DK160548B - 4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 4-(4-disubstitueret piperidinylmethyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinoner - Google Patents
4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 4-(4-disubstitueret piperidinylmethyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinoner Download PDFInfo
- Publication number
- DK160548B DK160548B DK426376A DK426376A DK160548B DK 160548 B DK160548 B DK 160548B DK 426376 A DK426376 A DK 426376A DK 426376 A DK426376 A DK 426376A DK 160548 B DK160548 B DK 160548B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- diphenyl
- pyrrolidinones
- mixture
- hours
- pyrrolidinone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
i
DK 160548 B
Den foreliggende opfindelse angår 3,3-diphenyl-4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinoner til brug som mellemprodukter ved fremstilling af hidtil ukendte 4-(4-disubstitueret pi-peridinylalkyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinoner med den almene 5 formel (1) c‘H,_f~TCH* (1)
10 o^N·^ ^' A
R
hvori R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller cyclohexyl, 15 A betyder hydroxy eller alkylcarbonyloxy med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen, og R1 og R2 betyder hydrogen eller halogen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har formlen I
20 C6H5
C H — CH.OH
15---1 2 (I)
R
25 hvor R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller cyclohexyl.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved, at en 4,5-dihydro-3,3-diphenyl-furan-2 (3H)on med formlen II
30 C6H5 c6h5--^.ch2nhr 1 J (II) 35
DK 160548 B
2
hvor R har den ovenfor angivne betydning, blandes med en katalytisk mængde stærk base og opvarmes, fortrinsvis under tilbagesvaling, til intramolekulær omlejring af 4,5-dihydro-furan-2(3H)onen til en 4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinon med 5 formlen I
C6H5
. C6H5--j-CH2OH
(I)
ίο I
R
hvor R har ovennævnte betydning.
Forbindelserne med formlen I er mellemprodukter ved fremstillingen af 4-(4-disubstitueret-piperidinylalkyl)-15 3,3-diphenyl-2-pyrrolidinoner med formlen (1), der har uven tet nyttig analgetisk og antidiarretisk virkning.
4,5-Dihydro-3,3-diphenyl-furan-2(3H)-onerne med formlen II er forløbere for 3,3-diphenyl-4-hydroxymethyl-2-pyr-rolidinonerne med formlen I. Forbindelserne med formlen II 20 danner tillige fluorkiselsyreadditionssalte, som er anvendelige som mølimprægneringsmidler, jvf. beskrivelsen til USA patent nr. 1.915.334 og nr. 2.075.359.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen I kan illustreres ved nedenstående reaktionsske-25 ma: C6H5 C6H5
C6Hj___I CHjNHR C6H5---—CHjOH
30 0^0^ * (
R
II I
35 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og B betyder en basisk katalysator.
3
DK 160543 B
I overensstemmelse med den ovenfor skitserede fremgangsmåde blandes en 4,5-dihydro-3,3-diphenyl-furan-2-(3H)on med formlen II med en katalytisk mængde af en stærk base såsom et alkalimetalhydrid, et alkalimetalamid, et alkali-5 metaltert.butoxid eller et alkalimetalhydroxid, fortrinsvis et alkalimetalhydrid, til intramolekulær omlejring til 3,3-diphenyl-4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinonen med formlen I.
Den hidtil ukendte intramolekulære omlejring gennemføres sædvanligvis under anvendelse af opvarmning, f.eks. i til-10 bagesvalende isooctan, benzen, toluen eller lignende opløsningsmiddel i længere tid, f.eks. fra ca. 10 til ca. 20 timer. Pyrrolidinonen udskilles sædvanligvis fra den afkølede reaktionsblanding i form af det krystallinske stof, som frafiltreres og yderligere renses ved krystallisation af et 15 egnet opløsningsmiddel eller opløsningsmidler.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen II kan fremstilles som vist i nedenstående reaktionsskema: 20 pjj
R-N^\„-C(C6H5)2CN H2S04(fort.) ^ ___ CI^NHR
25 III II
hvor R har den ovenfor anførte betydning.
