DK163510B - Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3-oeoe(2-amino-4-thioazolyl)-oe(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoaaacetylaaaminoaa-2-oxo-1-azetidinsulfonsyre og 4-alkylsubstituerede derivater deraf samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3-oeoe(2-amino-4-thioazolyl)-oe(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoaaacetylaaaminoaa-2-oxo-1-azetidinsulfonsyre og 4-alkylsubstituerede derivater deraf samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK163510B DK163510B DK280783A DK280783A DK163510B DK 163510 B DK163510 B DK 163510B DK 280783 A DK280783 A DK 280783A DK 280783 A DK280783 A DK 280783A DK 163510 B DK163510 B DK 163510B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- hydrogen
- methyl
- solution
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 163510B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)-[ (1-carboxy-l-methylethoxy) imino]acetyl]amino]-2-oxo-l-aze-tidinsulfonsyre og 4-alkylsubstituerede derivater deraf med 5 den almene formel h2n il ?—f i I 1 θ,,ϋ 10 o*-*-80* (V)
CH_-C-C-0H
3 I CH3 hvor Ri er hydrogen eller C1_4-alkylf og Θ 15 M1 er hydrogen, en uorganisk kation eller en sub stitueret ammoniumion.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendtegnende del af krav l angivne og kan illustreres skematisk som vist nedenfor: 20 (IV) s— o HJ^ x-C-C-NH S yRl
R-N^N u -CH
o 1 1 1 1 Θ © yC-N-SOpT .
25 θ' CH, i I 3
T H2N—0—C—COOH
N- CH3 30
(V) π ΡΊ S
“ Js JLp-c-NH H yR, r-n^n^-^ c y i
H C-CH
o Jc—N-SofM® .
35 I ft O
CH3-C-C-0H
CH3
DK 163510 B
2
En lignende fremgangsmåde er beskrevet i US patentskrift nr. 4.237.128, hvor azetidingrupperingen (som ydermere er en del af et bicyclisk ringsystem) dog først tilknyttes efter omsætning med propansyrederivatet. Det kunne derfor 5 ikke forudses, at den her omhandlede fremgangsmåde vil forløbe glat fra forbindelse (IV) til forbindelse (V) uden sidereaktioner ved azetidingruppens CO-gruppe.
I formel (IV) og (V) er R hydrogen eller en aminobe-skyttende gruppe, hvor udtrykket "aminobeskyttende gruppe"
10 refererer til en hvilken som helst gruppe, der beskytter det nitrogenatom, hvortil den er knyttet, mod omsætning i ovennævnte reaktionsskema, og som, når reaktionerne er afsluttet, kan fraspaltes fra nitrogenatomet under betingelser, der ikke ændrer den øvrige del af molekylet. Eksempler på 15 aminobeskyttende grupper er triphenylmethyl, formyl, t-but-oxycarbonyl, benzyloxycarbony1, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, allyloxycarbonyl og O
II
20 Cl(CH2)n"C-, hvor n er 1-4, fortrinsvis 1 eller 4.
Udtrykket "uorganisk kation" refererer til et hvilket som helst positivt ladet uorganisk atom eller en gruppe af atomer. Eksempler på uorganiske kationer er alkalimetallerne (f.eks. lithium, natrium og kalium), jordalkalimetaller 25 (f.eks. calcium og magnesium), mangani-, ferro-, cobalt, thallium, mangano- og ammonium-(NH4).
Udtrykket "substitueret ammoniumion" refererer til organiske kationer, især de tri- og tetra-substituerede ammoniumioner. Eksempler på substituerede ammoniumioner er 30 pyridinium-, triethylammonium- og tetrabutylammoniumsalte.
Sådanne forbindelser med formlen (V), hvor R ikke er hydrogen, kan befries for beskyttelse, således at der fås en tilsvarende forbindelse med formlen (V), hvor R er hydrogen. Som beskrevet i GB offentliggørelsesskrift nr. 2.071.650 35 er forbindelserne med formlen (V) /3-lactamantibiotika, der er nyttige til bekæmpelse af bakterieinfektioner (herunder urinvejsinfektioner og infektioner i luftvejene) hos patte-
DK 163510 B
3 dyr. Der omtales endvidere, at der, når man skal bekæmpe bakterieinfektioner hos pattedyr, kan indgives et pattedyr, som har behov herfor, en dosis på ca. 1,4 mg/kg/dag til ca.
350 mg/kg/dag, fortrinsvis ca. 14 mg/kg/dag til ca.100 5 mg/kg/dag.
Opfindelsen angår endvidere et azetidinsulfonsyrederi-vat med ovenstående formel (IV), hvor symbolerne har den ovenfor angivne betydning, til anvendelse ved den her omhandlede fremgangsmåde.
10 Ketoamidet med formlen (IV) kan kondenseres i vand eller i et organisk opløsningsmiddel med 2-aminooxy-2-methyl-propansyre eller et salt deraf, hvilket selektivt giver den tilsvarende syn-oxim med formlen (V). Dersom kondensationsreaktionsblandingens pH-værdi hidtil har været sur (dvs.
15 ca. 2,5 eller derunder), vil syn-oximen med formlen (V) Φ foreligge i form af zwitterionen (dvs. er hydrogen).
Hvis kondensationsreaktionsblandingens pH-værdi er over ca.
3,2, vil syn-oximen med formlen (V) være et salt svarende Φ til saltet af forbindelsen med formlen (IV) (dvs. M. i form-'20 len (V) er det samme som M i formlen (IV)).
Fremstillingen af ketoamidet med formel (IV) er nærmere beskrevet i DK patentansøgning nr. 1465/91 (delansøgning af nærværende ansøgning), men også illustreret i nedenstående eksempler.
25 Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere for klaret ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 (3S-trans)-3- L [ [2- (Formylamino)-4-thiazolyl]oxacetyl] amino] - -30 -4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kgliumsalt A. 2-Formylamino-4-thiazolyleddikesyre. I en 3-hal-set kolbe monteret med termometer, tilbagesvalingskondensator og argontilførsel kommes 36 ml eddikesyreanhydrid og 16 ml 98%'s myresyre, og blandingen opvarmes til 60°C i 90 minutter.
35 Til denne opløsning tilsættes derefter 50 ml iseddike, der får temperaturen til at falde til ca. 40°C, hvorefter der tilsættes
DK 163510 B
0 4 47,1 g 2-amino-4-thiazolyleddikesyre i 3 portioner i løbet af 5 minutter. Temperaturen stiger til ca. 60°C, afkøles til 40°C, og reaktionsblandingen omrøres derefter ved 40°C i 90 minutter. Derefter afkøles opløsningen til 15°C, fortyndes 5 med 200 ml vand og omrøres ved 15°C i 20 minutter. Det fremkomne faststof fjernes ved filtrering, vaskes med koldt vand (0-5°C) og tørres under vakuum, hvilket giver 45 g af den i overskriften nævnte forbindelse som et pulver, der smelter ved 195-198°C.
10 B. (3S-trans)-3-[[[2-(Formylamino)-4-thiazolyl]acet yl ]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsvre-kaliumsalt. Til en opløsning af 9,6 ml pyridin og 150 ml methylenchlorid i en 1- liters kolbe udstyret med mekanisk omrører og termometer og i forvejen afkølet til -15°C tilsættes en opløsning af 15 ml 15 pivaloylchlorid i 15 ml methylenchlorid med en sådan hastighed, at temperaturen holdes under -10°C. Efter 2 minutters forløb tilsættes en i forvejen afkølet (-15°C) opløsning af 22,5 g 2- formylamino-4-thiazolyleddikesyre og 18,3 ml triethylamin i 240 ml methylenchlorid med en sådan hastighed, at der oprethol- 20 des en intern temperatur på under -5°C. Efter 5 minutters forløb tilsættes en i forvejen afkølet opløsning (-15°C) af 21,6 g (3S-trans)-3-amino-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre og 18 ml triethylamin i 180 ml acetonitril med en sådan hastighed, at den interne temperatur reguleres til under 0°C. Reaktions- 25 blandingen afkøles og holdes ved -10°C i 90 minutter. Re- aktionshlandingen inddampes under formindsket tryk til et volumen på 150 ml og fortyndes derefter med absolut ethanol til 750 ml. Under mekanisk omrøring tilsættes 225 ml af en 10%'s ethanolisk kaliumacetatopløsning. Det fremkomne bund- 30 fald omrøres ved -15°C i 20 minutter, filtreres under nitrogenatmosfære, vaskes med to 200 ml-portioner kold absolut e-thanol og tørres ved 40°C under vakuum, hvilket giver 44,35 g af den i overskriften nævnte forbindelse, der indeholder 1 mol krystallisationsvand.
35 0
DK 163510 B
5 C) (3S-trans)-3- [ [ [2-(Formylamino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino] -4-roethyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliuinsalt En blanding af 50 ml eddikesyre, 12 ml eddikesyrean-hydrid og 6,32 g (0,0258 mol) mangandiacetattetrahydrat opvar-5 mes ved -tilbagesvaling (118°C) i 35 minutter under argon. Blandingen afkøles til 70°C, der tilsættes portionsvis 1,03 g (6,48 mmol) kaliumpermanganat, og blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 60 minutter og afkøles derefter til 30°C. Til denne opløsning .tilsættes 5,8 g (13 mmol) (3S-trans)-3-[[[2-(formylami-10 no]-4-thiazolyl]acetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfon-syre-kaliumsalt, og denne blanding omrøres ved 30°C, medens en langsom (2-10 ml/min) luftstrøm ledes igennem. Reaktionen overvåges med TLC indtil den er fuldstændig (silicagelplader, opløsningssystem = ethylacetat/acetonitril/vand/eddikesyre, 16 4:4:1:1, produkt R^ = 0,6) . Efter at den tykke reaktionsblan ding er centrifugeret, og faststofferne er vasket med 30 ml kold iseddike og 20 ml absolut ethanol og tørret i vakuum, giver det første udbytte 3,55 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
20
Eksempel 2 (3S-trans)-3-[[[2-(t-Butoxycarbonylamino)-4-thiazolyl]oxoacet-yl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt A) (3S-trans)-3-[[[2-(t-Butoxycarbonylamino)-4-thia-25 zolyljacetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kalium- salt. Til en opløsning af 5,1 ml (36 mmol) triethylamin og 7,74 g (30 mmol) 2-(t-butoxycarbonyl-amino)-4-thiazolyleddike-syre i 80 ml methylenchlorid ved -10°C tilsættes en opløsning af 4,5 ml (36 mmol) pivaloylchlorid i 20 ml methylenchlorid i 30 løbet af 15 minutter. Til ovennævnte blanding tilsættes derefter i en konstant strøm i løbet af 5 minutter en opløsning af 5,4 g (30 mmol) (3S-trans)-3-amino-4-methyl-2-oxo-l-azeti-dinsulfonsyre, 4,65 ml (33 mmol) triethylamin og 2,85 ml (36 mmol) pyridin i 50 ml acetonitril ved -10°C; blandingen får 35 lov at varme op til omgivelsernes temperatur under omrøring.
Efter fjernelse af opløsningsmidlerne i vakuum opløses remanen- 0
DK 163510B
6 sen i 100 ml 10%'s vandig tetrabutylammoniumhydrogensulfat (i forvejen indstillet til pH 3,5 med kaliumbicarbonat) og ekstra-heres med 200 ml methylenchlorid. Det organiske lag tørres o-ver natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed, hvilket 5 giver 16,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse som te-trabutylammoniumsaltet.
Ovennævnte salt opløses i 75 ml acetone, behandles med en opløsning af 8,45 g (25 mmol) kaliumperfluorbutansulfo-nat i 75 ml acetone, omrøres ved stuetemperatur i 1 time, og 10 opløsningsmidlerne fjernes i vakuum. Remanensen deles mellem 75 ml vand og 225 ml methylenchlorid/ethylacetat (1:2), og det vandige lag lyophiliseres, hvilket giver 11,68 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
B) (3S-trans)-3-[[[2-(t-Butoxycarbonylamino)-4-thia- 15 zoly1]oxoacetyl3 amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-ka- liumsalt. Til en suspension, af 0,225 g selendioxid og 1,0 g pulveriseret 4Å molekylesigter i 5,0 ml dioxa^ . tilsættes en· opløsning af 1,322 g (2 mmol) (3S-trans)-3-[[[2-(t-butoxycarbo-nylamino)-4-thiazolyl]acetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidin-20 sulfonsyre-tetrabutylammoniumsalt i 2,0 ml dioxan. Blandingen opvarmes til 100°C i 0,5 time og afkøles til stuetemperatur.
Den afkølede blanding filtreres vennem "Celite"®, og filtratet inddampes til en tæt olieagtig remanens, der vejer 1,65 g, og som opløses i 5,0 ml acetone og behandles med en opløs-25 ning af 0,5 g kaliumperfluorbutansulfonat i 5 ml acetone.
Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med acetone og derefter éther og tørres under vakuum, hvilket giver 0,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
C) (3S-trans)-3-L[[2-(t-Butoxycarbonylamino)-4-thia- 30 zoly1]oxoacetyl3 amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-ka- liumsalt (alternativ oxidation). Til en filtreret opløsning af 3,48 g (13 mmol) manganiacetat-dihydrat i 50 ml iseddike tilsættes 17,15 g (26,5 mmol) (3S-trans)-3-[[[2-(t-butoxycar-bonylamino) -4-thiazolyl] acetyl) amino) -4-methyl-2-oxo-l-azeti-35 dinsulfonsyre-tetrabutulammoniumsalt, og blandingen omrøres ved 35°C under en langsom luftstrøm i 24 timer. Den fremkomne 7 0
DK 163510B
blanding fortyndes med 75 ml 0/5 molær monobasisk kaliumphos-phat og ekstraheres med 200 ml methylenchlorid. Det organiske lag inddampes i vakuum og tages op i 150 ml ethylacetat, vaskes med vand (3 50-ml-portioner) , tørres over magnesiumsulfat/ og 5 opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen opløses i 50 ml acetone og behandles med en opløsning af 8,45 g (25 mmol) ka-liumperfluorbutansulfonat i 50 ml acetone og omrøres ved omgivelsernes temperatur i en time. Opløsningsmidlerne fjernes i vakuum, erstattes med methylenchlorid/ethylacetat (1:2/ 300 ml)/ 10 og den organiske opløsning ekstraheres med 75 ml vand. Fjernelse af vandet under formindsket tryk og tørring af remanensen over phosphorpentoxid under 0,5 mm Hg vakuum i 15 timer giver 8,13 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
15 Eksempel 3
D) [3S-[3α (Z),4β]]-3-[[(2-Åmino-4-thiazolyl)-[ (1-carboxy-l-me-thylethoxy) imino 3 acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidinsul-fonsyre Metode I
20 33 mg (0,1 mmol) (3S-trans)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)- oxoacetyl] amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kaliumsalt opløses i 0/3 ml vand sammen med 12 mg (0,1 mmol) 2-aminooxy--2-methylpropansyre, og blandingen henstår i 48 timer ved stuetemperatur. Sænkning af pH til 1,9 med 6N saltsyre får 25 produktet til at krystallisere. Produktet vaskes med koldt vand efterfulgt af acetone, hvilket giver et udbytte på 17 mg produkt som faststof.
Metode II
Fremgangsmåden under metode I gentages, idet der an-30 vendes 23 mg (0,1 mmol) af trifluoracetatsaltet af 2-aminooxy·^. -2-methylpropansyre. Det ønskede produkt udfældes fra opløsning og opsamles og tørres efter afkøling.
Metode III
50 mg (0,15 mmol) (3S-trans)-3-l[(2-amino-4-thiazo-35 lyl) (oxoacetyl] amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-ka-liumsalt og 18 mg (0,15 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropansyre op- 0
DK 163510B
8 løses i 0,5 molær phosphatpuffer med pH 5,8 og omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Efter henstand i 24 timer ved 5°C sænkes pH til 2, med IN saltsyre, og opløsningen inddampes under en nitrogenstrøm. Efter afkøling ved 5°C opsamles krystal-5 ler fra den koncentrerede opløsning, vaskes med koldt vand, derefter med actone/ether og tørres, hvilket giver 30 mg produkt i form af et pulver.
Metode IV
25 mg (0,067 mmol) (3S-trans)-3-[[(2-amino-4-thiazo-10 lyl)oxoacetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kali-umsalt og 9 mg (0,076 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropansyre opløst i 0,3 ml vand opvarmes til 60°C. Efter 2 timer afkøles blandingen, pH sænkes til 1,8 med IN saltsyre, og efter henstand ved 5°C opsamles det krystalliserede produkt. Vask med aceto-15 ne/ether og tørring giver 14 mg produkt i form af et pulver. Metode V
50 mg (0,134 mmol) (3S-trans)-3-[[(2-amino-4-thiazo-lyl)oxoacetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre-kali-umsalt og 105 mg (0,450 mmol) 2-aminooxy-2-methylpropansyre op-20 løses i 1 ml dimethylformamid og omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen krystalliseres ud fra vand efter afkøling. Faststoffet opsamles og vaskes med koldt vand, derefter med acetone/ether og tørres, hvilket giver 27 mg produkt i form af et pulver 25
Eksempel 4 [3S-[3a(Z),4β]]-3-[ [[2-(Formylamino)-4-thiazolyl][(1-carboxy--1-methyl ethoxy) imino] acetyl] amino] -4-methyl-2-oxo-l-azetidin- sulfonsyre 30 En opløsning af 2,33 g (10,0 mmol) 2-aminooxy-2-me- thylpropansyre-trifluoracetatsalt fremstilles i 5 ml vand.
Denne opløsnings pH indstilles fra 0,5 til 2 med vandigt mættet kaliumbicarbonat, det samlede volumen bringes derefter op på 10 ml med vand. Til denne opløsning tilsættes en 10 ml van-35 dig suspension af 2,0 g (5,0 mmol) (3S-trans)-3-[[[2-(fornyl-amino) -4-thiazolyl]oxoacetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-l-azetidin- 9 0
DK 163510B
sulfonsyre-kaliumsalt. Suspensionen omrøres ved omgivelsernes temperatur (ca. 20-25°C); pH holdes på 2 ved tildrypning af mættet vandigt kaliumbicarbonat. Suspensionen bliver en næsten klar opløsning efter 5 timers forløb. Opløsningen omrøres i 5 yderligere en time, filtreres derefter, og filtratet lyophili-seres i nattens løb. Det rå lyophilisat anvendes direkte i næste trin. Tyndtlagschromatografi af det rå lyophilisat viser, at den i overskriften nævnte forbindelse er et overvejende produkt, den ikke-formylerede analog er biprodukt samt et 10 mere polært produkt.
Eksempel 5
[3S-[3α (Z) ,4β]-3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-l-methylet hoxy) imino]amino]-4-méfchyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre 15 Metode I
En opløsning af 4,3 ml 2N saltsyre fremstilles ved at tilsætte 0,71 ml koncentreret saltsyre (ca. 12N) til 3,6 ml vand. Til denne opløsning tilsættes 1,94 g (2,15 mmol) råt lyophilisat, der indeholder [3S-[3α(Z),43]]-3-[[[2-(formylamino)-20 -4-thiazolyl][(1-carboxy-l-methylethoxy)imino]acetyl]amino]- -4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre. Opløsningen omrøres ved omgivelsernes temperatur og i løbet af 90 minutter dannes et bundfald. Omrøringen fortsættes i yderligere 6 timer, og reaktionsopløsningen fortyndes med 4 ml isopropanol og filtreres.
