, på gængs måde (med syrer) .

Ved en yderligere fremgangsmåde til fremstilling af oxathiazinon-mellemtrinnet acetoacetamid-N-sulfofluorid 35 gås der ud fra amidosulfofluorid E^NSC^F, det partielle hydrolyseprodukt af fluorsulfonylisocyanatet (jfr. tysk 0 2 DK 168043 B1 offentliggørelsesskrift nr. 2.453.0 63). Derefter omsættes fluoridet af amidosulfonsyren r^NSC^F med en omtrent ækvimolær mængde af acetoacetyleringsmidlet diketen i et indifferent organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en 5 amin ved temperaturer mellem ca. -30 og 100°C. Omsætningen forløber efter følgende reaktionsligning (med triethyl-amin som amin): CH2 h2nso2f + ch2 - + N(C2H5)3 -» 10 .C - i) /ch3 /CH* -Γ · 1 15 0 = C 0 ΗΝ(ΟρΗς)^ * ^ - S02f L ' /Ch3 /CH2 “ < φ 20 0 = C 0 + HN(C2H5)3

NN - S02F H

Acetoacetamid-N-sulfofluorid 25 Acetoacetamid-N-sulfofluoridet cycliseres derpå på gængs måde ved hjælp af en base, f.eks. med methanolisk KOH, til sødestoffet: ch3 /CH2-C4 30 / o=c o ^N-SO^ ,CH3 H a CH=C^ + 2K0H-*0=C 0 +KF + 2 H20 ^ CH3 \« -S^ 35 / v n CH =C K °2 0-C^ ΌΗ

V^'N-S02F

H "AGesulfam11 3 DK 168043 B1 0

Selvom de kendte fremgangsmåder til dels giver ret tilfredsstillende udbytter af 6-methyl-3,4-dihydro--1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og dets ikke-toksiske salte (op til ca. 85% af det teoretiske, beregnet på basis 5 af udgangs-amidosulfonsyrehalogenidet), er det på grund af nødvendigheden af at anvende de ikke helt let tilgængelige udgangsforbindelser chlor- henholdsvis fluorsulfonyl-isocyanat først og fremmest af teknisk betydning med yderligere forbedringer. Fremstillingen af chlor- og fluorsulfo-10 nylisocyanatet kræver på grund af de til dels temmelig vanskeligt håndterbare udgangsmaterialer (HCN, Cl2, SO^ og HF) nemlig betydelige forsigtighedsforanstaltninger og sikkerhedsforholdsregler. Grundlaget for fremstillingen af chlor- og fluorsulfonylisocyanatet er følgende reak-15 tionsligninger: HCN + Cl2 -* ClCN + HCl

ClCN + S03 -—» C1S02NC0 C1S02NC0 + HF --:» FS02NC0 + HCl 20

Erstatningen af amidosulfofluoridet i fremgangsmåden ifølge det tidligere beskrevne tyske offentliggørelsesskrift nr. 2.453.063 eventuelt med den væsentligt lettere (f.eks. ud fra NH3 + SO^) fremstillelige amidosulfonsyre H2NS03H 25 eller dens salte syntes næppe lovende, fordi omsætningen af Na-amidosulfonatet H^SO^Na med diketen i vandig-alkalisk opløsning nemlig overhovedet ikke giver noget rent isolerbart omsætningsprodukt. Det ved denne omsætning vel i det mindste sammen med fremkommende l:l-addukt kunne tværtimod kun 30 fås som bleqgult farvestof i form af koblingsproduktet med 4-nitrophenyldiazoniumchlorid, jfr. Ber. 83 (1950), s. 551-558, især s. 555, sidste afsnit inden beskrivelsen af forsøgene og side 558, sidste afsnit: 35 0 4 DK 168043 B1 ^,CH2 H2NS03Na + CH2_c va-ndig-alkalisk CH3-C0-CH2-C0-NHS03Na C -i opløsn.

υ 5 02N-^q)-N=N3@C1® + CH3-C0-CH2-C0-NHS03Na -> 10 C0-CH3 °2n“\0/ N=N“CH“C0_NHS03Na + HC1 15 Acetoacetamid-N-sulfonsyren er forøvrigt ellers kun eller også som mellemprodukt postuleret ved sønderdelingen af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on--2,2-dioxidet under kogning i vandig opløsning, jfr. den indledningsvis .citerede litteratur Angew. Chemie (1973): 20 /CH3 Γ /CH3 /H3

/CH=C\ CH2-C^ yCE2-C

25 2 0=C 0 +2H20—^2 0=CX ^0 -> 0=C \

N -S XN —SO3H X0H

Η 02 H

+NH4HSO4 30

Y

2 CH3—CO—CH3 + 2 C02 + H2S0i| + (NHi|)2S0i} 35 5 DK 168043 B1 På grund af den, især som følge af nødvendigheden af at anvende ikke helt enkelt tilgængelige udgangsforbindelser, først og fremmest til gennemførelsen i teknisk målestok ikke helt tilfredsstillende kendte fremgangsmåde 5 til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin--4-on-2,2-oxid og dets ikke-toksiske salte, er det således formålet at forbedre de kendte fremgangsmåder på tilsvarende vis eller at udvikle en forbedret fremgangsmåde.

