DK163265B

DK163265B - Fremgangsmaade til at bibringe desinficerende og/eller praeserverende aktivitet til en oftalmisk kontaktlinseoploesning, isaer til bloede kontaktlinser, samt fremgangsmaade til desinficering af isaer bloede kontaktlinser

Info

Publication number: DK163265B
Application number: DK223883A
Authority: DK
Inventors: Raymond Lloyd Stark
Original assignee: Alcon Lab Inc
Priority date: 1981-09-28
Filing date: 1983-05-19
Publication date: 1992-02-10
Also published as: DK223883D0; FI78789C; NZ201967A; MX160782A; IE822338L; GR77661B; AU557817B2; ATE46441T1; DE3279945D1; IE55742B1; DK223883A; US4407791A; JPH0254804B2; EP0076136A3; DK163265C; WO1983001003A1; JPS58501515A; FI831770A0; ZA826966B; AU9050382A

Description

i

DK 163265 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til at bibringe desinficerende og/eller præserverende aktivitet til en oftalmisk kontaktlinseopløsning, især til bløde kontaktlinser, samt en fremgangsmåde til desinficering af en kontaktlinse, 5 især en blød kontaktlinse, under anvendelse af den ovennævnte oftalmiske kontaktlinseopløsning.

Bløde kontaktlinser er en forholdsvis ny udvikling. Bløde kontaktlinser kan deles i to brede kategorier, nemlig hy= 10 drofile og hydrofobe kontaktlinser. Plejen af hver af disse typer linser giver specielle problemer.

Hydrofile bløde kontaktlinser er linser af hydratiseret gel, som fremstilles ved copolymerisering af hydrofile or-15 ganiske monomere med en olefinisk dobbeltbinding med en lille mængde tværbindingsmiddel, sædvanligvis med to poly= meriserbare olefiniske dobbeltbindinger. Disse linser er sædvanligvis baseret på polyhydroxy lerede alkylmethacrylater, såsom polyhydroxyethylmethacrylat, tværbundet med f.eks.

20 et hydroxyethyldimethacrylat. De hydratiserede gellinsers hydroxylgrupper gør linserne hydrofile, dvs. de befugtes let og absorberer vand. Med denne vandabsorption kan linserne også optage kemikalier, som er opløst i vandet.

25

Den hydratiserede gellinse kan på grund af sin gelstruktur og/eller affinitet til at adsorbere eller absorbere materialer, danne komplekser og koncentrere de fleste kendte præserveringsmidler, der benyttes til at desinficere og præservere linsen. De mest almindelige præserveringsmidler er 3 0 thimerosal, benzalkoniumchlorid og chlorhexidin. Disse forbindelser er toksiske overfor øjet og kan bevirke hornhindenedbrydning og sårdannelse på hornhinden, resulterende i smerte og ubeskyttede nerveender. Det har vist sig, at disse praserveringsmidler koncentreres i linserne i en til-3 5 strækkelig grad til, at når linserne er anbragt i øjet, frigøres de koncentrerede præserveringsmidler fra den rensende eller desinficerende opløsning og forårsager ofte 2

DK 163265 B

øjenirritation. Dette problem er især alvorligt med kvater-nære ammoniumforbindelser ved hydrofile linser, som er koncentreret mere end 400 gange.

Kontaktlinser kan desinficeres ved anvendelse af varms 5 desinfektion. Denne metode til at desinficere bløde kontaktlinser i forbindelse med en bevaret saltopløsning udrydder pathogene bakterier, men udrydder ikke sporer. Desuden er varmedesinfektion ikke egnet. At udsætte linser for gentagne varmecykler kan også forstærke aflejrede proteiner og 10 andre aflejrede materialer på linserne, medens man bærer dem. Når de én gang har fået lov til akkumulere, kræves der væsentlig anstrengelse for at fjerne dem.