I overensstemmelse med ovenstående fremgangsmåde omsættes et α,α-diphenyl-a-(3-azetidinyl)acetonitril med 30 fortyndet svovlsyre til dannelse af 4,5-dihydrofuran-2-(3H)--on-ringen. Reaktionen gennemføres sædvanligvis under anvendelse af varme ved en temperatur på fra 110 til 140*C i et længere tidspunkt på fra 35 timer til 60 timer til dannelse af 4,5-dihydro-3,3-diphenyl-furan-2(3H)onen med formlen II 35 ud fra α,α-diphenyl-a-(3-azetidinyl)acetonitrilet. Produktet kan fås fra reaktionsblandingen under anvendelse af forskel-
DK 160548 B
4 lige fremgangsmåder, men sædvanligvis foretrækkes det at isolere det ved at hælde den sure reaktionsblanding på is, hvorefter det vandige lag skilles fra det organiske lag, det organiske lag underkastes syre-baseekstraktion, og 4,5-5 dihydrofuran-2(3H)onproduktet omkrystalliseres af et egnet opløsningsmiddel.
a, a-Diphenyl-a- (3-azetidinyl) acetonitrilerne med formlen III fremstilles ud fra 3-azetidinoler som vist i følgende reaktionsskema: 10
R-N_v R-N \—Z- I
(c6h5)2c h
15 V IV
R-N^\>.Ci(C6H5) 2CN III
20 hvor R har den ovenfor angivne betydning, Z betyder en lavere alkylsulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe eller et halogenid, fortrinsvis chlorid, og Μ"1- er en alkalimetalka-tion, fortrinsvis natrium eller kalium.
25 I overensstemmelse med ovenstående fremgangsmåde fremstilles en alkyl- eller arylsulfonatester med formlen IV eller et azetidinylhalogenid med formlen IV, og alkalimetalsaltet af diphenylacetonitril fremstilles i et lignende opløsningsmiddel ved at omsætte diphenylacetonitril med et 30 alkalimetalhydrid eller et alkalimetalamid. Natrium- og kaliummetalhydriderne og -amiderne foretrækkes. Opløsningen af alkyl- eller arylsulfonatesteren eller azetidinylhaloge-nidet omsættes derpå med alkalimetalsaltet af diphenylacetonitril ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved det an-
35 vendte organiske opløsningsmiddels tilbagesvalingstemperatur. a,a-Diphenyl-a-(3-azetidinyl)acetonitrilet med formlen III
DK 160548 B
5 isoleres fra reaktionsblandingen og renses ved krystallisation af et egnet opløsningsmiddel eller opløsningsmidler.
3-Azetidinolerne er kendte forbindelser eller kan fremstilles som beskrevet af V.R. Gaertner, Tetrahedron 5 Letters No. 39, pp. 4691-4 (1966), af Okutani et al., Chem.
Pharm. Bull. 22, (7) 1490-7 (1974) eller ved den i beskrivelsen til USA patent nr. 3.668.196 beskrevne fremgangsmåde.
3,3-Diphenyl-4-halogenmethyl-2-pyrrolidinonerne med formlen 10 C6H5
C6H5--1 CH2X
Ο-kJ <VI> 15 i hvor R har den ovenfor anførte betydning, og X betyder chlor, brom eller iod, kan fremstilles ud fra precursor-hydroxyfor-bindelserne. Således kan en 4-brommethyl-3,3-diphenyl-l-20 isopropyl-2-pyrrolidinon fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge eksempel 3 ved at anvende thionylbromid i stedet thionylchlorid. 4-Iodmethylforbindelsen kan fremstilles ved at omsætte en 4-chlormethylforbindelse med na-triumiodid i acetone.
25
Fremstilling 1 g.g-Diphenyl-a-( l-isopropvl-3-azetidinyl) acetonitril En blanding af 168 g (0,87 mol) diphenylacetonitril og 40,42 g (0,96 mol) 57%'s natriumhydrid i en liter tør 30 toluen omrøres ved tilbagesvalingstemperatur i 3 timer.
En omrørt opløsning af 100 g (0,87 mol) 1-isopropyl- 3-azetidinol og 101 g (1,0 mol) triethylamin i 300 ml tør benzen tilsættes dråbevis 100 g (0,87 mol) methylsulfonyl-chlorid, og efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur 35 filtreres blandingen, og filterkagen vaskes med tør benzen.
