DK161090B - Phenylpiperazinphosphonater samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse - Google Patents

Phenylpiperazinphosphonater samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK161090B
DK161090B DK355686A DK355686A DK161090B DK 161090 B DK161090 B DK 161090B DK 355686 A DK355686 A DK 355686A DK 355686 A DK355686 A DK 355686A DK 161090 B DK161090 B DK 161090B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
compounds
phenyl
calcium
phosphonate
Prior art date
Application number
DK355686A
Other languages
English (en)
Other versions
DK355686D0 (da
DK161090C (da
DK355686A (da
Inventor
Robert John Chorvat
Kerry Wallace Fowler
James Patrick Snyder
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of DK355686D0 publication Critical patent/DK355686D0/da
Publication of DK355686A publication Critical patent/DK355686A/da
Publication of DK161090B publication Critical patent/DK161090B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161090C publication Critical patent/DK161090C/da

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G11—INFORMATION STORAGE
    • G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
    • G11B5/00—Recording by magnetisation or demagnetisation of a record carrier; Reproducing by magnetic means; Record carriers therefor
    • G11B5/02—Recording, reproducing, or erasing methods; Read, write or erase circuits therefor
    • G11B5/09—Digital recording
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • G—PHYSICS
    • G11—INFORMATION STORAGE
    • G11B—INFORMATION STORAGE BASED ON RELATIVE MOVEMENT BETWEEN RECORD CARRIER AND TRANSDUCER
    • G11B5/00—Recording by magnetisation or demagnetisation of a record carrier; Reproducing by magnetic means; Record carriers therefor
    • G11B5/48—Disposition or mounting of heads or head supports relative to record carriers ; arrangements of heads, e.g. for scanning the record carrier to increase the relative speed
    • G11B5/58—Disposition or mounting of heads or head supports relative to record carriers ; arrangements of heads, e.g. for scanning the record carrier to increase the relative speed with provision for moving the head for the purpose of maintaining alignment of the head relative to the record carrier during transducing operation, e.g. to compensate for surface irregularities of the latter or for track following
    • G11B5/584—Disposition or mounting of heads or head supports relative to record carriers ; arrangements of heads, e.g. for scanning the record carrier to increase the relative speed with provision for moving the head for the purpose of maintaining alignment of the head relative to the record carrier during transducing operation, e.g. to compensate for surface irregularities of the latter or for track following for track following on tapes
    • G11B5/588—Disposition or mounting of heads or head supports relative to record carriers ; arrangements of heads, e.g. for scanning the record carrier to increase the relative speed with provision for moving the head for the purpose of maintaining alignment of the head relative to the record carrier during transducing operation, e.g. to compensate for surface irregularities of the latter or for track following for track following on tapes by controlling the position of the rotating heads
    • G11B5/592—Disposition or mounting of heads or head supports relative to record carriers ; arrangements of heads, e.g. for scanning the record carrier to increase the relative speed with provision for moving the head for the purpose of maintaining alignment of the head relative to the record carrier during transducing operation, e.g. to compensate for surface irregularities of the latter or for track following for track following on tapes by controlling the position of the rotating heads using bimorph elements supporting the heads
    • G11B5/5921—Disposition or mounting of heads or head supports relative to record carriers ; arrangements of heads, e.g. for scanning the record carrier to increase the relative speed with provision for moving the head for the purpose of maintaining alignment of the head relative to the record carrier during transducing operation, e.g. to compensate for surface irregularities of the latter or for track following for track following on tapes by controlling the position of the rotating heads using bimorph elements supporting the heads using auxiliary signals, e.g. pilot signals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

2
DK 161090 B
R—^-A-^-B~COOH
5 hvor A er en binding eller lavere alkylen, B er en binding eller eventuelt umættet lavere alkylen, 10 R er H, alkyl (eller eventuelt substitueret alkyl), aralkyl, aryl, acyl eller phenacyl etc., forudsat at når A er en binding, er R ikke H, methyl, ethyl, hydroxyethyl, benzyl eller phenyl. De ovennævnte forbindelser har strukturelt ingen relation til phosphon-15 syreesterne ifølge opfindelsen. Desuden omtales de ovennævnte carboxylsyreestere som kun værende i besiddelse af lipid-reducerende aktivitet og inhiberende virkning på thrombocytsammenklumpning og har således på grund af deres afvigende kemiske struktur farmakologiske egenska-20 ber, der er forskellige fra dem, de antihypertensive forbindelser ifølge opfindelsen har.