25 Det første filtrat fraskilles, og det første udbytte vaskes med 10 ml isopropanol og 30 ml ethylacetat og tørres i vakuum ved omgivelsernes temperatur natten over, hvilket som udbytte giver 0,587 g faststof. Kvantitativ analyse versus standard viser, at stoffet indeholder 81% af det ønskede produkt.
30 Det første udbyttefiltrat fortyndes med en næste 4-ml-portion isopropanol og opbevares ved 0-5°C natten over.
Det andet produktudbytte opsamles ved filtrering og vaskes med isopropanol og ethylacetat, tørres derefter i vakuum ved omgivelsernes temperatur i 3-4 timer. Der fås et faststof, der ve-35 jer 0,207 g. Kvantitativ analyse versus standard viser, at stoffet indeholder 36,3% af det ønskede produkt.
Metode II
DK 163510B
10 o
Til en opløsning af 0,186 kg 2-aminooxy-2-methylpro-pansyre-hydrochloridsalt i 1,5 liter vand og 1,5 liter aceto-nitril, der i forvejen er indstilles til pH 2,0-2,2-ved tilsæt-5 ning af triethylamin, tilsættes 0,278 g (3S-trans)-3-[[[2-(for-mylamino)-4-thiazolyl]oxoacetyl]amino(-4-methyl-2-oxo-l-azeti-dinsulfonsyre-kaliumsalt (se eksempel 1A) i to lige store portioner, og suspensionen omrøres ved 20°C i 8 timer, idet pH holdes på 2,0-2,2 ved yderligere tilsætning af triethylamin.
10 Til den fremkomne klare opløsning tilsættes 216 ml koncentreret saltsyre under kraftig omrøring, der fortsættes i 12 timer ved 20°C. Den fremkomne opslæmning indstilles til pH 3,5- 4,0 ved tilsætning af mættet vandigt kaliumbicarbonafc og eks-traheres med 3 liter vandigt tetrabutylammoniumhydrogensulfat 15 (0,7 kg) justeret til pH 3,5.med mættet vandigt kaliumbicarbo nat, og det vandige lag ekstraheres med 6 liter dichlormethan. Dichlormethanlaget tørres over natriumsulfat, filtreres og tildryppes 345 ml 97%'s myresyre og omrøres ved 20°C i 40 minutter. Faststofferne opsamles ved filtrering, vaskes med me-20 thylenchlorid og tørres i vakuum i 4 timer ved 50°C og i 12 timer ved 25°C, hvilket giver 0,25 kg af den i overskriften nævnte forbindelse som et fint hvidt krystallinsk pulver. (Moludbytte ved kvantitativ vs standard = 69%). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Eksempel 6 2 (3S)— 3—[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-methylethoxy)imi- 3 no] acetyl] amino]-2-oxo- 1-azetidinsulf onsyre-natriurrisalt 4
Til en opløsning af 90 mg (0,251 mmol) (3S)-3-[[(2- 5 -amino-4-thiazolyl)oxoacetyl]amino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre- 6 -kaliumsalt i 2 ml vand tilsættes 117 mg (0,503 mmol) 2-amino- 7 oxy-2-methylpropanosyre-trifluoracetatsalt og 62 mg (0,75 mmol) 8 natriumacetat. Blandingen (pH 4,2) omrøres ved stuetemperatur 9 natten over. Derefter hæves pH til 6,7 med 0,5N natriumhydro 10 xid, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det rå produkt chro- 11 matograferes på HP-20-harpiks, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 52 mg.
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af (3S)-3-[[(2--amino-4-thioazolyl)-[ (1-carboxy-l-methylethoxy) imino]ace-tyl]amino]-2-oxo-l-azetidinsulfonsyre og 4-alkylsubstitue-5 rede derivater deraf med den almene formel j^Lc-C-NH i h2n ^ »I -CH 10 ? § 0*C N~S°3M1 (V) CH--C-C-0H 3. ch3 hvor % er hydrogen eller Ci_4-alkyl, og 15 er hydrogen, en uorganisk kation eller en sub stitueret ammoniumion, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 20 K W N N -CH
0. I θ Θ (IV) C-N-SOIM® cr hvor R er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe,
25 Rx har den ovenfor anførte betydning, og φ M er en uorganisk kation eller en substitueret ammoniumion, omsættes med 2-aminooxy-2-methylpropansyre eller et salt deraf, og dersom R er en aminobeskyttende gruppe, beskyttel-30 sen fjernes fra forbindelsen, hvorved det ønskede produkt opnås.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er en aminobeskyttende gruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-35 net ved, at R^ er hydrogen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- DK 163510B 12 net ved, at er a-methyl.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er formyl eller hydrogen.
6. Azetidinsulfonsyrederivat til anvendelse ved frem-5 gangsmåden ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at det har den almene formel hX3-c-£-nhJ ,Λ R-N----ΊΪ U -CH
10. I I Θ e <IV> C-n-so,mw o* 3 hvor symbolerne har den i krav 1 anførte betydning.
7. Derivat ifølge krav 6 , kendetegnet 15 ved, at R er en aminobeskyttende gruppe.
8. Derivat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R^ er hydrogen.
9. Derivat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R^ er a-methyl.
10. Derivat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R er formyl eller hydrogen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/390,728 US4704457A (en) | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Process for the preparation of (3S)-3-[[[2-(protected amino)-4-thiazolyl]-oxoacetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives thereof |
| US39072882 | 1982-06-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK280783D0 DK280783D0 (da) | 1983-06-17 |
| DK280783A DK280783A (da) | 1983-12-22 |
| DK163510B true DK163510B (da) | 1992-03-09 |
| DK163510C DK163510C (da) | 1992-07-27 |
Family
ID=23543684
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK280783A DK163510C (da) | 1982-06-21 | 1983-06-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3-oeoe(2-amino-4-thioazolyl)-oe(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoaaacetylaaaminoaa-2-oxo-1-azetidinsulfonsyre og 4-alkylsubstituerede derivater deraf samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK146591A DK166322C (da) | 1982-06-21 | 1991-08-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater |
| DK106592A DK166209C (da) | 1982-06-21 | 1992-08-27 | Mellemprodukt til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK146591A DK166322C (da) | 1982-06-21 | 1991-08-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater |
| DK106592A DK166209C (da) | 1982-06-21 | 1992-08-27 | Mellemprodukt til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4704457A (da) |
| EP (1) | EP0097352B1 (da) |
| JP (1) | JPS597190A (da) |
| KR (1) | KR880001048B1 (da) |
| AT (1) | ATE30155T1 (da) |
| AU (1) | AU563938B2 (da) |
| CA (1) | CA1205076A (da) |
| DE (1) | DE3374008D1 (da) |
| DK (3) | DK163510C (da) |
| ES (2) | ES523420A0 (da) |
| GR (1) | GR78278B (da) |
| HU (3) | HU194558B (da) |
| IE (1) | IE55234B1 (da) |
| NO (1) | NO832229L (da) |
| NZ (1) | NZ204214A (da) |
| PH (2) | PH18423A (da) |
| PT (1) | PT76896B (da) |
| ZA (1) | ZA833623B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5484928A (en) * | 1984-04-10 | 1996-01-16 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxoacetic acid derivatives |
| US4647660A (en) * | 1985-05-02 | 1987-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids |
| US4675398A (en) * | 1985-08-16 | 1987-06-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Copper-mediated oximation reaction |
| US4684722A (en) * | 1986-01-06 | 1987-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Monosulfactams |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1575803A (en) * | 1976-03-09 | 1980-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| US4237128A (en) * | 1979-04-12 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides |
| NZ205240A (en) * | 1980-02-07 | 1984-07-31 | Squibb & Sons Inc | Sulphonamide derivatives,being starting materials for producing beta-lactams |
| EP0048953B1 (en) * | 1980-09-29 | 1988-03-09 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Beta-lactam antibiotics |
| US4443374A (en) * | 1982-02-01 | 1984-04-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives |
-
1982
- 1982-06-21 US US06/390,728 patent/US4704457A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-05-10 CA CA000427829A patent/CA1205076A/en not_active Expired
- 1983-05-12 AU AU14499/83A patent/AU563938B2/en not_active Expired
- 1983-05-12 NZ NZ204214A patent/NZ204214A/en unknown
- 1983-05-19 ZA ZA833623A patent/ZA833623B/xx unknown
- 1983-05-20 PH PH28939A patent/PH18423A/en unknown
- 1983-06-03 GR GR71555A patent/GR78278B/el unknown
- 1983-06-03 JP JP58100110A patent/JPS597190A/ja active Granted
- 1983-06-13 IE IE1382/83A patent/IE55234B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-17 DK DK280783A patent/DK163510C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 HU HU831046A patent/HU194558B/hu unknown
- 1983-06-20 HU HU832191A patent/HU190903B/hu unknown
- 1983-06-20 AT AT83106005T patent/ATE30155T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 PT PT76896A patent/PT76896B/pt unknown
- 1983-06-20 EP EP83106005A patent/EP0097352B1/en not_active Expired
- 1983-06-20 NO NO832229A patent/NO832229L/no unknown
- 1983-06-20 KR KR1019830002746A patent/KR880001048B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-20 HU HU831047A patent/HU194560B/hu unknown
- 1983-06-20 DE DE8383106005T patent/DE3374008D1/de not_active Expired
- 1983-06-20 ES ES523420A patent/ES523420A0/es active Granted
-
1984
- 1984-11-26 ES ES537960A patent/ES537960A0/es active Granted
- 1984-12-10 PH PH31557A patent/PH22121A/en unknown
-
1991
- 1991-08-14 DK DK146591A patent/DK166322C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-27 DK DK106592A patent/DK166209C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4421912A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| DK167680B1 (da) | Syn-isomere 2-pyridyl- og 2-benzothiazolylthioestere samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| KR20030078882A (ko) | 티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도 | |
| DK145157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner | |
| EP0229012B1 (en) | Monosulfactams | |
| EP0086556B1 (en) | Process for preparing (3s)-3-(((2-amino-4-thiazolyl)((1-carboxy-1-methylethoxy)imino)-acetyl)amino)-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid and 4-substituted derivatives | |
| DK163510B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3-oeoe(2-amino-4-thioazolyl)-oe(1-carboxy-1-methylethoxy)iminoaaacetylaaaminoaa-2-oxo-1-azetidinsulfonsyre og 4-alkylsubstituerede derivater deraf samt mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| US4034090A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4139701A (en) | 7-Amino-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolythiomethyl)cephalosporin intermediates | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| US4150224A (en) | 7[[(1-Pyrrollyl)7 acetyl]amino]cephalosporin derivatives | |
| US4159373A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| IE43376B1 (en) | 7-/ -amino-w-(3,4-methylenedioxyphenyl) acylamido/cephalosporanic acid derivatives | |
| FI74975B (fi) | Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat. | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4709025A (en) | Beta-lactams substituted at C-4 with substituted aminooxymethyl | |
| US4179557A (en) | Acylation of 7-aminocephalosporanic acids | |
| US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| SU920056A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола | |
| US4841044A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4013764A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| KR800001672B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR810001962B1 (ko) | 불포화 7-아실아미도-3-세펨-4-카복실산의 헤테로모노사이클 및 헤테로바이사이클 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |