DK164479B - Sucralfatsuspension og fremgangsmaade til fremstilling af denne - Google Patents

Description

i

DK 164479 B

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater i form af suspensioner, der som farmaceutisk aktiv bestanddel indeholder sucralfat.

Sucralfat (Ulcogant1*1) er et basisk aluminiumsaccharosesul-5 fat. Det er kendt fra DE-OS 15 68 346 og anvendes inden for humanmedicinen til lindring af lidelser i forbindelse med ulcus ventriculi et duodeni og til fremskyndelse af ulcus-heling. Derudover er der i tysk patentansøgning P 33 22 078 beskrevet en fordelagtig virkning hos sucralfat ved be-10 kæmpelse af emesis og/eller diarré inden for veterinærmedicinen.

Sucralfats virkning er karakteriseret ved pepsinbindende og antacide effekter. Det særdeles godt tolerable sucralfat udfolder sin virkning i fordøjelseskanalens sure medium, 15 især ved pH-værdier under 4, idet det beklæder mavens og tolvfingertarmens slimhinder med et beskyttende lag. På grund af en foretrukken bindingsevne på angrebne slimhindeområder fremkommer der derved en forstærket beskyttelse og en fremskyndet ulcusheling såvel som en regenerering af 20 slimhinden og dennes funktioner.

Sucralfatholdige præparater har hidtil sædvanligvis kun eksisteret i form af faste administrationsformer såsom tabletter, granulater eller pulvere. På grund af sucralfats specielle virkningsmåde, især med henblik på en hurtig og 25 fuldstændig beklædning af fordøjelseskanalens slimhinder, ville flydende præparater, såsom i form af suspensioner, imidlertid være fordelagtige. Det er ganske vist muligt før anvendelse at opslæmme kommercielt tilgængelige faste administrationsformer fx i vand og indtage dem i denne 30 form. Dette er imidlertid omstændeligt og bliver ofte af den person, der indtager det, fundet at være smagsmæssigt ubehageligt, og er derfor kun lidet praktisk. Forsøg på at fremstille færdige sucralfatholdige lægemidler i form af suspensioner har hidtil slået fejl, eftersom der med de 35 sædvanlige hjælpestoffer ikke kunne opnås langtidsstabile

UIY I 0*+H- / Zf D

2 suspensioner. I sådanne suspensioner sedimenterede det faste stof efter kort tid og klumpede på en sådan måde, at der til dels ikke mere var mulighed for at ryste det op igen.

5 Opfindelsen har således haft til formål at finde en fremgangsmåde til stabilisering af farmaceutiske præparater i form af sucralfatholdige suspensioner og et tilsvarende stabilt præparat som færdigt lægemiddel.

Til formulering af farmaceutiske suspensioner forsøges det 10 ved egnede tilsætninger at forhindre eller i det mindste formindske så meget som muligt sedimentation af de suspenderede partikler. Det skal herigennem sikres, at midlet også efter længere lagring forbliver homogent og således anvendeligt. Hvis der dog med tiden finder en sedimentation 15 sted, skal der sikres en god evne til oprystning af det faste materiale. Herudover bør suspensioner til oral anvendelse give en om muligt behagelig eller i det mindste neutral smagsfornemmelse. Især bør faststofdelen være sådan indarbejdet, at denne eller de faste partikler ved ind-20 tagelsen ikke findes at være forstyrrende. Ved vandige suspensioner kan de nævnte egenskaber sædvanligvis opnås ved tilsætning af viskositetsøgende væsker såsom glycerin, propandiol, sorbitopløsning og/eller flydende polyethylen-glykoler samt ved indarbejdning af suspenderings- og for-25 tykkelsesmidler. Sådanne midler, der forhøjer viskositeten og forhindrer sedimentation af faststofpartiklerne, er sædvanligvis højmolekylære cellulosederivater eller poly-saccharidgummier, fx carboxymethylcelluloser, methylcellu-loser, alginater eller traganth.

30 Til løsning af den opgave at udvikle en stabil, ikke-sedi-menterende sucralfatsuspension, blev der foretaget talrige forsøg, der ingen eller kun ringe succes gav. Hertil blev de væsentligste gængse og indenfor den farmaceutiske suspensionsteknologi sædvanlige suspenderings- og fortykkel-35 sesmidler samt tilsvarende hjælpe- og tilsætningsstoffer 3

DK 164479 B

afprøvet. Det viser sig, at der, åbenbart på grund af sucralfats evne til i vandigt medium at frigøre Al3+-ioner, blev induceret vekselvirkninger med praktisk talt alle fortykkende substanser, der af og til førte til drastiske 5 viskositetsfald eller -stigninger såvel som udfældning af fortykkelsesmidlet. Dette fører til, at sucralfatpartiklen i sådanne suspensionspræparater sedimenterer meget hurtigt under dannelse af sammenklumpet bundfald, bundfælder sig hæftet fast på pakningens vægge og ikke mere lader sig 10 opslæmme.

Det har nu vist sig, at der kan fås overraskende stabile præparater i form af sucralfatholdige suspensioner, når der til disse præparater, regnet ud fra indholdet af sucralfat, sættes 1-5 vægtprocent xanthangummi og mindst 1-12 vægtpro-15 cent af mindst én peptisator.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen i form af sucralfatholdige suspensioner er ejendommelige ved, at de indeholder 1-5 vægtprocent xanthangummi og 1-12,5 vægtprocent af mindst én peptisator valgt blandt salte af phos-20 phorsyre, citronsyre og andre tribasiske syrer, og beregnet på basis af sucralfatet.

Opfindelsens genstand er især et sådant farmaceutisk præparat, i hvilket peptisatoren er mindst et salt af phosphor- og/eller citronsyre.

25 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til stabilisering af farmaceutiske præparater i form af sucralfatholdige suspensioner, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der til sådanne præparater, regnet ud fra indholdet af sucralfat, sættes 1-5 vægtprocent xanthangummi og 1-12,5 30 vægtprocent af mindst én peptisator valgt blandt salte af phosphorsyre, citronsyre og andre tribasiske syrer.

Xanthangummi ("Polysaccharid 1459") er et højmolekylært polysaccharid, der fås ved fermentering af kulhydrater med 4 pseudomonas-mikroorganismer, især med Xanthomonas camoe-stris og, som sædvanligvis foreligger i form af dets alkali- og/eller jordalkalimetalsalte. Det er kendt at xanthangummi bl.a. også kan anvendes som suspenderings- og 5 fortykkelsesmiddel for farmaceutiske og kosmetiske præparater (jfr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe. s. 1016, 2. oplag. (1981) eller The United States Pharmacopeia. Twentieth Revision (1980)). Således er et basisk aluminiumsalt af xanthangummi som farmaceutisk excipiens 10 såvel som anvendelse deraf som suspenderingsmiddel for bariumsulfat i radiografiske kontrastmidler kendt (jfr. Chemical Abstracts 79 (1973) 23582m og 81 (1973) 96461x).

På den anden side kendes der imidlertid også arbejder, i hvilke xanthangummi anvendes til udflokkulering af metal-15 oxider, -hydroxider, -carbonater, især også af aluminium, af suspensioner (Chemical Abstracts 94 (1981) 52786w, 95 (1981) 126926b og 96 (1982) (24726z). Ud fra den kendte teknik kunne det således ikke udledes, at xanthangummi generelt var egnet til stabilisering af sucralfatholdige 20 farmaceutiske suspensioner. Ydermere viste det sig ved de talrige gennemførte forsøg, at der heller ikke med xanthangummi, ligesom med alle andre sædvanlige fortykkelsesmidler, også i kombination med yderligere og inden for den farmaceutiske suspensionsteknologi sædvanlige hjælpemidler 25 og tilsætningsstoffer, næppe kunne erkendes nogen tilfredsstillende løsning på problemet.

Det resultat, at en kombination af lægemidlet sucralfat, fortykkelsesmidlet xanthangummi og mindst én peptisator fører til en stabil sucralfatsuspension, der opfylder de 30 galeniske krav samt på fremragende måde er anvendelige inden for medicinen, er overraskende, når den mængdemæssige sammensætning vælges i overensstemmelse med opfindelsen.

Det til fremstilling af sucralfatsuspensionerne ifølge opfindelsen anvendte sucralfat er et gængs farmaceutisk 35 aktivt middel og anvendes fortrinsvis i fint malet form med en partikelstørrelse på under 50 jum.

5

Det ifølge opfindelsen som suspenderings- og fortykkelsesmiddel anvendte xanthangummi kan fremstilles ved fermenteringsprocesser i teknisk målestok og er i handelen i overensstemmelse med kvalitetsforskrifterne i forskellige 5 landes farmakopéer.

De peptisatorer, der ifølge opfindelsen skal sættes til suspensionen, er salte af phosphorsyre, citronsyre eller andre tribasiske syrer. Salte af phosphor- og citronsyre er særligt egnede til dette formål. Natriumdihydrogenphosphat 10 er specielt foretrukken.

Til en virksom, varig stabilisering sættes der ifølge opfindelsen til sucralfatsuspensionerne 1-5 vægtprocent xanthangummi og 1-12,5 vægtprocent af mindst én peptisator, beregnet ud fra indholdet af sucralfat. Indholdet af su-15 cralfat i disse præparater kan variere inden for et bredt område.

I reglen kan sådanne suspensioner indeholde 1-40 vægtprocent sucralfat beregnet ud fra totalmængden. Typiske formuleringer af sucralfatsuspensioner ifølge opfindelsen 20 indeholder, beregnet ud fra totalmængden, 1-40 vægtprocent, fortrinsvis 10-25 vægtprocent sucralfat, 0,01-2 vægtprocent, fortrinsvis 0,1-1 vægtprocent xanthangummi og 0,01-5 vægtprocent, fortrinsvis 0,1-3 vægtprocent peptisator. Udover vandet som flydende medium kan suspensionerne ifølge 25 opfindelsen indeholde yderligere viskositetsforøgende væsker, fortrinsvis glycerin eller propandiol, i en andel på 1-50 vægtprocent, fortrinsvis 10-20 vægtprocent. Endvidere er tilsætning af yderligere, inden for den farmaceutiske suspensionsteknologi sædvanlige hjælpe- og tilsætnings-30 stoffer mulig. Hertil regnes først og fremmest konserveringsmidler såsom natrium-methyl-4-hydroxybenzoat og natri-um-propyl-4-hydroxybenzoat, der kan anvendes sammen eller enkeltvis i sædvanlige koncentrationer på ca. 0,1 vægtprocent. Endvidere kan der tilføjes smagsforbedrende aromaer, 35 sødemidler og smagskorrigerende stoffer. Sådanne tilsæt- 6

DK 164479 B

ninger overstiger i reglen ikke et indhold på l vægtprocent beregnet ud fra totalmængden. Sucralfatsuspensionerne ifølge opfindelsen kan også tilsættes yderligere aktivstoffer, fx sådanne stoffer, med hvilke sucralfat på kendt måde 5 kan kombineres såsom antacida, spasmolytika, antiflatulen-tia, H2-receptorbiokkere, ikke-steroidiske antirheumatika og generelt syresekretionshæmmende farmaka. Hertil regnes også aminosyrer, der er beskrevet i EP-A1-0107209, og som forstærker den slimhindebeklædende virkning hos sucralfat, 10 henholdsvis skal opretholde denne hos tilsvarende præparater ved ugunstige lagringsbetingelser.

Fremstilling af sucralfatsuspensionerne ifølge opfindelsen sker på i og for sig kendt måde ved blanding af komponenter og homogenisering. Præparaterne kan derefter fyldes på for 15 farmaceutiske suspensioner sædvanlige pakninger såsom flasker, drikkeampuller eller portionspakninger til oral eller rektal applikation. Den aktive forbindelse forbliver i hensigtsmæssig lang lagringstid suspenderet uden at sedimentere irreversibelt og uden at klumpe eller fælde sig 20 ud på beholdervæggene.

Det medicinske anvendelsesområde for sucralfatsuspensionerne ifølge opfindelsen er helt analogt med de kendte administrationsformer, der indeholder sucralfat som aktiv bestanddel, nemlig beskyttelse og heling af angrebne slim-25 hinder i fordøjelseskanalen hos mennesker, især lindring af lidelser og heling i forbindelse med ulcus ventriculi et duodeni. Midlet kan imidlertid også med fordel anvendes indenfor veterinærmedicinen ved bekæmpelse af emesis og/el-ler diarré. Sædvanligvis indgives suspensionen med en 30 dosering, der er analog med tilsvarende behandlinger med de kendte administrationsformer af sucralfat. Såfremt det er tilrådeligt, kan sådanne suspensioner imidlertid også appliceres rektalt. Dette er en særlig fordel hos sucralfatsuspensionerne ifølge opfindelsen, eftersom en sådan 35 anvendelse med de hidtil kendte administrationsformer i praksis ikke var mulig.

Claims (4)

5 NaH2P04 0,03 g Xanthangummi 0,02 g Glycerin 0,50 g Natr ium-methy1-4- hydroxybenzoat 0,0025 g 10 Natrium-propyl-4- hydroxybenzoat 0,0025 g Aromastoffer g.s. Vand ad 5,0 ml. · EKSEMPEL 2 15 100 ml af en rektalsuspension med 10 vægtprocent sucralfat indeholder sucralfat 11,18 g NaH2P04 0,40 g Xanthangummi 0,19 g 20 Glycerin 10,00 g Natrium-methyl-4- hydroxybenzoat 0,05 g Natrium-propyl-4-hydroxybenzoat 0,05 g 25 Vand ad 100 ml

1. Farmaceutiske præparater i form af sucralfatholdige suspensioner, DK 164479 B kendetegnet ved, at de indeholder 1-5 vægtprocent xanthangummi og 1-12,5 vægtprocent af mindst én pepti-sator, valgt blandt salte af phosphorsyre, citronsyre, og andre tribasiske syrer, og beregnet på basis af sucral-5 fatet.

2. Farmaceutiske præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at peptisatoren er mindst et salt af phosphor- og/eller citronsyre.

3. Farmaceutiske præparater ifølge krav 1 eller 2, 10 kendetegnet ved, at det beregnet ud fra totalmængden indeholder 1-40 vægtprocent sucralfat.

4. Fremgangsmåde til stabilisering af farmaceutiske præparater i form af sucralfatholdige suspensioner, kendetegnet ved, at der til præparaterne, be- 15 regnet på basis af sucralfatet, sættes 1-5 vægtprocent xanthangummi og 1-12 vægtprocent af mindst en peptisator, valgt blandt salte af phosphorsyre, citronsyre, og andre tribasiske syrer.