10 Dette formål opfyldes ifølge opfindelsen med en frem gangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og dets ikke-toksiske salte, ved hvilken der gås ud fra en acetoacetylforbindelse, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at acetoacetamid omsættes 15 med S03 i en mængde på 2-20 mol, fortrinsvis 4-10 mol, pr. mol acetoacetamid ved temperaturer mellem -70 og +180°C, fortrinsvis mellem -40 og +90*c, eventuelt i et indifferent uorganisk eller organisk opløsningsmiddel, og det derved i syreform dannede 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-20 on-2,2-dioxid eventuelt yderligere neutraliseres med en base.

Ved omsætningen opstår der sandsynligvis først acetacetoamid-N-sulfonsyre ud fra et mol acetoacetamid og et mol SO^, hvilken syre derpå cycliseres med et yderligere mol S03 til 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxa-25 thiazin-4-on-2,2-dioxidet: /ch3 CH2-c CH3-CO-CH2-CONH2 + SO3—} 0-C o

VsN-S03H

H

35 6 DK 168043 B1 ch3 CUo-C' o=c x0 5 N -SO3H CH3 H CH=C^ II + S0q-*0=0^ Ό + HpSOii •L CHj XN -S/ CH=C^ H °2 10 0=(Γ ΌΗ ^N-S-OH H 02

Ved denne fremgangsmåde fås der udbytter på ca.

15 30 til ca. 90% af det teoretiske, beregnet på basis af acetoacetamidet. Især på grund af de enkle og billige udgangsforbindelser samt den overordentlig enkle gennemførlighed af reaktionen repræsenterer fremgangsmåden et betydeligt fremskridt på dette område.

20 At omsætningen lykkes - især ringslutningsreak tionen - er særdeles overraskende, fordi cycliseringen - ved hvilken resultatet er fraspaltning af et mol vand pr. mol acetoacetamid-N-sulfonsyre - ikke eller i hvert fald praktisk taget ikke lykkes med andre vandfraspaltende midler, såsom 25 P2°5' ^^Ikesyreanhydrid, trifluoreddikesyreanhydrid, thionylchlorid etc..

Acetoacetamid kan f.eks. fremstilles ud fra acetoacetylchlorid eller diketen og NH^ og er iøvrigt også et gængs handelsprodukt.

30 Acetoacetamidet omsættes derpå med S03 i en mængde på 2 til 20 mol, fortrinsvis 4 til 10 mol, pr. mol acetoacetamid. Det kan tilsættes reaktionsudgangsblandingen i såvel fast som flydende form eller også ved indkondensering af SOj-damp. Den mere gængse tilsætningsform består dog i til-35 sætning af en S03-opløsning i koncentreret svovlsyre, flydende S02 eller et indifferent organisk opløsningsmiddel.

0 7 DK 168043 B1

Tilsætning af S03~fraspaltende, reaktive SO^-derivater er ligeledes mulig. Særligt gunstigt for reaktionsforløbet er en delvis erstatning af det frie SO^ med et reaktivt SO^-derivat. Sådanne reaktive SO^-derivater er f.eks.

5 addukter af SO^ til tertiære aminer eller til N-alkylsub-stituerede carboxylsyreamider, fortrinsvis til sådanne tertiære aminer, ved hvilke der forekommer højst 20, især kun højst 10 carbonatomer pr. ét nitrogenatom. Følgende tertiære aminer skal f.eks. nævnes: 10

Trimethylamin, triethylamin, tri-n-propylamin, triisopropyl-amin, tri-n-butylamin, triisobutylamin, tricyclohexylamin, ethyldiisopropylamin, ethyldicyclohexylamin, N,N-dimethyl-anilin, Ν,Ν-diethylanilin, benzyldimethylamin, pyridin, 15 substituerede pyridiner såsom picoliner, lutidiner, collidi-ner eller methylethylpyridiner, N-methylpiperidin, N-ethyl-piperidin, N-methylmorpholin, N,N-dimethylpiperazin, 1,5--diazabicyclo [4.3.0]-nonen-(5), 1,8-diazabicyclo-[5,4,0]--undecen-(7), desuden tetramethylhexamethylendiamin, tetra-20 methylethylendiamin, tetramethylpropylendiamin, tetra-methylbutylendiamin, eller også 1,2-dimorpholylethan, pentamethyldiethylentriamin, pentaethyldiethylentriamin, pentamethyldipropylentriamin, tetramethyldiaminomethan, tetra-propyldiaminomethan, hexamethyltriethylentetramin, hexa-25 methyltripropylentetramin, diisobutylentriamin eller triisopropylentetramin.

Særligt gunstige reaktive SO^-derivater er: (CH3)3N-S03, (C2H^) pyridin-S03, 2-picolin*SC>3, 30 2,6-lutidin·S03 og collidin' SC>3 . Adduktet HCON (CH3) 2*SC>3 kan ligeledes anvendes med godt resultat.

Addukterne kan også tilvejebringes, in situ.

Den her omhandlede omsætning kan ganske vist i princippet gennemføres uden opløsningsmiddel, dog foretrækkes 35 gennemførelsen i et indifferent uorganisk eller organisk opløsningsmiddel. På tale som sådanne indifferente uorganiske eller organiske opløsningsmidler kommer væsker, som 0 8 DK 168043 B1 ikke reagerer på uønsket måde med SO^ eller dets reaktive derivater samt med acetoacetamid og reak-tionsproduktet. På grund af den betydelige reaktivitet især af SOg og dets reaktive addukter kan der derfor 5 her kun anvendes relativt få opløsningsmidler. Foretrukne opløsningsmidler er:

Uorganiske opløsningsmidler: Flydende SOgr Organiske opløsningsmidler: Halogenerede aliphatiske 10 carbonhydrider, fortrinsvis med højst 4 carbonatomer, såsom methylenchlorid, chloroform, 1,2--dichlorethan, trichlorethylen, tetrachlorethylen, trichlorfluor-15 ethylen, etc.;

Carbonsyreestere med lavere aliphatiske alkoholer, fortrinsvis med methanol eller ethanol, nitroalkaner, fortrinsvis med højst 4 carbonatomer 20 især nitromethan, pyridin og alkylsubstituerede pyridiner, fortrinsvis collidin, og aliphatiske sulfoner, fortrinsvis sulfolan.

De organiske opløsningsmidler kan anvendes både 25 enkeltvis og i blanding.

Blandt de organiske opløsningsmidler foretrækkes især methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, dime-thylcarbonat, nitromethan og collidin.

Mængden af anvendt indifferent opløsningsmiddel er 30 ikke kritisk. Kår der anvendes et opløsningsmiddel, skal der kun sikres en tilstrækkelig opløsning af reaktanterne. Opadtil er mængden af opløsningsmiddel begrænset af økonomiske overvejelser.

Reaktionstemperaturen ligger som nævnt mellem 35 -70 og +180°C, fortrinsvis mellem -40 og +9 0°C.

0 9 DK 168043 B1

Reaktionen gennemføres normalt ved atmosfæretryk.

Reaktionstiden kan ligge på mellem nogle minutter (ved højere temperaturer) og nogle dage (i det lavere temperaturområde).

5 Reaktionen kan gennemføres på den måde, at der gås ud fra acetoacetamidet, eventuelt i opløsning, og der tildoseres SO^ eller et reaktivt SO^-addukt, eventuelt i opløst form, eller begge reaktionsdeltagere ledes ind i reaktionsrummet samtidigt, eller der gås ud fra SO^ 10 eller reaktive derivater deraf, og der tilføres acetoacet- amid, eller eventuelt acetoacetamidet først behandles med ca. 1 til 5 mol, fortrinsvis med ca. 1 til 2 mol, reaktivt SOg-derivat (pr. mol acetoacetamid) i ca. 20 minutter til 48 timer, fortrinsvis i ca. 30 minutter til 24 timer, 15 ved ca. -30 til +180°C, fortrinsvis ved ca. 0 til 90°C, hvorpå denne opløsning doseres til SO^.

Acetoacetamidet omsættes fortrinsvis først med et reaktivt SO^-derivat. Derpå gås der ud fra en del af S03, hvorpå reaktionsopløsningen af acetoacetamid og reak-20 tivt SO^-derivat og SO^ tildoseres enten kontinuerligt eller portionsvis.

Efter endt reaktion efterrøres udgangsblandingen på normal vis i yderligere ca. 1/2 time til nogle timer.

Oparbejdningen af reaktionsudgangsblandingen sker 25 på gængs måde. Såfremt der anvendes (med vand ikke-bland-bare) indifferente organiske opløsningsmidler som reaktionsmedium, kan oparbejdningen f.eks. ske på følgende måde.

Den SO^-holdige opløsning tilsættes (beregnet på 30 basis af SO^) ca. ti gange den molære mængde is eller vand. Herved fremkaldes en faseadskillelse: Det dannede 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid befinder sig hovedsagelig i den organiske fase. De endnu i den vandige svovlsyre forekommende dele kan udvindes 35 ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller ethylacetat. De forenede organiske o 10 DK 168043 B1 faser tørres derpå, f.eks. med natriumsulfat, og koncentreres. Såfremt det er hensigten at udvinde den frie forbindelse, renses denne yderligere på gængs måde (fortrinsvis ved omkrystallisation). Udbyttet lig-5 ger på mellem ca. 30 og 90% af det teoretiske, beregnet på basis af acetoacetamid.

Når det ønskes at udvinde et ikke-toksisk salt af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet, sker neutralisationen med en base. Til dette formål 10 er det en fordel at neutralisere de under oparbejdningen af reaktionsudgangsblandingen forenede, tørrede og koncentrerede organiske faser i egnede organiske opløsningsmidler, såsom alkoholer, ketoner, estere eller ethere eller også i vand med en tilsvarende base - fortrinsvis 15 med en kaliumbase, såsom KOH, KHCO^/· K2C02 eHer K-alkoho-later. Oxathiazinon-saltet udfælder da, eventuelt efter koncentrering af opløsningen, i krystallinsk form og kan omkrystalliseres yderligere til rensning.

Neutralisationstrinnet forløber med et praktisk 20 taget 100%'s udbytte.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Efter fremstillingseksemplerne følger endnu et sammenligningseksempel, der viser, at acetoacetamid-N-sulfonsyre ikke cycliserer med 25 andre vandfraspaltende midler end SO her med Ρ,-Ο-.

O fe w

Eksempel 1

Til 8 ml (200 mmol) flydende SO^ i 50 ml CH2C12 30 sættes dråbevis ved -60°C 5,1 g (50 mmol) acetoacetamid i 50 ml CH2Cl2· Efter 2 timer opløses" 50 ml ethylacetat og 50 ml vand. Den organiske fase skilles fra, og den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med ethylacetat. De forenede organiske faser koncentreres efter 35 tørring over natriumsulfat og opløses i methanol. Ved en DK 168043 B1 o 11 neutralisering af opløsningen med methanolisk KOH udfælder kaliumsaltet af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3--oxathiazin-4-on-2,2-dioxidet.

Udbytte: 3,1 g = 31%.

5

Eksempel 2

15,9 g (100 mmol) pyridin'SOg-kompleks og 5,1 g (50 mmol) acetoacetamid i 100 ml CH2C12 omrøres i 17 timer ved stuetemperatur. Derefter tildryppes 10 udgangsblandingen i løbet af 10 minutter ved -30°C

til en opløsning af 12 ml (300 mmol) S03 i 50 ml CH2C12.

20 Minutter senere oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1. Udbytte: 7,9 g = 79%.

15 Eksempel 3

Til 13,2 ml (110 mmol) 2,4,6-collidin i 50 ml CH2C12 sættes dråbevis ved -40°C en opløsning af 4 ml (100 mmol) S03 i 20 ml CH2C12· Derpå omrøres opløsningen i 23 timer med 9,1 g (90 mmol) acetoacetamid ved 20 stuetemperatur. Denne opløsning sættes ved -30°C i løbet af 1 time dråbevis til 4,4 ml (110 mmol) S03 i 200 ml CH2Cl2· Samtidig tilsættes der efter 12, 24, 36 og 48 minutter hver gang 4,4 ml (110 mmol) S03. 20 Minutter senere oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1 under 25 tilsætning af 90 ml H20.

Udbytte: 11,8 g = 65%.

Eksempel 4

Til 15,2 ml (110 mmol) triethylamin i 50 ml 30 1,2-dichlorethan sættes dråbevis ved -40°C en opløsning af 4 ml (100 mmol) S03 i 20 ml CH2C12. Opløsningen koges i 4 timer med 5,1 g (50 mmol) acetoacetamid. Derpå afkøles opløsningen og sættes dråbevis ved -30°C i løbet af 1 time til en opløsning af 2,4 ml (60 mmol) S03 i 35 50 ml S02C12· Samtidigt tilsættes der efter 12, 24, 36 og 48 minutter hver gang 2,4 ml (60 mmol) S03. 20 Minutter senere oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1.

Udbytte: 1 g = 10%.

DK 168043 B1 o 12

Eksempel 5

Til 13,2 ml (110 mmol) 2,4,6-collidin i 50 ml CH2CI2 sættes dråbevis ved -40°C en opløsning af 4 ml (100 mmol) SOg i 20 ml CHgClg· Efter tilsætning af 5 5,1 g (50 mmol) acetoacetamid omrøres der i 17 timer ved stuetemperatur. Denne opløsning sættes ved -30°C i løbet af 1 time dråbevis til en opløsning af 2,4 ml (60 mmol) SOg i 50 ml CHgClg. Samtidigt tilsættes der efter 12, 24, 36 og 48 minutter hver gang 2,4 ml (60 irmol) SCL,. 10 20 Minutter senere oparbejdes der som beskrevet i eksem pel 1.

Udbytte: 9 g = 90%.

Eksempel 6 15 Til 8 ml (200 mmol) flydende SOg i 150 ml CHgClg sættes dråbevis i løbet af 60 minutter ved -25°C en opløsning af 5,1 g (50 mmol) acetoacetamid og 6,9 ml triethylamin i 100 ml CH^Clg/ og der efterrøres i 90 minutter ved -25°C. Oparbejdningen sker som beskre-20 vet i eksempel 1.

Udbytte: 4,1 g = 41%.

Eksempel 7

Der arbejdes som beskrevet i eksempel 6, men 25 i stedet for 8 ml (200 mmol) flydende SOg anvendes der 16 g (200 mmol) fast SOg.

Udbytte: 3,7 g = 37%.

Eksempel 8 30 Til en blanding af 15,5 ml (250 mmol SOg) 65%'s oleum i 150 ml CHgClg sættes dråbevis ved -25°C i løbet af 30 minutter en opløsning af 5,1 g (50 mmol) acetoacetamid i 100 ml CHgClg, og der efterrøres i 60 minutter ved -25°C. Oparbejdningen sker som beskrevet i eksempel 1.

35 Udbytte: 2,3 g = 23%.

0 13 DK 168043 B1

Sammenligningseksempel

Der gås ud fra 35,42 g (250 mmol) P205 ·* 250 ml CI^C^· Ved -25°C og i løbet af 60 minutter tildryppes der 62,5 ml acetoacetamid-N-sulfonsyre-5 opløsning i CE^C^ med et indhold på 0,05 mol sulfon-syre (=9 g) . Efter yderligere 60 minutter ved -25°C oparbejdes der som beskrevet i eksempel 1. I reaktionsproduktet kunne der ved tyndtlagschromatografi ikke påvises noget 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-10 -4-on-2,2-dioxid eller kaliumsalt deraf.

15 20 25 30 35

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid og dets ikke-toksiske salte, ved hvilken der gås ud fra en 5 acetoacetylforbindelse, kendetegnet ved, at aceto-acetamid omsættes med SO3 i en mængde på 2-20 mol, fortrinsvis 4-10 mol, pr. mol acetoacetamid ved temperaturer mellem -70 og +180°C, fortrinsvis mellem -40 og +90°C, eventuelt i et indifferent uorganisk eller organisk opløsningsmiddel, 10 og det derved i syreform dannede 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid eventuelt yderligere neutraliseres med en base.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at SO3 anvendes delvis i form af reaktive deriva- 15 ter, fortrinsvis i form af sådanne derivater med tertiære aminer.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som indifferent uorganisk opløsningsmiddel anvendes flydende S02 og som indifferent organisk 20 opløsningsmiddel anvendes mindst et opløsningsmiddel valgt blandt halogenerede aliphatiske carbonhydrider, fortrinsvis med højst 4 carbonatomer, carbonsyreestere med lavere aliphatiske alkoholer, fortrinsvis med methanol eller ethanol, nitroalkaner, fortrinsvis med højst 4 carbonatomer, pyridin 25 og alkylsubstituerede pyridiner, fortrinsvis collidin, og aliphatiske sulfoner, fortrinsvis sulfolan.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene l til 3, kendetegnet ved, at der som indifferente organiske opløsningsmidler anvendes mindst et af følgende opløsnings- 30 midler: methylenchlorid, chloroform, 1,2-dichlorethan, dime-thylcarbonat, nitromethan eller collidin.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at der som base til neutralisationen af 6-methyl-3,4-dihydro-l,2,3-oxathiazin-4-on-2,2- 35 dioxidet anvendes en kaliumbase.