Hydrogenperoxid er blevet anvendt til at rense bløde kontaktlinser og har god bakteriedræbende aktivitet. Hydrogenper= 15 oxid har en pH-værdi på ca. 3. Det er derfor nødvendigt at neutralisere linserne med natriumbicarbonat eller andre midler, før linserne kan tages i anvendelse. Dette er en uegnet og potentielt farlig procedure.

Isotonisk steriliserende opløsninger indeholdende chlorhexi= 20 din er blevet anvendt til at præservere kontaktlinseopløsninger. Chlorhexidin inaktiveres af mange peptider, prote= iner og fedtholdige stoffer af naturlig oprindelse og danner uopløselige præcipitater med sidstnævnte. Det sidstnævnte forhold er ugunstigt for opnåelsen af en steril og 25 behagelig kontaktlinse. Chlorhexidin er også toksisk ved høje koncentrationer. Chlorhexidin er koncentreret så meget som 100 gange ved hydrofile kontaktlinser, hvilket resulterer i muligheden for øjenskader.

3

DK 163265 B

Ønsket om tilvejebringelse af et middel, som kan benyttes som et desinficerende middel eller præserveringsmiddel især til bløde kontaktlinser uden at forårsage toksiske bivirkninger, er umiddelbart klart. Alle hidtil kendte præserveringsmidler 5 og desinficeringsmidler til okular brug viser nogen grad af okular irritation. Alle hidtil kendte bløde kontaktlinser udviser binding eller absorption af kendte præserveringsmidler og desinfektionsmidler, men ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fås ingen okulær irritation på grund 10 af binding af det anvendte middel til bløde kontaktlinser. Opfindelsen kan anvendes skiftevis i både termiske desinfektionssystemer og kemiske desinfektionssystemer og til alle typer kontaktli nser 15 Opfindelsen har særlige fordele i form af lav toksicitet af det anvendte middel i forhold til alle slags præserveringsmidler og desinficeringsmidler, der for tiden benyttes til desinficering af kontaktlinser og præserverende kontaktlinseopløsninger. Uden at være bundet til nogen teori antages det, at 20 det beskrevne præserveringsmiddel og desinfektionsmiddel har en omfattende polymer struktur, som forhindrer absorption, adsorption eller fysisk binding til kontaktlinsematerialerne.

Med i det væsentlige intet udgangspunkt for okular irritation, er opfindelsen særlig nyttig til siliconekontaktlinser eller 25 andre gaspermeable bløde kontaktlinser, og hydrofile bløde kontaktlinser af geltypen.

Fra GB patentskrift nr. 2.068.031 er det kendt at anvende midler, der indeholder Onamer M i forbindelse med håronduler i ng 30 eller til styrkelse af håret.

Fra US patentskrift nr. 4.027.020 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af polymere kvaternære ammoniumforbindelser indbefattet forbindelser fremstillet ud fra 1,4-bis-dimethylami-35 no-2-buten, triethanolamin, l,4-dichlor-2-buten og vand. De resulterende forbindelser har antibakterielle egenskaber.

4

DK 163265 B

Fra GB patentskrift nr. 2.027.040 kendes ammon iumterpo1 ymerer til desinfektion af kontaktlinser, indbefattet bløde kontaktlinser. Anvendelsen af ammoniumterpolymerer kan imidlertid ikke på tilfredsstillende måde løse de ovennævnte problemer -med 5 hensyn til at undgå øjenirritation.

Det har nu vist sig, at en vandig opløsning af et særligt polymert kvaternært ammoniumsalt tilvejebringer en forbedret desinficerende opløsning for bløde kontaktlinser, ligesom et 10 præserveringsmiddel for vandige okulare opløsninger indbefattende kontaktlinsebehandlende opløsninger. Det drejer sig om det polymere kvatemære ammoniumsalt a-4-[1-tris(2-hydroxy= ethyl) ammoniumehlorid-2-butenyl] poly [1-dimethylammonium= chlorid-2-butenyl]-w-tris (2-hydroxyethyl) ammoniumchlorid, 15 som har den almene formel: CH, I 3 (HOCH2CH2)3-N+-CH2CH=CHCH2[N-CH2CH=CHCH2ln CH — ^a3 (CH2CH2OH) 3 (n+2) Cl 20

Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til at bibringe desinficerende og/eller præserverende aktivitet til en oftalmisk kontaktlinseopløsning, især til bløde kon-25 taktlinser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man til nævnte opløsning sætter fra 0,00001% til 0,3% vægt/rumfang a-4 - [1-tri s-(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid-2-butenyl]-poly-[1-di methyl ammon i umchlor id-2-butenyl]-ω-tri s-(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid med en molekylvægt, der er tilstrækkelig stor 30 til i det væsentlige at udelukke adsorption, absorption eller fysisk binding til en blød kontaktlinse.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til desinficering af en kontaktlinse især en blød kontaktlinse, hvilken fremgangs-35 måde er ejendommelig ved, at man på den beskrevne måde tilvejebringer en vandig oftalmisk opløsning, idet opløsningen omfatter fra 0,001% til 0,01% vægt/rumfang a-4-[4-tris-(2-hy- 5

DK 163265 B

droxyethyl)-ammoni umchlorid-2-butenyl]-poly]-l-dimethylammo-niumchlorid-2-butenyl]-ω-tri s-(2-hydroxyethy1)-ammoni urnehlo-rid med en molekylvægt, der er tilstrækkelig stor til i det væsentlige at udelukke adsorption, absorption eller fysisk bin-5 ding til’ en blød kontaktlinse, og behandler kontaktlinsen med opløsningen.

Et eksempel på det anvendte polymere kvaternære ammoniumsalt er det ovenfor omtalte ”0namer M", som er et registreret va-10 remærke fra Onyx Chemical Company, Jersey City, New Jersey.

Som det fremgår af ovenstående formel, er det kvaternære ammoniumsalt polymert. Det har en gennemsnitlig molekylvægt mellem 1200 og 3100, men så længe forbindelsens molekylvægt er tilstrækkelig stor til, at absorption, adsorption eller fysisk 15 binding til bløde kontaktlinser i det væsentlige er udelukket, tilvejebringer det polymere kvaternære ammoniumsalt en forbedret desinficerende opløsning, såvel som præserveringsmiddel for vandige okulare opløsninger til sådanne linser.

20 Det har vist sig, at kontaktlinseopløsninger indeholdende "Onamer M" kan anvendes ved omgivelsernes temperatur til effektiv desinficering af kontaktlinser. "Onamer M"-opløs-ninger kan benyttes til alle typer linsemateriale indbefattende PMMA, HEMA, silicone-PMMA-copolymere, silicone, cel= 2 c luloseacetatbutyrat og copolymere med glycerolmethylmeth= aerylat med meget lav risiko for okular irritation eller beskadigelse af linsen. Det omhandlede kvaternære ammonium= salt er foreneligt med ikke-ioniske overfladeaktive midler, kationiske overfladeaktive midler, salte af ethylendiamin= 30 tetraeddikesyre, polyvinylalkoholer, polyvinylpyrrolidon, hydroxymethylcellulose, natriumchlorid og andre forbindelser, der sædvanligvis anvendes i kontaktlinserensende, skyllende, befugtende, udblødende og desinficerende opløsninger. Det omhandlede kvaternære ammoniumsalt er forene-35 ligt med andre antimikrobielle midler indbefattende thime= rosal, benzalkoniumchlorid og chlorhexidin. Ydermere er det omhandlede kvaternære ammoniumsalt foreneligt med phosphat, borat, carbonat og citratpuffersystemer ved pH-værdier fra 3 til 11. For at have den ønskede antimikrobielle effekti-

DK 163265 B

6 vitet for kontaktlinseopløsninger, kan "Onaiuer M" benyttes ved koncentrationer i intervallet fra 0,00001% til 3% "Onamer M", idet det foretrukne koncentrations interval for en desinficerende opløsning er fra 0,001% til ca. 0,01% 5 "Onamer M", og det foretrukne koncentrationsinterval for "Onamer M" som et præserveringsmiddel er fra ca. 0,0001% til ca. 0,005%, idet alle procenter heri er vægt/volumen eller g pr. 100 ml opløsning.

Kontaktlinseopløsninger indeholdende det kvaternære ammo= 10 niumsalt er forenelige med alle typer af linser under ter misk desinfektion ved temperaturer fra 60°C til 100°C, og under kemisk desinfektion ved omgivelsernes temperatur. Kontaktlinsebæreren kan skifte fra termisk desinfektion til kemisk desinfektion uden at skade linsen eller bekymre 15 sig for eventuel okular irritation fra kontaktlinseopløs ninger indeholdende det kvaternære ammoniumsalt. Det lave grundlag for okular irritation fra en formulering, der ; benytter det kvaternære ammoniumsalt, gør det muligt for saltet at tilvejebringe et sikkert og effektivt desinfek-20 tionssystem til både bløde og hårde kontaktlinser. Det følgende illustrerer en vurdering med hensyn til okular irritation af fire vandige formuleringer af kemiske desinfektionssystemer til kontaktlinser.

Eksempel 1.

25 Benzalkoniumchlorid 0,01% EDTA, dinatriumsalt 0,1%

Natriumchlorid 0,75%

Natriumborat indtil pH 7,5

Borsyre 0,35%.

30 Eksempel 2.

"Onamer M" 0,01% EDTA, dinatriumsalt 0,1%

Natriumchlorid 0,75%

Natriumborat indtil pH 7,5 35 Borsyre 0,35%

Eksempel 3.

7

DK 163265 B

Chlorhexidindigluconat 0,005%

Thimerosal 0,001% EDTA, dinatriumsalt 0,1% 5 Natriumchlorid 0,75%

Borsyre 0,35%

Natriumborat indtil pH 7,0

Eksempel 4.

Normol, en opløsning, der forhandles af Burton, Parsons & 10 Company, Inc., som indeholder 0,005% chlorhexidindigluco= nat, 0,001% thimerosal og 0,1% EDTA.

I undersøgelsesstudierne af eksemplerne 1 til 4 blev de fire sammensætninger af systemerne vurderet for udgangspunktet for okular irritation. Det eksperimentelle forløb 15 var (1) ti immersionscykler (8-12 timer pr. cyklus) af po= lymaconkontaktlinser i en af fire formuleringer, idet linserne blev overført til friske formuleringer mellem hver cyklusj og (2) anbringelse af linserne på øjnene af seks kaniner for hver formulering, kun på højre øje, i en ca.

20 10 timers periode i to på hinanden følgende dage. Efter den første dags benyttelse af linserne blev de igen ned-dyppet i frisk formulering natten over. Biomikroskopisk undersøgelse af kaninøjnene blev udført efter hver periode, hvor de havde båret linse (dag 1 og 2), ligesom ca. 16 ti-25 mer (dag 3) og 40 timer (dag 4) efter den anden periode, hvor de havde båret linser.

Resultatet var, at de irritative okularændringer i kaninerne, som bar polymaconkontaktlinser, der var udsat for den omhandlede polymere kvaternære ammoniumsaltformulering un-30 der en strengere diæt end den, der var imødeset klinisk, var færre i antal, hårdhed og hyppighed end de i kaniner, 8

DK 163265 B

som bar polymaconkontaktlinser, udsat for de andre formuleringer i eksemplerne.

I et yderligere forsøg med henblik på okular irritation og vurdering deraf i kaninøjne, blev de følgende to formu-5 leringer af det kvaternære ammoniumsalt undersøgt.

Eksempel 5.

"Onamer M" 3,0%

Dinatrium-EDTA 0,1%

NaCl 0,75% 10 Borsyre 0,35%

Natriumborat 0,1%

Renset vand rest pH-værdi 7,5

Eksempel 6.

"Onamer M" 0,3% 15 Dinatrium-EDTA 0,1%

NaCl 0,75%

Borsyre 0,35%

Natriumborat 0,1%

Renset vand rest pH-værdi 7,5 20 De to formuleringer i eksempel 5 og 6, som indeholdt det kvaternære ammoniumsalt blev vurderet for okular irritation. Den eksperimentelle procedure var 1) immersion af polymaconkontaktlinser i en af de to formuleringer i ca.

90 timerj 2) at anbringe linserne på øjnene af seks ka-25 niner, kun på højre øje, i en ca. 10 timers bæreperiode i to på hinanden følgende dage. Efter at have båret linserne den første dag, blev linserne igen neddyppet i en frisk formulering natten over. Biomikroskopisk undersøgelse af kaninøjnene blev gennemført efter hver periode, hvor de 30 havde båret linser (dag 1 og 2), såvel som ca. 16 timer 9

DK 163265 B

(3 dage) efter den anden periode, hvor de havde båret linser.

Biomikroskopiske undersøgelser af kaninøjnene, hvor de bløde kontaktlinser blev båret og behandlet med 3,0% 5 "Onamer M" formulering viste minimal-moderat bindehinde overbelastning, minimal bindehindehævelse, minimal hornhindeuklarhed og en enkelt forekomst af flakkende syn. Minimal-moderat overbelastning, minimal hævelse, minimal bindehindeudladning og minimal hornhindeuklarhed obser-10 veredes på kaninerne, som bar linserne, der var behandlet med 0,3% "Onamer M" formuleringen.

Det kvaternære ammoniumsalts evne til at modstå neutralisering af organisk jordbund (en blanding af serum og dræbte gærceller) blev bestemt ved at prøve 0,01%, 0,001% og 15 0,0001% formuleringer af saltet mod Staphylococcus aureus og Pseudomonas aeruginosa i nærværelse af serum og dræbte gærceller. Tilsvarende koncentrationer af benzalkoniumchlo= rid blev prøvet som kontroller. Den antimikrobielle aktivitet af en 0,0001% formulering af den kvaternære ammonium-20 saltopløsning blev neutraliseret ved organisk jordbund mod både Staphylococcus aureus og Pseudomonas aeruginosa. Den antimikrobielle aktivitet af en 0,01% formulering af det kvaternære ammoniumsalt blev ikke neutraliseret mod nogen af prøveorganismerne. Lignende resultater opnåedes med 25 0,0001% og 0,01% koncentrationerne af benzalkoniumchlorid.

Forsøgsresultater vedrørende "Onamer M"'s evne til at modstå neutralisering af organisk jordbund er illustreret i tabel I.

Tabel I.

10

DK 163265 B

"Onamer M"'s evne til at modstå neutralisering ved hjælp af organisk jordbund.

Tid (minutter) til at dræbe 4 Log^Q

5 Ingen organisk jordbund Organisk' jordbund38

Koncen- S. P. S. P.

tration aureus aeruginosa aureus aeruginosa 0,01% "Onamer M" <10 <10 <10 <10 10 0,001% "Onamer M" 30 <10 60 >240 0,0001% "Onamer M" >240 >240 >240 >240 0,01% 15 benzalkonium- <10 <10 <10 <10 chlorid 0,001% benzalkonium- <10 <10 <10 >240 chlorid 20 0,0001% benzalkonium- >240 >240 >240 >240 chlorid v

Organisk jordbund = serum og dræbte gærceller.

Det kvaternære ammoniumsalts præservative beskyttelsesevne 25 blev bestemt med opløsninger af 0,001%, 0,01% og 0,1% af saltet. En opløsning af 0,01% benzalkoniumchlorid blev benyttet som kontrol. Alle opløsninger indeholdt 0,05% di= natriumedetat, 0,75% natriumchlofid og boratpuffer ved en pH-værdi på 7,5. Alle opløsninger blev prøvet ved både 30 USP XIX, og FDA Preservative Effectiveness prøver. En væsentlig organisk mængde blev indbefattet i sammenligning med FDA Preservative Test.

11

DK 163265 B

Alle tre koncentrationer af den kvaternære ammoniumforbindelses opløsning tilfredsstillede kriterierne fra både USP XIX og FDA Preservative Effectiveness Tests overfor alle forsøgsorganismerne. 0,01% benzalkoniumchloridkontrol-5 opløsningen tilfredsstillede også begge prøvers kriterier. "Onamer M" formuleringerne var virksomme til reducering af koncentrationer af Staphylococcus aureus, C. albicans, Pseudomonas aeruginosa og E. coli til mindre end 0,1% af begyndelseskoncentrationen af hver organisme efter 14 dage.

10 "Onamer M" formuleringerne var også effektive til at reducere begyndelseskoncentrationen af A. niger ved 2 Log^Q efter 14 dage i begge forsøg.

Tabel II illustrerer forholdet mellem antimikrobiel aktivitet af "Onamer M" formuleringer og benzalkoniumchlorid. I 15 forsøget, fra hvilke resultaterne er vist i tabel II, blev ca. 10.000 eller 1.000.000 organismer udsat for 1 ml af de forskellige viste formuleringer. Hver type organisme havde den samme organismepopulation for de forskellige formuleringer, som blev prøvet på organismen. Tallene i tabellen 20 angiver den tid, der var nødvendig for hver formulering, til at dræbe alle nærværende organismer. Som vist var "Ona= mer M" virksom i 30 minutter overfor Staphylococcus epider= midis, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa og Can= dida albicans.

Tabel II.

12

DK 163265 B

Sammenligning mellem antimikrobiel aktivitet af "Onamer M" og benzalkoniumchlorid ♦_ 4 6

Tid til udryddelse 10 -10 Log.^ (minutter) 5 Opløs- S. S. P. C. A.

ning epidermidis marcscens aeruginosa albicans fumigatus 0,001% "Onamer M" <10 30 <10 <10 >240 0,0001% 10 "Onamer M" 30 30 30 <10 >240 0,00001% "Onamer M" 120 >240 >240 .>240 >240 0,0001% "BAC" <10 30 <10 <10 240 15 0,00001% "BAC" <10 240 30 240 >72 t.

til

For at bestemme, om "Onamer M" bindes/og frigøres af bløde kontaktlinser, udføres en zone af vækstinhiberingsforsøg. Sammenlignende forsøg blev udført ved at anbringe ca.

20 10.000/ml organismer i agar-gelatine. Enkeltvise polymacon- kontaktlinser blev dyppet i "Onamer M", benzalkoniumchlo= rid og kommerciel Flexsol (der forhandles af Burton, Parsons & Company, Inc.) opløsninger i 24 timer forud for bestemmelse af vækstzoneinhibering. Efter neddypning blev 25 linserne ved skylning med destilleret vand renset for restopløsning og anbragt på agar-gelatinen med mikroorganismerne. Sammenlignende resultater for vækstzoneinhibering mod S. aureus under anvendelse af "Onamer M", benzalkoniumchlo= rid og den kommercielle Flexsolopløsning er vist i tabel 30 III. Forsøgene angiver, at lidt eller intet som helst "Onamer M" bindes og/eller frigøres af kontaktlinsen. Resultaterne viser også signifikante zoner af .vækstinhibering ved linserne, der er neddyppet i Flexsol (chlorhexidin) 13

DK 163265 B

opløsning og benzalkoniumchloridopløsning, idet det viser, at disse to antimikrobielle stoffer bindes og frigøres af kontaktlinserne.

Tabel III.

5 Inhiberingszoneresultater med linser, der er nedsænket i "Onamer M"-opløsninger mod S. aureus._ Vækstzoneinhibering

Opløsning (mm) mod S. aureus 0,01% "Onamer M" 0 10 0,001% "Onamer M" 0 0,001% BAC 22

Flexsol 24.

Til sammenligning blev den cellulære toksicitet af bløde kontaktlinser, der var nedsænket i "Onamer M" og benzal= 15 koniumchlorid bestemt ved in vitro-forsøg. Museceller blev dyrket på et medium af primære salte, under anvendelse af standard-vævskulturteknikker. Museceller blev opnået fra Microbiological Associates, 4733 Bethesda Avenue, Bethesda, Maryland. Cellerne blev identificeret som mus L929 celler.

20 Cellerne blev dyrket, indtil sammenflydende vækst var opnået. Polymacon-bløde kontaktlinser blev ført igennem syv 8 timers cykler af frisk opløsning, før de blev udsat for musecellerne. Efter neddypning blev linserne renset i vand. Musecellerne blev derpå udsat for hver enkelt linse i 24 25 timer, hvorefter cellevæksten blev undersøgt mikroskopisk og med indfarvningsprocedurer. Virkning af en 0,1% vandig opløsning af benzalkoniumchlorid og en 0,3% vandig opløsning af "Onamer M" er vist i tabel IV.

Tabel IV.

14

DK 163265 B

Sammenlignet cytotoksicitet af bløde kontaktlinser, der er neddyppet i benzalkoniumchlorid og "Onamer M" for muse-L929-celler.__' '____' _ 5 Linse Cytotoksisk respons neddyp- Celleudryd- Konklusion pet i Cellelysis delseszone (mm) 0,1% benz alkonium= 10 chlorid ja 60 toksisk 0,3% "Onamer M" ingen ingen zone ikke-toksisk

Yderligere forsøg viser, at "Onamer M" har aktivitet over for bakterier og gær, men kun statisk aktivitet over for 15 svampe. "Onamer M"-formuleringens fungicide aktivitet kan imidlertid forbedres ved tilsætning af blandinger af thime= rosal, polyvinylalkohol (PVA), såvel som tilsætning af polyvinylpyrrolidon (PVP). Mere specielt viser forsøg, at en sådan fungicid aktivitet forøgedes to gange over for 20 A. niger og A. fumigatus ved tilsætning af 0,01% til 0,2% PVP til en 0,2% opløsning af "Onamer M". Tilsætningen af 0,01% til 0,2% PVA til en 0,2% opløsning af "Onamer M" og 0,001% til 0,005% opløsning af thimerosal forøgede opløsningens fungicide aktivitet over for A. niger til det dob-25 belte og let over for A. fumigatus. Tilsætningen af 0,001 vægt% til 0,002 vægt% af thimerosal til opløsninger af "Onamer M" gav dog ikke anledning til en signifikant forøgelse af opløsningens aktivitet mod A. fumigatus. Opløsninger af "Onamer M" viste ikke tegn på udryddelse af A.

30 fumigatus ved koncentrationer på 30% i 4 timer.

Eksemplerne .7 til 9 er eksempler på kontaktlinseopløsninger, som er præserverede med "Onamer M", ‘idet sådanne opløsninger indbefatter præserverede saltopløsninger, rens- 15

DK 163265 B

ende opløsninger og lindrende opløsninger til drypning af kontaktlinser.

Eksempel 7;

Præserveret saltopløsning 5 "Onamer M" 0,001%

NaCl 0,75%

Dinatrium-EDTA 0,05%

Borsyre 0,35%

Natriumborat 0,1% 10 Vand rest pH-værdi 7,0-7,5.

Eksempel 8.

Rensende opløsning "Onamer M" 0,001% 15 Dinatriuitr-EDTA 0,05% "Pluronic" F68 5,0% "Pluronic" L64 1,0%

Borsyre 0,35%

Natriumborat 0,5% (pH 8,0) 20 Vand rest

Eksempel 9.

Lindrende opløsning til drypning "Onamer M" 0,001%

Dinatriumr-EDTA· 0,1% 25 Hydroxypropylmethylcellulose 0,4%

NaCl 0,75%

Kaliumchlorid 0,12%

Vand rest

Natriumhydroxid pH 7,5.

Claims

15 Eksempel 10 "Onamer M" 0,01% Natriumchlorid 0,2% Propylenglycol 1,2 % 20 Dinatrium-EDTA 0,05% Borsyre 0,35% Natriumborat 0,3 % Vand rest pH 7,0-7,5. 25 Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til at bibringe desinficerende og/eller præ-30 serverende aktivitet til en oftalmisk kontaktlinseopløsning, især til bløde kontaktlinser, kendetegnet ved, at man til nævnte opløsning sætter fra 0,00001% til 3,0% vægt/ rumfang a-4-[l-tris-(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid-2-bute-35 nyl ] - poly - [1-di met hyl ammon i umchlorid-2-butenyl] -ω-tris-(2-hy-droxyethyl)-ammoniumchlorid med en molekyl vægt,-der er tilstrækkelig stor til i det væsentlige at udelukke adsorption, absorption eller fysisk binding til en blød kontaktlinse. DK 163265 B

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a-4-[1-tris-(2-hydroxyethyl)-ammon iumch1 orid-2-buteny1]-poly- l-[l-dimethylammoniumchlorid-2-butenyl]-(«)-tris-(2-hydroxyethyl )-ammoniumchloridet tilsættes til opløsningen i en mængde på 5 0,0001%'til 0,005% vægt/rumfang.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a-4-[1-tris-(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid-2-butenyl]-poly-[1-di methyl ammon i umchlorid-2-butenyl]-ω-ΐηis-(hydroxyethyl) - 10 ammoniumchloridet tilsættes opløsningen i en mængde på fra 0,001% til 0,01% vægt/rumfang.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at a-4-[1-tri s-(2-hydroxy- 15 ethyl)-ammon i umch1 or i d-2-buteny1]-poly-[l-dimethylammonium- chlorid-2-butenyl]-o)-tris - (2-hydroxyethyl)- ammoniumchloridet har en gennemsnitlig molekylvægt på mindst 1200.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående 20 krav, kendetegnet ved, at a-4-[l-tris-(2-hydroxy- ethyl)-ammoni umchlorid-2-butenyl]-poly-[1-dimethy lammonium-chlorid-2-butenyl]-ω-tri s-(2-hydroxyethyl)-ammoni umchloridet har en gennemsnitlig molekylvægt mellem 1200 og 3100.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at man yderligere til nævnte oftalmiske opløsing tilsætter fra 0,01 til 0,2% vægt/rumfang polyvinylalkohol og fra 0,001% til 0,005% vægt/rumfang thimerosal.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at man yderligere til nævnte oftalmiske opløsning sætter 0,01% til 0,2% vægt/rumfang polyvinylpyrrolidon.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet 35 ved, at man yderligere til nævnte oftalmiske opløsning sætter dinatrium-EDTA, natriumhelorid og en puffer, idet den oftalmiske opløsning har en pH-værdi i området fra 5,0 til 8,5. DK 163265 B

9. Fremgangsmåde til desinficering af en kontaktlinse, især en blød kontaktlinse, kendetegnet ved, at man ifølge krav 1 tilvejebringer en vandig oftalmisk opløs-5 ning, idet opløsningen omfatter fra 0,001% til 0,01% vægt/rum-fang a-4-[1-tri s-(2-hydroxyethy1)-ammoniumchlorid-2-butenyl]-poly-[1—d i methyl ammon i umchlor i d-2-buteny1]-ω-tris-(2-hydroxy-ethyl)-ammoniumchlorid med en molekylvægt, der er tilstrækkelig stor til i det væsentlige at udelukke adsorption, absorp-10 tion eller fysisk binding til en blød kontaktlinse, og behandler kontaktlinsen med opløsningen.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at a-4-[1-tri s-(2-hydroxyethy1)-ammoniumchlorid-2-butenyl]-po- 15 1y-[1-di methyl ammon iumchlor id-2-butenyl]-ω-tris-(2-hydroxy- ethyl)-ammoniumchloridet har en molekylvægt i. intervallet fra 1200 til 3100.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, 20 at den yderligere omfatter opvarmning af de nævnte oftalmiske opløsninger og kontaktlinsen i et temperatur interval fra 60°C til 100°C. 25 30 35