DK167319B1 - Stabilt hydrat af et penicillinderivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Stabilt hydrat af et penicillinderivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK167319B1 DK167319B1 DK500887A DK500887A DK167319B1 DK 167319 B1 DK167319 B1 DK 167319B1 DK 500887 A DK500887 A DK 500887A DK 500887 A DK500887 A DK 500887A DK 167319 B1 DK167319 B1 DK 167319B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- asparaginylamoxicillin
- solution
- water
- trihydrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/18—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
- C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
- C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
i DK 167319 B1
Den foreliggende opfindelse angår et stabilt hydrat af et penicillinderivat og en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Nærmere betegnet angår den foreliggende opfindelse krystallinsk (2S, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[{2R)-2-amino-3-(N-methylcarbamoyl)propionamidoJ-2-(p-hydroxyphenyl)-5 acetamido}-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carb-oxylsyretri hydrat (i det følgende betegnet krystallinsk tri hydrat af "N4-methyl-D-asparaginylamoxicillin") med formlen (R) (R) (R)(R) .Sv 10 CH NHCOCH -CH-CO-NH-CH-CO-NH--f \ /CH_ · 3H_0 3 2 I V J Å «2 ' O ol—N· .(S/ XcH3
OH COOH
15 N^-methyl-D-asparaginylamoxicillin er nyttigt som kemoterapeutisk middel, fordi det viser stærk antimikrobiel aktivitet mod både gram- 4 positive og gram-negative mikroorganismer. Det er kendt, at N -methyl-D- asparaginylamoxicillin kan fremstilles (i) ved enten at kondensere 6- 20 aminopeniciliansyre med D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoylpropionamido)- 2-p-hydroxyphenyleddikesyre eller (ii) ved at kondensere amoxicillin med D-2-amino-3-N-methylcarbamoylpropionsyre (US patentskrift nr.
4 4.053.609). Det er også kendt, at rent N -methyl-D-asparaginylamoxicillin kan opnås som amorft anhydrat ved at bringe en vandig opløsning 4 25 af råt N -methyl-D-asparaginylamoxicillin i kontakt med en ikke-polær makroporøs adsorptionsharpiks, eluere det adsorberede produkt og lyofi-lisere eluatet indeholdende det ønskede produkt (US patentskrift nr. 4.313.875). Det amorfe N4-methyl-D-asparaginylamoxicillinanhydrat opnået ved den kendte teknik opsuger imidlertid gradvist fugt fra den omgivende 30 atmosfære, og det er ikke stabilt, med mindre det opbevares beskyttet mod fugt og lys.
4
Det har nu vist sig, at N -methyl-D-asparaginylamoxicillin kan opnås i form af et krystallisk trihydrat. Det hidtil ukendte trihydrat af 4 N -methyl-D-asparaginylamoxicillin har bedre egenskaber med hensyn til 35 krystallinsk form og stabilitet. Navnlig har det vist sig, at det hidtil ukendte trihydrat har en veldefineret krystallisk struktur, og det har vist sig bemærkelsesværdigt stabilt ved opbevaring. Disse egenskaber gør trihydratet af N^-methyl-D-asparaginylamoxicillin værdifuldt til farma- DK 167319 B1 2 ceutisk anvendelse.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man ind- 4 stiller pH-værdien af en opløsning af N -methyl-D-asparaginylamoxicillin eller et salt deraf i et vandigt medium til 3-6, og udkrystal1 i serer det 5 ønskede tri hydrat.
N -methyl-D-asparaginylamoxicillin, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, kan enten være et råt produkt fremstillet ved den i US patentskrift nr. 4.053.609 beskrevne fremgangsmåde eller et amorft anhydrat fremstillet ved den i US patentskrift nr.
10 4.313.875 beskrevne fremgangsmåde. Eksempler på salte af N^-methyl-D-asparaginylamoxicillin omfatter alkalimetalsalte (f.eks. natrium- eller kaliumsalte), jordal kalimetal salte (f.eks. calcium- eller magnesiumsalte), aminosyresalte (f.eks. L-lysin-, L-arginin-, L-histidin- eller L-ornithinsalte) eller salte med organiske baser (f.eks. triethylamin, 15 tributylamin eller N-methylmorfolin). Vand, vandige lavere alkanoler (f.eks. vandig methanol, vandig ethanol eller vandig propanol) eller vandige lavere alkanoner (f.eks. vandig acetone eller vandig methyl-ethyl keton) anvendes fortrinsvis som det vandige medium. Fra et industrielt synspunkt er vand det mest foretrukne medium.
20 Ved udøvelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen indstilles op løsningen af N^-methyl-D-asparaginylamoxicillin eller et salt deraf i det vandige medium først til en pH på 3-6, fortrinsvis 3,5-5,5. Når 4 f.eks. den frie form af N -methyl-D-asparaginylamoxicillin anvendes, udføres pH-indsti11 ingen ved at sætte syre eller alkali til opløsningen 25 af forbindelsen. Når N^-methyl-D-asparaginylamoxicillin anvendes i form af et salt deraf, udføres pH-indstillingen ved at sætte syre til opløsningen af saltet. Eksempler på syrer, som kan anvendes til pH-indstil-ling, omfatter mineralsyrer, såsom saltsyre eller svovlsyre, eller organiske syrer, såsom citronsyre, og eksempler på alkali omfatter al kali-30 metal hydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Efter at 4 opløsningen af N -methyl-D-asparaginylamoxicillin eller et salt deraf er indstillet til den ønskede pH-værdi, udkrystalliseres det ønskede trihydrat fra opløsningen. Krystallisation af det ønskede trihydrat kan fortrinsvis udføres ved afkøling eller kondensering af opløsningen eller 35 ved tilsætning af et vandblandbart organisk opløsningsmiddel eller ved en kombination deraf. Når f.eks. krystallisationen udføres ved afkøling af opløsningen, foretrækkes det, at opløsningen, som forud er blevet opvarmet til ca. 30-70°C, afkøles til 0-10eC. Når krystallisation DK 167319 B1 3 udføres ved kondensering, foretrækkes det, at opløsningen af N^-methyl-D-asparaginylamoxicillin eller et salt deraf kondenseres indtil koncentrationen af forbindelsen er 10-45 vægt%, navnlig ca. 30-40 vægt%. Endvidere når krystallisation udføres ved tilsætning af et vandblandbart 5 organisk opløsningsmiddel, kan det vandblandbare organiske opløsnings- 4 middel med mellemrum eller kontinuerligt sættes til opløsningen af N -methyl-D-asparaginylamoxicillin eller dets salt. Eksempler på sådanne vandblandbare organiske opløsningsmidler omfatter lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol eller propanol, og lavere al kanoner, såsom acetone 10 eller methyl ethyl keton. Det udfældede tri hydrat kan let separeres ved konventionel faststof-væske-separationsteknik, såsom filtrering eller centrifugering.
4
Som nævnt ovenfor optager N -methyl-D-asparaginylamoxicillin-trihydrat ifølge opfindelsen vanskeligt fugtighed fra den omgivende 15 atmosfære og er stabilt ved opbevaring. Tri hydratet er derfor bedre end det kendte amorfe anhydrat som grundsubstans for medicin. Endvidere er trihydratet ifølge opfindelsen let at håndtere, fordi massefylden og elektrisk ladning af trihydratet er mindre end ved det kendte amorfe anhydrat. Endvidere er trihydratet ifølge opfindelsen karakteriseret ved, 20 at det let kan fremstilles i industriel skala på grund af dets gode krystal1 i sati onsegenskaber.
Forsøg (Stabilitetstest) 25 Krystallisk N4-methyl-D-asparaginylamoxici11 intrihydrat ifølge op findelsen og amorft N^-methyl-D-asparaginylamoxici11 inanhydrat (fremstillet i overensstemmelse med den i US patentskrift nr. 4.313.875 beskrevne fremgangsmåde) henstilledes ved 40eC i forseglede rør i 5, 10, 15 eller 30 dage, og hver forbindelses stabilitet vurderedes ved at måle 30 indholdet af N4-methyl-D-asparaginylamoxicillin. Resultaterne er vist i tabel 1 nedenfor.
4
Indholdet af N -methyl-D-asparaginylamoxicillin måltes ved højtryksvæskekromatografi (HPLC) under de nedenfor anførte betingelser.
35 Kolonne: Octadecylsilan (4,6 mm øX 150 mm)
Mobil fase: phosphatpuffer-acetonitril (87:13)(pH:3,0)
Flowhastighed: 1,0 ml/minut
Kolonnetemperatur: 40*C
4 DK 167319 B1 4
Indhold af N -methyl-D-aspara-Resterende mængde (%) ginylamoxicillin efter henstand N4-methyl-D- = X 100 4 asparaginylamoxicillin Indhold af N -methyl-D-aspara- 5 ginylamoxicillin før henstand
Tabel 1 ,-1- i 10 I J Resterende mængde N -methyl-D-aspara- | I I ginylamoxicillin (%) | ITestforbindelse |-j I I Henstandsperioden før test- | I nr. I forbindelsen (dage) |
15 I I I
I I-1-1-r~"—I-1 I I På starttidspunkt | 5 | 10 | 15 | 30 | I-1-1—I-1-1-1 I i. I 100,0 |ioo,o|ioo,o|ioo,o| 99,5 | 20 i-1-1-1-1-1-1 I 2. I 100,0 I 91,o| 90,o| 88,51 85,5 | I_I_I_I_I_I-1 25 Testforbindelse 1. Krystallisk N4-methyl-D-asparaginylamoxicillin-trihydrat (forbindelsen ifølge opfindelsen).