Benzenopløsningen af l-isopropyl-3-azetidinylmethan-
DK 160548 B
6 sulfonat sættes dråbevis til den omrørte tilbagesvalende toluenblanding indeholdende natriumsaltet af diphenylace-tonitril, og tilbagesvalingen fortsættes i 1,5 timer efter tilsætningen. Den afkølede reaktionsblanding behandles med 5 vand, faserne adskilles, og det organiske lag ekstraheres med fortyndet saltsyre og vand. De kombinerede ekstrakter gøres basisk under anvendelse af fortyndet natriumhydroxidopløsning, og det baseuopløselige materiale ekstraheres med chloroform. Den tørrede ekstrakt koncentreres, og remanensen 10 omkrystalliseres af isooctan. Der fås 142 g (56%) α,α-diphe-nyl-g-(l-isopropyl-3-azetidinyl)acetonitril med srap. 93-95“C.
Analyse: C% H% N%
Beregnet for C2oH22N2: 82,72 7,64 9,65 15 Fundet: 82,72 7,73 9,55.
Fremstilling 2 g.a-Diphenvl-g-(l-methvl-3-azetidinyl)acetonitril 20 En blanding af 4,0 g (0,11 mol) natriumamid, 21 g (0,11 mol) diphenylacetonitril og 300 ml toluen omrøres under tilbagesvaling i 4 timer i en nitrogenatmosfære. Varmen fjernes, og der tilsættes en ækvimolær mængde 3-chlor-l-methylazetidin med en sådan hastighed, at tilbagesvaling 25 opretholdes. Reaktionsblandingen tilbagesvales i yderligere 4 timer, henstilles natten over ved stuetemperatur, vaskes med vand og ekstraheres med fortyndet saltsyre. Den vandige syreekstrakt gøres basisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning, den baseuopløselige olie ekstraheres med isopropyl-30 ether, etherekstrakten tørres over natriumsulfat og koncentreres. Den faste remanens omkrystalliseres af ligroin, hvorved fås 6,7 g (27%) produkt med smp. 113-115“C.
Analyse: C% H% N% 35 Beregnet for C18H18N2: 82,41 6,92 10,68
Fundet: 82,31 6,98 10,51.
DK 160548 B
7
Fremstilling 3
Som tidligere beskrevet og i overensstemmelse med fremstilling 1 og 2 fremstilles ud fra den passende 3-aze-5 tidinol og diphenylacetonitril nedenstående α,ct-diphenyl-α-(3-azetidinyl)acetonitriler: a,a-diphenyl-a-(l-ethyl-3-azetidinyl)acetonitril ud fra 1-ethyl-3-azetidinol og diphenylacetonitril a,a-diphenyl-a-(l-propyl-3-azetidinyl)acetonitril ud fra l-10 propyl-3-azetidinol og diphenylacetonitril a,a-diphenyl-a-(l-butyl-3-azetidinyl)acetonitril ud fra 1-butyl-3-azetidinol og diphenylacetonitril a,a-diphenyl-a-(l-isobutyl-3-azetidinyl)acetonitril ud fra l-isobutyl-3-azetidinol og diphenylacetonitril.
15
Eksempel 1 4.5-Dihvdro-3,3-diphenvl-4-isopropvlaminomethvlfuran-2- XMIon.
142 g (0,49 mol) a,a-diphenyl-a-(l-isopropyl-3-aze-20 tidinyljacetonitril sættes til 500 g 70%'s svovlsyre ved 90-1000C. Temperaturen hæves til 130eC i 48 timer. Den afkølede blanding hældes på is, og den kolde blanding gøres basisk ved tilsætning af fast natriumhydroxid. Den basiske blanding ekstraheres med chloroform, og de kombinerede chlo-25 roformekstrakter tørres med natriumsulfat og koncentreres. Remanensmaterialet krystalliseres af en opløsning af 80% isooctan og 20% isopropylether. Der fås 105 g (69,3%) 4,5-dihydro-3,3-diphenyl-4-isopropylaminomethylfuran-2 (3H) on med smp. 78-80°C.
30
Analyse: C% H% N%
Beregnet for C2oH23N02: 77,64 7,49 4,53
Fundet: 77,68 7,36 4,23.
35
DK 160548 B
8
Eksempel 2 3.3-Diphenvl-4-hvdroxvmethvl-l-isopropvl-2-Pvrrolidinon.
53 g (0,17 mol) 4,5-dihydro-3,3-diphenyl-4-isopropyl-aminomethylfuran-2-(3H) on opløses i 300 ml kogende isooctan, 5 og der tilsættes 0,25 g 67%'s natriumhydrid. Efter tilbage-svaling i 6,5 timer tilsættes yderligere 0,25 g 57%'s natriumhydrid, og tilbagesvalingen fortsættes natten over.
Den afkølede blanding filtreres, og det faste stof omkrystalliseres af toluen. Der fås 42 g (80%) 3,3-diphenyl-4-hydroxy-10 methyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon med smp. 159-161°C.
Analyse: C% H% N%
Beregnet for C20H23NO2: 77,64 7,49 4,53
Fundet: 77,71 7,52 4,37.
15
Eksempel 3 4-Chlormethvl-3.3-diphenvl-l-isopropvl-2-Pvrrolidinon.
En opløsning af 43 g (0,14 mol) 3,3-diphenyl-4-hy-20 droxymethyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon i 250 ml chloroform behandles med 33 g (0,28 mol) thionylchlorid i løbet af 1 min., hvorefter der dråbevis tilsættes 22 g (0,23 mol) py-ridin af 30 min. Blandingen tilbagesvales i 18 timer, hvorefter den hældes på is. Den kolde blanding gøres basisk ved 25 tilsætning af natriumhydroxid. Chloroformlaget isoleres, tørres med natriumsulfat og koncentreres. Remanensen krystalliseres under anvendelse af trækul fra en blanding af 25% ethylacetat og 75% isopropylether. Det krystallinske faste stof omkrystalliseres af en blanding af 75% ethanol 30 og 25% vand og derefter af isopropylether. Der fås 23 g tør 4-chlormethyl-3,3-diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon med smp. 114-116°C.
Analyse: C% H% N% 35 Beregnet for C20H22NOC1 73,27 6,76 4,27
Fundet: 73,30 6,82 4,22.
DK 160548 B
9
Eksempel 4 4-Chlormethvl-l-methvl-3.3-diphenvl-2-Pvrrolidinon.
Til 25,0 g (0,09 mol) 4-hydroxy-l-methyl-3,3-diphenyl- 2-pyrrolidinon i 200 ml chloroform sættes 21,4 g (0,18 mol) 5 thionylchlorid. Under omrøring og afkøling på isbad tilsættes der dråbevis 18,0 g (0,23 mol) pyridin. Opløsningen tilbagesvales i 2 timer. Efter koncentrering i vakuum opløses remanensen i chloroform og vaskes successivt med fortyndet saltsyre og fortyndet natriumhydroxidopløsning. Chloroform-10 opløsningen tørres, filtreres og koncentreres i vakuum. Den faste remanens omkrystalliseres fra en blanding af ethylace-tat og isopropylether i forholdet 50:50. Der fås et udbytte på 16,0 g (59%) med et smp. på 120-122‘C.
15 Analyse: C% H% N%
Beregnet for C18H18C1N0: 72,11 6,05 4,67
Fundet: 71,83 6,04 4,72.
20 Eksempel 5 4-Chlormethvl-l-cvclohexvl-3.3-diphenvl-2-pvrrolidinon.
Til 60,0 g (0,17 mol) l-cyclohexyl-4-hydroxymethyl-3, 3-diphenyl-2-pyrrolidinon i 400 ml chloroform sættes 48,0 g (0,40 mol) thionylchlorid under omrøring. Til denne opløs-25 ning sættes dråbevis under afkøling på isbad 40 g (0,52 mol) tørt pyridin, og opløsningen tilbagesvales i 2 timer.
Efter koncentrering i vakuum opløses remanensen i chloroform og vaskes successivt med fortyndet saltsyre og fortyndet natriumhydroxidopløsning. Chloroformopløsningen tørres over 30 natriumsulfat, filtreres og koncentreres i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra isopropylether, og efter tørring vejer den 34,5 g (udbytte 55%) og smelter ved 124-126°C.
Analyse: C% H% N% 35 Beregnet for C23H26CINO: 75,0 7,12 3,81
Fundet: 74,73 7,12 3,75.
DK 160548 B
10
Eksempel 6 3.3- Diphenyl-l-isopropyl-4-(4-phenyl-4-hydroxypiperidinyl-methvl^-2-Pvrrolidinon-maleat.
5 En blanding af 15 g (0,046 mol) 4-chlormethyl-3,3- diphenyl-l-isopropyl-2-pyrrolidinon, 8,1 g (0,046 mol) 4-hydroxy-4-phenylpiperidin, 8,2 g (0,06 mol) kaliumcarbonat og 200 ml ethanol opvarmes i en stålbombe ved 200° C i 48 timer. Den afkølede blanding fordeles mellem vand og isopro-10 pylether. Isopropyletherlaget tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen (19 g) opløses i 150 ml isopropyl-alkohol, og der tilsættes 7,0 g maleinsyre og 50 ml isopro-pylether. Maleatsaltet opsamles og omkrystalliseres fra en blanding af isopropylalkohol og vand. Det tørrede salt vejer 15 8,0 g og smelter ved 207-208eC.
Analyse: C% H% N%
Beregnet for C35H4QN2O6: 71,90 6,90 4,79
Fundet: 72,19 6,95 4,72.
20
Eksempel 7 3.3- Diphenvl-l-isopropvl-4- (4-phenvl-4-propionoxvpiperidinvl-methvl)-2-Pvrrolidinon.
25 8 g 3,3-Diphenyl-l-isopropyl-4-(4-phenyl-4-hydroxypi- peridinylmethyl)-2-pyrrolidinon opløses i benzen, der tilsættes 0,58 g 57%'s natriumhydrid, og efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur tilsættes 1,56 g propionsyreanhydrid.
Efter en reaktionstid på 2 timer er der sket en delvis om-30 sætning. Der tilsættes yderligere 1,0 g 57%'s natriumhydrid og 3,0 g propionsyreanhydrid, og blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur og tilbagesvales derefter i 48 timer.
Den afkølede blanding vaskes med vand, og benzenlaget tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen chromatogra-35 feres på en magnesiumsilicatsøjle, og produktet elueres fra søjlen ved anvendelse af benzen og stigende mængder acetone.
DK 160548 B
11
Produktet isoleres, og dets struktur bekræftes af dets NMR-spektrum.
Eksempel 8 5 1-Methyl-3,3-diphenvl-4-Γ (4-hvdroxv-4-phenvl-l-piperidinvl^ - methvn-2-pyrrolidinon-fumarat (3:4).
Til 100 ml ethanol sættes 10,0 g (0,033 mol) 4-chlor-methyl-l-methyl-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon, 5,8 g (0,033 mol) 4-hydroxy-4-phenylpiperidin og 13,8 g (0,10 mol) kali-10 umcarbonat (fint formalet). Blandingen opvarmes i en stålbombe under omrøring i en ovn i 48 timer ved 200“C. Efter koncentrering i vakuum fordeles remanensen mellem fortyndet natriumhydroxidopløsning og chloroform. Chloroformopløsningen tørres, filtreres og koncentreres i vakuum. Remanensen op-15 løses i isopropanol og behandles med oxalsyre, og udgangs-piperidinforbindelsen fås som oxalat. Filtratet koncentreres i vakuum, og remanensen fordeles mellem fortyndet saltsyre og ethylacetat. Den sure opløsning gøres basisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med chloroform.
20 Chloroformopløsningen tørres (natriumsulfat), filtreres og koncentreres i vakuum. Remanensen opløses i varm isopropyl-ether og behandles med en ækvivalent mængde fumarsyre opløst i isopropanol. Det fremkomne salt omkrystalliseres fra ethanol. Saltet udrives med acetonitril til fjernelse af ethanol 25 i form af et solvat og tørres. Saltet (2,5 g, 14%) smelter ved 202-205°C.
Analyse: C% H% N%
Beregnet for C32H35N2O5 72,84 6,69 5,31 30 Fundet: 72,95 6,73 5,33.
Eksempel 9 4-1 r4-(4-ChlorphenvH -4-hvdroxy-l-piperidinvn-methvl)-l-methvl-3,3-diphenvl-2-pvrrolidinon-fumarat.
35 Til en stålbombe sættes 17,0 (0,057 mol) 4-chlor- methyl-l-methyl-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon i 150 ml ethanol,
DK 160548 B
12 12,0 g (0,057 mol) 4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin og 21,2 g (0,17 mol) fint formalet kaliumcarbonat. Blandingen opvarmes under omrøring til 200°C i 48 timer. Efter koncentrering af blandingen i vakuum fordeles remanensen mellem 5 fortyndet saltsyre og isopropylether. Etheropløsningen bortkastes, og syreopløsningen gøres basisk med 50%'s natriumhydroxidopløsning, og det baseuopløselige materiale ekstra-heres med chloroform. Chloroformopløsningen tørres, filtreres og koncentreres i vakuum. Remanensen opløses i en blanding 10 af isopropylether og isopropanol og behandles med et ækvivalent fumarsyre. Fumaratsaltet omkrystalliseres to gange fra ethanol og en gang fra en blanding af isopropanol og methanol. Fumaratsaltet (2,0 g, 10%) smelter ved 213-215“C.
15 Analyse: C% H% N%
Beregnet for C33H35CIN2O6: 67,06 5,97 4,74
Fundet: 67,44 5,93 4,79.
20 Eksempel 10 l-Cvclohexvl-4-Γ(4-hvdroxv-4-phenvl-l-piperidinvl)-methvl1- 3.3-diphenvl-2-pyrrolidinon.
Til 150 ml ethanol i en stålbombe sættes 15,0 g (0,041 mol) l-cyclohexyl-4-chlormethyl-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinon, 25 7,23 g (0,041 mol) 4-hydroxy-4-phenylpiperidin og 17,0 (0,12 mol) kaliumcarbonat. Bomben opvarmes i en ovn ved 200°C under omrøring i 48 timer. Blandingen koncentreres i vakuum, og remanensen fordeles mellem fortyndet natriumhydroxidopløsning og chloroform. Chloroformlaget tørres, filtreres og 30 koncentreres i vakuum. Remanensen opløses i ethylacetat og behandles med etherisk hydrogenchlorid. Det faste stof, som udfælder, er hydrochloridet af udgangspiperidinforbindelsen.
Et yderligere bundfald fra filtratet af dette materiale indeholder et biprodukt fra reaktionen. Biproduktet fraskil-35 les ved filtrering, og filtratet koncentreres. Remanensen fordeles mellem chloroform og natriumhydroxidopløsning, og
DK 160548 B
13 efter tørring koncentreres chloroformopløsningen i vakuum. Remanensen anbringes på en magnesiumsilicatsøjle og elueres med chloroform. Produktet fås ved successive vaskninger med 1 og 2 procents methanol i chloroform. Vaskevæskerne kon-5 centreres i vakuum, og remanensen krystalliseres ved anvendelse af en blanding af isopropylether og ethylacetat. Det faste stof (1,5 g, smp. 179-184°C) omkrystalliseres fra ethylacetat, og der fås et udbytte på 1,0 g med et smp. på 188-190eC.
10
Analyse: C% H% N%
Beregnet for C34H40N2O2: 80,28 7,93 5,51
Fundet: 80,12 7,86 5,40.
15
Biologiske forsøgsresultater.
Eksempel A
Antidiarre-forsøg baseret på ricinusolie-fremkaldt diarre 20 hos rotter.
Sprague-Dawley-rotter af hunkøn med en vægt på 150-200 g anvendes. Alle dyr faster i 12 timer på strøelse med vand ad libitum. Forbindelserne opløses enten i vand eller suspenderes i 5%'s akacie. Alle forbindelser eller bærestof 25 indgives oralt i et volumen på 4 ml/kg med en oral doseringskanyle til hver af 6 rotter 30 minutter før en 1 ml's oral dosis af ricinusolie.
Til vurdering af effekten af de undersøgte forbindelser på udskillelsen af afføring anvendes følgende vurderings-30 system:
Point Beskrivelse 10 normal fæces - velformet og tør 20 blød fæces - defineret form, men våd 35 30 løs fæces - ingen defineret form 40 diarre - vandig.
DK 160548 B
14
Det fækale materiale vurderes hvert 30. minut i de første to timer og derefter hver time i i alt seks timer.
Det samlede antal point betegnes "diarreindeks".
5 Der opnås følgende resultater:
Dosis 6 h diarre- Procent ændring i Eksempel A (mq/kq) indeks forhold til kontrol 10 6 OH 9,0 26 -73 7 propionoxy 10#0 53 -56 8 OH 9,0 40 -67 15 9 OH 9,0 77 -29 10,0 67 -44 20 10 OH 9,0 93 -22
• Eksempel B
25 Analqetisk forsøg med mus.
Der anvendes en modifikation af metoden ifølge Nilsen (1961). Geometrisk fordelte doser af undersøgt forbindelse eller sammenligningsmiddel indgives subcutant til grupper på 5 mus. Hvert dyr holdes i en plexiglasholder, som muliggør 30 fri adgang til halen. En Lab-Tronics Neuro-stimulator (Model N-104) afgiver stimulussen, som består af firkantpulser med en en frekvens på 1 pr. sekund og en varighed på 2 msek. Stimulussen afgives via et par af 23-gauge injektionsnåle monteret parallelt med hinanden og med en afstand på 5 mm i 35 en plastholder. Elektrodespidserne anbringes vinkelret på den dorsale overflade af halen nær dennes basis.
Stimuleringen startes ved 4 V. Stimulus-intensiteten forøges i trin på 2 V efter hver 5. stimulus, indtil dyrets smertetærskel nås. Smertetærsklen anses for at være den 40 spænding, som giver lydfrembringelse ved hvert af tre successive stimuli. Kun mus, hvis smertetærskel er konstant (6 eller 8 V) ved to forforsøg, anvendes. Efter indgivelse af
DK 160548 B
15 forbindelse bestemmes smertetærsklen med 15 minutters intervaller i 1 time, eller indtil smertetærsklen vender tilbage til omkring kontrolniveauet. Metoden ifølge Litchfield og wilcoxon (1949) anvendes til beregning af ED50-værdier, der 5 defineres som den dosis, der forhøjer smertetærsklen med mindst 2 V hos 50% af musene.
Der opnås følgende resultater: ED50 (mg/kg s.c.) Tid 10 Eksempel A (95% konfidensinterval (min.) 9 OH 200 15 diphenoxylat>200 - 15 morphin 1,47 30 (0,84-2,57) 20 loperamid(b) <80 15 diphenoxylat er et virksomt antidiarremiddel, som tilsyneladende ikke har nogen analgetisk effekt.
25 loperamid har en kraftig antidiarre-virkning og en svag analgetisk virkning.
Eksempel C
30 Akut giftighed hos mus.
I de fleste tilfælde modtager grupper på fem mus geometrisk fordelte doser subcutant af undersøgte forbindelser eller sammenligningsmiddel. Hver gruppe af dyr holdes individuelt til observation i de næste tre dage. Foder og 35 vand gives ad libitum. Adfærdseffekter og dødsfald registreres for hver gruppe af mus. LD50-værdierne efter 72 timer, defineret som den dosis, ved hvilken 50% af dyrene dør, beregnes ved anvendelse af metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon (1949).
40 Der opnås følgende resultater:
DK 160548 B
16 LD50 (mg/kg s.c.)
Eksempel (95% konfidensinterval) 5 9 >1000
Diphenoxylat >3000
Morphin 400 10
Loperamid 80 > 160* *) 0/5 dødsfald efter 80 mg/kg s.c. og 5/5 dødsfald ved 15 160 mg/kg s.c. efter 24 timer.
Claims (1)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-isopropyl-3,3-diphenyl-4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinon. 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/615,951 US4119637A (en) | 1975-09-23 | 1975-09-23 | 4-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinones |
| US61595175 | 1975-09-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK426376A DK426376A (da) | 1977-03-24 |
| DK160548B true DK160548B (da) | 1991-03-25 |
| DK160548C DK160548C (da) | 1991-09-09 |
Family
ID=24467444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK426376A DK160548C (da) | 1975-09-23 | 1976-09-22 | 4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 4-(4-disubstitueret piperidinylmethyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinoner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4119637A (da) |
| JP (2) | JPS6059228B2 (da) |
| AU (2) | AU1804876A (da) |
| BE (1) | BE846402A (da) |
| BR (1) | BR7606209A (da) |
| CA (1) | CA1077497A (da) |
| CH (1) | CH616659A5 (da) |
| DE (2) | DE2642608A1 (da) |
| DK (1) | DK160548C (da) |
| ES (2) | ES451752A1 (da) |
| FI (1) | FI67370C (da) |
| FR (2) | FR2333792A1 (da) |
| GB (2) | GB1552687A (da) |
| IE (1) | IE44843B1 (da) |
| IL (1) | IL50436A (da) |
| MX (1) | MX3846E (da) |
| NL (1) | NL7610526A (da) |
| PH (1) | PH13940A (da) |
| PT (1) | PT65624B (da) |
| SE (1) | SE418397B (da) |
| ZA (1) | ZA765417B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133881A (en) * | 1977-04-27 | 1979-01-09 | A. H. Robins Company, Incorporated | Azetidinyl acetonitrile and acetamide antiarrhythmia compositions and methods |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| GB8419085D0 (en) * | 1984-07-26 | 1984-08-30 | Shell Int Research | Azetidine derivatives |
| DE3537075A1 (de) * | 1985-10-18 | 1987-04-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von clausenamid |
| DE3823299A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-11 | Schering Ag | Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2650231A (en) * | 1949-11-19 | 1953-08-25 | Smith Kline French Lab | Aminovalerolactones and method for their production |
| JPS5422973B2 (da) * | 1972-03-17 | 1979-08-10 | ||
| FR2235685A1 (en) * | 1973-06-20 | 1975-01-31 | Ugine Kuhlmann | 1-Amino alkyl-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinones - useful as coronary dilators, anti histamines choleretics etc. |
| ES442233A1 (es) * | 1974-11-06 | 1977-07-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de pirrolidonas. |
-
1975
- 1975-09-23 US US05/615,951 patent/US4119637A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-09-08 IL IL50436A patent/IL50436A/xx unknown
- 1976-09-09 ZA ZA765417A patent/ZA765417B/xx unknown
- 1976-09-15 PH PH18910A patent/PH13940A/en unknown
- 1976-09-17 CH CH1183076A patent/CH616659A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-09-17 SE SE7610362A patent/SE418397B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-20 BR BR7606209A patent/BR7606209A/pt unknown
- 1976-09-21 GB GB234/79A patent/GB1552687A/en not_active Expired
- 1976-09-21 BE BE170788A patent/BE846402A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 FR FR7628327A patent/FR2333792A1/fr active Granted
- 1976-09-21 CA CA261,718A patent/CA1077497A/en not_active Expired
- 1976-09-21 IE IE2085/76A patent/IE44843B1/en unknown
- 1976-09-21 MX MX764936U patent/MX3846E/es unknown
- 1976-09-21 FI FI762694A patent/FI67370C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 GB GB39125/76A patent/GB1552686A/en not_active Expired
- 1976-09-22 DK DK426376A patent/DK160548C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 DE DE19762642608 patent/DE2642608A1/de active Granted
- 1976-09-22 NL NL7610526A patent/NL7610526A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-22 ES ES451752A patent/ES451752A1/es not_active Expired
- 1976-09-22 PT PT65624A patent/PT65624B/pt unknown
- 1976-09-22 DE DE2661028A patent/DE2661028C2/de not_active Expired
- 1976-09-23 AU AU18048/76A patent/AU1804876A/en not_active Ceased
- 1976-09-23 AU AU18048/76A patent/AU512445B2/en not_active Ceased
- 1976-09-24 JP JP51114602A patent/JPS6059228B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-02-04 FR FR7703256A patent/FR2329665A1/fr active Granted
- 1977-04-22 ES ES458181A patent/ES458181A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-06-26 JP JP14012285A patent/JPS6127977A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167803B1 (da) | 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater og praeparater med indhold deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| US3576810A (en) | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines | |
| DE69007501T2 (de) | 3-(1,2,5,6-Tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine. | |
| JPS59110691A (ja) | １−フエニルイソキノリン誘導体 | |
| NO861897L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. | |
| US4505907A (en) | N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| US2850500A (en) | Chjchzcoochj | |
| EP0307141A2 (en) | Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia | |
| US4585769A (en) | Benzenesulfonyl-lactams and their use as active substances of pharmaceutical compositions | |
| PL123672B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines | |
| DK160548B (da) | 4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 4-(4-disubstitueret piperidinylmethyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinoner | |
| NO138547B (no) | Anvendelse av pullulan i faste og flytende naeringsmidler | |
| Sargent et al. | Agonists-antagonists derived from desomorphine and metopon | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| EP0126654B1 (en) | Tetrahydroisoxazolo(4,5-c)pyridine derivatives and preparation thereof | |
| NO833217L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser og deres anvendelse | |
| SU1042612A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
| FI57747C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| DK160712B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-1-aza-adamantan-forbindelser | |
| DK142987B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofyranyl)-piperidin eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US3992544A (en) | Tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives | |
| NL8105623A (nl) | Nieuwe hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen, hun zouten, werkwijze voor hun bereiding en tussenprodukten bij de bereiding, toepassing als geneesmiddelen en samenstelling die zij bevatten. | |
| DK150849B (da) | Hexahydro-2h-azepin-2-oner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hexahydro-1h-azepinderivater eller et syreadditionssalt eller kvaternaert ammoniumsalt deraf | |
| DK169267B1 (da) | 3-Aryloxyazetidincarboxamider, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser, fremgangsmåde til forbindelsernes fremstilling samt deres anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af epilepsi og/eller konvulsioner | |
| US3923992A (en) | Analgetic composition and method of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |