DK164481B - Laegemiddelformuleringer paa grundlag af polyoxaminer - Google Patents

Description

i

DK 164481 B

Den foreliggende opfindelse angår et vandigt farmaceutisk præparat, der er velegnet til oral, topisk, parenteral eller ophthalmisk administration. I årenes løb har der været udviklet talrige metoder i forsøg på enten at udvikle 5 en ny metode eller forbedre den konventionelle metode til opnåelse af dette mål.

Et større tab af lægemidler administreret til øjet sker via tårekanalsystemet, således at kun en lille brøkdel af dosis forbliver i øjet i længere tid fra et præparat 10 med væskeformige dråber. Der har været foretaget forskellige foranstaltninger for at sinke dette hurtige tab af lægemiddel ved anvendelse af viskose opløsninger, geler, salver og faste indsatse.

Forbedring af lægemiddelafgivelse er blevet opnået ved 15 disse metoder, specielt med anvendelse af faste indsatse, hvor en stor reduktion i dosis er mulig under opnåelse af det samme terapeutiske respons som med væskedråber, der må administreres oftere og med større lægemiddelkoncentration.

20 En hovedfordel ved ophthalmisk administration af en væske er, at den tillader dosering af den nøjagtige reproducerbare mængde af et lægemiddel eller aktivt stof ved volume-trisk afmåling af den foreskrevne dosis. Det er ikke muligt at afgive foruddannende geler fra beholdere med flere 25 doser særlig let med et volumetrisk hjælpemiddel. Gravi-metrisk dosering kræves således for at opnå ensartet indhold ved afgivelse af reproducerbare mængder af gel eller lignende. Følgelig opstår der hulrum og paknings- eller konsolidationsproblemer, når man administrerer halvfaste 30 præparater volumetrisk. Den omhandlede ophthalmiske administreringsmåde for en væske giver yderst akkurat og ensartet indhold af dosis, som er kritisk for mange stærke lægemidler.

2

DK 164481 B

En betydelig ulempe for en fast indsats er, at mange patienter har besvær med at indsætte et fast objekt i øjenhulen og fjerne dette faste objekt igen.

Der beskrives i den foreliggende opfindelse en eneståen-5 de lægemiddelformulering, som ved stuetemperatur og derunder har den egenskab at være en væske, men som efter administrering f.eks topisk bliver et halvfast stof eller en gel på huden, når det opvarmes af legemet. Fordelene ved et sådant system til påføring på huden er (1) lægemiddel-10 formuleringen kan anvendes på øm, følsom hud ved påføring ved udhældning uden behov for at gnide området til opnåelse af dækning og (2) en væske vil flyde ind i sprækker og porer, hvilket giver inderlig kontakt med huden.

Når lægemiddelformuleringen er geleret, forbliver den 15 på plads med en fleksibel dækning af det hudareal, hvorpå den påføres. Lægemidler afgives til huden fra gelen, men disse lægemidler kan også fjernes ved at lade koldt vand løbe over området. En sådan lægemiddelformulering vil have speciel anvendelse til brandsårspatienter, hvor på-20 føring og fjernelse af lægemidler kræver omhyggelig teknik på grund af den ømme overflade, hvorpå påføringen skal ske.

Et andet forsøg på at løse disse problemer er at anvende et præparat, som er en væske ved stuetemperatur, men som 25 danner et halvfast stof, når det opvarmes til legemstemperaturer. Et sådant system er blevet beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4.138.373 under anvendelse af "Pluronic® polyoler" som den termiske geleringspolymere. I dette system indstilles koncentrationen af polymer til opnåelse .

30 af den ønskede væske-gel-overgangstemperatur, idet lavere koncentration af polymer giver en højere væske-gel- (sol-gel) overgangstemperatur. Med de for tiden i hande- (S) len tilgængelige polymere "Pluronic^" er evnen til at opnå en gel med den ønskede stivhed imidlertid begrænset, 3

DK 164481 B

mens man holder den ønskede sol-gel-overgangstemperatur ved fysiologisk nyttige temperaturområder mellem 26-35°C.

Tilsvarende gør man ifølge canadisk patentskrift nr.

1.072.413, som angår {polvoxamer)-gelsvstemer med gele-5 ringstemperaturer højere end stuetemperatur, drug af additiver til at tilvejebringe geleringsegenskaberne for den polymere, som indeholder terapeutiske midler eller midler af anden art. Ifølge dette canadiske patentskrift anvendes "Tetronic^*" polymere også som additiver snare-10 re end som det primære polymere middel som i den foreliggende opfindelse.

Fra FR patentskrift nr. 1.598.988 og AU patentskrift nr.

482.821 kendes præparater til terapeutisk brug indeholdende en polyoxyethylen/polyoxypropylen-blokcopolymer af 15 ethylendiamin med en molekylvægt på 4000-70000. De omhandlede præparater er gelpræparater ved anvendelsestemperaturen og har derfor ikke den overraskende, nyttige virkning, som præparaterne ifølge opfindelsen har, idet disse sidstnævnte påføres eller indgives som væske og 20 derefter gelerer. Dette giver en let og nøjagtig administration.

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk hjælpemiddel, som er nyttigt ved afgivelse af farmakologisk aktive medikamenter til en legemsåbning, såsom rectum, vagina, urethra, den ydre øregang, næsegangen eller kindhulen eller mundhulen, ved injektion i patientens legeme (menneske eller dyr) via subcutan eller intramuskulær injektion, til en patients hud (menneske eller dyr) til topisk, dermal og/eller transdermal afgift af de pågældende lægemidler, og til øjet og i nogle tilfælde i tørt øje under anvendelse af hjælpemidlet alene. Lægemiddelformuleringen består af en klar fysiologisk acceptabel væske, som danner 4

DK 164481 B

en halvfast gel ved humane legemstemperaturer. Sol-gel-overgangstemperaturen og stivheden for gelen kan modificeres ved ændringer i polymerkoncentration koordineret med pH og ionstyrke for opløsningen.

5

Der beskrives i den foreliggende opfindelse en enestående lægemiddelformulering, som ved stuetemperatur er en væske, men efter administrering ved injektion (subcutant eller intramuskulært), topisk, rectalt, nasalt, vaginalt eller optikalt til den orale hulhed, kindhulen eller det ure.-thrale hulrum ændres til et halvfast stof eller en gel, når det opvarmes af legemet. Fordelene ved et sådant system er: let håndtering af en væske under administrerings-fasen, herunder væskens evne til at give intim kontakt 15 før geldannelse og efter geldannelse forlængelse af frigørelse stiden for lægemidlet på administreringsstedet, hvilket resulterer i en nedsat terapeutisk effektiv mængde af lægemidlet, der administreres. Geleringsegenskaber-ne for dette system forbedrer også retentionen af produktformuleringer inde i legemshulheder eller hulrum, som normalt hurtigt ville blive opbrugt, hvis de blev doseret u-delukkende som væsker. Injektionspræparatet vil, når det administreres som en væske, flyde inde i blødt væv og vil efter gelering opføre sig som en deformerbar gel, for så-25 ledes at minimere en del af den ulempe, der er forbundet med injektion af faste stoffer og indkapsling. Det gelerede injektionssted kan også tjene som sted for et lægemiddeldepot. Muligheden for at spare på dosis i en sådan lægemiddelformulering er af særlig betydning derved, at 30 alvorlige bivirkninger for nogle lægemidler reduceres.

Lægemiddelformuleringen består af en klar fysiologisk acceptabel væske, som danner et halvfast stof eller en gel ved legemstemperatur. De enestående geleringsegenskaber 35 for de forskellige præparater muliggør retention af lægemidlet på hudflader, som ellers hurtigt ville blive op- 5

DK 164481 B

brugt for væskeformige lægemiddelformuleringer i områder, såsom mellem fingre eller tæer, i lyskeområderne, under bryster og arme eller på hovedet. Sol-gel-overgangstempe- raturen og stivheden af gelen kan modificeres ved ændrin-5 ger i polymerkoncentration kombineret med pH og ionstyrke for opløsningen.

Det har vist sig, at visse polymere er nyttige hjælpemidler med egenskaber som anført i det foregående. De poly- 10 mere er tetrasubstituerede derivater af ethylendiamin (poloxamin, w = 2 i formel I), propylendiamin (w = 3), butylendiamin (w = 4), pentylendiamin (w = 5) eller hexy- lendiamin (w = 6). Sub sti tuenterne er blokcopolymere af poly(oxypropylen) og poly(oxyethylen) af forskellige kæde-15 længder og forskellige forhold mel len x og y i den almene formel for den polymere, ·som er vist i det følgende.

H(0C2H4)y(0C3H6)x eWyWV

20 ^j>N-(CH2)w-N^ I

H(0C2H4)y(0C3H6)x X(C3H60)x(C2H40)yH

hvori w er et helt tal 2 til 6.

25

Et typisk polymersystem til anvendelse i forbindelse med den foreliggende opfindelse indeholder en polymer indeholdende 40-80 vægt-% poly(oxyethylen) og 20-60 vaegt-% poly(oxypropylen). Den totale molekylvægt for den anvendte polymere er mindst ca. 7.000 og kan gå så højt som til 50.000, men ligger foretrukkent i området 7.000-30.000, og x og y er hele tal valgt, så ovenstående opfyldes. Foretrukne polymere er sådanne med den i det foregående anførte formel I, hvori w = 2, nemlig poly-oxaminpolymeren.

wO

Det vandige lægemiddelformuleringshjælpemiddel kan indeholde 10-50 vægt-% af hele hjælpemidlet som den i det 6

DK 164481 B

foregående beskrevne polymere. Det vandige lægemiddelformuleringshjælpemiddel kan også indeholde lægemidlet eller det terapeutiske middel foruden forskellige additiver, såsom syrer eller baser, til indstilling af pH for præpara-5 tet, puffere til opretholdelse af pH, konserveringsmidler til undgåelse af bakteriel forurening, andre additiver til opnåelse af lægemiddelopløselighed og -stabilitet og formuleringsevne med renset vand, der udgør resten af lægemiddelformuleringen.

10

Opfindelsen angår således et farmaceutisk præparat eller en lægemiddelformulering, som er en klar fysiologisk acceptabel opløsning ved stuetemperatur eller derunder, men som danner et halvfast stof eller en gel ved anbringelse i f.eks. øjet. Det enestående træk ved denne formulering er, at både gel-overgangstemperaturen og gelens stivhed kan modificeres ved indstilling af pH og/eller ionstyrken og polymerkoncentrationen.

20

Evnen til at ændre sol-gel-overgangstemperaturen ved pH- indstilling er et kritisk træk ifølge opfindelsen, som løser mange af de problemer, i forbindelse med ulemper, som man tidligere forgæves har forsøgt at løse. Også sol- gel-overgangstemperaturen kan modificeres noget ved ion-25 styrkeindstilling.

Et eksempel på et lægemiddelformuleringshjælpemiddel til brug i den foreliggende opfindelse er et sådant, der består af en vandig opløsning af f.eks. en tetrasubstitue- βΑ ret ethylendiamin-blokcopolymer af poly(oxyethylen)/poly-(oxypropylen) (hvor w = 2 i formel I), i hvilken substitutionen ved nitrogenatomet er til poly(oxypropylen)-blokken, og den polymere består af 40-80 vægt-% poly(oxy- ethylen)-enhed og 20-60 vægt-% polypropylen-enhed, og som har en total gennemsnitlig molekylvægt på 7.000- 50.000 med et foretrukkent område på 7.000-30.000. Så- 35

DK 164481 B

7 danne polymere omfatter blandt andet de polymere, der

D

forhandles under varemærket "Tetronic " polyoler fra BASF Wyandotte Corporation.

Andre polymere, hvor w = 3-6 (i formel I) kan fremstilles efter metoder, der er kendt i teknikken, (Block and Graft Copolymerization, bind 2 udgivet af R.J. Ceresa og publi-seret af John Wiley and Sons, 1976) ved anvendelse af de passende initiatorer, som f.eks. propylendiamin, butylen-diamin, pentylendiamin og hexylendiamin.

De foretrukne polymere er de, der danner geler ved en koncentration i området 10-50 vægt-% af den polymere i forhold til vand.

15

Et godt eksempel på en typisk polymer til anvendelse i lægemiddelformuleringen ifølge opfindelsen er "Tetronic^/ 1307", som termisk gelerer over et koncentrationsområde på ca. 15 til ca. 35% i vand med geleringstemperaturer på ca. 30°C til ca. 10°C ved neutralt pH. Gelstyrken ved 35%'s koncentration er meget mere stiv end ved 15%'s gelkoncentrationen. Med en opløsning-gel-overgangstemperatur på ca. 10°C for den 35%' s opløsning må ethvert nyttigt væskeformigt produkt afkøles til under denne temperatur.

Et nyttigt hjælpemiddel kan imidlertid fremstilles ved 25 modifikation af både koncentration og pH. F.eks. har en 27%'s "TetronitP^1 1307" opløsning ved neutralt-pH en gel-sol-overgangstemperatur på ca. 16°C, men ved pH 4 (indstillet ved hjælp af HC1 ved 10°C) er overgangstemperaturen ca. 25°C. Den under disse betingelser dannede gel tilfreds-30 stiller kravene om en ret stiv gel, som er en væske ved stuetemperatur.

Virkningen af pH og polymerkoncentration på geleringstemperaturen for "Tetronic^ 1307" er vist på tegningens fig. 1.

Ved en koncentration af den polymere i forhold til vand på 25% er geleringstemperaturen 19°C ved pH 6 f.eks. og 35

DK 164481B

8 stiger til 26° C ved pH 4.

Til administrering af lægemiddelformuleringen ifølge opfindelsen til forskellige legemshulheder, dvs. til rectum, 5 urethra, næsehulen, vagina, den ydre øregang, mundhulen eller kindposen, ved injektion enten subcutant eller in-tramuskulært, ved påføring på huden og påføring til øjet som dråber, kan pH for formuleringen ligge i området 2-9 med et foretrukkent pH i området 4-8. pH, koncentration 10 og geleringstemperaturer vil variere- for de enkelte poly mere, der kan anvendes i lægemiddelformuleringen ifølge opfindelsen, og disse faktorer kan bestemmes af fagmanden på området.

15 pH for lægemiddelformuleringen indstilles ved at sætte den passende mængde af en farmaceutisk acceptabel syre eller base til til opnåelse af det påkrævede pH. Syren eller basen kan være en vilkårlig, der er kendt for fagmanden på området, men er foretrukkent saltsyre eller na-20 triumhydroxid.

Lægemiddelformuleringen ifølge opfindelsen indeholder almindeligvis ca. 0,01 til ca. 5% af medikamentet eller det farmaceutiske stof, ca. 10 til ca. 50% af den polymere 25 0g ca. go til ca. 45% vand. I specielle situationer kan mængderne imidlertid varieres til forøgelse eller nedsættelse af dosis.

Lægemiddelformuleringen kan om ønsket også foruden medi-30 kamentet indeholde puffere og konserveringsmidler. Egne- -de vandopløselige konserveringsmidler, der kan anvendes i lægemiddelhjælpemidlet, er natriumbisulfit, natriumthio-sulfat, ascorbat, benzalkoniumchlorid, chlorbutanol, thi-merosal, phenylmercuriborat, parabener, benzylalkohol og 35 phenylethanol. Disse midler kan være til stede i mængder på 0,001 til 5 vægt-% og foretrukkent 0,01 til 2%. Egnede

DK 164481 B

9 vandopløselige puffere er alkalimetal- og jordalkalimetal-carbonater, -phosphater, -bicarbonater, -citrater, -borater, -acetater og -succinater, såsom natriumphosphat, -citrat, -borat, -acetat, -bicarbonat og -carbonat. Disse 5 midler kan være 'til stede i mængder tilstrækkelige til at holde et pH i formuleringen på 2-9 og foretrukkent på 4-8.

Som sådan kan pufferen udgøre så meget som 3% på vægtbasis af hele præparatet.

10 En anden faktor, som kan påvirke geleringstemperaturen for lægemiddelformuleringen eller det farmaceutiske præparat, er ionstyrken deraf, og denne kan varieres ved tilsætning af et farmaceutisk acceptabelt salt, såsom natrium-chlorid, kaliumchlorid eller blandinger deraf, eller også 15 egnede alkalimetalsalte, såsom natriumsulfat. Virkningen af at tilsætte natriumchlorid er at forøge geleringstemperaturen med ca. 3°C for en ændring på 0,2 molar i ionstyrke .

20

For en typisk ophthalmisk dosis vil pH og ionstyrkevirkninr gerne hjælpe med at holde lægemiddelformuleringen som en gel i øjet. F.eks. når en 27%'s termisk gelerende opløsning (termogel) ved pH 4 og lav ionstyrke (ca. 0) bades 25 i øjet ved pH 7,4 og isotonisk tårevæske, som ved overfladen af gelen vil virke ved at nedsætte gel-sol-overgangstemperaturen, hvorved tårevæsken hjælper til at holde og sikre et geleret præparat i øjet snarere end at fremme lægemiddelformuleringens overgang til væske og måske hur-3Q tige fjernelse fra øjet med tåreskylningssystemet. Under de fleste anvendelsesbetingelser ved indføring subcutant eller ved intramuskulær injektion eller administrering til en legemshulhed vil legemets pH og ionstyrke hjælpe med at holde legemiddelformuleringen som en gel.

Et enestående aspekt ved den gel, som dannes in situ i ø-jet eller foretrukkent i det indre af øjenhulen, er dens 35 10

DK 164481 B

forlængede opholdstid sammenlignet med konventionelle oph-thalmiske opløsninger. Tåreoverskylningen fortynder og udtømmer sædvanligvis lægemiddelreservoiret meget hurtigt i konventionelle opløsninger. Termogel-præparatet opløses 5 langsommere og fremmer en forøget afgivelse af det deri opløste eller dispergerede middel. Denne forlængede opholdstid fører til effektivere koncentrationsniveauer for midlet i tårefilmen. Et eksempel på denne længere opholdstid for lægemidlet i tårefilmen er vist på fig. 2. De to 10 termogel-præparater viser en højere koncentration af timolol i et forlænget tidsrum i forhold til det konventionelt markedsførte produkt. Der kan opnås en dosisbesparende virkning på den totale mængde lægemiddel eller middel, der påføres, og større terapeutisk effektivitet kan opnås 15 med termogel-præparaterne på grund af højere koncentration af middel i tårefilmen, når midlet trænger ind i øjet, hvis dette er ønsket, eller i tårefilmen, hvis penetration ikke er ønsket.

20 Ethvert farmaceutisk aktivt materiale eller diagnostisk middel kan indgives i lægemiddelformuleringen ifølge opfindelsen. Lægemidlet eller det farmaceutiske middel er foretrukkent vandopløseligt, skønt nogle lægemidler, vil udvise større opløselighed i det polymere system end and-25 re. Endvidere kan lægemidlerne eller de diagnostiske midler suspenderes i det polymere hjælpemiddel.

Egnede lægemidler eller diagnostiske midler, som kan administreres i lægemiddelformuleringen ifølge opfindelsen 30 opthalmisk, er f.eks.: (l) antibakterielle stoffer, såsom betalactamantibioti-ca, såsom cefoxitin, n-formamidoyl, thienamycin og andre thienamycinderivater, tetracycliner, chloramphenicol, neo-35 mycin, carbenicillin, colistin, penicillin G, polymyxin B, vancomycin, cefazolin, cephaloridin, chibrorifamycin, 11

DK 164481 B

gramicidin, bacitracin, sulfonamider; aminoglycosidanti-biotica, såsom gentamycin, kanamycin, amikacin, sisomicin og tobramycin; naladixinsyre og analoge, såsom norfloxacin og den antimikrobielle kombination fluealanin/penti-5 zidon.og nitrofurazoner; (2) antihistaminer og decongestanter, såsom pyrilamin, chlorpheniramin, tetrahydrazolin og antazolin; 10 (3) antiinflammatoriske stoffer, såsom cortison, hydro- cortison, hydrocortisonacetat, betamethason, dexamethason, dexamethason-natriumphosphat, prednison, methylpredniso-lon, medryson, fluormetholon, fluocortolon, prednisolon, prednisolon-natriumphosphat, triamcinolon, indomethacin, 15 sulindac, salte deraf og det tilsvarende sulfid; (4) miotica og anticholinerge stoffer, såsom echothio-phat, pilocarpin, physostigminsalicylat, diisopropylfluor-phosphat, epinephrin, dipivolylepinephrin, neostigmin, 20 echothiopat, iodid, demecariumbromid, carbachol, methacho- lin og bethanechol; (5) mydriatica, såsom atropin, homatropin, scopolamin, 25 hydroxyamphetamin, ephedrin, ***, tropicamid, phenyl- ephrin, cyclopentalat, oxyphenonium og eucatropin samt andre medikamenter, der anvendes ved behandlingen af øjen-lidelse eller -sygdomme, såsom 30 (6) antiglaucome lægemidler, f.eks. timolol, specielt som maleatet og R-timolol og en kombination af timolol eller R-timolol med pilocarpin. Omfattet er også: epinephrin og epinephrinkompleks eller prolægemidler, såsom bitartrat-, borat-, hydrochlorid- og dipivefrinderivater-35 ne og hyperosmotiske midler, såsom glycerol, mannitol og urinstof; 12

DK 164481 B

(7) antiparasitiske forbindelser og/eller antiprotozoale forbindelser, såsom ivermectin; pyrime.thamin, trisulfa-pyrimidin, clindamycin og corticosteroide præparater; 5 (8) antiviralt effektive forbindelser, såsom acyclovir, 5-iod-2,-deoxyuridin (IDU), adenosinarabinosid (Ara-A), trifluorthymidin og interferon og interferoninducerende midler, såsom Poly I:C (se US patentskrift nr. 3.906.092).

10 / 0 \ e (.yj carboanhydraseinhibitorer, såsom acetazolamid, di- chlorphenamid, 2-(p-hydroxyphenyl)thio-5-thiophensulfon- amid, 6-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid og 6-pivaloyloxy- 2-benzothiazolsulfonamid; 15 (10) antifungale midler, såsom amphotericin B, nystatin, flucytosin, natamycin og miconazol; (11) lokalanæst.hetiske midler, såsom etidocain***, benoxinat, dibucain-hydrochlorid, dyclonin-hydrochlorid, 20 ...

naepain, phenacain-hydrochlond, piperocam, proparacam- hydrochlorid, tetracain-hydrochlorid, hexylcain, bupiva-cain, lidocain, mepivacain og prilocain; 25 (12) ophthalmiske diagnostiske hjælpemidler, såsom (a) de, der anvendes til at undersøge retina og chloroi-dalringen - natriumfluorescein; 30 (b) de, der anvendes til undersøgelse af conjunctiva, cornea og tårekanalsystemet, såsom fluorescein og rosen bengal; og (c) de, der anvendes til undersøgelse af unormale pupil-35 reaktioner, såsom methacholin, ***, adrenalin, atropin, hydroxyamphetamin og pilocarpin; 13

DK 164481 B

(13) ophthalmiske midler, der anvendes som hjælpemidler i kirurgien, såsom -chymotrypsin og hyaluronidase; (14) chelateringsmidler, såsom ethylendiamintetraacetat 5 (EDTA) og deferoxamin; (15) immunosuppressive midler og antimetabolitter, såsom methotrexat, cyclophosphamid, 6-mercaptopurin og azathio-prin; og 10 (16) kombinationer af ovennævnte, antibioticum/antiinflammatorisk middel som i neomycinsulfat-dexamethason-natrium-sulfat, concomitant antiglaucom terapi, såsom timololma-leat-aceclidin.

15

Som anført i det foregående indeholder lægemiddelformuleringen ifølge opfindelsen ca. 0,001 til ca. 5% af medikamentet eller den farmaceutiske forbindelse på vægtbasis.

Fra en dråbe af det væskeformige præparat, som indeholder 20 ca. 25 mg opløsning, ville man således opnå ca. 0,0025 mg til ca. 1,25 mg lægemiddel.

Det særlige lægemiddel eller medikament, der anvendes i det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen, er af den type, 25 som en patient ville behøve til farmakologisk behandling af den sygdom eller tilstand, som patienten lider af. Hvis patienten f.eks. lider af glaucom, ville valget af lægemiddel sandsynligvis være timolol.

30 Omfattet af opfindelsen, når den anvendes ophthalmisk, er også anvendelsen af lægemiddelformuleringen eller det farmaceutiske præparat uden det aktive lægemiddel eller medikament til behandling af tørt øje; genoprettelse eller vedligeholdelse af vaginal surhed; eller et beskyttende 35 overtræk for huden eller til smøring eller blødgøringsfor-mål for at opretholde passende mekanisk funktion af huden.

14

DK 164481 B

Alle forhold mellem komponenterne som beskrevet i det foregående vil være tilfredsstillende for det til det tørre øje anvendte præparat. Til dette formål ville man administrere hjælpemidlet efter behov ved det ønskede pH.

5

Egnede lægemidler, som kan administreres med lægemiddelformuleringen ifølge opfindelsen, når den indgives til en legemshulhed, er antibakterielle stoffer, såsom β-lactam-antibiotica, såsom cefoxitin, n-formamidoylthienamycin 10 og andre thienamycinderivater, tetracycliner, chloramphenicol, neomycin, gramicidin, bacitracin, sulfonamider; aminoglycosidantibiotica, såsom gentamycin, kanamycin, amikacin, sisomicin og tobramycin; nalidixinsyrer og analoge, såsom norfloxacin og den antimikrobielle kombination 15 fludalanin/pentizidon; nitrofurazoner; antihistaminer og decongestanter, såsom pyrilamin, cholpheniramin, tetrahy-drazolin, antazolin; antiinflammatoriske midler, såsom cortison, hydrocortison, β-methason, dexamethason, fluo-cortolon, prednisolon, triamcinolon, indomethacin og su-20 lindae, salte deraf og det tilsvarende sulfid. Omfattet er også antiparasitiske forbindelser, såsom ivermectin; antiviralt effektive forbindelser, såsom acyclovir og interferon.

25 Ved behandling af ørelidelser er anvendelsen af lokalbe-døvende midler foruden de antibakterielle midler og de antiinflammatoriske lægemidler nyttig til reduktion af smerten. Lokalbedøvende midler, såsom benzocain, lidocain, procain og lignende, kan anvendes.

30

Til behandling af vaginale og urethrale tilstande, der kræver et antifungalt, amøbecidalt, trichomonacida.lt middel eller antiprotozoaler kan følgende anvendes, såsom polyoxyethylennonylphenol, alkylarylsulfonat, oxyquinolin-35 sulfat, miconazolnitrat, sulfanilamid, candicidin, sulfi-soxazol, nystatin, clotrimazol og metronidazol, og som 15

DK 164481 B

antiprotozoaler chloramphenicol, chloroquin, trimethoprim og sulfamethoxazol.

Til anvendelse rectalt kan følgende egnede lægemidler ad-5 ministreres med lægemiddelformuleringen ifølge opfindelsen: (1) analgetica, såsom aspirin, acetaminophen og difluni-sal; 10 (2) lokalanæsthetica, såaom lidocain, procain, benzocain xylocain; (3) antiarthritica, såsom phenylbutazon, indomethacin, 15 sulindac, dexamethason, ibuprofen, allopurinol og oxyphen- butazon-probenecid; (4) midler mod astma, såsom theophyllin, ephedrin, beclo-methason-dipropionat og epinephrin; 20 (5) urinvejsdesinficerende midler, såsom sulfamethoxazol, trimethoprim, nitrofurantoin og norfloxicin; (6) antikoagulanter, såsom heparin, bishydroxycoumarin 25 og warfarin; (7) antikonvulsanter, såsom diphenylhydantoin og diazepam; 30 (8) antidepressiva, såsom amitriptylin, chlordiazepoxid, perphenazin, protriptylin, imipramin og doxepin; (9) antidiabetica, såsom insulin, tolbutamid, tolazamid, acetohexamid og chlorpropamid; 35 (10) antineoplastica, såsom adriamycin, flurouracil, methotrexat og asparaginase; 16

DK 164481 B

(11) antipsychotica, såsom prochlorperazin, lithiumcarbo- nat, lithiumcitrat, thioridazin, molindon, fluphenazin, trifluoperazin, perphenazin, amitriptylin og trifluproma- zin; 5 (12) antihypertensiva, såsom spironolacton, methyldopa, hydralazin, clonidin, chlorothiazid, deserpidin, timolol, propranolol, metoprolol, prazosin-hydrochlorid og reser-pin; 10 (13) muskelafspændende midler, såsom melphalan, danbro-len, cyclobenzaprin, methocarbamol og diazepam; (14) antiprotozoale midler, såsom chloramphenicol, chlo-15 roquin, trimethoprim og sulfamethoxazol.

Lægemiddelformuleringen kan som anført i det foregående typisk indeholde fra ca. 0,001 til ca. 5% af medikamentet eller det farmaceutiske stof på vægtbasis. For et gram 20 af væskepræparatet, som er en ca. 1 ml opløsning, ville man opnå ca. 0,1 mg til ca. 50 mg lægemiddel.

Egnede lægemidler, der kan administreres i lægemiddelformuleringen ifølge opfindelsen, når denne indgives ved in-25 jektion eller subcutant til legemet, er bakterielle stoffer, såsom β-lactam antibiotica, såsom cefoxitin, n-for-mamidoylthienamycin og andre thienamycinderivater, tetra-cycliner, chloramphenicol, neomycin, gramicidin, bacitracin, sulfonamider; aminoglycosidantibiotica, såsom genta-30 mycin, kanamycin, amikacin, sisomicin og tobramycin; nali-dixinsyrer og analoge, såsom norfloxacin og den antimikro-bielle kombination fludalanin/pentizidon; nitrofurazoner; antihistaminica og decongestanter, såsom pyrilamin, chol-pheniramin, te.trahydrazolin og antazolin; antiinflammato-35 riske stoffer, såsom cortison, hydrocortison, betametha-son, dexamethason, fluocortolon, prednisolon, triamcino- 17

DK 164481 B

Ion, indomethacin, sulindac, salte deraf og det tilsvaren-" de sulfid samt forskellige peptidlægemidler, såsom insulin, somatostatin og analoge af disse lægemidler. Egnede lægemidler omfatter også antiparasitiske forbindelser, 5 såsom ivermectin; antiviralt effektive forbindelser, så som acyclovir og interferon.

Til anvendelse ved subcutan eller intramuskulær injektion kan følgende egnede lægemidler også administreres med læ-10 gemiddelformuleringen ifølge opfindelsen: (1) analgetica, såsom aspirin, acetaminophen og difluni-sal; 15 (2) anæsthetica, såsom lidocain, procain, benzocain og xylocain; (3) antiarthritica, såsom phenylbutazon, indomethacin, sulindac, dexamethason, ibuprofen, allopurinol og oxyphen- 20 butazon-probenecid; (4) lægemidler mod astma, såsom theophyllin, ephedrin, beclomethason-dipropionat og epinephrin; 25 (5) urinvejsdesinfektionsmidler, såsom sulfamethoxazol, trimethoprim, nitrofurantoin og norfloxacin; (6) antikoagulanter, såsom heparin, bishydroxycoumarin og warfarin; 30 (7) antikonvulsanter, såsom diphenylhydantoin og diazepam; (8) antidepressiva, såsom amitriptylin, chlordiazepoxid, 35 perphenazin, protriptylin, imipramin og doxepin;

DK 164481 B

18 (9) antidiabetica, såsom insulin, tolbutamid, somatostatin og dermed analoge, tolazanid, acetohexamid og chlor-propamid; 5 (10) antineoplastica, såsom adrianmycin, fluorouracil, methotrexat og asparaginase; (11) antipsychotica, såsom prochlorperazin, lithiumcarbo-nat, lithiumcitrat, thioridazin, molindon, fluphenazin, 10 trifluoperazin, perphenazin, amitriptylin og trifluproma-zin; (12) antihypertensiva, såsom spironolacton, methyldopa, hydralazin, clonidin, chlorothiazid, deserpidin, timolol, 15 propranolol, metoprolol, prazosin-hydrochlorid og reser-pin; (13) ' muskelafspændende midler, såsom succinylcholinchlo-rid, danbrolen, cyclobenzaprin, methocarbamol og dia- 20 zepam.

Som anført i det foregående indeholder det omhandlede lægemiddelformuleringshjælpemiddel typisk fra ca. 0,001 til ca. 5 vægt-% af medikamentet eller det farmaceutiske stof.

25 Ud fra et gram af væskepræparatet, hvilket er ca. 1 ml opløsning, vil man opnå ca. 0,1 mg til ca. 50 mg af lægemiddel .

Egnede lægemidler, der kan administreres med lægemiddel-30 formuleringen ifølge opfindelsen ved topisk indgift, er antibakterielle stoffer, såsom β-lactam-antibiotica, såsom cefoxitin, n-formamidoyl-thienamycin og andre thien-amycinderivater, tetracycliner, chloramphenicol, neomycin, gramicidin, bacitracin, sulfonamider; aminoglycosidanti-35 biotica, såsom gentamycin, kanamycin, amikacin, sisomicin og tobramycin; nalidixinsyre og dermed analoge, såsom norfloxacin og den antimikrobielle kombination fludalanin/- 19

DK 164481 B

pentizidon; nitrofurazoner, midler mod infektioner, såsom iod, chloraminer, benzalkoniumchlorid og phenol; antiin-flammatoriske stoffer, såsom cortison, hydrocortison, 6-methason, dexamethason, fluocortolon, prednisolon, triam-5 cinolon, indomethacin, sulindac, salte deraf og det tilsvarende sulfid; anæsthetica, såsom benzocain, lidocain og dibucain; analgetica, såsom methylsalicylat, menthol, kamfer, methylnicotinat, triethanolaminsalicylat, glycol-salicylat og salicylamid; antifungale midler, såsom tol-10 naftat, undecylensyre, salicylsyre, zinkundecylenat og thia-bendazol. Omfattet er også antiparasitiske forbindelser, såsom ivermectin, antiviralt effektive forbindelser, såsom idoxuridin, acyclovir og interferon.

15 Som anført i det foregående indeholder det omhandlede lægemiddelformuleringssystem typisk fra ca. 0,001 til ca.

5 vægt-$ medikament eller farmaceutisk forbindelse. Fra et gram af væskepræparatet, hvilket svarer til ca. 1 ml opløsning, opnår man således ca. 0,1 til ca. 50 mg medi-20 kament eller farmaceutisk præparat.

Fremstillingen af lægemiddelformuleringen er beskrevet i det følgende, og alle de anførte eksempler er udført efter denne procedure. Da polymersystemerne som omhandlet 25 bedre opløses ved reducerede temperaturer, er de foretrukne metoder til solubilisering at sætte den påkrævede mængde polymer til den mængde vand, der skal anvendes. Efter befugtning af den polymere ved rystning tilproppes blandingen sædvanligvis og anbringes i et koldt kammer eller 30 i en beholder, der er termostatindstillet ved ca. 0°C

til 10°C, til opløsning af den polymere. Blandingen kan omrøres eller rystes til opnåelse af en hurtigere opløsning af den polymere.

35 Det aktive stof eller medikamenterne og forskellige additiver, såsom puffere, salte og konserveringsmidler, til 20

DK 164481 B

sættes derpå og opløses. Den endelige indstilling til det ' ønskede pH kan foretages ved at tilsætte den passende syre eller base, såsom saltsyre eller natriumhydroxid, til lægemiddelformuleringen.

5

Ved anvendelse i øjet vil det farmaceutiske præparat blive administreret som en væske på en vilkårlig konventionel måde til afgivelse af dråbepræparater til øjet, såsom ved hjælp af en øjendrypper eller ved anvendelse af et 10 "Ocumeter" . Disse præparater er typisk beregnet til at administreres i det indre af øjenhulen. Dette kan let udføres ved at udspile det nedre låg fra øjet og anbringe dråben inde i hulheden og derpå slippe låget igen.

15 Ved anvendelse til afgivelse af lægemidler ved injektion vil det farmaceutiske præparat blive administreret som en væske ved anvendelse af en passende sprøjte forsynet med et passende indgiftsrør eller en passende indgiftsnål.

20

Ved anvendelse til afgivelse af lægemidler rectalt, ure-thralt eller vaginalt vil det farmaceutiske præparat blive administreret som en væske ved anvendelse af en passende sprøjte udstyret medr et passende indgiftsrør eller 25 en passende indgiftsnål. Også ved anvendelse til'behandling af tilstande i øret eller næsen vil det farmaceutiske præparat blive administreret som en væske på en vilkårlig måde til indgift af dråbeformuleringer, såsom ved hjælp af en øjendrypper eller ved hjælp af en sammentrykkelig 30 flaske, såsom en "Ocumeter1®.

En vilkårlig passende metode kan anvendes til at påføre det farmaceutiske præparat på huden, såsom en flaske, hvorfra opløsningen udhældes. En beholder med kugle kan 35 anvendes, eller også en dryppertype, der gør brug af en gummidrypper.

DK 164481 B

21

Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. Alle procentdele er angivet efter vægt, og alle pH-målinger er udført ved 10°C. I dyreforsøgene blev 25 mg af hver opløsning administreret til det indre af 5 øjenhulen.

OPHTHALMISK

EKSEMPEL 1 10

Anvendelsen af det polymere hjælpemiddel til afgivelse af pilocarpin.

Opløsning 1 Opløsning 2 Opløsning 5 15 Pilocarpin 0,5% 0,1% 0,5%

Tetronic®-1307 27,0% 27,0% pH indstillet med HC1 til 4,0 4,0 4,0 tilstrækkeligt renset vand til 100% 100% 100% 20 gel-sol-over-

gangstemp, 26°C 26°C

Pilocarpin er kendt for at give en myotisk virkning (sammentrækning af iris). I et forsøg på kaniner blev den myo-25 tiske virkning af pilocarpin i termisk gelerende opløsninger 1 og 2 sammenlignet med opløsning 3, en konventionel væskedråbe. Pupildiameterændringen blev målt over 3 timer. Resultaterne viste, at opløsning 1 havde et større areal under kurven end 2 eller 3, og at opløsningerne 2 og 3 hav-30 de omtrent samme areal under kurven (AUC).

35 22

DK 164481 B

Det relative areal under kurven blev målt som følger:

Opløsning Relativt AUC

j. 1 1,3 2 0,9 3 1,0 10 Disse resultater indikerer, at en omkring 5-ganges reduktion i pilocarpinkoncentrationen i den termisk gelerende opløsning (opløsning 2) kan give et lignende farmakologisk respons som en konventionel dråbe (opløsning 3).

15 EKSEMPEL 2

Anvendelsen af det polymere hjælpemiddel til indgift af timolol.

20 Opløsning 1 Opløsning 2

Timololmaleat 0,68% 0,68%

Tetronic® 1307 22,0% 27,0% pH indstillet med HC1 til 4 4 tilstrækkeligt vand til 100% 100%

25 gel-sol-overgangstemp. 30°C 26°C

De termisk gelerende opløsninger 1 og 2 blev sammenlignet

Ir) med den i handelen tilgængelige "Timoptic"^ opløsning (Timololmaleat 0,68%). Forsøget involverede måling af kon-30 centrationen af lægemidlet i tårevæsken i forhold til tiden. Selv om der ikke måles et biologisk respons giver de termisk gelerende opløsninger ved at opretholde højere lægemiddelkoncentrationer i længere tidsrum en indikation af det respons, lægemidlet ville have. Opløsningerne kan 35 sammenlignes ved hjælp af første-ordens henfaldshastighederne og AUC.

23

DK 164481 B

Opløsning Halveringstid Relativt AUC

Opløsning 1 3,8 min. 2,7

Opløsning 2 13 min. 3,3

Timoptic^ 1,1 min. 1 5 De termisk gelerende opløsninger giver meget lavere elimineringshastigheder for lægemidlet fra øjet.

EKSEMPEL 3

Anvendelsen af det polymere hjælpemiddel til indgift af norfloxacin.

10 Opløsning 1 Opløsning 2 Opløsning 3 Opløsning 4

Norfloxacin 0,1% 0,1% 0,1% 0,1%

Tetronic®1307 22,0% 27,0% 32,0% pH indstillet med HC1 til 4 4 44 “| C 4“n Ί i o*"f“ renset vand til 100% 100% 100% 100% gel-sol-over-

gangstemp. 30°C 26°C 21°C

Koncentrationen af norfloxacin blev målt i tårevæsken med 20 tiden. Elimineringshastighederne for norfloxacin var mindre for de termisk gelerende opløsninger 1, 2 og 3 og gav større AUC-værdier.

Opløsning Relativt AUC

1 2,2 25 2 1,7 3 1,9 4 1 EKSEMPEL 4 24

DK 164481 B

Opløsning 1 Opløsning 2

Norfloxacin 0,4% 0,2%

Tetronic® 1307 27,0% 0,0% pH indstillet med HC1 til 4 4 5 tilstrækkeligt renset vand til 100% 100%

Opløsningerne i eksempel 4 kan anvendes til at vise, at en større dosis af et lægemiddel kan administreres i den termisk gelerende opløsning uden at overskride opløsningsniveauet for lægemidlet. Opløsninger 1 og 2 giver i kanin-10 øjet begge begyndelseskoncentrationer på ca. 2 mg/ml, selv om opløsning 1 har den dobbelte koncentration. Den langsommere frigørelse fra en sådan termisk gelerende opløsning er af værdi under sådanne betingelser.

EKSEMPEL 5 15 Dexamethason ' 0,05%

Tetronic® 1307 30,0% benzalkoniumchlorid 0,02% pH indstillet med HC1 til 4 tilstrækkeligt renset vand til 100%

20 gel-sol-overgangstemp. 21°C

EKSEMPEL 6

Gentamycinsulfat 0,1%

Tetronic® 1307 25,0% benzalkoniumchlorid 0,01% 25 natriumchlorid 0,05% pH indstillet med HC1 til 4 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 26°C

EKSEMPEL 7

DK 164481 B

25

Chloramphenicol 0,5%

Tetronic 1508 20,0% natriumacetat 0,3% 5 benzalkoniumchlorid 0,01% pH indstillet med HC1 til 5 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 27°C

Hvis de farmaceutiske præparater ifølge eksempel 5-7 blev 10 sammenlignet med lignende præparater uden den polymere, ville det forventes, at præparaterne ifølge eksempel 5-7 ville give større biotilgængelighed og/eller vedvarende koncentrationer af lægemidlet i øjet.

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1-6 kan man 15 anvende en passende mængde af de i det følgende nævnte polymere i stedet for polymererne "Tetronic® 1307" eller "Tetroni«^ 1508", der er anvendt i eksempel 1-6 henholdsvis 7.

"Tetronic ® 1107" "Tetronic ® 908" 20 "Tetronic ®707"

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 1-7 kan man anvende en passende mængde af de lægemidler eller medikamenter, der er opremset i det foregående, i stedet for det lægemiddel eller medikament, der er anvendt i ek-25 sempel 1-7.

ORALT EKSEMPEL 8

Anvendelsen af det polymere hjælpemiddel til indgivelse af norfloxacin, der er en bredspektret antimikrobiel for-

DK 164481B

26

Mndelse.

Opløsning I Opløsning 2 Opløsning 3 Norfloxacin 0,1% 0,1% 0,1%

Tetronic%307 22,0% 27,0% 32,0% 5 pH indstillet med HC1 til 4 4 4 tilstrækkeligt renset vand til 100% 100% 100% gel-sol-over-

10 gangstemp. 30°C 26°C 21°C

Alle tre opløsninger kan administreres som beskrevet i det foregående som væsker, men opløsning 3 ville kræve afkøling til under 21°C før anvendelse.

EKSEMPEL 9 15 Dexamethason 0,05%

Tetronic® 1307 30,0% benzalkoniumchlorid 0,02% pH indstillet med HC1 til 4 tilstrækkeligt renset vand til 100%

20 gel-sol-overgangstemp. 21°C

EKSEMPEL 10

Gentamycinsulfat 0,1%

Tetronic® 1307 25,0% benzalkoniumchlorid 0,01% 25 natriumchlorid 0,05% pH indstillet med HC1 til 4 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 26°C

EKSEPEL 11

DK 164481 B

27

Chloramphenicol 0,5%

Tetronic® 1508 20,0% natriumacetat 0,3% 5 benzalkoniumchlorid 0,01% pH indstillet med HC1 til 5 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 27°C

EKSEMPEL 12 10 Lidocain 5%

Tetronic® 1307 25% benzalkoniumchlorid 0,01% pH indstillet med HC1 til ^ 4 tilstrækkeligt renset vand til 100%

15 gel-sol-overgangstemp. 32°C

EKSEMPEL 13

Natriumacetat 2%

Tetronic® 1307 21% benzalkoniumchlorid 0,01% 20 pH indstillet med HC1 til 5 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 25°C

EKSEMPEL 14

Opløsning 1 Opløsning 2 25 Timololmaleat 0,68% 0,68%

Tetronic® 1307 22% 27% pH indstillet med HC1 til 4 4 tilstrækkeligt renset vand til 100% 100%

gel-sol-overgangstemp. 30°C 26°C

28

DK 164481 B

Hvis de farmaceutiske præparater ifølge eksempel 8-14 blev sammenlignet med lignende præparater uden den polymere, skulle det forventes, at præparaterne ifølge eksempel 8-14 ville resultere i større vedligeholdte koncentrationer 5 af lægemidlet på administreringsstedet.

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 8-14 kan man anvende en passende mængde af de polymere, der er anført i det følgende, i stedet for den polymere "Tetronic® 1307" eller "Tetronic® 1308", der blev anvendt i eksempel 10 8-14.

"Tetronic® 1107" "Tetronic® 908" "Tetronic® 707"

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 8-14 kan 15 man anvende en passende mængde af de i det foregående opremsede lægemidler.

INJEKTION EKSEMPEL15

Anvendelsen af det polymere hjælpemiddel til indgift af 20 norfloxacin, en bredspektret antimikrobiel forbindelse.

Opløsning 1 Opløsning 2 Opløsning 5

Norfloxacin 0,1% 0,1% 0,1%

Tetronic® 1307 22,0% 27,0% 32,0% pH indstillet med HC1 til 444 25 tilstrækkeligt renset vand til 100% 100% 100%

gel-sol-overgangstemp. 30°C 26°C 21°C

Alle tre opløsninger kan administreres som tidligere beskrevet som væsker, men opløsning 3 ville kræve afkøling 29

DK 164481 B

til under 21°C før anvendelse.

EKSEMPEL 16

Dexamethason 0,05%

Tetronic® 1307 30,0% 5 benzalkoniumchlorid 0,02% pH indstillet med HC1 til 4 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 21°C

EKSEMPEL 17 10 Gentamycinsulfat 0,1%

Tetronic® 1307 25,0% benzalkoniumchlorid 0,01% natriumchlorid 0,05% pH indstillet med HC1 til 4 15 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 26°C

EKSEMPEL 18

Chloramphenicol 0,5%

Tetronic® 1508 20,0% 20 natriumacetat 0,3% benzalkoniumchlorid 0,01% pH indstillet med HC1 til 5 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 27°C

30 EKSEMPEL 19

DK 164481 B

Lidocair^ 5%

Tetronic® 1307 25% benzalkoniumchlori d 0,01% 5 pH indstillet med HC1 til 4 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 32°C

EKSEMPEL 20

Insulin 0,2% 10 Tetronic® 1307 25% phenol 0,2% pH indstillet med HC1 til 4,2 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 29°C

15 EKSEMPEL 21

Opløsning 1 Opløsning 2

Timololmaleat 0,68% 0,68%

Tetropi<® 1307 22% 27% pH indstillet med HC1 til 4 4 20 tilstrækkeligt renset vand til 100% 100%

gel-sol-overgangstemp. 30°C 26°C

Hvis de farmaceutiske præparater ifølge eksempel 15-21 blev sammenlignet med tilsvarende præparater uden den polymere, skulle det forventes, at præparaterne ifølge eksempel 15-21 25 ville resultere i større vedligeholdte koncentrationer af lægemidlet på administreringsstedet.

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 15-21 men anvende en passende mængde af de polymere, der er anr ført i det følgende, i stedet for den polymere "Tetronicr^ 30 1307" eller "TetroniJ^ 1508” som anvendt i eksempel 15-21 31

DK 164481 B

"Tetronic®1107" "Tetronic ® 908" "Tetronic ®707"

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 15-21 kan 5 man anvende en passende mængde af de tidligere nævnte lægemidler.

TOPISK

EKSEMPEL 22

Anvendelsen af det polymere hjælpemiddel til indgift af 10 norfloxacin, en bredspektret antimikrobiel forbindelse.

Opløsning 1 Opløsning 2 Opløsning 5

Norfloxacin 0,1% 0,1% 0,1%

Tetronic® 1307 22,0% 27,0% 32,0% pH indstillet med HC1 til 444 15 tilstrækkeligt renset vand til 100% 100% 100%

gel-sol-overgangstemp. 30°C 26°C 21°C

Alle tre opløsninger kan administreres som tidligere beskrevet som væsker, men opløsning 3 ville kræve afkøling 20 til under 21°C før anvendelse.

EKSEMPEL 23

Dexamethason 0,05%

Tetronic^11307 30,0% benzalkoniumchlorid 0,02% 25 pH indstillet med HC1 til 4 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 21°C

EKSEMPEL 24 32

DK 164481 B

Gentamycinsulfat 0,1%

Tetronic%307 25,0% benzalkoniumchlorid 0,01% 5 natriumchlorid 0,05% pH indstillet med HC1 til 4 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 26°C

EKSEMPEL 25 10 Chloramphenicol 0,5%

Tetronic® 1508 20,0% natriumacetat 0,3% benzalkoniumchlorid 0,01% pH indstillet med HC1 til 5 15 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 27°C

EKSEMPEL 26

Lidocain 5,0%

Tetronic® 1307 25,0% 20 benzalkoniumchlorid 0,01% pH indstillet med HC1 til 4 tilstrækkeligt renset vand til 100%

gel-sol-overgangstemp. 32°C

EKSEMPEL 27 25 Natriumacetat 2,0%

Tetronic® 1307 21,0% benzalkoniumchlorid 0,01% pH indstillet med HC1 til 5 tilstrækkeligt renset vand til 100%

30 gel-sol-overgangstemp. 25°C

33

DK 164481 B

Hvis de farmaceutiske præparater ifølge eksempel 22-27 blev sammenlignet med tilsvarende præparater uden den polymere, skulle det forventes, at præparaterne ifølge eksempel 22-27 ville resultere i større vedvarende koncentrationer af læ-5 gemidlet ved administreringsstedet.

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 22-27 kan man anvende en passende mængde af de polymere, der er anført i det følgende, i stedet for den polymere "Tetronic^ 1307" eller "Tetronic® 1508", der er anvendt i eksempel 10 22-27.

"Tetronic ® 1107” .

"Tetronic ® 908" "Tetronic ® 707"

Ved at gå frem efter proceduren ifølge eksempel 22-27 kan 15 man anvende en passende mængde af de i det foregående opremsede lægemidler.

Claims (7)

1. 34 DK 164481 B
2. 1. Vandigt farmaceutisk præparat på væskeform, k e n -5 detegnet ved, at det omfatter dels en blanding af a. 10-50 vægt-% af en polymer med formlen H(OC2H4)y(0C3H6) (C3H60)x(C2H40)yH 10 ' ' n-(ch2)w-n H(0C2H4)y(0C3H6)x (C3H60)x(C2H40)yH hvori w er et helt tal 2 til 6, 15 hvilken polymere indeholder 40-80 vægt-% poly(oxyethylen) og 20-60 vægt-% poly(oxypropylen) og har en molekylvægt på 7.000 til 50.000, og x og y er hele tal valgt, så ovennævnte opfyldes, og 20 b. en farmakologisk effektiv mængde af et farmaceutisk eller diagnostisk middel, hvilken blanding har en væske-gel-overgangstemperatur under stuetemperatur, og dels __ c. saltsyre eller natriumhydroxid i en tilstrækkelig 25 mængde til at indstille væske-gel-overgangstemperaturen til over stuetemperatur, idet pH for præparatet ligger i området 2 til 9. ^ 2. Vandigt farmaceutisk præparat ifølge krav 1 til admi nistrering til en legemshulhed, kendetegnet ved, at den farmakologisk effektive mængde af lægemidlet er valgt blandt antibakterielle stoffer, antihistaminer og 3 5 decongestanter, antiinflammatoriske stoffer, antiparasi- DK 164481 B 35 tica, antivirale stoffer, lokalanæstetica, antifungale stoffer, amøbecide stoffer eller trichomonocidale midler, analgetica, antiarthritica, antiastmatica, antikoagulan-ter, antikonvulsanter, antidepressiva, antidiabetica, 5 antineoplastica, antipsykotica, antihypertensiva og mus-kelafspændende stoffer og antiprotozoale stoffer.
3. 3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er et ophthalmisk, injicerbart eller topisk præparat. 10
4. 4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den polymere er en sådan, hvori w er 2.
5. 5. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at é 15 den polymere er "Tetronic 1307". *
6. 6. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at væske-gel-overgangstemperaturen for præparatet er stuetemperatur eller derunder. 20
7. 7. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter mindst én farmaceutisk acceptabel puffer og/eller et salt og/eller et konserveringsmiddel. 25 30 35