30 2. Amorft anhydrat af N4-methyl-D-asparaginylamoxicillin (fremstillet i overensstemmelse med US patentskrift nr. 4.313.875).
Eksempel 1 35 Amorft N4-methyl-D-asparaginylamoxicillinanhydrat (10 g) opløstes ved 40eC i vand (50 ml). Opløsningen indstilledes til pH 4,0 med fortyndet saltsyre og omrørtes ved 30eC i en time og afkøledes derefter til 5°C. De resulterende udfældninger opsamledes ved filtrering, vaskedes DK 167319 Bl 5 med vand og tørredes, hvorved N^-methyl-D-asparaginy]amoxiciHintrihydrat (8 g) opnåedes som et hvidt krystallinsk faststof.
Vandindhold (Karl Fisher metode): 10,05% (svarer til 3 mol). Produktindhold (HPLC): 99,7%.
5 [a]p° + 179,5° (c=l,0, vand).
Infrarødt spektrum: vist i fig. 1.
Røntgen-pulverdiffraktionsmønster: fremgår af tabel 2 nedenfor (Energikilde; Cu:Ni, 40KV, 35mA, λ = 1,5405).
10 I tabel 2 er til sammenligning også vist røntgen-pulverdiffrak- 4 tionsmønsteret for amorft N -methyl-D-asparaginylamoxicillinanhydrat.
Tabel 2 DK 167319 B1 6 1-"-1-1 I Krystallisk N -methyl-D- | Amorft N4-methyl-D- | J asparaginylamoxicillin | asparaginylamoxicillin | 5 I tri hydrat | anhydrat | I-1-1 I "d" værdi Relativ | "d" værdi Relativ | I intensitet* | intensitet* | I-1-1 10 I 15,77 w I 5,94 vw | I 10,77 w I 5,50 vw j I 9,21 vw I 4,57 vw j
I 7,89 w I I
I 5,98 s I I
15 I 5,57 vs I I
I 5,34 w I j
I 4,98 vw I I
I 4,62 vs I j
I 4,39 w I I
20 I 4,23 m | j
I 3,97 m I I
I 3,77 vw I I
I 3,64 vw I I
I 3,54 w I I
25 I 3,48 w I I
I 3,37 w I I
I 3,25 m I I
I 3,13 vw I I
I 3,01 w I I
30 I 2,86 vw I I
I 2,81 vw I I
I 2,65 vw I I
I 2,60 vw I I
I 2,40 w I I
35 I-1-1 * De relative intensiteter vurderedes ved at sammenligne linieintensiteterne mod et sæt af standarder: vs=meget stærk, s=stærk, m=medium, w=svag, vw=meget svag DK 167319 B1 7
Eksempel 2
Amorft N^-methyl-D-asparaginylamoxicillinanhydrat (10 g) opløstes i vand (500 ml) [opløsningens pH-værdi var 4,3]. Opløsningen koncentreredes under reduceret tryk til 250 g, og ethanol (250 g) tilsattes. De 5 resulterende udfældninger opsamledes ved filtrering og tørredes, hvorved N^-methyl-D-asparaginylamoxicillintrihydrat (5 g) opnåedes som et hvidt krystallinsk faststof.
Vandindhold (Karl Fisher metode): 10,74% (svarer til 3 mol). Produktindhold (HPLC): 99,3%.
10 [<*]j-0 + 179,3° (c= 1,0, vand).
Eksempel 3
Vand (70 ml) sattes til amorft N^-methyl-D-asparaginylamoxicillin-anhydrat (22,2 g), og en vandig 20% natriumhydroxidopløsning (5,4 ml)
15 tilsattes dråbevist til opløsning af anhydratet. Aktivkul sattes til opløsningen, og blandingen filtreredes. Filtratet indstilledes til pH
3,5 med 20% saltsyre (ca. 5,5 ml). De resulterende udfældninger opsamle-des ved filtrering og tørredes, hvorved N -methyl-D-asparaginylamoxi-cillintrihydrat (17 g) opnåedes som et hvidt krystallinsk faststof.
20 Vandindhold (Karl Fisher metode): 10,21% (svarer til 3 mol).
Produktindhold (HPLC): 99,7%.
[a]p° + 179,9° (c= 1,0, vand).
Eksempel 4 25 Thiobenzamid (20,5 g) opløstes i ethanol (290 ml), og (2S, 5R, 6R)- 6-{(2R)-2-[(2R)-2-(o-ni trophenylsulfenyl)-amino-3-(N-methylcarbamoyl)-propionamido]-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia- l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylsyretrihydrat (32,21 g) sattes dertil. Blandingen omrørtes ved 15-20°C i 17 timer for at fjerne den amino-30 beskyttende gruppe (det vil sige o-nitrophenylsulfenylgruppen). Udfæld-ningerne (det vil sige N -methyl-D-asparaginylamoxicillin) opsamledes ved filtrering, tørredes og sattes til en suspension af aktivkul (3 g) i vand (50 ml). Suspensionen indstilledes til pH 5,5 med 1% saltsyre (ca.
3 ml) og omrørtes ved stuetemperatur i en time. Uopløselige materialer 35 frafiltreredes, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, indtil 4 koncentrationen af N -methyl-D-asparaginylamoxicillin var 40 vægt%. Den koncentrerede opløsning omrørtes ved 30°C i en time og afkøledes derefter til 5°C. De resulterende udfældninger opsamledes ved filtrering og DK 167319 B1 8 tørredes, hvorved N^-methyl-D-asparaginylamoxicillintrihydrat (12,5 g) opnåedes som et hvidt krystallinsk faststof.
Vandindhold (Karl Fisher metode): 10,1% (svarer til 3 mol). Produktindhold (HPLC): 99,7%.
5 [a]p° + 180,0° (c= 1,0, vand).
Claims (5)
1. Krystallinsk (2S, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-amino-3-(N-methyl-carbamoy1)prop i onami do]-2-(p-hydroxypheny1)acetami do}-3,3-d i methy1 -7- 5 oxo-4-thi a-1-azabi cyclo [3,2,0]heptan-2-carboxylsyretri hydrat.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk (2S, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-amino-3-(N-methylcarbamoyl)propi onamido]-2-(p-hydroxy-phenyl)-acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan- 10 2-carboxylsyretri hydrat,KENDETEGNET ved, at man indstiller pH-værdien af en opløsning af (2S, 5R, 6R)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-amino-3-(N-methylcarb-amoyl)propionamido]-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido}-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylsyre eller et salt deraf i et vandigt medium til 3-6, og udkrystalliserer det ønskede trihydrat. 15
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at pH-værdien indstilles til 3,5-5,5.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2-3, KENDETEGNET ved, at det vandige 20 medium er vand, en vandig lavere alkanol eller en vandig lavere alkanon.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at udkrystallisationen udføres ved afkøling eller kondensering af opløsningen eller ved tilsætning af et vandblandbart organisk opløsningsmiddel. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22642386 | 1986-09-24 | ||
| JP61226423A JPS6379888A (ja) | 1986-09-24 | 1986-09-24 | ペニシリン誘導体の安定型水和物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK500887D0 DK500887D0 (da) | 1987-09-23 |
| DK500887A DK500887A (da) | 1988-03-25 |
| DK167319B1 true DK167319B1 (da) | 1993-10-11 |
Family
ID=16844890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK500887A DK167319B1 (da) | 1986-09-24 | 1987-09-23 | Stabilt hydrat af et penicillinderivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4866170A (da) |
| EP (1) | EP0261823B1 (da) |
| JP (1) | JPS6379888A (da) |
| KR (1) | KR920003902B1 (da) |
| CN (1) | CN1021225C (da) |
| AT (2) | ATE59655T1 (da) |
| AU (1) | AU592467B2 (da) |
| CA (1) | CA1286285C (da) |
| DE (1) | DE3766921D1 (da) |
| DK (1) | DK167319B1 (da) |
| ES (1) | ES2026545T3 (da) |
| FI (1) | FI86853C (da) |
| GR (1) | GR3001274T3 (da) |
| HK (1) | HK42093A (da) |
| HU (1) | HU196810B (da) |
| IE (1) | IE60042B1 (da) |
| IL (1) | IL83786A (da) |
| MY (1) | MY102553A (da) |
| NO (1) | NO169717C (da) |
| PH (1) | PH23644A (da) |
| PT (1) | PT85773B (da) |
| SG (1) | SG15393G (da) |
| SU (1) | SU1517764A3 (da) |
| ZA (1) | ZA876739B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5375123A (en) * | 1993-02-05 | 1994-12-20 | Telefonakitebolaget L. M. Ericsson | Allocation of channels using interference estimation |
| US6473602B1 (en) | 1996-10-28 | 2002-10-29 | Ericsson Inc. | Mobile assisted handoff in radiocommunication systems |
| PE20000879A1 (es) * | 1998-04-29 | 2000-09-23 | Dsm Nv | METODO PARA CRISTALIZAR UN ANTIBIOTICO ß-LACTAMICO |
| KR101879756B1 (ko) * | 2016-11-30 | 2018-08-17 | 주식회사 지앤지비 | 욕실용 난방기 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6705789A (da) * | 1967-03-08 | 1968-09-09 | ||
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US4053609A (en) * | 1975-09-12 | 1977-10-11 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Penicillins and processes for preparing the same |
| JPS5640686A (en) * | 1979-09-11 | 1981-04-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Purification of penicillin derivative |
-
1986
- 1986-09-24 JP JP61226423A patent/JPS6379888A/ja active Granted
-
1987
- 1987-09-01 IE IE234687A patent/IE60042B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 AT AT87307794T patent/ATE59655T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 EP EP87307794A patent/EP0261823B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 ES ES198787307794T patent/ES2026545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 DE DE8787307794T patent/DE3766921D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-04 IL IL83786A patent/IL83786A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-09 ZA ZA876739A patent/ZA876739B/xx unknown
- 1987-09-11 PH PH35805A patent/PH23644A/en unknown
- 1987-09-12 CN CN87106308A patent/CN1021225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-18 US US07/098,364 patent/US4866170A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-22 AU AU78827/87A patent/AU592467B2/en not_active Ceased
- 1987-09-22 MY MYPI87001873A patent/MY102553A/en unknown
- 1987-09-23 HU HU874281A patent/HU196810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 CA CA000547616A patent/CA1286285C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-23 FI FI874152A patent/FI86853C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 SU SU874203390A patent/SU1517764A3/ru active
- 1987-09-23 DK DK500887A patent/DK167319B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 PT PT85773A patent/PT85773B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-23 NO NO873969A patent/NO169717C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-09-24 KR KR1019870010566A patent/KR920003902B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-15 AT AT0273187A patent/AT389311B/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-03 GR GR90400968T patent/GR3001274T3/el unknown
-
1993
- 1993-02-11 SG SG153/93A patent/SG15393G/en unknown
- 1993-04-29 HK HK420/93A patent/HK42093A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2213819A (en) | Salts of 7 - [alpha-(2 aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyimino-acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl]-3-cephem-4-carboxylate | |
| CA2179359A1 (en) | Bioavailable crystalline form of cefuroxime azetil | |
| NO160582B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av vannopploeselige dialkalimetallsalter av 7-beta-/2-2(aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksiminoacetamido/-3-(5-karboksylmetyl-4-metyl-1,3-diazol-2-yl-tiometyl)-cef-3-em-4-karboksylsyre. | |
| DK167319B1 (da) | Stabilt hydrat af et penicillinderivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| FI75571B (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer synnerligen kristalliniskt natriumcefoperazon. | |
| US5625058A (en) | Process for the preparation of cephalosporins | |
| FI85024B (fi) | Reningsprocess foer antibiotderivat. | |
| US5409918A (en) | Crystalline cephem acid addition salts and process for their preparation | |
| JPS6014026B2 (ja) | パンテテイン−ｓ−スルホン酸及びその塩の製造法 | |
| SU860705A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации диаммониевой соли 7 - -карбокси- -( -оксифенил)ацетамидо/-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| US4048158A (en) | d-α-Isobutylsulfobenzylpenicillin hemi-solvate crystals | |
| SU574158A3 (ru) | Способ получени цефалексина или его солей | |
| EP0018760B1 (en) | D-sesquisodium salt of an oxa-beta-lactam diacid compound and its preparation | |
| JPH0157115B2 (da) | ||
| US4124636A (en) | Method of preparing monopotassium L-malate and its monohydrate | |
| JPH0665254A (ja) | セフォラニド誘導体 | |
| RU2137775C1 (ru) | Способ выделения натриевой соли оксациллина | |
| JPH068266B2 (ja) | Ｌ−グルタミン酸マグネシウム五水和物結晶及びその製造法 | |
| EP0461520A2 (en) | Oxetanocin G anhydride crystals and process for producing the same | |
| IL29529A (en) | Orally active 7-(4'-(aminoalkyl)phenyl)acetamido cephalosporanic acid derivatives | |
| NO770085L (no) | Metampicillin-lysinat med forbedret vannopploeselighet og fremgangsmaate til dets fremstilling | |
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 | |
| CS251133B1 (cs) | Způsob čištění hippurové kyseliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |