DK160048B - Fremgangsmaade til dealkylering af 14-hydroxy-morphinanalkaloider - Google Patents

Description

i

DK 160048 B

Thebain, som er et fra valmuer eller opium ekstraheret alkaloid, har som følge af sin ekstremt høje toksicitet ikke egenskaber, der kan gøres brug af terapeutisk.

På den anden side er det via en række kemiske reaktioner mu-5 ligt at omdanne thebain til forskellige stoffer, der har interessante terapeutiske egenskaber, først og frerrmest analgeti-ske egenskaber og/eller antagonistiske egenskaber over for opiumholdige lægemidler.

Blandt disse stoffer kan nævnes forbindelserne med formlen

HO

X>L

O ---s 1

^ J__ϊ1 ~R

10 d.v.s.

naloxon R1 = -CH0CH = CH„ R2 = O, i * ^ 2 naltrexon R = -CH2 R =0, nalbuphin R1 = -CH2 φ R2 ---OH, nalmefen R^ = -CH2 <3 R2 = CH2, 15 som alle er derivater af 14-hydroxymorphinan.

*

Disse forbindelser bærer på nitrogenatomet en substituent, der er forskellig fra den, som thebain bærer (methylgruppen), og

DK 160048 B

2 det forekommer derfor, at demethylering af thebains tertiære amin udgør et obligatorisk trin i alle disse synteser.

Demethyleringen af thebain, før nogen anden omdannelse, kan kun udføres med lave udbytter som følge af udgangsforbindelsens 5 ustabilitet, og især som følge af det opnåede demethylerede produkts ustabilitet. Desuden er denne fremgangsmåde uanvendelig industrielt.

Thebain kan derimod ved hjælp af kendte fremgangsmåder omdannes til 14-hydroxyderivater, /^Y'o % / n-ch3

\oH

10 som betegnes 14-hydroxydihydrocodeinon eller oxycodon, når R = CHog 14-hydroxydihydromorphinon eller oxymorphon, når R = H.

Ved at gå ud fra disse molekyler foretages demethylering af nitrogenatomet. For at undgå uønskede reaktioner er det imid-15 lertid nødvendigt, at den eller de hydroxylgrupper, der er til stede i molekylet, er beskyttet. Som oftest danner man den tilsvarende ester ved omsætning med eddikesyreanhydrid.

14-acetoxygruppen fremkalder således en vigtig sterisk hindring, der i betydelig grad begrænser mulighederne for demethylering.

3

DK '16 O O 4 a B

Dette er årsagen til, at forskellige reagenser, der er foreslået til demethylering af alkaloider, især inden for morphin-rækken, kun frembringer ringe udbytter med 14-hydroxymorphinaner, hvilket nødvendiggør vanskelige separationer til isolation 5 af den demethylerede forbindelse.

Dette er især tilfældet for phenylchlorformiat, trichlorethyl-chlorformiat og α-chlorethylchlorformiat.

I tilfælde af 14-hydroxymorphinaner er der hidtil kun blevet benyttet to reagenser. Der er for det første tale om cyanogen-10 bromid, omtalt af J.von Braun i Berichte 47, 2312 (1914), til morphinrækken, og det blev af M.Lewenstein, USA-patentskrift nr. 3.254.088, benyttet til 14-hydroxymorphinrækken.

Dette reagens fører til udbytter af størrelsesordenen 70% af demethyleret produkt. Det er ekstremt toksisk, og dets in-15 dustrielle anvendelse kræver meget betydelige forsigtighedsregler ved anvendelse.

Der er desuden tale om vinylchlorformiat foreslået af R.Olof-son (USA-patentskrift nr. 3.905.981 og nr. 4.141.897). Med dette reagens varierer udbyttet af demethyleret produkt fra 20 70 til 85%. Dette reagens frembyder i industriel henseende to vigtige ulemper. For det første fører dets ustabilitet til varierende udbytter, og dets vanskelige fremstilling medfører for det andet en høj pris.

Ifølge den foreliggende opfindelse har det overraskende vist 25 sig, at man kan foretage demethyleringen af 14-hydroxymorphi- naners nitrogenatom ved som reagens at anvende ethylchlor-« formiat.

Dette reagens har allerede været benyttet som N-demethyleringsmiddel for alkaloider. Siden 1921 har J.Gadamer & F.Knoch,

DK 160048 B

4

Arch.Phar. 259, 135-158 (1921), undersøgt ethylchlorformiats virkning på N-methylerede alkaloider, og de har konkluderet, at morphin, codein og heroin ikke spaltes.

Senere har E.Jucker & A.Lindenmann (svejtsisk patentskrift 5 nr. 442.318) og G.Kraiss & K.Nador (Tetrahedron Letters 1, 57-58, 1971) omtalt anvendelsen af ethylchorformiat som deme-thyleringsmiddel for nitrogenatomet i derivater tilhørende tropanfamilien. De opnåede udbytter er temmelig lave.

M.Abdel-Monen & P.Portoghese, J.Med.Chem. 15 (2), 208-210 (1972), 10 har demethyleret morphin og codein ved omsætning med ethylchlor-formiat med udbytter af størrelsesordenen 40%.

På lignende måde kommer K.Rice & E.May, J.Heterocyclic Chem. 14, 665 (1977) til samme konklusion.

Endelig har M.Schwartz & R.Wallace, J.Med.Chem. 24, 1525-1528 15 (1981) bragt ethylchlorformiat til omsætning med codein til dannelse af N-ethoxycarbonylcodein, som blev underkastet en hel række reaktioner med henblik på omdannelse deraf til 14-hydroxymorphinanderivatet, som derefter blev hydrolyseret til det tilsvarende N-nor-derivat.

20 I betragtning af de kendte vanskeligheder ved demethylering af 14-hydroxymorphinaner, som er omtalt ovenfor, kunne intet af disse trykskrifter efterlade håb om gunstige resultater ved anvendelse af ethylchlorformiat til demethylering af oxycodon eller oxymorphon.

25 Ikke desto mindre viser de med ethylchlorformiat opnåede resultater på helt uventet måde dette reagens* overlegenhed i forhold til de hidtil benyttede.

5

DK 16C043B

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen dannes N-ethoxy-carbonylderivatet ved omsætning af ethylchlorformiat i overskud med det til demethylering bestemte derivat i nærværelse af kaliumcarbonat og i et opløsningsmiddel/ fortrinsvis di-5 chlormethan eller chloroform, under tilbagesvaling. N-ethoxy-carbonylderivaterne af 14-acetoxydihydronorcodeinon og 14-acetoxydihydronormorphinon er hidtil ukendte og udgør nøglemellemprodukter ved den foreliggende fremgangsmåde. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved hiælp af det 10 efterfølgende reaktionsskema: R'Ov ^ 3 ClCO-OCH2CH3 ^-0 - c - CH- II ^ 0^ (1) *'V) \J^^3-c-o=2h5 —s!- o—C-CH-*1 .1 3 (2) (R' = CH3 eller C0CH3)

DK 160048B

6 R0'SnY^VsSvi

Vsk'

OH

(R = CH3 eller H)

Hydrolysen af carbamatet gennemføres i stærkt surt miljø, især ved hjælp af svovlsyre med en koncentration mellem 5 og 10 N. Fortrinsvis anvendes en blanding af eddikesyre og svovlsyre under tilbagesvaling, hvilken blanding fører til 5 mindre nedbrydning end svovlsyren alene. Hydrolysen af carbamatet ledsages af forsæbning af den eller de tilstedeværende acetatestere i molekylet.

Det følgende eksempel vil bibringe en klarere forståelse af opfindelsen.

10 A) N-ethoxycarbonyl-14-acetoxydihydronorcodeinon (2) (R' = CH3).

En blanding af 28 g 14-acetyloxycodon [(1) R1 = CH3], 12,5 g kaliumcarbonat og 45 ml ethylchlorformiat opvarmes under tilbagesvaling i 21 timer i 30 ml chloroform.

15 Efter køling vaskes reaktionsblandingen med 150 ml vand. Man fraskiller den vandige fase, som ekstraheres 2 gange med 50 ml chloroform.

Chloroformekstrakterne forenes, og der inddampes til tørhed.

Man opnår en brunlig olie, der anvendes som sådan til den ef terfølgende operation.

DK 160048B

7

Man kan eventuelt fremstille en analytisk prøve af produktet 5 ved at opløse olien i methanol under tilbagesvaling. Ved køling udskilles krystaller, som man filtrerer fra og vasker med isopropylether.

Efter tørring: smeltepunkt 146 - 147°C.

Tyndtlagskromatografi: 1 enkelt plet (benzen-acetone, 70/30 10 vol/vol).

Grundstofanalyse:

Beregnet: C 63,60, H 6,07, N 3,37.

Fundet: C 63,61, H 6,04, N 3,28.

B) Noroxycodon (3) (R = CH^)· 15 Den som ovenfor anført opnåede olie optages i 30 ml eddikesyre, hvorpå man tilsætter en blanding af 20 ml 36 N svovlsyre og 140 ml vand. Der opvarmes under tilbagesvaling i 21 timer. Efter køling bringes reaktionsblandingens pH-værdi op på 11 ved tilsætning af en 30% opløsning af natriumhydroxid under 20 køling til opretholdelse af en temperatur i blandingen på ca.

25°C. 100 ml chloroform tilsættes, der køles til 0°C, og der filtreres i nærværelse af et filtreringshjælpemiddel. Filterkagen vaskes 2 gange med 100 ml chloroform. Chloroformen dekanteres fra, og den vandige fase ekstraheres 3 gange med 25 100 ml chloroform. Chloroformekstrakterne forenes og inddam pes til tørhed under vakuum.

Den faste rest optages i en blanding af 15 ml eddikesyre og 150 ml vand. Det faste stof opløses ved opvarmning til 35 -

DK 160048 B

8 40°C/ hvorefter man gør opløsningen basisk ved tilsætning af ammoniak under køling til 20°C. Det faste stof filtreres fra, vaskes med vand indtil neutralitet og tørres i en ovn ved 80°C.

Man opnår 21,6 g noroxycodon.

5 Smeltepunkt 160°C (under dekomponering).

Udbytte 92% for de 2 trin tilsammen.

Forbindelsen er på ethvert punkt identisk med en autentisk prøve af noroxycodon.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen fører derfor til særlig 10 fordelagtige resultater.

For at vise fremgangsmådens overlegenhed har man gentaget operationen beskrevet i eksemplets afsnit A), d.v.s. dannelsen af carbamatet ved at variere arten af det benyttede chlorformi-at.

15 i hvert tilfælde har man ved ekstraktion med fortyndet saltsyre bestemt mængden af udgangsforbindelse, der ikke blev omdannet til carbamat.

De opnåede resultater fremgår af den efterfølgende tabel 1:

DK 160048 B

9 TABEL 1.

Benyttet chlorformiat Ikke til carbaitiat om dannet oxycodon (%)

Ethylchlorformiat cicooc2h5 4 5 Trichlorethylchlorformiat cicooch2cci3 α-chlorethylchlorformiat 2g

ClCOOCH-CH-, i 3

Cl

10 Allylchlorformiat 3Q

ClCOOCH2CH=CH2

Vinylchlorformiat ^ cicooch=ch2

Methylchlorformiat 13 15 ClCOOCH3

Disse resultater viser tydeligt/ at ved omsætning af en 14-hydroxymorphinan med et chlorformiat til dannelse af det tilsvarende carbamat er det ethylchlorformiatet/ der fører til den bedste omdannelsesgrad.

20 Denne omdannelsesgrad er tilstrækkelig høj til ikke at nødvendiggøre rensning af carbamatet før syrehydrolyse. Sidstnævnte fører direkte og med et højt udbytte til en ren forbindelse efter en enkelt krystallisation.

10

DK 1600*8B

Endvidere frembyder fremgangsmåden ifølge opfindelsen følgende fordele: - Anvendelse af et reagens, ethylchlorformiat, der er fuldstændig stabilt, og som bl.a. muliggør opnåelse af reproducerbare ud- 5 bytter, - anvendelse af et reagens, der er mindre toksisk end de hidtil benyttede, d.v.s. cyanogenbromid og vinylchlorformiat, - anvendelse af et billigt reagens som følge af dets lette fremstilling.

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til dealkylering af 14-hydroxymorphinan-alkaloider, kendetegnet ved, at man 1. omsætter 14-hydroxyderivatet med formlen \ TZTn-ch3 (I) \o-C-CH. II ^ 0^ hvori R' er CH3 eller COCH3, med ethylchlorformiat i overskud 5 og i nærværelse af kaliumcarbonat og i et opløsningsmiddel, og 2. underkaster det således opnåede carbamat med formlen R ' °v /V O ---- " o) \ J__N-C-OC2H5 ^O-C-CH. II *3 DK 160048 B hvori R' er CH^ eller COCH^/ en hydrolyse i stærkt surt miljø til opnåelse af det tilsvarende dealkylerede derivat med formlen O ---- (3) V J_NH ^ OH 0^ hvori R er CH^ eller hydrogen.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1/ kendetegnet ved, at det første trin gennemføres i dichlormethan eller chloroform under tilbagesvaling.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at hydrolysen foretages ved hjælp af svovlsyre.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at hydrolysen gennemføres ved hjælp af en blanding af eddikesyre og svovlsyre under tilbagesvaling. 15