DK163303B - Fremgangsmaade til fremstilling af cimetidin polymorf b. - Google Patents

Description

i

DK 163303 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af cimetidin polymorf B i en fuldstændigt ren krystallinsk form.

Cimetidi-n, (N-methyl-N,-cyano-N"-[2-((5-methyl-4-imidazolyl)-methy1thi o)ethy1]-guanidin), er en kraftigt virkende histamin-® H2-receptorantagonist, der er blevet anvendt i en årrække ved behandlingen af duodenal- og begyndende mavesår, tilbagevendende og stomal ulceration, spiserørstilbageløbssygdom og andre lidelser, hvor reduktion af mavesyre med cimetidin har vist sig at være gunstig, f.eks. vedvarende dyspeptiske symp-tomer med eller uden ulceration.

Det er velkendt (B. HegedUs og S. Gorog, J. Pharm og Biomed. Anal. 1985, 3, 303-313), at cimetidin udviser polymorphisms, dvs., at det kan eksistere i en række forskellige krystalfor-mer. Hidtil er fire krystallinske former (i det følgende betegnet som polymorphe) af den vandfri base, og tre polymorphe af monohydratet af basen blevet karakteriseret. De vandfri former er blevet betegnet som polymorphe A-D, medens de hydra-tiserede former er blevet betegnet polymorphe M1-M3.

20

Det er almindeligt anerkendt, at i alt væsentligt alle formuleringer af cimetidin, der for tiden er på markedet, indeholder polymorf A. Polymorf A kan fremstilles ved omkrystallisation af cimetidin fra et ikke-vandigt organisk opløsningsmid-35 del, især isopropanol, som beskrevet i GB 1.543.238. Denne proces har vist sig at være særdeles reproducerbar og at resultere i cimetidin, som let filtreres og har gode bulk-håndterings- og formuleringsegenskåber.

30 En fremgangsmåde til fremstilling af en anden polymorf, polymorf D (undertiden betegnet som polymorf Z), er også blevet beskrevet i GB 2.108.117A.

I modsætning til polymorf A og polymorf D angives polymorf B 35 0g polymorf C af Hegediis som værende vanskeligt håndterbare i

DK 163303 B

2 det mindste delvis på grund af deres thixotrope egenskaber i vandig suspension, hvilket gør separering ved hjælp af konventionelle metoder, såsom filtrering og centrifugering, meget vanskelig. Dette har også været ansøgernes erfaring indtil 5 tidspunktet for den foreliggende opfindelse.

Hegedtis et al. anfører desuden, at cimetidinpolymorf B kan fremsti lies ved 1angsom afkøling af en varm (70-80°C) vandig opløsning af 15% vægt/vægt cimetidin, men angiver, at denne 10 proces er mindre reproducerbar end de kendte processer til fremstilling af polymorf A og polymorf D. En mulig grund til den forholdsvis dårlige reproducerbarhed er den tilsyneladende afgørende betydning af afkølingshastigheden og koncentrationen. Det anføres således, at polymorf C opnås ved hurtig afkø-15 ling af en varm (50-60°C) 5% vægt/vægt vandig opløsning af cimetidin, hvorimod polymorf Ml opnås ved at hælde en varm 15% opløsning af cimetidin i en fem gange så stor ismængde. Bille-: det forvirres yderligere af oplysninger fra Prodic-Kojic et al. (Gazz. Chim. Italiana, 1979, 109, 539), som antyder, at 20 afkøling af en varm opløsning af cimetidin, 10 ml opløsningsmiddel per g opløst stof, til stuetemperatur giver anledning til polymorf C, medens afkøling af opløsninger med 30 og 60 ml opløsningsmiddel per g opløst stof under de samme betingelser i hvert tilfælde giver anledning til en blanding af polymorf 25

Ml og polymorf B. Det synes derfor sandsynligt, at problemerne i forbindelse med de kendte metoder til fremstilling af polymorf B i det mindste delvis skyldes forurening af polymorf B med andre polymorfe, især polymorf C.

30

For at muliggøre udviklingen af formuleringer, der omfatter cimetidin polymorf B, er det nødvendigt, at der til fremstilling af denne B polymorf eksisterer en metode, som er reproducerbar, som giver anledning til cimetidin med den krævede grad af polymorf renhed og er forholdsvis let at håndtere og for as mulere.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver ikke blot de ovennævnte fordele, men tilvejebringer en hurtig og effektiv metode 3

DK 163303 B

til fremstilling af c i meti din B under anvendelse af standardprocesudstyr. Produktet kan let fraskilles ved hjælp af konventionelle metoder, såsom filtrering og centrifugering. Dette skyldes den kendsgerning, at polymorf B opnås i en flydende 5 opslæmning i stedet for en thixotrop blanding.

Det har nu vist sig, at cimetidin polymorf B kan opnås i en tilstand med stor polymorf renhed og i en form, som har gode bulk-håndterings- og formuleringsegenskaber, når ifølge opfin-10 delsen cimetidin udfældes fra en opløsning af et syreaddi ti -onssalt deraf i vand indeholdende 7-20% (volumen/volumen) af en C1_4-alkohol ved tilsætning af en base, idet udfældningen gennemføres ved en temperatur over 15eC. Udfældningen udføres typisk ved en temperatur på under 55°C og sædvanligvis i nær-15 heden af eller over omgivelsernes temperatur, f.eks. 20-30eC, fortrinsvis i intervallet 25-30°C. Podekrystaller bestående af omtrent 100% polymorf B kan eventuelt tilsættes efter tilsætningen af basen for at fremme krystallisationsprocessen.

20 I visse tilfælde dannes i forbindelsen meget små mængder cimetidin C, sædvanligvis ca. 5 vægt% af det samlede udbytte. Disse mængder kan omdannes til polymorf B ved ældning af suspensionen. Suspensionen ældes sædvanligvis ved, at den holdes ved en temperatur mellem omtrent stuetemperatur og 60°C, f.eks.

25 mellem 40°C og 45°C. Suspensionen holdes under sådanne betingelser, indtil de passende proceskontroller viser, at i alt væsentligt alt cimetidinet har form af polymorf B. En passende proceskontrol er at opnå et infrarødt spektrum af produktet og beregne forholdet mellem spidshøjderne for absorptionsbåndene 30 ved 1004 og 993 cm"l. Koncentrationen af polymorf C bestemmes derpå ved reference til en kalibreringskurve opnået ved afsætning af spidsforholdene for forskellige standardblandinger af polymorf C og polymorf B. Spektralkarakteristika for polymorf B fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge den 35 foreliggende opfindelse er angivet i tabel 1. Cimetidin polymorf B fremstillet i overensstemmelse med den foreliggende fremgangsmåde har en polymorf renhed på mindst 90%, sædvanligvis mindst 95% og mest sædvanligt på over 98%.

DK 163303 B

4

Eksempler på Ci_4-alkoholer er methanol og isopropanol. En fo-retrukken alkohol er isopropanol. Koncentrationen af alkohol ligger fortrinsvis i intervallet 8-15% .(volumen/volumen) og mest fordelagtigt i intervallet 10-12,5%.

5

Cimetidinsyreadditionssaltet kan f.eks. være acetatet, hydro-chloridet, sulfatet, maleatet eller fumaratet. For at formindske eller hindre hydrolyse af cimetidinet foretrækkes det, at syreadditionsaltet dannes af en carboxylsyre, og det foretræk-10 kes især, at syreadditionssaltet er acetatet. Syreadditions saltet kan dannes in situ ved at opløse cimetidinbase i en vandig opløsning af den passende syre, eller det kan dannes forud og simpelthen opløses i den vandige fase.

15 Den base, hvis tilsætning bevirker udfældning af cimetidin, kan være en uorganisk base eller en organisk base. Eksempler på sådanne baser er ammoniumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, monomethy1amin og triethylamin. Basen er fortrinsvis ammoniumhydroxid. Der tilsættes almindelig-20 vis en tilstrækkelig basemængde til at indstille pH-værdien på ca. 9.

De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

25 EKSEMPEL 1

Til en omrørt suspension af 252 g cimetidin polymorf A i 2,0 1 vand og 250 ml isopropanol blev sat en opløsning indeholdende 30 60 g eddikesyre i 125 ml vand. Blandingen blev omrørt, og den resulterende opløsning blev klaret ved filtrering. Til den resulterende klare opløsning blev ved stuetemperatur og under omrøring sat en opløsning indeholdende 58 ml koncentreret ammoniak (27% vægt/vægt) i 125 ml vand. Den udfældede blanding 35 blev omrørt, opvarmet til 40-45°C og holdt ved denne temperatur i ca. 24 timer. De passende proceskontroller efter dette tidsrum viste, at det faste stof udelukkende var polymorf B.

5

DK 163303 B

Blandingen blev afkølet og produktet isoleret ved filtrering og vasket med vand. Det faste stof blev tørret ved 60°C og gav 240 g (95%) krystallinsk cimetidin polymorf B med et smp. på 142,5-144eC.

5 EKSEMPEL 2

Massefremstilling af cimetidin polymorf B

10 Råmaterialer: cimetidin 140,0 kg eddikesyre 33,3 kg ammoniak (massefylde 0,88) 10,39 kg isopropanol 140,00 liter cimetidin polymorf B 100,00 g 15 podekrystaller

Cimitidinet blev sat til en omrørt opløsning af isopropanolet (140 1) i vand (980 1 ) til dannelse af en opslæmning. En opløsning af eddikesyre (33,3 kg) i vand (70 1) blev fremstillet 20 og sat til opslæmningen af cimetidin i løbet af en periode på ca. 15-20 minutter, idet det blev påset, at temperaturen blev holdt mellem 25 og 30°C. Efter syretilsætningen blev blandingen omrørt i 1 time for at opnå fuldstændig opløsning. Den resulterende opløsnings pH-værdi var ca. 5,9. Opløsningen blev 25 derpå ledt gennem et filter til en anden beholder.

Koncentreret ammoniak (massefylde 0,88) (10,39 kg) blev sat til filtreret vand (70 1) til opnåelse af en opløsning af ammoniumhydroxid. Den resulterende ammoniumhydroxidopløsning 30 blev derpå i løbet af ca. 15-30 minutter via et dyprør ført ind i vortexen med den omrørte opløsning af cimetidin, idet temperaturen blev holdt mellem 25 og 30*C. Efter endt tilsætning blev podekrystaller tilsat, og cimetidinet fik lov til at krystallisere fuldstændigt om nødvendigt under tilsætning af 35 vand (indtil 280 1 i 140 1 charger), hvis opslæmningen blev for tyk. Infrarød spektralanalyse af produktet blev derpå gennemført for at kontrollere den polymorfe renhed og især 6

DK 163303 B

koncentrationerne af polymorf C. Hvis der i alt væsentligt intet polymorf C fandtes, blev den krystallinske opslæmning afkølet, omrørt i en time og derpå isoleret ved centrifugering. Hvis der fandtes påviselige mængder polymorf C, blev opslæm-5 ningen opvarmet til 40-45eC og holdt ved denne temperatur i ca. 12-20 timer eller indtil mængden af tilstedeværende polymorf C var inden for acceptable grænser. Opslæmningen blev derpå afkølet, og produktet isoleret som beskrevet ovenfor.

10 EKSEMPEL 3

Ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 1 og anvende saltsyre, svovlsyre, fumarsyre eller maleinsyre i stedet for eddikesyre som udgangsmaterialer til dannelse af deres respektive 15 c-jmetidinsyreadditionssalte i opløsning og ved at anvende mo-nomethylamin i stedet for ammoniak opnåedes cimetidin polymorf B.

20 25 30 35

Tabel 1 7

DK 163303 B

Infrarøde spektralabsorptioner af cimetidin polymorf B fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden fra eksempel 5 1 (spektrum opnået fra en KBr tablet) (jvf. Heqedijs og Goroq, J, Pharm. og Biomed. Anal. 1985, 3, 303-313

Absorptionsbånd (cm~l) 10 3236 1192 3166 1184 triplet; s.i.;m.i.

3076 1176 3040 1115 2997 1096 15 2947 1066 2933 1030 2848 1020 2174 s.b.; s.i. 1004 1604 dublet; moderat skarp; 993 20 1587 s. i. 966 1488 952 1464 855 1449 839 1429 816 25 1417 790 1374 769 1349 743 1306 716 1286 671 30 1270 653 1253 644 1236 triplet; s.b.; 628 1230 m.i. 423 1219 35 s.b. = skarpe bånd s.i. = kraftig intensitet m.i. = middel intensitet

Claims (10)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af cimetidin, hvoraf mindst 5 90% er polymorf B, kendetegnet ved udfældning af cimetidin fra en opløsning af et syreadditionssalt deraf i vand indeholdende 7-20% (volumen/ volumen) af en Ci_4-a1kohol ved tilsætning af en base, idet udfældningen gennemføres ved en temperatur over 15°C. 10

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ci_4-alkoholen er isopropanol.

3. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 og 2, k e n -15 detegnet at ved, at alkoholen foreligger i en koncentration (volumen/volumen) på 8-15%.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at alkoholen foreligger i en koncentration (volumen/volumen) i 20 intervallet fra 10 til 12,5%.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at syreadditionssaltet er acetatet, hy-drochloridet, sulfatet, maleatet eller fumaratet. 25

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at syreadditionssaltet er acetatet.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvert af kravene 1 til 5, k e n -30 detegnet ved, at basen er valgt blandt ammoniumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, mono-methylamin og triethylamin.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, 35 at basen er ammoniumhydroxid.

9. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 8, kendetegnet ved, at udfældningen gennemføres ved en tem- 9 DK 163303 B peratur i intervallet fra 25 til 30°C.

10. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 9, kendetegnet ved, at der anvendes en podekrystal af cime-5 tidin polymorf B. i 10 15 20 25 30 35