DK164050B - 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on samt anvendelse deraf til fremstilling af tetramsyre - Google Patents

Description

Opfindelsen angår den hidtil ukendte 4-benzyloxy-3-pyrrol- in-2-on med formlen

DK 164050 B

H

5 samt anvendelsen deraf til fremstilling af tetramsyre med formlen h.

Nir

H

Tetramsyre er et værdifuldt udgangsmateriale ved fremstillingen af Ø-lactamer, som igen anvendes til fremstillin-10 gen af virksomme antibiotika, jf. G. Lowe, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 2907.

Der er mangel på fordelagtige fremgangsmåder til fremstilling af tetramsyre. Fra G. Lowe, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1973, 2909 er det således kendt at omsætte 15 malonsyremonoethylester med glycinethylester i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid til dannelse af N-(ethoxycarbonyl-acetyl)-glycinethylester, som i et andet trin ringsluttes med en base til 2,4-dioxopyrrolidin-3-carboxylsyremethyl-ester, der til sidst decarboxyleres til tetramsyre. 1

Den væsentligste ulempe ved denne fremgangsmåde er imidlertid den nødvendige, ekstremt høje fortynding af reaktionsopløsningen i det sidste trin (3,39 g til 2,5 1 = 0,1%'s opløsning), som udelukker en økonomisk fremgangsmåde i stor målestok.

DK 164050 B

2

Det er derfor formålet med opfindelsen at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af tetramsyre, som ikke har disse ulemper.

5 Dette opnås på overraskende enkel måde ved anvendelse af det hidtil ukendte, let tilgængelige mellemprodukt, 4-benzyloxy- 3- pyrrolin-2-on.

4- Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on kan fremstilles ved syrekatalyseret omsætning af 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-oner med benzyl- 10 alkohol. 4-Alkoxy-3-pyrrolin-2-onerne kan fremstilles på enkel måde ifølge en kendt fremgangsmåde ud fra 4-halogen-aceteddikeestere jf. beskrivelsen til CH-patentansøgning nr. 4119/85.

Som udgangsmaterialer anvendes fortrinsvis 4-methoxy-3-pyr-15 rolin-2-on. Som syrer til omsætningen anvendes hensigtsmæssigt vandfri uorganiske syrer, f.eks. svovlsyre, eller sulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre. Der anvendes fortrinsvis methansulfonsyre. Denne anvendes i katalytiske mængder på hensigtmæssigt 5-20 mol-%, fortrinsvis 5-10 20 mol-%.

Reaktanten benzylalkohol anvendes hensigtmæssigt i et overskud på 50-200%, beregnet på den anvendte 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on.

Fordelagtigt anvendes benzylalkohol samtidig som opløsnings-25 middel.

Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 60 og 100°C, fortrinsvis mellem 70 og 90°C.

Omsætningen gennemføres fortrinsvis under nedsat tryk, især mellem 1 og 50 mbar, for at fjerne de fraspaltede lavere 30 alkoholer fra ligevægtssystemet. Efter en reaktionstid på fra ca. 20 til ca. 30 timer kan 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on 3 isoleres på sædvanlig måde, f.eks. ved azeotrop afdampning af overskud af benzylalkohol og eventuelt ved efterfølgende krystallisation.

5 Anvendelsen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on underkastes en katalytisk hydrogenolyse. Ved denne omsætning dannes tetramsyre. En særlig velegnet katalysator er palladium i en mængde på fortrinsvis 5-20% på kul.

10 Omsætningen gennemføres fordelagtigt i vandfrie, polære, aprotiske opløsningsmidler. Fortrinsvis anvendes tetra-hydrofuran, dioxan eller dimethylformamid som opløsningsmiddel .

Reaktionstemperaturerne bevæger sig hensigtmæssigt mellem 0 15 og 40 °C og reaktions trykkene mellem 1 og 20 bar.

Efter sædvanlige oparbejdning, som er afhængig af tryk og temperatur, og som kan gennemføres i løbet af 5-10 timer, opnås tetramsyren i næsten kvantitativt udbytte.

Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de 20 efterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling af 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on Til 5,7 g (50 mmol) 4-methoxy-3-pyrrolin-2-on og 10,8 g (100 mmol) benzylalkohol sættes 0,4 g (4 mmol) methansulfonsyre, 25 og blandingen omrøres i 24 timer ved 80°C og 20 mbar. Derefter sættes 50 ml isvand og 100 ml methylenchlorid til reaktionsblandingen, hvorpå der neutraliseres med 4 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Den vandige fase ekstrahe-res yderligere med 2 x 50 ml methylenchlorid. Efter tørring 30 af den organiske fase med natriumsulfat og afdampning af opløsningsmidlet sættes 150 ml isvand til remanensen,

DK 164050 B

4 blandingen opvarmes til 100°C, og 100 ml vand-benzylalkohol afdestilleres azeotropt. De ved afkøling udfældede krystaller omkrystalliseres varmt fra 50 ml toluen.

5 Man får 6,7 g hvidt, krystallinsk produkt med et smeltepunkt på 147-148°C.

NMR: (300 MHz, DMSO-dg) δ i ppm 7,38 (m, 5H), 6,20 (bred, s, IH), 5,16 (s, IH), 4,98 (s, 2H), 3,98 (s, 2H).

10 NMS (70 eV): (M+, 40), 172 (18), 132 (51), 91 (100).

Eksempel 2

Fremstilling af 2,4-dioxopyrrolidin (tetramsyre) 1,0 g (5,3 mmol) 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on opløses i 50 ml tetrahydrofuran, hvorpå der hydrogenolyseres i nærværelse af 15 100 mg Pd/c 5% i 6 timer ved stuetemperatur og et tryk på 10 bar. Derefter frafiltreres katalysatoren, og filtratet inddampes til tørhed på en rotationsfordamper.

Man får 500 mg hvidt, krystallinsk produkt med et smeltepunkt på 120°C (over 120°C bliver produktet atter fast). 1 NMR: (300 MHz, DMSO-dg) δ i ppm

Enolform: 11,28 (s, IH), 7,11 (bred, s, IH), 4,76 (s, IH), 3,74 (s, 2H).

Ketoform: 8,25 (bred, s IH), 3,78 (s, 2H), 2,93 (s, 2H).

MS (70 eV): 99 (M+, 32), 71 (78(, 43 (58), 42 (100).

Claims (4)

1. 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, kendetegnet ved formlen ÆVcHjP O· H

2. Anvendelse af forbindelsen ifølge krav 1 til fremstilling af tetramsyre med formlen h. H kendetegnet ved, at 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on underkastes 10 en katalytisk hydrogenolyse.

3. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man som katalysator anvender palladium.

4. Anvendelse ifølge krav 2 og 3, kendetegnet ved, at man arbejder ved temperaturer på 0-40°C og tryk på 1-20 bar.