DK167218B1 - Aminoacyllabdaner, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler - Google Patents
Aminoacyllabdaner, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler Download PDFInfo
- Publication number
- DK167218B1 DK167218B1 DK578585A DK578585A DK167218B1 DK 167218 B1 DK167218 B1 DK 167218B1 DK 578585 A DK578585 A DK 578585A DK 578585 A DK578585 A DK 578585A DK 167218 B1 DK167218 B1 DK 167218B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- oil
- solution
- ethyl acetate
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 167218 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aminoacyllabdaner med formlen , »,0 V^···0·™* 5 ls ChJ p (W,e <*>
I V
3 013 OH ' 10 hvor R^ betyder R2R3NCHR4CO, hvor R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller benzyl, R3 betyder hydrogen eller lavere alkyl, og r4 betyder hydrogen, lavere alkyl eller benzyl, eller R2 og R3 sammen med det nitrogenatom, som de er knyttet til, danner en gruppe med formlen 15
\J
hvor X betyder O, S eller en gruppe med formlen CHR9, hvor Rg betyder hydrogen, lavere alkyl eller hydroxy, eller X 20 betyder en gruppe med formlen NR^2, hvor R^2 betyder lavere alkyl, n er 1 eller 0, R7 betyder hydrogen eller en gruppe med formlen RgCO, hvor Rg betyder hydrogen eller lavere alkyl, samt optiske og geometriske isomere deraf eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
25 Disse forbindelser er anvendelige til sænkning af intraoculært tryk, alene eller sammen med indifferente ad-juvanser.
Den foreliggende opfindelse angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel 30 (I). Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kende tegnende del af krav 8 angivne.
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse med formel (I) sammen med en farmaceu-35 tisk acceptabel bærer, og den angår endelig anvendelsen af DK 167218 B1 2 forbindelserne med formel (I) til fremstilling af et lægemiddel, der virker ved at sænke det intraoculære tryk.
Anvendelige som mellemprodukter til fremstilling af aminoacyllabdanerne ifølge opfindelsen er hidtil ukendte 5 forbindelser med formel (II)
CH
3 0 (4»ch-ch2
HalCHR^CO CH3 f CH3 (ii) 10 l i *3^01* or7 3 ω3 OH 7 hvor R4 og R7 har de ovenfor anførte betydninger, og Hal betyder chlor eller brom, eller de optiske og geometriske 15 isomere deraf.
Der foretrækkes en forbindelse med formlen (II), hvor Hal betyder brom.
Som anført i beskrivelsen og i kravene refererer udtrykket "alkyl" til en ligekædet carbonhydridgruppe, der 20 ikke er umættet, og som har 1-8 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methylpropyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-hexyl, 4-heptyl og 2-octyl. Udtrykket "alkanol" refererer til en forbindelse dannet ved forening af en alkyl-gruppe med en hydroxygruppe. Eksempler på alkanoler er metha-25 nol, ethanol, 1- og 2-propanol, 1,2-dimethylethanol, hexanol og octanol. Udtrykket "alkansyre" refererer til en forbindelse dannet ved forening af en carboxylgruppe med et hydrogenatom eller en alkylgruppe. Eksempler på alkansyrer er myresyre, eddikesyre, propansyre, 2,2-dimethyleddikesyre og 30 octansyre. Udtrykket "halogen" refererer til et af atomerne fluor, chlor, brom eller iod. Udtrykket "alkanoyl" refererer til en gruppe dannet ved fjernelsen af hydroxylfunktionen fra en alkansyre. Eksempler på alkanoylgrupper er formyl, acetyl, propionyl, 2,2-dimethylacetyl, hexanoyl og octanoyl.
35 Udtrykket "lavere" som anvendt i forbindelse med en hvilken 3 DK 167218 B1 som helst af de ovenfor anførte grupper refererer til en gruppe med et carbonskelet indeholdende højst 6 carbonatomer.
I de her viste formler er de forskellige substituen-ter illustreret som knyttet til labdankernen med en af de føl-5 gende to angivelser: en ubrudt linie (-) , der indikerer en substituent, der er i 3-orientering (dvs. over molekylets plan) og en stiplet linie ( = ) , der indikerer en substituent der er i α-orientering (dvs. under molekylets plan). Formlerne er alle angivet således, at de viser forbindelserne i deres 10 absolutte stereokemiske konfiguration. Eftersom udgangsmaterialerne, der har en labdankerne, er naturligt forekommende eller hidrører fra naturligt forekommende materialer, har de såvel som slutprodukterne en labdankerne, der eksisterer i den eneste absolutte konfiguration, der er afbildet her.
15 Fremgangsmåderne ifølge opfindelsen skal imidlertid også gælde for fremstillingen af labdaner på racemform.
Foruden de optiske centre i labdankernen kan substi-tuenterne på denne også indeholde chirale centre, der bidrager til de her omhandlede forbindelsers optiske egenska- 2 0 ber og muliggør opløsning deraf på gængse måder, f.eks. ved brug af optisk aktive syrer. Den foreliggende opfindelse omfatter alle optiske isomere og racemformer af forbindelserne ifølge opfindelsen, hvor sådanne forbindelser har chirale centre foruden de i labdankernen.
0 R
De her omhandlede aminoacyllabdaner fremstilles ved de i nedenstående reaktionsskema viste fremgangsmåder.
Til fremstilling af en aminoacyllabdan med formlen (IV), hvor betyder alkanoyl, acyleres en 1-hydroxylabdan med formlen (III), hvor R7 betyder alkanoyl, med et halogen- 30 ' alkylcarbonylhalogenid med formlen
HalCHR4COHal (VIII) hvor R, og Hal har de ovenfor anførte betydninger, til frem- 35
O
DK 167218 B1 4 stilling af en 1-halogenalkanoyloxylabdan med formlen (II) , som kondenseres med en amin med formlen R2R3NH (IX) 5 til dannelse af forbindelsen (IV) .
Acyleringen af hydroxylabdanen (III) gennemføres let ved at behandle hydroxylabdanen (III) med halogen-lavere alkylcarbonylhalogenidet (VIII), såsom brom-lavere alkyl-10 carbonylbromid eller chlor-lavere alkylcarbonylchlorid, fortrinsvis brom-lavere alkylcarbonylbromid, i et halogeneret carbonhydrid i nærværelse af en tertiær amin. Eksempler på halogenerede carbonhydrider er dichlormethan, tri-chlormethan, 1,1- og 1,2-dichlormethan og 1,1- og 1,2-di-15 chlorethan. Som halogeneret carbonhydrid foretrækkes der dichlormethan. Eksempler på tertiære aminer er 4-dimethyl-aminopyridin og Ν,Ν-dimethylanilin. Som amin foretrækkes der Ν,Ν-dimethylanilin. Selv om temperaturen, ved hvilken acyleringen gennemføres, ikke er strengt kritisk, fore-20 trækkes det at gennemføre reaktionen ved en temperatur i området fra ca. 0°C til ca. 50°C. Det foretrækkes især at gennemføre acyleringen ved en temperatur i området fra ca.
0°C til ca. 25°C.
Kondensationen gennemføres ved at behandle halogen-25 -lavere alkanoyloxylabdanen med formlen (II) med den primære eller sekundære amin (IX) i et lavere alkylalkanoat eller halogenéret carbonhydrid eller en blanding deraf. Eksempler på lavere alkylalkanoater er methylacetat, ethyl-acetat og ethylpropanoat. Eksempler på halogenerede car-30 bonhydrider er dichlormethan, trichlormethan, 1,1- og 1,2--dichlormethan. Der foretrækkes ethylacetat og dichlormethan som opløsningsmidler. Kondensationen gennemføres fortrinsvis uden tilsætning af base. Et alkalimetalbicarbonat, såsom lithium-, natrium- eller kaliumbicarbonat, kan imidler-35 tid anvendes. Kondensationstemperaturen er ikke kritisk. Om-
O
DK 167218 B1 5 dannelsen forløber let ved en temperatur i området fra ca.
0°C til ca. 50°C. Der foretrækkes en reaktionstemperatur på ca. 25°C.
Til fremstilling af en aminoacyllabdan med formlen 5 (VI), der indeholder frie 6β,73-hydroxygrupper, kan la,63,73,9a-tetrahydroxylabdanen (III), hvor Ry betyder hydrogen, behandles med halogenalkylcarbonylhalogenidet (VIII) under reaktionsbetingelser, der i alt. væsentligt er lig med de betingelser, der er anvendt i forbindelse med 10 omdannelsen af trihydroxylabdanen (III), hvor Ry betyder lavere alkanoyl, til aminoacyllabdanen (IV), hvor Ry betyder lavere alkanoyl.
Udgangslabdanerne til fremgangsmåderne ifølge opfindelsen, dvs. labdaner med formlen (III), hvor R7 betyder hy- 15 / drogen eller en gruppe med formlen RgCO, hvor Rg betyder hydrogen eller lavere alkyl, er beskrevet i US patentskrift nr. 4.134.986.
Aminoacyllabdanerne ifølge opfindelsen er anvendelige til behandling af forhøjet intraoculært tryk i kraft af 20 deres evne til at reducere intraoculært tryk som bestemt ved fremgangsmåden beskrevet af J. Caprioli, et al., Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci., 25, 268 (1984). Resultaterne fra be- bestemmelsen udtrykt som procent nedgang i tilstrømningstryk er anført i tabellen.
25 30 35 6 DK 167218 B1
O
Tabel
Koncentration Nedgang i
Forbindelse_ _(%)_ tilstrømningstryk (%) 7f3-acetoxy-8,13-ep-5 oxy-la-diethylami- noacetoxy-ββ,9a- , n ,, -dihydroxylabd-14- 1,0 b -en-ll-on 0,1 30 7f3-acetoxy-8,13-ep-oxy-ΐα-(morpholin--4-yl)acetoxy-ββ,9a-10 -dihydroxylabd-14- -en-ll-on 1,0 63 78-acetoxy-8,13-ep-oxy-la,6β,9a-tri-hydroxylabd-14-en- -11-on (forskalin, 1,0 51 15 kendt) 0,1 23
Reduktion af det intraoculære tryk opnås, når de her omhandlede aminoacyllabdaner indgives et individ, der har behov for en sådan behandling, som en effektiv topisk do-2Q sis i en 0,01-3,0% opløsning eller suspension. En særlig effektiv mængde er ca. tre dråber af et 1% præparat pr. dag. Det er imidlertid klart, at de specifikke behandlingsdoseringer til det enkelte individ skal justeres i overensstemmelse med de individuelle behov og en professionel bedøm-25 melse af den person, der indgiver eller overvåger indgivelsen af den ovenfor anførte forbindelse. Det er desuden klart, at de her anførte doser kun er eksempler.
Eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen er: (a) 7β-acetoxy-lα-(2-aminopropionyloxy)-8,13-εροχγ-6β,9α- 30 -dihydroxylabd-14-en-ll-on, (b) 7β-acetoxy-lα-[2-(N-benzylamino)propionyloxy)-8,13-ep-oxy-δβ,9a-dihydroxylabd-14-en-ll-on, (c) 7β-acetoxy-8,13-epoxy-lα-[2-(N-ethylamino)propionyl-oxy]-6β,9a-dihydroxylabd-14-en-ll-on, 35 DK 167218 B1 7 (d) 73-acetoxy-8,13-epoxy-la-[2-(N-ethylaminoj-3-phenyl-propionyloxy]-63,9a-dihydroxylabd-14-en-ll-on, (e) 8,13-epoxy-73_formyloxy-63,9a-dihydroxy-la-(dimethyl-aminoacetoxy)labd-14-en-ll-on, 5 (f) 8,13-epoxy-63,73,9a-trihydroxy-la-(dimethylaminoacet- oxy)labd-14-en-ll-on-carbonat, (g) 8,13-epoxy-63,7β,9a-trihydroxy-lct-(dimethylaminoacet-oxy)labd-14-en-ll-on-sulfit.
Aminoacyllabdanerne ifølge opfindelsen er også an-10 vendelige til behandling af hypertension, congestiv hjertesvigt, bronchial asthma og psoriasis.
Effektive mængder af forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives et individ på flere forskellige måder, f.eks. oralt som i kapsler eller i tabletter, parenteralt 15 i form af sterile opløsninger eller suspensioner, i nogle tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger eller suspensioner, og topisk i form af opløsninger, suspensioner eller salver, og med aerosolspray. Aminoacyllabdanerne ifølge opfindelsen kan, selv om de er effektive i sig selv, 20 formuleres og indgives i form af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte for at øge opløselighed og lignende .
Foretrukne farmaceutisk acceptable additionssalte er salte af mineralsyrer, såsom hydrogenchloridsyre, svovlsyre 25 og salpetersyre, salte af monobasiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre og propionsyre, salte af dibasiske carboxylsyrer, såsom maleinsyre og fumarsyre, og salte af tribasiske carboxylsyrer, såsom citronsyre.
Effektive mængder af forbindelserne ifølge opfindel-30 sen kan indgives oralt, f.eks. sammen med et indifferent fortyndingsmiddel eller sammen med en spiselig bærer. Forbindelserne kan være indkapslet i gelatinekapsler eller presset til tabletter. Til oral terapeutisk indgivelse kan de ovenfor anførte forbindelser blandes med strækkemidler 35 og anvendes i form af tabletter, pastiller, kapsler^eliksi-
O
DK 167218 B1 8 rer, suspensioner, siruper, oblater, tyggegummier og lignende. Præparaterne bør indeholde mindst 0,5% aktiv forbindelse men kan varieres afhængig af den specielle form og kan hensigtsmæssigt ligge mellem 4% og ca. 70% baseret 5 på enhedens vægt. Mængden af aktiv forbindelse i en sådan sammensætning er af en sådan størrelsesorden, at der fås en passende dosering. Foretrukne sammensætninger og præparater ifølge opfindelsen fremstilles således, at en oral dosisenhedsform indeholder mellem 0,1 og 30 mg aktiv forbin-10 delse.
Tabletterne, pillerne, kapslerne, pastillerne og lignende kan også indeholde bestanddele som et bindemiddel, såsom mikrokrystallinsk cellulose, gummitraganth eller gelatine, et strækkemiddel, såsom stivelse eller lactose, et 15 desintegrerende middel, såsom alginsyre, majsstivelse og lignende, et smøremiddel, såsom magnesiumstearat, et gli-demiddel, såsom kolloidt siliciumdioxid, og der kan også tilsættes et sødemiddel, såsom saccharose eller saccharin eller et smagsstof, såsom pebermyntesmagsstof, methylsali-20 cylat eller orange smagsstof. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den foruden materialer af den ovenfor nævnte type indeholde en flydende bærer, såsom en fed olie. Andre dosisenhedsformer kan indeholde andre forskellige materialer, der modificerer dosisenhedens fysiske form, såsom over-25 træk. Tabletter eller piller kan således overtrækkes med sukker, shellak eller andre enteriske belægningsmidler. En sirup kan foruden de aktive forbindelser indeholde saccharose som sødemiddel og visse konserveringsmidler, farvestoffer og smagsstoffer. Materialer anvendt til fremstil-30 ling af disse forskellige sammensætninger skal være farmaceutisk rene og ikke-toksiske i de anvendte mængder.
Til parenteral eller topisk terapeutisk indgivelse kan de aktive forbindelser ifølge opfindelsen indarbejdes i en opløsning, suspension, salve eller creme. Disse præ-35 9 DK 167218 B1
O
parater bør indeholde mindst 0,01% aktiv forbindelse, men mængden kan variere mellem 0,5 og ca. 5% baseret på vægten deraf. Mængden af aktive forbindelser i sådanne sammensætninger er sådan, der fås en passende dosering. Fortrukne sammensætninger og præparater ifølge opfindelsen fremstil-5 les således, at en parenteral eller topisk dosisenhed indeholder 0,01 til 10 mg aktiv forbindelse.
Opløsningerne eller suspensionerne til topisk eller parenteral indgivelse kan også indeholde komponenter som et sterilt fortyndingsmiddel, såsom injektionsvand, saltopløsning, ikke-flygtige olier, polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre syntetiske opløsningsmidler, antibakterielle midler, såsom benzylalkohol eller methylparabener, antioxidanter, såsom ascorbinsyre eller 15 natriumbisulfit, chelateringsmidler såsom ethylendiaminte-traeddikesyre, puffere, såsom acetater, citrater eller phosphater, samt midler til justering af tonicitet, såsom natriumchlorid eller dextrose. Et parenteralt præparat kan være indkapslet i ampuller eller engangssprøjter. Et topisk 20 præparat kan være indkapslet i hætteflasker beregnet til flere doser eller dråbetællerflasker, fremstillet af glas eller plast.
Eksempel 1 25 78~Acetoxy~8,13-epoxy-la-(diethylaminoacetoxy)-6β,9ct-dihy-droxylabd-14-en-ll-on-hydrochlorid
Til 200 g 73-acetoxy-8,13-epoxy-la,6β,9a-trihydroxy-labd-14-en-ll-on sættes en opløsning af 0,70 ml N,N-dime-thylanilin i 1 ml tør dichlormethan (3Å molekylarsigte).
3Q Opløsningen, under nitrogen, afkøles i et isbad. Opløsningen tilsættes langsomt dråbevis en opløsning af 0,050 ml bromacetylbromid. Blandingen omrøres i 2 timer ved isbad-temperatur og i 1 time ved stuetemperatur. Blandingen fortyndes med ethylacetat, vaskes med natriumbicarbonatopløs-35 10 DK 167218 B1 o ning og vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmidlet giver en olie. Olien opløses i 3 ml ethylacetat. Opløsningen tilsættes 0,068 mg natriumbicarbonat og en opløsning af 0,050 ml diethylamin i 1 ml ethylacetat. Blandingen omrøres ® . . n i 0,5 timer ved 80 C, får lov at afkøle til stuetemperatur og filtreres. Filtratet fortyndes med ethylacetat, vaskes med vand, mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdamp-ning af opløsningsmidlet giver en olie. Olien opløses i et minimalt rumfang 70/30 hexan/ethylacetat og chromatografe-res på 50 g silicagel (230-400 mesh, nitrogentryk, eluent: 30 x 15 ml 70/30 hexan/ethylacetat). De valgte fraktioner koncentreres, og opløsningsmidlet bortdampes, hvorved der fås 129 mg (50,5%) produkt som en olie. Hydrochloridet ud-fældes/krystalliseres fra ether, hvorved produktet fås som hydrochlorid med et smeltepunkt på 160-165°C.
Analyse, beregnet for ^gH^NOg *HC1: C = 60,04%, H = 8,28%, N = 2,50% 2Q Fundet: C = 59,79 %, H = 7,93%, N = 2,44%.
Eksempel 2 7g-Acetoxy-8,13-epoxy-la-(dimethylaminoacetoxy)-6β,9a-di- hydroxylabd-14-en-ll-on-hydrochlorid ocr Til 100 g 7|3-£cetoxy-8,13-epoxy-la,63,9a-trihydroxy- 25 labd-14-en-ll-on sættes en opløsning af 0,035 ml N,N-di-methylanilin i 1 ml tør dichlormethan. Opløsningen afkøles i et isbad. Opløsningen tilsættes langsomt dråbevis en opløsning af 0,025 ml bromacetylbromid i 1 ml tør dichlormethan. Blandingen omrøres i 1 time ved isbadtemperatur og
oU
får lov at opvarme til stuetemperatur. Blandingen fortyndes med ethylacetat, vaskes med natriumbicarbonatopløsning, vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmidlet giver en olie.
35 DK 167218 B1 11 o
Olien opløses i 2 ml ethylacetat. Opløsningen tilsættes 1 ml ethylacetat, som er mættet med dimethylamin (gas). Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter, fortyndes med ethylacetat, vaskes med natriumbicarbonatopløs-5 ning, mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmidlet giver en olie. Olien chromatograferes på silicagel (20 g, 230-400 mesh, eluent: 50 x 15 ml 70/30 hexan/ethylacetat). Inddampning af de valgte fraktio-10 ner giver 93 mg (76,6%) produkt som en olie, som ved tilsætning af etherisk hydrogenchlorid udfælder hydrochlori-det med et smeltepunkt på 156-182°c.
Analyse, beregnet for C26H41N08 : C = 58,69%, H = 7,96%, N = 2,63% 15 Fundet: C = 58,55%, H = 8,06%, N = 2,56%.
Eksempel 3 7|3-Acetoxy-8,13-epoxy-la- [ (pyrrolidin-l-yl) acetoxy] -6β,9α--dihydroxylabd-l·4-en-ll·-on-hydrochlorid 20
Til en omrørt opløsning af 100 g 73-acetoxy-8,13-ep-oxy-ΐα,6β,9a-trihydroxylabd-14-en-ll-on i 1 ml tør dichlor-methan og 0,035 ml Ν,Ν-dimethylanilin ved 0°C, under nitrogen, sættes dråbevis en opløsning af 0,025 ml bromacetyl- bromid i 1 ml tør dichlormethan. Blandingen får lov at op-25 varme til stuetemperatur, fortyndes med ethylacetat, vaskes med natriumbicarbonatopløsning, vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningen filtreres og koncentreres til en olie. Olien opløses i 3 ml ethylacetat og sættes til en omrørt opløsning af 0,1 σ pyrrolidin i 1 ml 30 ethylacetat. Blandingen omrøres i 0,5 timer ved stuetemperatur, fortyndes med ethylacetat, ekstraheres to gange med ethylacetat, vaskes tre gange med vand, én gang med mættet natriumchloridopløsning, tørres over natriumsulfat, filtre- 35
O
DK 167218 B1 12 res, og opløsningsmidlet bortdampes, hvorved der fås en olie. Olien opløses i et minimalt rumfang 70% ethylace-tat/hexan, og flashchromatograferes på 50 g silicagel (230-400 mesh 75 x 15 ml). Ved koncentrering af de valg-5 te fraktioner fås der en olie. Olien opløses i vandfri ether, og hydrochloridet udfældes, hvorved der fås 50,5 mg (37,1%) produkt med et smeltepunkt på 148-158°C. Analyse, beregnet for ^gH^gNOg*HC1: C = 60,25%, H = 7,95%, N = 2,51% 10 Fundet: C = 60,64%, H = 8,29%, N = 2,50%.
Eksempel 4 7&-Acetoxy-8,13-epoxy-la-[(morpholin-4-yl)acetoxy]-6β,9α--dihydroxylabd-14-en-ll-on-hydrochlorid 15 Til en omrørt opløsning af 109 mg 7p-acetoxy-8,13- -epoxy-la,63,9a-trihydroxylabd-14-en-ll-on i 1 ml tør di-chlormethan indeholdende 0,038 ml dimethylanilin i et isbad sættes dråbevis en opløsning af 0,029 ml bromacetyl-bromid i 1 ml tør dichlormethan. Blandingen omrøres ved 20 isbadtemperatur i 1 time, fortyndes med ethylacetat, vaskes med vand, mættet natriumbicarbonatopløsning, vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmidlet giver en olie, der opløses i 2 ml tør dichlormethan og sættes til en op-25 løsning af 0,1 g morpholin i 2 ml ethylacetat. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, fortyndes med ethylacetat, vaskes med vand, mættet natriumbicarbonat-opløsning, vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningen filtreres og koncentreres til en olie. Olien 30 opløses i et minimalt rumfang 1/1 ethylacetat/hexan og flashchromatograferes på silicagel (230-400 mesh)(eluent: 20 x 15 ml 1/1 ethylacetat/hexan). De valgte fraktioner forenes og koncentreres til en olie. Olien opløses i ether og udfældes med etherisk hydrogenchlorid, hvorved der fås 35 67,3 mg (61,7%) produkt som hydrochlorid med et smelte-
O
13 DK 167218 B1 punkt på 153-163°C.
Analyse, beregnet for C25H43N0g: C = 58,57%, H = 7,73%, N = 2,44%
Fundet: C = 58,99%, H = 7,69%, N = 2,14%.
5
Eksempel 5 7&~Acetoxy-8,13-epoxy-la- [ (di-n-propylaiaino) acetoxy] -6β , 9α--dihydroxylabd-14-en-ll-on-hydrochlorid
Til en omrørt opløsning af 108 mg 7p-acetoxy-8,13-ep-10 oxy-ΐα,6β,9a-trihydroxylabd-14-en-ll-on i en opløsning af 1 ml tør dichlormethan indeholdende 0,038 ml dimethylani-lin i et isbad under nitrogen sættes langsomt dråbevis en opløsning af 0,027 ml bromacetylbromid i 1 ml tør dichlormethan. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C, får lov at op-15 varme til stuetemperatur, fortyndes med ethylacetat, vaskes med koldt vand og med mættet natriumbicarbonatopløs-ning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmiddel giver en olie. Olien opløses i 1 ml dichlormethan og sættes til en omrørt 20 opløsning af 0,1 g di-n-propylamin i 1 ml ethylacetat. Opløsningen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og ekstra-heres med ether. Ekstrakterne vaskes to gange med vand og én gang med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdamp-25 ning af opløsningsmiddel giver en olie. Olien opløses i minimalt rumfang 20% ethylacetat/hexan og flashchromato-graferes for 25 g silicagel (230-400 mesh) (eluent: 25 x 10 ml 20% ethylacetat/hexan). Ved koncentrering af de valgte fraktioner fås der en olie. Tilsætning af ethe-30 risk hydrogenchlorid til en etherisk opløsning af olien giver 59,9 mg (38,8%) produkt i form af hydrochlorid med et smeltepunkt på 199-202°C.
Analyse, beregnet for C^H^NOg ·HC1: C = 61,26%, H = 8,57%, N = 2,38% 35 Fundet: C = 61,08%, H = 8,46%, N = 2,26%.
O
14 DK 167218 B1
Eksempel 6 8,13-Epoxy-loc- (diethylaminoacetoxy) - 6β, 7β, 9a-trihydroxylabd--14-en-ll-on-hydrochlorid
En opløsning af 200 mg 7|3-acetoxy-8,13-epoxy-la,6|3,9a-5 -trihydroxylabd-14-en-ll-on i 10 ml mættet kaliumcarbonat-opløsning i 20% vandig methanolomrøres i 2 timer ved 25-28°C. Blandingen fortyndes med ethylacetat, vaskes to gange med vand og én gang med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres, 10 hvorved der fås 157 ml 8,13-epoxy-la,63,73,9a-tetrahydroxy-labd-14-en-ll-on som en olie.
Til en omrørt opløsning af 157 mg 8,13-epoxy-la, 63,7(3,-9oc-tetrahydroxylabd-14-en-ll-on, 0,0593 ml N,N-dimethylani-lin og 1 ml tør dichlormethan i et isbad under nitrogen sæt-15 tes dråbevis en opløsning af 0,0421 ml bromacetylbromid i 1 ml tør dichlormethan. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C, hældes i isvand/ethylacetat, vaskes med en kold mættet natriumbicarbonatopløsning og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning 20 af opløsningsmiddel giver en olie. Olien opløses i 1 ml tør dichlormethan og sættes til en omrørt opløsning af 0,1 g diethylamin i 1 ml ethylacetat. Opløsningen omrøres i 1 time ved omgivelsestemperatur og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand og med mættet natriumchloridop-25 løsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af inddampning giver en olie. Olien opløses i et minimalt rumfang 1/1 ethylacetat/hexan og flashchromato-graferes på 20 g silicagel (230-400 mesh) (eluent: 25 x 10 ml 1/1 ethylacetat/hexan). Ved koncentrering af de valgte 30 fraktioner fås der en olie, hvis hydrochlorid udfældes fra ether, hvorved der fås 90,2 mg (42,4%) produkt med et smeltepunkt på 127-157°C.
Analyse, beregnet for C26H43^7-HCl: C = 60,27%, H = 8,56%, N = 2,70% 35 Fundet: C = 59,99%, H = 8,74%, N = 2,58%.
O
15 DK 167218 B1
Eksempel 7 73-Acetoxy-8, 13-epoxy-la-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)-acet-oxy ] -63,9α-dihydroxylabd-14-en-ll-on-hydrochloric!
Til en omrørt opløsning af 106 mg 7£-acetoxy-8,13-5 -epoxy-la,63,9a-trihydroxylabd-14-en-ll-on i 1 ml tør di-chlormethan indeholdende 0,038 ml dimethylanilin i et isbad sættes dråbevis en opløsning af 0,027 ml bromacetyl-bromid i 1 ml tør dichlormethan. Blandingen omrøres ved 0°C i 1 time, får lov at opvarme til stuetemperatur, hæl-10 des på is/natriumbicarbonat/ethylacetat, ekstraheres med ethylacetat, vaskes med vand, og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmiddel giver en olie, som opløses i 1 ml dichlormethan og sættes til en omrørt opløsning af 0,10 g 4-hy-15 droxypiperidin i 1 ml ethylacetat. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hældes på is/vand/ethylacetat, ekstraheres med ethylacetat, vaskes med vand, og med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af op-2o løsningsmiddel giver en olie. Olien opløses i et minimalt rumfang 30% ethylacetat/hexan og flashchromatograferes på 25 g silicagel (230-400 mesh). Ved koncentrering af de valgte fraktioner fås der en olie. Behandling af olien med etherisk hydrogenchlorid giver 0,109 g (76,4%) produkt 25 som hydrochlorid med et smeltepunkt på 166-189°C.
Eksempel 8 73-Acetoxy-8,13-epoxy-la-[(thiomorpholin-4-yl)acetoxy]--63,9a-dihydroxylabd-14-en-ll-on 30 Til en omrørt opløsning af 104 mg 73~acetoxy-8,13-ep oxy-la ,6β,9a-trihydroxylabd-14-en-ll-on indeholdende 0,037 ml N,N-dimethylanilin i 1 ml tør dichlormethan ved 0°C under nitrogen sættes der dråbevis en opløsning af 0,025 ml bromacetylbromid. Blandingen omrøres i 1 time ved 35 0°C, får lov at opvarme til stuetemperatur, hældes i is,
O
16 DK 167218 B1 ekstraheres med ethylacetat, vaskes med vandfrit natriumsulfat og filtreres, og filtratet koncentreres til en olie. Olien opløses i 1 ml tør dichlormethan, og opløsningen sættes dråbevis til en opløsning af 0,1 g thiomorpholin i 1 ml 5 ethylacetat. Blandingen omrøres i 1,5 timer, hældes på is, fortyndes med ethylacetat, vaskes med vand og med mættet natriumchlorid og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmiddel og rensning ved flashchromatografi giver en olie. Olien oplø-10 ses i ether, og der tilsættes etherisk hydrogenchlorid, hvorved der fås 69,1 mg (47,8%) produkt i form af hydro-chlorid med et smeltepunkt på 161-171°C.
Eksempel 9 15 7fi-Acetoxy-8,13-epoxy-la-[(piperidin-l-yl)acetoxy]-6β,9α--dihydroxylabd-14-en-ll-on-hydrochlorid
Til en omrørt opløsning af 104 mg 78-acetoxy-8,13--epoxy-la,6£,9a-trihydroxylabd-14-en-ll-on 1 ml tør dichlormethan indeholdende under 0,037 ml dimethylanilin i 20 et isbad sættes langsomt dråbevis en opløsning af 0,026 ml bromacetylbromid i 1 ml tør dichlormethan. Blandingen omrøres i 1 time ved isbadtemperatur, får lov at opvarme til stuetemperatur, fortyndes med ethylacetat, hældes i is/vand, ekstraheres med ethylacetat, vaskes med en kold, mættet na-25 triumbicarbonatopløsning og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmiddel giver en olie, der opløses i 1,5 ml dichlormethan og sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 0,1 g piperidin i 1 ml ethylacetat. Blandingen omrøres i 30 1,5 timer ved stuetemperatur. Opløsningen fortyndes med ethylacetat, vaskes med vand og med mættet natriumchlorid-opløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmiddel giver en olie. Olien renses ved flashchromatografi på silicagel 35 (230-400 mesh) (eluent: 30% ethylacetat/hexan) . Ved bort- DK 167218 Bl
O
17 dampning af opløsningsmidlet fås der en olie, der behandles med etherisk hydrogenchlorid, hvorved der fås 34,8 mg (23,9%) produkt i form af hydrochlorid med et smeltepunkt på 160-184°C.
5 Analyse, beregnet for C2qH^^N0q-HC1: C = 60,88%, H = 8,10%, N = 2,45%
Fundet: C = 60,29%, H = 7,93%, N = 2,24%.
Eksempel 10 10 73-Acetoxy-8,13-epoxy-la-(isopropylaminoacetoxy)-63,9a- -dihydroxylabd-14-en-ll-on-hydrochlorid
Til en omrørt opløsning af 0,0301 g 7(3-acetoxy-8,13--epoxy-la, 6β, 9a-trihydroxylabd*-14-en-ll-on i en omrørt opløsning af 3 ml tør dichlormethan indeholdende 0,106 ml 15 dimethylanilin ved 0°C under nitrogen sættes dråbevis en opløsning af 0,075 ml bromacetylbromid i 3 ml tør dichlormethan. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C, hældes i isvand, vaskes med iskold, mættet natriumbicarbonatopløsning og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtre-20 ring efterfulgt af bortdampning af opløsningsmiddel giver en olie. Olien opløses i 3 ml tør dichlormethan og sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 0,300 g isopropyl-amin i 3 ml ethylacetat. Blandingen omrøres i 2,5 timer ved stuetemperatur, hældes i isvand, ekstraheres med ethyl-25 acetat, vaskes med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmiddel giver en olie, der flashchro-matograferes på 20 g silicagel (230-400 mesh) (eluent: 70% ethylacetat/hexan, 0,1% ammoniumhydroxid). Ved koncentre-30 ring af de valgte fraktioner fås der en olie. Behandling af olien med etherisk hydrogenchlorid giver under 0,245 g (61,3%) produkt i form af hydrochlorid med et smeltepunkt på 154-174°C.
Analyse, beregnet for C^yH^^NO^*HC1: 35 C = 59,38%, H = 8,12%, N = 2,57%
Fundet: C = 58,82%, H = 8,05%, N = 2,74%.
O
18 DK 167218 B1
Eksempel 11 7g-Acetoxy-8,13-epoxy-la-(tert.butylamino)acetoxy-ββ,9a--dihydroxylabd-14-en-ll-on-hydrochlorid
Til en omrørt opløsning af 106 mg 7β-αοβΐ:οχγ-8,13-5 epoxy-la,6β,9a-trihydroxylabd-14-en-ll-on og 0,036 ml di-methylanilin i 1 ml tør dichlormethan i et isbad sættes dråbevis en opløsning af 0,025 ml bromacetylbromid i 1 ml tør dichlormethan. Blandingen omrøres i 1 time ved isbad-temperatur. Reaktionsblandingen får lov at opvarme til 10 stuetemperatur, fortyndes med ethylacetat, hældes på is/-vand, ekstraheres med ethylacetat, vaskes med en kold, mættet natriumbicarbonatopløsning og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmiddel giver en olie. Olien opløses 15 i 1 ml dichlormethan og sættes dråbevis til en opløsning af 0,105 g tert.butylamin i 1 ml ethylacetat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 15 timer, fortyndes med ethylacetat, vaskes med vand og med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering 20 efterfulgt af bortdampning af opløsningsmidlet giver en olie. Olien renses ved flashchromatografi (230-400 mesh silicagel, eluent: 30% ethylacetat/hexan). Ved koncentrering af de valgte fraktioner fås der en olie, der behandles med etherisk hydrogenchlorid, hvorved der fås 69,9 mg 25 (49,3%) produkt i form af hydrochlorid med et smeltepunkt på 165-179°C.
Analyse, beregnet for C2gH^^NOgHCl: C = 60,04%, H = 8,28%, N = 2,50%
Fundet: C = 59,73%, H = 8,22%, N = 2,26%.
30
Eksempel 12 73~Acetoxy-8,13-epoxy-la-[2-(ethylamino)propionyloxy]--6β,9α-dihydroxyl·abd-l·4-en-ll-on-hydrochlorid
Til en omrørt opløsning af 1,0 g 73-acetoxy-8,13-35 -epoxy-la,6β,9α-trihydroxylabd-14-en-ll-on i 10 ml di- DK 167218 B1
O
19 chlormethan sættes der 0,35 ml Ν,Ν-dimethylanilin. Blandingen tilsættes langsomt ved hjælp af en sprøjte en opløsning af 0,30 ml (0,618 g) brompropionylbromid i 10 ml dichlormethan. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetempe-5 ratur, afkøles i et isbad, hældes i is/vand/natriumbicar-bonat, og blandingen ekstraheres ved ethylacetat. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til en olie. Olien opløses i 10 ml dichlormethan og sættes med en sprøjte til en om-10 rørt opløsning af overskud af monoethylamin i 10 ml ethylacetat i et isbad. Opløsningen får lov at opvarme til stuetemperatur og omrøres i 3 timer. Opløsningen hældes i is/vand/ethylacetat og ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes to gange med vand, med mættet na-15 triumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmidlet giver en olie. Olien opløses i et minimalt rumfang 2% methanol/dichlormethan og flashchromato-graferes på 150 g silicagel (230-400 mesh). Søjlen elueres 20 på følgende måde: 1 x 400 ml 2% methanol/dichlormethan, 1 x 200 ml 21 methanol/dichlormethan, 3 x 100 ml 4% methanol/dichlormethan, 10 x 50 ml 4% methanol/dichlormethan.
Der fås en diastereomer i de første to 4% methanol/dichlor-methanfraktioner. En blanding af diastereomere er indeholdt 25 i den tredje 4% methanol/dichlormethanfraktion. En anden diastereomer er indeholdt i fraktionerne 4-6. Diastereome-rene isoleres; Diastereomerene forenes derpå, hvorpå de koncentreres til en olie, opløses i vandfri ether og udfældes med etherisk hydrogenchlorid, hvorved der fås 30 0,354 g (26,6%) produkt med et smeltepunkt på 160-174°C.
Analyse, beregnet for ^7^4 3N0g 'HCl: C = 59,38%, H = 8,12%, N = 2,57%
Fundet: C = 59,00%, H = 7,94%, N = 2,39%.
35 DK 167218 B1
O
20
Eksempel 13 73-Acetoxy-8,13-epoxy-la-[2-(morpholin-4-yl)propionyloxy]--63, 9a-dihydroxylabd-14-en-ll-on-hydrochlorid
Til en omrørt opløsning af 0,3 g 73-acetoxy-8,13-ep-5 oxy-la,63,9a-trihydroxylabd-14-en-ll-on i 3 ml dichlorme-than under nitrogen sættes 0,106 ml dimethylanilin. Opløsningen afkøles til 0°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 0,090 ml 2-brompropionylbromid i 3 ml dichlorme-than. Opløsningen omrøres i 1 time ved 0°C, hældes i is/na-10 triumbicarbonat/ethylacetat, og blandingen ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmiddel giver en olie.
Olien opløses i 3 ml dichlormethan og sættes til en omrørt 15 opløsning af 0,3 g morpholin i 3 ml ethylacetat.
Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, hældes i vand/is/ethylacetat, og blandingen ekstraheres to gange med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes to gange med vand og én gang med natriumchloridopløsning. Opløsningen tørres 20 over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til en olie. Olien opløses i et minimalt rumfang 40% ethylace-tat/hexan og flashchromatograferes på 150 g silicagel (eluent: 10 x 50 ml 40% ethylacetat/hexan). Individuelle fraktioner koncentreres, og de to diastereomere isoleres, Frak-25 tionerne indeholdende hver diastereomer forenes derpå, og opløsningsmidlet bortdampes. Den resulterende olie opløses i ether og udfældes med etherisk hydrogenchlorid, hvorved der efter tørring fås 0,121 g (28%) produkt med et smeltepunkt på 160-170°C.
30
Analyse, beregnet for C29H45N09*HC1: C = 59,22%, H = 7,88%, N = 2,38%
Fundet: C = 59,53%, H = 7,93%, N = 2,17%.
35 DK 167218 B1
O
21
Eksempel 14 73~Acetoxy~8,13-epoxy-la-(4-methylpiperazin-l-yl)acetoxy--6β,9a-dihydroxylabd-14-en-ll-on-hydrochlorid
Til en omrørt opløsning af 300 ml 73-acetoxy-8,13-5 -epoxy-la,63,9a-trihydroxylabd-14-en-ll-on i 3 ml dichlor-methan indeholdende 0,106 ml dimethylanilin ved 0°C sættes der dråbevis en opløsning af 0,075 ml (0,175 g) bromacetyl-bromid i 3 ml dichlormethan. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C, hældes i is/mættet natriumbicarbonatopløsning/-10 ethylacetat, og blandingen ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsningsmiddel giver en olie. Olien opløses i dichlormethan og sættes til en opløsning af 0,3 g N—methyl-15 piperazin i 3 ml ethylacetat. Blandingen omrøres i 2 timerved stuetemperatur, hældes på is/vand/ethylacetat, og lagene adskilles. Ekstrakterne vaskes med vand og med mættet natriumchloridopløsning og tørres over vandfrit natriumsulfat. Filtrering efterfulgt af bortdampning af opløsnings-20 middel giver en olie. Olien opløses i et minimalt rumfang 7% methanol/dichlormethan/0,1% ammoniumhydroxid og flash-chromatograferes på silicagel (230-400 mesh), eluent: 7% methanol/dichlormethan/0,1% ammoniumhydroxid efterfulgt af 10% methanol/dichlormethan/0,1% ammoniumhydroxid. Ved 25 bortdampning af opløsningsmidlet fra de valgte fraktioner fås der en olie, der opløses i 5% ethylacetat/ether og udfældes med etherisk hydrogenchlorid, hvorved der fås 0,242 g (56,3%) produkt med et smeltepunkt på 189-196°C (sønderdeling).
30 Analyse, beregnet for C29H46N2°8*HC1: C = 59,32%, H = 8,07%, N = 4,77%
Fundet: C = 59,12%, H = 8,02%, N = 4,77%.
35 DK 167218 B1 22
S
H
SE
0 r> - r*»
S T- ® O
y ro \U Ar\ x -ώο V_ o O ^ ^ \ ^ = -4—tf* g s g, ©"’'< \\'% £
C=V \ A -H
* '—' β x o Ό
m -U
o: Φ aT« Λ
<U
^ U
s.
IH
6 (0 ¥ φ «η ¥ Φ — fsi Di
U—7- O X x -H
/-Γ ' /° ¥ h < ΰ—f—\ x Ό E /“-fe /- ° H sP - +3 οι V A / ^ h u——o s 5 ° s4—(*s $ g Cl,/ V' x £ * c °=UA A N-As V“° £ o * N-7 un /7 Λ Γ M 5 Π αχ u ; 1 ·\ΐ»χ x S « o,.7\o^ s °=> V> g> « i u„ 0
2 "= H
«η ro ^ a
X
r~ ci
=" P
1 / vo x / a U ' * D'—7“-O x ^ /-Γ \ s° a
V-/‘o /— 5 H qP
δ —T-(«X X H
g‘"( V αΓ N—' u„ n = o > Λ
Claims (10)
1. Aminoacyllabdaner, kendetegnet ved, at de har formlen cn3 V= chT 2 ™r'° (I) I ™7
3 CH3 OH 10 hvor Ri betyder R2R3NCHR4CO, hvor R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller benzyl, R3 betyder hydrogen eller lavere alkyl, og R4 betyder hydrogen, lavere alkyl eller benzyl, eller R2 og R3 sammen med det nitrogenatom, som de er knyttet til, 15 danner en gruppe med formlen Y_/ hvor X betyder O, S eller en gruppe med formlen CHRg, hvor 20 Rg betyder hydrogen, lavere alkyl eller hydroxy, eller X betyder en gruppe med formlen NR12, hvor R^2 betyder lavere alkyl, n er 1 eller 0, R7 betyder hydrogen eller en gruppe med formlen R8CO, hvor Rg betyder hydrogen eller lavere alkyl, samt optiske og geometriske isomere deraf eller et 25 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 og R3 begge betyder lavere alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 og R3 sammen med det nitrogenatom, som de er 30 knyttet til, danner en gruppe med formlen hvor X betyder O, S eller en gruppe med formlen CHRg, hvor 35 Rg betyder hydrogen, og n er 0 eller 1. DK 167218 B1 24
4. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at R4 betyder hydrogen eller lavere alkyl.
5. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 2, 3 eller 4, kendetegnet ved, at R7 betyder en gruppe med 5 formlen RøCO, hvor R8 betyder hydrogen eller lavere alkyl.
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer.
7. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til 10 fremstilling af et lægemiddel, der virker ved at sænke det intraoculære tryk.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen “s 15 .iCH-CH, rør'0 (i) h I '°R, H3c CH3qH 7 20 hvor R^ og R7 har de i krav l angivne betydninger, samt optiske og geometriske isomere deraf eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at 25 (a) en forbindelse med formlen vJ. HP ffi3l CH3 ("yi···8 (111) 3° L ΧΛΑ
1 X0R7 V /CH36h hvor R7 har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen 35 HalCHR4COHal (VIII) DK 167218 B1 25 hvor R4 har den i krav 1 anførte betydning, og Hal betyder brom eller chlor, i nærværelse af en tertiær amin, til fremstilling af en forbindelse med formlen «3 5 8 HalCHR^CO CHj f Cti^ H3c ffi T OR 10 ra3 OH 7 hvor R4 og Hal har de ovenfor anførte betydninger, og (b) produktet fra trin (a) omsættes med en forbindelse med formlen R2R3NH, hvor R2 og R3 har de i krav 1 anførte betydninger. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68177984A | 1984-12-14 | 1984-12-14 | |
| US68177984 | 1984-12-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK578585D0 DK578585D0 (da) | 1985-12-13 |
| DK578585A DK578585A (da) | 1986-06-15 |
| DK167218B1 true DK167218B1 (da) | 1993-09-20 |
Family
ID=24736768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK578585A DK167218B1 (da) | 1984-12-14 | 1985-12-13 | Aminoacyllabdaner, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0191166B1 (da) |
| JP (1) | JPS61145178A (da) |
| KR (1) | KR900007625B1 (da) |
| AR (1) | AR243877A1 (da) |
| AT (1) | ATE60767T1 (da) |
| AU (2) | AU577912B2 (da) |
| CA (1) | CA1307529C (da) |
| DE (1) | DE3581725D1 (da) |
| DK (1) | DK167218B1 (da) |
| ES (1) | ES8703460A1 (da) |
| FI (1) | FI87208C (da) |
| GR (1) | GR852981B (da) |
| HU (1) | HU201043B (da) |
| IE (1) | IE58698B1 (da) |
| NO (1) | NO171064C (da) |
| NZ (1) | NZ214532A (da) |
| PH (1) | PH24599A (da) |
| PT (1) | PT81659B (da) |
| ZA (1) | ZA859556B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3678736D1 (de) * | 1985-03-01 | 1991-05-23 | Hoechst Roussel Pharma | Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
| IN163242B (da) * | 1985-05-03 | 1988-08-27 | Hoechst India | |
| JPS6310783A (ja) * | 1985-11-15 | 1988-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規フオルスコリン誘導体 |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| US4734513A (en) * | 1986-03-31 | 1988-03-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of synthesizing forskolin from 9-deoxyforskolin |
| US5247097A (en) * | 1986-08-28 | 1993-09-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Oxolabdanes |
| US4740522A (en) * | 1986-08-28 | 1988-04-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oxolabdanes useful as pharmaceuticals for reducing intraocular pressure |
| US4920146A (en) * | 1986-12-29 | 1990-04-24 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds useful in reducing intraocular pressure |
| US5646175A (en) * | 1987-12-28 | 1997-07-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds |
| FI875699A (fi) * | 1986-12-29 | 1988-06-30 | Hoechst Roussel Pharma | Nya karbamoyloxilabdaner, mellanprodukter och foerfaranden foer deras framstaellning samt deras anvaendning saosom laekemedel. |
| US5302730A (en) * | 1987-06-29 | 1994-04-12 | Nippon Kayaku Kk | Process for the preparation of 6,7-diacyl-7-deacetylforskolin derivatives |
| US4916204A (en) * | 1987-07-31 | 1990-04-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent |
| US4902696A (en) * | 1987-10-08 | 1990-02-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
| US5846992A (en) * | 1987-10-08 | 1998-12-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
| US4883793A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure |
| US5051132A (en) * | 1989-06-15 | 1991-09-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Lyophilized preparation of 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2654796A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Polyoxygenierte labdan-derivate |
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3678736D1 (de) * | 1985-03-01 | 1991-05-23 | Hoechst Roussel Pharma | Labdanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel. |
-
1985
- 1985-12-04 EP EP85115383A patent/EP0191166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-04 DE DE8585115383T patent/DE3581725D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-04 AT AT85115383T patent/ATE60767T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 HU HU854740A patent/HU201043B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 FI FI854919A patent/FI87208C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 AR AR85302563A patent/AR243877A1/es active
- 1985-12-12 GR GR852981A patent/GR852981B/el unknown
- 1985-12-12 ES ES549860A patent/ES8703460A1/es not_active Expired
- 1985-12-12 PH PH33164A patent/PH24599A/en unknown
- 1985-12-12 NZ NZ214532A patent/NZ214532A/xx unknown
- 1985-12-12 PT PT81659A patent/PT81659B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 ZA ZA859556A patent/ZA859556B/xx unknown
- 1985-12-13 KR KR1019850009388A patent/KR900007625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 JP JP60279417A patent/JPS61145178A/ja active Pending
- 1985-12-13 NO NO855026A patent/NO171064C/no unknown
- 1985-12-13 DK DK578585A patent/DK167218B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 AU AU51316/85A patent/AU577912B2/en not_active Ceased
- 1985-12-13 CA CA000497652A patent/CA1307529C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-13 IE IE316085A patent/IE58698B1/en not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-14 AU AU38132/89A patent/AU620421B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA859556B (en) | 1986-08-27 |
| FI854919A (fi) | 1986-06-15 |
| IE853160L (en) | 1986-06-14 |
| ES549860A0 (es) | 1987-02-16 |
| FI87208B (fi) | 1992-08-31 |
| KR860004915A (ko) | 1986-07-16 |
| HU201043B (en) | 1990-09-28 |
| HUT40636A (en) | 1987-01-28 |
| CA1307529C (en) | 1992-09-15 |
| DK578585D0 (da) | 1985-12-13 |
| DK578585A (da) | 1986-06-15 |
| EP0191166B1 (en) | 1991-02-06 |
| JPS61145178A (ja) | 1986-07-02 |
| ATE60767T1 (de) | 1991-02-15 |
| PT81659A (en) | 1986-01-01 |
| DE3581725D1 (de) | 1991-03-14 |
| PT81659B (pt) | 1988-04-21 |
| NO171064C (no) | 1993-01-20 |
| AR243877A1 (es) | 1993-09-30 |
| AU620421B2 (en) | 1992-02-20 |
| NZ214532A (en) | 1989-05-29 |
| GR852981B (da) | 1986-04-08 |
| FI854919A0 (fi) | 1985-12-12 |
| EP0191166A3 (en) | 1988-03-02 |
| FI87208C (fi) | 1992-12-10 |
| AU577912B2 (en) | 1988-10-06 |
| PH24599A (en) | 1990-08-17 |
| ES8703460A1 (es) | 1987-02-16 |
| NO171064B (no) | 1992-10-12 |
| IE58698B1 (en) | 1993-11-03 |
| KR900007625B1 (ko) | 1990-10-17 |
| AU3813289A (en) | 1989-10-26 |
| NO855026L (no) | 1986-06-16 |
| AU5131685A (en) | 1986-07-17 |
| EP0191166A2 (en) | 1986-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167218B1 (da) | Aminoacyllabdaner, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af laegemidler | |
| JP3045017B2 (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
| US4639446A (en) | Aminoacyllabdanes, pharmaceutical compositions and use | |
| HUT75304A (en) | Perhydroisoindole derivatives as p substance antagonists | |
| WO2014146494A1 (zh) | β-氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 | |
| HU203234B (en) | Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| IL93760A (en) | History of N-3] 3-Ariyl) Hydroxyamino (methylphenyl [-3-) pyridyl (- H1, H3-pyrrolo] C-1,2 [thiazole-7-carboxamide, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU211961A9 (en) | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US4673752A (en) | Aminoacyllabdanes | |
| US4666904A (en) | Aminoacyllabdanes, pharmacuetical compositions and use | |
| IE902750A1 (en) | Coumarin derivatives, their preparation and their use in the¹treatment of cerebrovascular disorders | |
| US4672115A (en) | Process for preparing aminoacyllabdanes | |
| EP0161867A2 (en) | 5,6,7,8-Tetrahydroquinolines and 5,6-dihydropyrindines and their therapeutic use | |
| JPS6110554A (ja) | 置換−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオン，その同族体及び塩 | |
| HU206875B (en) | Process for producing carbamoyl-oxy-labdane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH07503462A (ja) | カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアザビシクロ化合物 | |
| KR100564854B1 (ko) | 제약 조성물 | |
| JPS62155253A (ja) | グアニジノ安息香酸エステル誘導体 | |
| EP3763718A1 (en) | Substituted 3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione, pharmaceutical composition, and methods for preparing and using same | |
| ES2402377T3 (es) | Derivados del ácido fenilacético y composición farmacéutica de los mismos | |
| JPH01242540A (ja) | 新規カルコン誘導体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH07121915B2 (ja) | ９−アミノテトラヒドロアクリジン類および関連化合物 | |
| CA1088078A (en) | 6,11-dihydro-11-oxodibenz [b,e] oxepinalkanoic acids and esters thereof | |
| RU2036917C1 (ru) | Производные кумарина или их фармацевтически приемлемая соль | |
| WO2017098733A1 (ja) | インドール酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |