DK164550B - Derivat af thienyl-2-malonsyreester til brug som udgangsmateriale ved fremstilling af 2-thiopheneddikesyreforbindelser - Google Patents

Description

- i -

DK 164550B

Opfindelsen angår hidtil ukendte derivater af thienyl-

2-malonsyreester til brug som udgangsmateriale ved fremstilling af 2-thiopheneddikesyreforbindelser med den almene formel I

5 R« R-z

H

R1/N5/^'CH-C02H

10 R

hvor R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, og R^, R2 og R^, som kan være ens eller forskellige, hver for sig betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller halogen.

15

Disse forbindelser er mellemprodukter, som finder anvendelse til fremstilling af lægemidler, især betændelseshæmmende forbindelser.

20 2-thiopheneddikesyreforbindelser med den almene formel I kendes bl.a. fra de franske patentskrifter nr. 2.068.425 og 2.398.068.

Anvendelsen af derivaterne ifølge opfindelsen ved fremstil-25 lingen af forbindelserne I adskiller sig væsentligt fra den kendte teknik som f.eks. beskrevet i FR patentskrift nr. 2.260.575. Dette FR patentskrift omhandler nemlig 3-thie-nylforbindelser og ikke 2-thienylforbindelser som ved anvendelsen af derivaterne ifølge opfindelsen. Endvidere er i 30 FR 2.260.575 substituenten i alphastillingen i thienylker-nen en cyclohexylgruppe, hvor substituenten R ifølge opfindelsen betegner en ikke-cyklisk, lineær alkylgruppe.

De hidtil ukendte derivater af thienyl-2-malonsyreester 35 ifølge opfindelsen har den almene formel IV, hvor R, R^ og R^ betegner det samme som ovenfor, og Alk^ og Alk2 - 2 -

DK 164550 B

betegner alkyl med 1-4 carbonatomer.

5 Mk1 (IV) R^ | \ C°2 Alk2

R

Ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen I går man ud fra en ester af thienyl-2-eddikesyre, 10 eventuelt substitueret i thienylringen som angivet ovenfor. Thienyleddikesyre benyttes isar i syntesen af antibiotiske stoffer, navnlig cephalosporiner. Esterne, som afledes af thienyl-2-eddikesyre, er således tilgængelige i store mængder og til interessante priser.

15

Disse udgangsforbindelser kan let fremstilles ud fra de tilsvarende syrer ved gængse esterificeringsmetoder.

I nærværelse af en stærk base omsættes et alkylcarbonat med 20 formlen (Alk1)2C03

hvor Alk^ betegner det samme som ovenfor, med en ester med formlen II

r2 R^

K

R/ ^ CK2-C02 Alk2 30

hvor R^, R2, R3 og Alk2 betegner det samme som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen III

35

DK 164550 B

- 3 - 8λΧ/^“ι (ni) 1 I ^COp Alkp

H

hvor R^, R2 og R^, Alk^ og Alk2 betegner det samme som ovenfor, som man i nærværelse af en stærk base omsætter med et alkyleringsmiddel med 1-4 carbonatomer i alkyldelen til 10 opnåelse af derivatet ifølge opfindelsen af thienyl-2-ma-lonsyreester med formlen IV

R2 ^3 < |\C02Alk2

R

hvor R^, R2, R^, Alk^ og Alk^ betegner det samme som 20 ovenfor, som man underkaster en decarboxyleringsreaktion til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen I.

Blandt de værdier, som substituenterne R, R^, R2 og R^ kan antage, skal nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 25 butyl, isobutyl, sec.-butyl eller tert.-butyl. Substituenterne R^, R2 og R^ kan ligeledes betegne et hydrogenatom eller et halogenatom, nemlig fluor, chlor, brom eller iod.

30 Alk^ og Alk2 kan antage de for gruppen R angivne værdier.

Opfindelsen angår navnlig et hidtil ukendt thienyl-2-malon-syreesterderivat med den almene formel IV

35 - 4 -

DK 164550 B

On 5 | ^C0? Alk2

R

hvor R, Alk^ og Alk^ har samme betydning som ovenfor. Dette derivat med formlen IV anvendes ved fremstilling af en 10 forbindelse med formlen 1' f\ CH-CCUH (!’) !

15 R

hvor R har samme betydning som ovenfor, ud fra en ester af thienyleddikesyre med formlen II' 20 (Λ CH2-C02 Alk2 hvor Alk2 betegner det samme som ovenfor.

25

Nedenstående eksempler illustrerer nærmere opfindelsen.

Eksempel 1; Anvendelse af thienyl-2-methylmalonsyreethyl-ester til fremstilling af alpha-methyl-2-thiopheneddikesyre 30

Præparation af udgangsmaterialer

Trin A: Thienyl-2-malonsyreethylester 35 Man blander under nitrogenatmosfære 225 ml absolut ethanol og 16,5 g natrium. Man holder ethanolet under tilbage- - 5 -

DK 164550 B

svaling indtil opløsning og inddamper derefter til tørhed under formindsket tryk til eliminering af ethanolet. Til natriumethylatet ved 100°C indfører man under opretholdelse af temperaturen mellem 90 og 95°C 150 ml ethyl- carbonat og derpå i løbet af 10 minutter 100 g thi-5 enyl-2-eddikesyreethylester og 100 ml toluen. Man opvarmer til 105°C og afdestillerer i løbet af ca. 2 timer 120 ml blanding af toluen, ethanol og ethylcarbonat. Man holder ved 105°C i yderligere 2 timer, hvorpå man afkøler til 20°C og hælder i 600 ml iskoldt vand indeholdende 10 80 ml ren 22° Bé saltsyre.

Man dekanterer, genekstraherer den vandige fase med toluen og vasker de forenede toluenfaser med vand. Man inddamper toluenopløsningen under formindsket tryk. Man får det 15 forventede råprodukt, som man destillerer under et tryk på 2 mm Hg. Der fås 134,4 g af den forventede forbindelse. Kp. ved 2 mm Hg 118-120°C.

Trin B: Thienyl-2-methylmalonsyreethylester 20

Man indfører under nitrogenatmosfære 10,45 g natrium i 160 ml absolut ethanol. Man opretholder tilbagesvalingen i 45 minutter og afdestillerer 60 ml ethanol. Man tilsætter 300 ml toluen, opvarmer til tilbagesvaling under stadig 25 omrøring og afdestillerer ethanolet under konstant rumfang ved tilsætning af toluen. Man tilsætter således 250 ml toluen og opsamler ca. 250 ml blanding af ethanol og toluen.

30 Man afkøler til 20°C og tilsætter 100 g thienyl-2-malon-syreethylester og 200 ml toluen. Man omrører 20 minutter, afdestillerer 150 ml blanding af toluen og ethanol under formindsket tryk og indfører derpå under nitrogenstmosfære 100 ml toluen. Man opvarmer til 70°C og tilsætter i løbet •35 af ca. 30 minutter 60 g dimethylsulfat. Man holder ved 80°C i 45 minutter, afkøler til 20-25°C og tilsætter 200 ml - 6 -

DK 164550 B

afxnineraliseret vand. Man omrører 15 minutter, dekanterer, vasker toluenfasen med 100 ml vand tilsat 5% 22° Bé salt syre og derefter fire gange med 100 ml afmineraliseret 5 vand. Man afdestillerer 450 ml toluen under formindsket tryk og lader koncentratet henstå ved 70°C under et tryk på 15-20 mm Hg i 1 time og får 105 g af det forventede stof.

Fremstilling af alpha-methyl-2-thiopheneddikesyre 10

Man sætter 100 g thienyl-2-methylmalonsyreethylester og 200 ml ethanol til en opløsning af 62,6 g natriumhydroxid i 400 ml afmineraliseret vand. Man opvarmer til 50°C i 4 timer og afdestillerer derpå 300 ml blanding af ethanol 15 og vand under formindsket tryk, idet man holder temperaturen under 50°C. Man anbringer under nitrogenatmosfære og tilsætter i rækkefølge 200 ml toluen og 140 ml 22° Bé saltsyre. Man opvarmer 1 time og 30 minutter til tilbagesvaling og afkøler derpå til 20°C, dekanterer, vasker 20 toluenfasen flere gange med 50 ml vand og inddamper under formindsket tryk under afdestillation af 180 ml toluen. Koncentratet desolvatiseres ved 70°C i 1 time ved et tryk på 15-20 mm Hg. Der fås 58,8 g af den forventede forbindelse, kp. ved 1,5 mm Hg = 117-118°C, kp. ved 0,5 mm Hg 25 = 110°C.

Eksempel 2: Anvendelse af thienyl-2-ethylmalonsyreethyl-ester til fremstilling af thienyl-2-smørsyre 30 Præparation af udgangsmaterialer

Thienyl-2-ethylmalonsyreethylester 35 Man indfører under nitrogenatmosfære 12,54 g natrium i 192 ml absolut ethanol. Man holder under tilbagesvaling i 45 minutter og afdestillerer derpå 72 ml ethanol. Man tilsætter 360 ml toluen og opvarmer til tilbagesvaling til afdestillation af ethanol ved konstant rumfang gennem - 7 -

DK 164550 B

tilsætning af toluen. Man tilsætter således 300 ml toluen og optager samme rumfang blanding af toluen og ethanol. Man 5 afkøler til 20°C og tilsætter 120 g thienyl-2-malonsyre-ethylester og 240 ml toluen. Man omrører 20 minutter og afdestillerer derpå under formindsket tryk 180 ml blanding af toluen og ethanol og indfører derpå under nitrogenatmosfære 120 ml toluen. Man opvarmer til 75°C og tilsætter 10 derpå i løbet af 30 minutter 99,3 g diethylsulfat. Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time, afkøler til 20-25°C, tilsætter 240 ml afmineraliseret vand, omrører 15 minutter, dekanterer og vasker toluenfasen med 120 ml afmineraliseret vand tilsat 5% 22° Bé saltsyre og derefter 4 gange med 15 120 ml vand. Man inddamper toluenfasen under formindsket tryk efter tørring over natriumsulfat. Man desolvatiserer koncentratet under et tryk på 15-20 mm Hg ved 70°C i 1 time og får 145,6 g af den forventede forbindelse.

20 Denne forbindelse renses ved destillation ved et tryk på 0,5 mm Hg. Der fås 113 g forbindelse, som destillerer ved en temperatur på 95-120°C.

Fremstilling af thienyl-2-smørsyre 25

Man omrører under nitrogenatmosfære indtil fuldstændig opløsning en blanding af 62,6 g natriumhydroxid i 400 ml afmineraliseret vand og tilsætter derpå 105,4 g thienyl-2-ethylmalonsyreethylester og derefter 200 ml 30 ethanol. Man opvarmer til 50°C i 4 timer og afdestillerer derpå under et tryk på 20 mm Hg ved en temperatur på 50°C ca. 300 ml blanding af ethanol og vand. Derpå tilsætter man under nitrogenatmosfære 200 ml toluen og derefter 140 ml 22° Bé saltsyre. Man opvarmer til tilbagesvaling i 35 1 time 30 minutter, afkøler til 20°C, dekanterer, ekstra- herer den vandige fase med 50 ml toluen og vasker flere gange toluenfasen med 50 ml vand. Man tørrer toluenfasen over natriumsulfat og inddamper til tørhed ved et tryk på 15-20 mm Hg ved 70°C. Man holder under disse betingelseri - 8 -

DK 164550 B

yderligere 1 time og får 66,3 g af den forventede forbindelse.

5 10 15

Claims (3)

1. Thienyl-2-malonsyreesterderivat til brug som udgangs- 5 materiale ved fremstilling af 2-thiopheneddikesyre- forbindelser med den almene formel I \_p 10 /”1 (i) xk-co9h 1 j ^ R 15 hvor R betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, og R-^, R2 og R^, som kan være ens eller forskellige, hver for sig betegner hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller halogen, kendetegnet ved, at det har formlen IV 20 ^2 R3 /0^ c°2 Aiki (iv) R-j | \ C02 Alk2

25 R hvor Alk^ og Alk2 betegner alkyl med 1-4 carbonatomer og R, R^, R2 og R^ betegner det samme som ovenfor.

2. Thienyl-2-malonsyreesterderivat ifølge krav 1, k e n-30 detegnet ved, at det er forbindelsen med formlen IV ,r\ ¢. ,C0, Alk. 2 (IV·) 35 j ^CCu Alk2 R - 10 - DK 164550 B hvor R, Alk^ og All·^ har samme betydning som i krav 1.

3. Thienyl-2-malonsyreesterderivat ifølge krav 2, k e n-5 detegnet ved, at forbindelsen er thienyl-2-methyl-malonsyreethylester. 10 15 20