Som anvendt her definerer udtrykkene "alkyl" og "alkoxy" ligekædede eller forgrenede carbon-carbonbin-dinger, hvor antallet af carbonatomer er anført. Repræ-25 sentative alkylmolekyIdele i hver gruppe omfatter methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, sek.-butyl etc. og de tilsvarende andre isomere former deraf.
Udtrykket "halogen" omfatter brom, chlor og fluor, idet chlor og fluor er særlig foretrukne.
30 Forbindelser ifølge opfindelsen kan også frem stilles som syreadditionssaltformer deraf. Typiske for sådanne "farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" er dem, der er afledt af mineral- eller organiske syrer, herunder f.eks. saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre, 35 svovlsyre, salpetersyre, eddikesyre, oxalsyre, citronsyre, maleinsyre og ravsyre.
DK 161090 B
3
Repræsentative for særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvor et af symbolerne X, Y og W er methyl eller methoxy, og de øvrige er hydrogen, og A og Z begge er -CH2-, samt de farmaceutisk acceptable 5 svovlsyreadditionssalte deraf.
Ved de mest foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er phosphonatester-molekyIdelen i para-stilling på phenylringen, og substituenterne svarende til X, Y eller W er i ortho- eller parastilling på 10 den phenylring, hvortil de er bundet.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan let fremstilles ifølge et af de følgende reaktionsskemaer eller modifikationer deraf, idet der anvendes let tilgængelige udgangsmaterialer, reagenser og gængse synteseprocedurer.
15 20 25 30
O
4
DK 161090 B
i ™ Ό •d LT) •S δ 115 -5¾ cT „ 5 8d sø
Su la P 0=fe _,!! - o I H* C Ψ , . Pi—B Pi λ έ i in —±-Ϊ* / WCN.
0 [n]
10 s KJJ
1 H
0=fe >1 _ T
I & Ό I
P -d K M
B Η. I V-ca i o c > tk .¾ ’El <5.
ΠΙ *p'"b Bγ-Γ*1 ^.v.
g B § 8 15 §>
n Jb Ό Mm I
H 9 il i§ η ^ *" s~ m jg M 8 fe
m rfevi mn I
§ Sefe Ή
20 -Η WN
4-> Λ 1 O
^ !S o « jfl o—fe
« . 0Μ < I
s
Pi i - I Co] fe] *" ro
30 V
& 35
5 DK 161090 B
O JN
LO
ffl
CM
8 CM Oawft
Ol *ri J fe -> O-Λ 0=0 t 9 . n o T x 10 9 0=0. ' 2 ts 15 I H ° lo" H Jv *”} 0=0 Vi cm h rfefe H 3 8 8·.
g y 's
i ® bT
m aT w o S υ to o uj 1 _4 rj I fi 0=(¾
O u o N
20 5 " Ti 5 £ t £ ,ΚΧ « S [01
Pi O Ρί
S I
2 o" CM « in ΠΙΕ dj 25 ^ »
8 J
°4 O
30 i \i 35
DK 161090 B
6
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives i sådanne orale doseringsformer som tabletter, kapsler, piller, pulvere, granulat, eliksirer' eller sirupper. På lignende måde kan de også indgives intravasku-5 lært, intraperitonealt, subcutant eller intramuskulært i de gængse former inden for farmacien. I almindelighed foretrækkes oral indgift. En effektiv, men ikke--toksisk mængde forbindelse anvendes til behandling af hypertension eller til at fremme calciumantagonisme etc.
10 med deraf følgende cardiovaskulær bedring. Det doseringsskema, hvori forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes, vælges i overensstemmelse med sådanne faktorer, som patientens type, alder, vægt, køn og lægelige tilstand, sværhedsgraden af den tilstand, der skal bedres, indgifts-15 vejen og den særlige forbindelse , der anvendes, eller blandinger deraf. En alment uddannet læge kan let bestemme og foreskrive den effektive mængde lægemiddel, der er nødvendig for at forebygge, behandle eller standse tilstandens fremadskriden. Doseringer af forbindel-20 serne ifølge opfindelsen, når de anvendes med henblik på de anførte cardiovaskulære virkninger, f.eks. anti-hypertensive, ligger i intervallet mellem ca. 0,1 mg/ kg/dag og. ca. 50 mg/kg/dag. De nævnte dosisintervaller på vægtbasis svarer til en samlet dagsdosis til en 25 voksen gennemsnitspatient på mellem ca. 10 mg/dag og 350 mg/dag. Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives bedst i en enkelt daglig dosis, eller den samlede dagsdosis kan indgives i ens opdelte doser tre eller fire gange daglig.
30 I de farmaceutiske sammensætninger ifølge opfin delsen vil de ovenfor omtalte aktive stoffer blive indgivet blandet med passende farmaceutiske bærestoffer (her samlet kaldet bærematerialer), der er udvalgt med henblik på den tilsigtede indgiftsform, dvs. orale tablet-35 ter, kapsler, eliksirer, sirupper og lignende, og i overensstemmelse med gængs farmaceutisk praksis. Således
DK 161090B
7 kan de aktive lægemiddelkomponenter til oral indgift i form af tabletter eller kapsler kombineres med en hvilken som helst oral, ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabel, inaktiv bærer, såsom lactose, stivelse, saccharose, cel-5 lulose, magnesiumstearat, dicalciumphosphat, calciumsulfat, mannitol og lignende; til oral indgift i flydende form kan de aktive lægemiddelkomponenter kombineres med en hvilken som helst oral, ikke-toksisk farmaceutisk acceptabel, inaktiv bærer, såsom ethanol og lignende.
10 Desuden kan, når det er ønsket eller nødvendigt, egnede bindemidler, smøremidler, disintegreringsmidler og farvestoffer også inkorporeres i blandingen. Egnede bindemidler omfatter stivelse, gelatine, naturlige sukkerforbindelser, majssødemidler, naturlige og syntetiske gum-15 misorter, såsom akacie, natriumalginat, carboxymethylcel-lulose, polyethylenglycol og vokstyper. Smøremidler, der kan anvendes i disse doseringsformer, omfatter borsyre, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumchlorid og lignende. Disintegreringsmidler omfatter bl.a. stivelse, methylcel-20 lulose, agar, bentonit, guargummi og lignende.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser an-tihypertensiv aktivitet, hvilket er bestemt ved prøven på ikke-anæstetiserede, spontant hypertensive rotter (SHR) og udviser calciumion-antagonisme som påvist i 25 isolerede segmenter fra thorax aorta fra spontant hypertensive hanrotter.
De prøvemetoder, der anvendes til at måle den antihypertensive antivitet og calcium-antagonistaktivi-teten hos forbindelser ifølge opfindelsen, er beskrevet 30 nedenfor.
Anti-hypertensiv aktivitet
Ikke-anæstetiserede, spontant hypertensive hanrotter, 11-16 uger gamle, anvendes til denne prøvemetode.
De forbindelser, der skal afprøves, indgives intraga-35
DK 161090 B
8 o strisk i en dosis på 50 mg/kg eller intraarterielt/in-travenøst i en dosis på 10 mg/kg.
Det gennemsnitlige begyndelsesarterieblodtryk måles direkte via et i forvejen indopereret arterieka-5 teter umiddelbart før indgift af prøveforbindelsen. Der foretages blodtrykaflæsninger 1, 2, 3 og 4 timer efter indgift af prøveforbindelsen. En forbindelse bedømmes som aktiv, hvis det gennemsnitlige blodtryk efter behandling hos rotter er signifikant afvigende (p mindre end 10 eller lig med 0,05) fra en kontrolgruppes, der sideløbende indgives placebo. Der foretages statistiske sammenligninger ved hjælp parvis Student's t-prøve med tosidige sandsynlighedsberegninger.
Den spontant hypertensive rotte udviser en 15 genetisk-bundet hypertension, der i de fleste henseender ligner væsentlig hypertension hos mennesker. "Gua-nethidin", "Hydralazin", "Methyldopa", "Clonidin-hydro-chlorid" og "Captopril” er aktive ved den ovennævnte hypertensive rotteprøve og er klinisk anvendelige anti-20 hypertensive midler.
Calciumantagonisme i vaskulær glat muskulatur
Isolerede thorax-aorta-segmenter fra spontant hypertensive hanrotter benyttes til denne prøvemetode.
Det udskårne aorta-segment monteres i et vævs-25 bad, der indeholder modificeret Krebs-opløsning. Efter depolarisation af vævet med kalium (100 mmolær) injiceres -3 calcium i kumulative koncentrationer på 1 x 10 molær, -3 -2 3,2 x 10 mc-dsr og 1 x 10 molær i badet, så at der fremkaldes kontraktion af den vaskulære glat-30 te muskulatur. Den udviklede spænding (i gram) måles, og der opnås kontrol-dosisreaktionsværdier. Efter en times inkubation med en prøveforbindelse ved en kon-centration på 1 x 10 molær, gentages samme doser calciumioner. Kontrollens logaritmiske dosis-reaktions-35 kurver og efter behandling analyseres ved lineær regression. pA2~værdien beregnes som et mål for prøve- 9
DK 161090 B
O
forbindelsens calciumantagonisme, jfr. J.M. Van Rossum,
Arch. Int. Pharmacodyn 143, 299-330 (1963). En forbindelse anses for at være aktiv som vaskulær calcium-antagoniét, hvis pA2 er 6,0 eller derover.
5 Calciumioner spiller en væsentlig rolle ved fremkaldelse og vedligeholdelse af kontraktilitet hos vaskulær glat muskulatur. Hos med kalium depolariseret vaskulær glat muskulatur kan calcium-antagonister blokere for calciumioners indtrængen i cellen eller funge-10 re ved en anden mekanisme til inhibering af kontraktioner fremkaldt af calciumioner. Inhiberingen af ved calciumion fremkaldt kontraktion af vaskulær glat muskulatur anvendes til at afprøve forbindelser for vaskulær calcium-antagonisme. Cardiovaskulære sygdomme, såsom 15 arrhythmier, angina-pectoris, hypertension og perifere karsygdomme kan årsagsmæssigt relateres til unormali-teter i den cellulære behandling af calciumioner. Cal-cium-antagonister/indtrængen-blokeringsmidler har vist sig at være af værdi ved behandling af de ovennævnte 20 cardiovaskulære sygdomme eller tilstande. "Verapamil", "Nifedipin", "Diltiazem" og andre lægemidler er aktive ved den ovennævnte prøve og har ligeledes vist sig at være klinisk anvendelige cardiovaskulære midler.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er antihy-25 pertensive midler, som med held har vist sig ikke at give tachycardi eller tachyphylakse i prøvedoser, og at sådanne negative bivirkninger undgås eller minimeres, er klart afgørende med hensyn til de foreliggende forbindelsers endelige anvendelighed som cardiova-30 skulære midler
En reduktion af arterieblodtyk sker ved at nedsætte den samlede perifere modstand som følge af kardilatering i arterioler fremkaldt af calciumioners antagonisme i arteriolerne. Nogle af de foretrukne 35 forbindelser ifølge opfindelsen blokerer også optagelsen af calciumioner i dyrkede vaskulære glatmuskel-
DK 161090 B
O
1Q
celler og modarbejder nitrendipins binding til calcium-receptoren i hjertemembranerne.
Opfindelsen vil i det følgende bliye nærmere belyst med hensyn til fremstillingen af forbindelserne 5 ifølge opfindelsen. Fagmænd vil umiddelbart indse, at kendte variationer af betingelserne og fremgangsmåderne i de følgende fremstillingsmetoder kan anvendes til fremstilling af disse forbindelser.
10 Eksempel 1
Diethyl-[[4-[[4-(2-methoxyphenyl)-1-pjperazinyl]methyl]-phenyl]methyl]phosphonat-monohydrochlorid (SC 42352) is {3- O'-™2 OCH- 0X^CH3 .HCl A.
20 ch3-<(0)-ch2ci + p(oc2h5)3-—-> V- tOC2H5> 2
En blanding af 104 g (0f74 mol) α-chlor-p-xylen og 123 g(0,7* mol) triethylphosphit opvarmes i et oliebad til ca»170°C, ved hvilken temperatur tilbagesvaling 30 påbegyndes. Derpå opvarmes fra 170 til 220°C i 2 timer og afkøles til stuetemperatur. Efter destillation giver reaktionsblandingen 126,13 g (70%) klar væske.
35
DK 161090 B
11 o B.
CS3-(Q^-CH2i(OC2H5)2 gif-·» 5
BrCHj-^^-CH^ lOC2H5> 2
En blanding af 22,5 g (0,093 mol) af phospho-10 natesteren fra trin A, 19,8 g (0,111 mol) N-brom-succin-imid og 50 mg benzoylperoxid i 225 ml CC14 opvarmes med en sollampe, indtil opløsningen begynder at tilbagesvale. Opvarmningen fortsættes nogle få minutter, indtil tilbagesvalingen aftager. Reaktionsblandingen opvarmes der-15 på ved tilbagesvaling i 15 minutter, afkøles til stuetemperatur, filtreres og inddampes til tørhed. Den opnåede olie opløses i ether/"Skelly B", vaskes med saltvandsopløsning og tørres over MgSO^. Fjernelse af opløsningsmidlet giver 29,8 g gul olie.
20 C. _ - ^ _/~H + BrCH2"{Q)-CH2P-(OC2H5)2-> °CH3 .2HC1 °ch3
En blanding af 2,5 g (0,013 mol) 1-(o-methoxy-30 phenyl)-piperazin, 4,2 g (0,013 mol) af phosphonatesteren fra trin B og 1,8 g (0,013 mol) pulveriseret i 20 ml DMF omrøres natten over ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen fortyndes med vand og eks-traheres 3 gange med ether. De kombinerede etherlag va-35 skes 2 gange med vand, en gang med 1% NaOH og 2 gange med vand og tørres over MgSO^. Fjernelse af opløsnings-
O
12
DK 161090 B
midlet giver 4,7 g gul olie. Efter chromatografisk rensning og omdannelse til hydrochloridsaltet fås det i overskriften nævnte produkt. Smeltepunkt 146-148°C (dekomp.) Analyse: Beregnet for C23H33N2°4P (HCl-sa3-t) : 5 C 54,59/ H 6,72, N 5,54.
Fundet: C 54,56, H 6,74, N 5,57.
Eksempel 2
Diethyl-[[4-[[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]methyl]~ 10 phenyl]methyllphopshophonat-monohydrochlorid (SC 42977) “3 VA/t0 O—.
15 *HC1 \ «3
\ DMF
20 CH3 .2HC1 ch2-^0)- CH3 25
En blanding af 3,24 g (0,013 mol) o-tolyl-pi-perazin.2HCl, 4,2 g (0,013 mol) af den ifølge eksempel IB fremstillede phosphonatester og 5,4 g (0,039 mol) pulveriseret I^CO^ -*· 30 ml DMF omrøres ved stuetempe-30 ratur natten over.
ReaRtionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres 3 gange med ether. De kombinerede organiske lag vaskes 1 gang med vand, 1 gang med 1% NaOH og 1 gang med vand og tørres over MgSO^. Fjernelse af 35 opløsningsmidlet giver 5,2 g gul olie. Efter chromatografisk rensning og omdannelse til hydrochloridsal-
O
13
DK 161090 B
tet fås det i overskriften nævnte produkt som et hvidt faststof. Smeltepunkt 171-172°C (dekomp.).
Analyse: Beregnet for C^H^l^OgP (HC1 salt) : C 60,99, H 7,57, N 6,18, Cl 7,82.
5 Fundet: C 60,47, H 7,17, N 6,43, Cl 7,77.
Ved hjælp af reaktionsskemaerne I, II eller III og de rigtige udgangsmaterialer og betingelser som er eksemplificeret i de særlige metoder, der er forkla-10 ret i eksemplerne 1 og 2, fremstilles de nedenfor i tabel I anførte forbindelser.
Tabel I
Eks. nr._Beregnet Fundet Smp. °C
15 3.
Diethyl-[[4-[[4-(4-methoxyphenyl)--1-piperazinyl]methyl]phenyl]methyl] phosphonat-monohvdrochlorid (SC 42403) 20 --- - •HCl .H20 ^3 25 C 58,91 C 59,01 188- H 7,31 H 7,17 188,5 N 5,97 N 6,00 (dekomp.)
Cl 7,56 Cl 7,51 30 35
O
DK 161090E
14
Tabel I (forts.)
Eks. nr._Beregnet Fundet Smp. °C
4
Diethyl-[[4-[[4-(4-chlorphenyl)-5 1-piperaz iny1]methyl]phenylJ me thyl ]phosphonat-monohydrochlorid (SC 42870) C 55,82 C 55,67 210-211 H 6,60 H 6,50 (dekomp.) 10 N 5,92 N 5,88
Cl 14,98 Cl 15,12 “OO-v^ ° _ ¥ I Η Γ~ ch, 15 HCl KsKat0 æ3 5
Diethyl-[(4-[(4-phenyl-1-pipera-20 zinyl)methyl]phenyl]methyl]phosphonat-monohydrochlor id TSC 42888) C 60,20 C 60,09 197-198 H 7,35 H 7,39 (dekomp.) N 6,38 N 6,42 25 Cl 8,08 Cl 8,02 0^3 ΎΧ8 •HC1 ®3 35
Tabel I (forts.)
Eks. nr._Beregnet Fundet Smp. °C
6 15
DK 161090 B
O
Diethyl-[[4-[[4-(2-chlorphenyl)-5 1-piperazinyl]methyl]phenyl]methyl]- phosphonat-monohydrochlorid (SC 43010) C 55,82 C 55,40 152-153 H 6,60 H 6,39 (dekomp.) N 5,92 N 5,96 10 Cl 14,98 Cl 14,41 Q” r' C1 \U |^> 15 .HCl \(>^\ 7
Diethyl-[[2-[[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperaz iny1]methyl]phenyl]me-20 thyl]phosphonat-monohydrochlorid (SC 43089) C 56,12 C 56,40 67-75 H 7,45 H 6,90 N 5,75 N 5,84 25 Cl 7,28 Cl 7,69 5
W>=TS
S*. O
.HCl .H20 35
Tabel I (forts,)
Eks. nr._Beregnet Fundet Snip. °C
8
DK 161090 B
16
O
Diethyl-[[4-[1-[4-(2-methoxyphen-5 yl)-1-piperazinyl]ethyl]phenyl]-methyl]phosphonat-hydrochlorid (2:3) (SC 43098) C 57,51 C 57,62 60-70}fa-H 7,34 H 7,10 seskift til 10 N 5,59 N 5,80 viskos olie
Cl 10,61 Cl 9,18 . r».
” f klcV
®3 . . + 1, .5 HC1 20 9
Diethyl-[[4-[[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]methyl]phenyl]methyl]-phosphonat-monohydrochlorid TSC 43137) C 60,99 C 60,76 187-188 25 H 7,57 H 7,43 (dekomp.) N 6,18 N 5,84 Cl 7,83 Cl 8,10 CH3 •HC1 0-y CH3 35
Tabel I (forts.)
Eks. nr._Fundet Beregnet Snip. C
10 17
DK 161090 B
O
Diethyl-[4-[[4-(2-methoxyphenyl)-5 1-piperazinyl]methyl]phenyl]phos- phonat-dihydrochlorid (SC 43250) C 53,77 C 54,03 144-148 H 6,77 H 6,61 (dekomp.) N 5,70 N 5,90 10 Cl 14,43 Cl 13,37 \_/^ W ,2HC1
/ Nr XH3 0 J
CH3^ 11 20 Diethyl-[[4—[[4-(2-methoxyphenyl)- 1-piperazinyl]carbonyl]phenyl]methyl]-phosphonat-sulfat (SC 43431) C 44,00 C 44,298 176-186 H 5,57 H 5,60 (dekomp.) 25 N 4,46 N 4,44
Cl 9,45 Cl 9,87
. O
30 J I^JL
οχ Η, + 1,85 H .SO 2 4 35
Tabel I (forts.)
Eks. nr._Beregnet Fundet Smp. °C
12
O
DK 161090 B
18
Diethyl-[[4-[[4-(2,6-dimethylphen-5 yl)-1-piperazinyl]methyl]phenyl]-methyl]-phopshonat-monohydrochlorid (SC 43546) C 61,72 C 61,94 176-179 H 7,55 H 7,77 10 N 6,00 N 6,29
Μ_/-λ /U
\h\_j ·3 CH3 .HCl 13
Diethyl- [-1- [4- [ [4- (2-methoxyphe_nyl) -20 1-piperazinyl]methyl]phenyl]ethyl]-phopshonat-hydrochlorid, (2:3) TSC 43677) C 56,58 C 56,92 119-126 H 7,27 H 7,11 (dekomp.) 25 N 5,50 N 5,54
Cl 10,44 Cl 10,65 . QO-χv/' / I V\ H3C 1 ch3 ®3 .
35
O
19
DK 161090 B
De resultater, der iagttages med hensyn til visse af de foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen ved ikke-anæstetiserede, spontant hypertensive rotteprøven (SHR), der tidligere er beskrevet, er anført i 5 tabel II nedenfor.
Tabel II
Forbindelse SHR (-mm Hg} efter 4 timer.
Eks. nr._10 mg/kg intravenøst_ 10 1 -92,5 2 -89,8 3 -40,3 5 -44,0 6 -43,0 15 7 -40,4 9 -28,8 10 -58,9 12 -25,9 13 -76,3 20
Calciumion-antagonistaktiviteterne (pA2“-vær-dier) for forbindelserne ifølge eksemplerne 1, 10, 12 og 13 er hhv. 6,5, 6,6, 6,8 og 6,9 målt i overensstemmelse med den tidligere beskrevne prøve.
25 Selv om opfindelsen er blevet beskrevet og be lyst under henvisning til visse foretrukne udførelsesformer, vil fagfolk indse, at der kan foretages forskellige ændringer, modifikationer og substitutioner, uden at man derved afviger fra opfindelsens idé. Således 30 kan der anvendes andre effektive doseringer end de ovenfor anførte foretrukne intervaller som følge af variationer i det behandlede pattedyrs reaktion, hypertensionens sværhedsgrad, eventuelle iagttagne negative virkninger, der har relation til doseringen, og lignende be-35 tragtninger. Ligeledes kan de særlige farmakologiske reaktioner, der iagttages, variere afhængigt af de . sær-
O
DK 161090 B
20 lige aktive forbindelser, der er valgt, eller af om forskellige aktive forbindelser anvendes kombineret med eller i nærvær af egnede farmaceutiske bærere, samt af den anvendte tilberedningstype og indgiftsvej.
5 10 15 20 25 30 35
DK 161090 B
21
Patentkrav .
1. phenylpiperazinphosphonater, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5
X
"VTA ΛΛ /7^-1“;%'! „ -'-w
Y
i hvilken X, Y og W er ens eller forskellige og hver er valgt blandt 15 hydrogen, C1_4-alkoxy, C1_6-alkyl og halogen, CHo i A er -CH2“ eller -CH-, og 20 CHo Z er en binding eller -CH2- eller -CH-, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-25 net ved, at to af symbolerne X, Y og W er hydrogen, og det andet er C1_4~alkoxy eller C^g-alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A er -CH2-. .
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg- 30 CH^ net ved, at Z er -CH2- eller -CH-.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z er -CH2“.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-35 net ved, at den har formlen
DK 161090 B
22 g (O) _^~CH2~\Oy-CH2~P“OCH2CH3 \ ' OCH,CH, 0CH3 7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen \ - o-ch2ch3 CH3 15 8. Forbindelse ifølge krav 1, kende tegnet ved, at den har formlen
^^ pTT O
(CN^^-ch2-^0)-® ~|-°CH2CH3 20 \ 0-CH2CH3 OCH3 9. Farmaceutisk sammensætning, kendetegnet ved, at den omfatter en farmaceutisk bæ-25 rer kombineret med en forbindelse ifølge krav 1.
10. Sammensætning ifølge krav 9, kendetegnet ved, at forbindelsen har formlen 30 ©“"w"CB2-^-CH2-(-OCH2®3 \ 0-CH2CH3 och3 35
DK355686A 1985-07-29 1986-07-25 Phenylpiperazinphosphonater samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse DK161090C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76023085A 1985-07-29 1985-07-29
US76023085 1985-07-29
US06/880,560 US4704382A (en) 1985-07-29 1986-07-08 Phenylpiperazine phosphonates
US88056086 1986-07-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK355686D0 DK355686D0 (da) 1986-07-25
DK355686A DK355686A (da) 1987-01-30
DK161090B true DK161090B (da) 1991-05-27
DK161090C DK161090C (da) 1991-11-18

Family

ID=27116794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK355686A DK161090C (da) 1985-07-29 1986-07-25 Phenylpiperazinphosphonater samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4704382A (da)
EP (1) EP0211346B1 (da)
AU (1) AU595220B2 (da)
CA (1) CA1275412C (da)
DE (1) DE3665589D1 (da)
DK (1) DK161090C (da)
FI (1) FI82834C (da)
GR (1) GR861958B (da)
IL (1) IL79525A (da)
NO (1) NO863037L (da)
NZ (1) NZ216971A (da)
PH (1) PH23037A (da)
PT (1) PT83078B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0651625B2 (ja) * 1986-12-29 1994-07-06 株式会社大塚製薬工場 高脂質血症治療剤
CA1321751C (en) * 1989-02-21 1993-08-31 Eugene C. Crichlow Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis
IL158941A0 (en) * 2001-05-22 2004-05-12 Neurogen Corp Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
EP2147679B1 (en) 2001-07-25 2014-06-25 Raptor Pharmaceutical, Inc. Compositions for blood-brain barrier transport
US7459461B2 (en) * 2001-10-19 2008-12-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phosphonic acid compounds as inhibitors of serine proteases
TW200536525A (en) * 2004-03-31 2005-11-16 Suntory Ltd Adiponectin enhancer
WO2005110982A2 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
WO2005110989A1 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK2398500T3 (da) 2009-02-20 2019-05-13 2 Bbb Medicines B V Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
WO2022057858A1 (zh) * 2020-09-17 2022-03-24 浙江海正药业股份有限公司 酰胺膦氧类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3804836A (en) * 1972-05-26 1974-04-16 Hoechst Co American N-phenyl-n'-dialkylphosphinylalkyl-piperazines
DE3139970A1 (de) * 1981-10-08 1983-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NZ216971A (en) 1989-05-29
GR861958B (en) 1986-12-22
FI82834C (fi) 1991-04-25
FI82834B (fi) 1991-01-15
DK355686D0 (da) 1986-07-25
NO863037D0 (no) 1986-07-28
EP0211346B1 (en) 1989-09-13
AU6055586A (en) 1987-02-05
PT83078B (pt) 1988-07-01
DK161090C (da) 1991-11-18
IL79525A (en) 1990-06-10
DK355686A (da) 1987-01-30
EP0211346A3 (en) 1987-05-27
FI863064A (fi) 1987-01-30
FI863064A0 (fi) 1986-07-25
DE3665589D1 (en) 1989-10-19
IL79525A0 (en) 1986-10-31
CA1275412C (en) 1990-10-23
PH23037A (en) 1989-03-10
NO863037L (no) 1987-01-30
US4704382A (en) 1987-11-03
AU595220B2 (en) 1990-03-29
PT83078A (en) 1986-08-01
EP0211346A2 (en) 1987-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161090B (da) Phenylpiperazinphosphonater samt farmaceutisk sammensaetning indeholdende disse
FI78470B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara dihydropyridinderivat.
CZ281209B6 (cs) Deriváty indolizinu, způsob jejich přípravy a farmaceutická nebo veterinární kompozice je obsahující
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
US4593042A (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
PL116420B1 (en) Process for preparing novel phthalazine derivatives
JPS6364428B2 (da)
US3354174A (en) 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines
HU185088B (en) Process for preparing 1,3-dihydeo-6-methyl-7-hydroxy-furo/3,4-c-/-pyridine derivatives
EA016726B1 (ru) Бензимидазолы и содержащие их фармацевтические композиции
IE840826L (en) Furo-pyridines
FI80262B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom antiiskemiska och antihypertensiva medel anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat.
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
DK159114B (da) Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser
GB2054566A (en) 1-aryl-4-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1h-pyrazoles medicaments containing them and processes for their preparation
HU191895B (en) Process for producing 2-guanidino-4-imidazolyl-thiazoles
US4551534A (en) Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters
NZ205700A (en) 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas
JPS61282359A (ja) Ｎ−ベンジル−ピペリジン化合物およびそれを含有する医薬組成物
EP0183216A1 (en) N-(Aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
DK162999B (da) Imidazoquinazolinforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
US20080090885A1 (en) Preparation of losartan 5-carboxylic acid and use thereof
DK158000B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(substitueret benzoyl)-indolizinderivater
FI82249C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat.
FI56378C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-(4-bromfenyl)-1-pyridyl-3-dimetylamino-prop-1-enderivat

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired