DK156653B - Fremgangsmaade til fremstilling af methylen-cycloaminer - Google Patents

Description

DK 156653 B

Den foreliggende opfindelse angâr en særlig frem-gangsmâde til fremstilling af visse methylen-cycloaminderi-vater.

Der kendes fremgangsmâder til fremstilling af a-(l-5 -R-3-pyrrolidinyl)-a,α-diphenyl-acetamider (og -acetonitri-ler) og a-(l-R-3-pyrrolidinyl)-a-phenyl-a-(2-pyridyl)acet-amider (og -acetonitriler), jfr. USA-patentskrifterne nr. 3.192.206, 3.192.210, 3.192.221, 3.102.230 og 4.002.766.

Syntesemetoder til fremstilling af antidepressive 3-10 -disubstituerede methylenpyrrolidiner er beskrevet i USA--patentskrift nr. 3.732.247. Methylenpyrrolidinerne if0lge dette patentskrift har formlen R1 15 CT N?

R

hvor R er valgt blandt hydrogen, lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl, substitueret phenyl-lavere alkyl, cycloalkyl, phenoxy- 20 lavere alkyl, phenylamino-lavere alkyl og substitueret phe- nyl, idet lavere alkyl indeholder 2-8 carbonatomer, nâr R1 2 1 og R begge er phenyl, R er valgt blandt lavere alkyl, phenyl-lavere alkyl, cycloalkyl, phenyl og substitueret phenyl, 2 og R er valgt blandt phenyl og substitueret phenyl.

25 USA-patentskrift nr. 4.133.881 omhandler fremstil ling af en klasse a-(l-R-3-azetidinyl)-a-phenyl-a-substitu-erede acetamider og -acetonitriler svarende til formlen T*

R-N >-C—Y

\T !x R1 hvor R er hydrogen, lavere alkyl, lavere cycloalkyl eller phe-35 nyl-lavere alkyl, R^ er phenyl eller 2-pyridyl, og Y er carba-moyl eller cyano, hvilke forbindelser har anti-arrytmisk akti-vitet.

2

DK 156653 B

Det er den foreliggende opfindelses formai at angive en forbedret fremgangsmàde til fremstilling af visse methy-len-cycloaminforbindelser, sâsom 3-methylenazetidinforbin-delser, soin har en eller flere pharmakologiske egenskaber, 5 der er nyttige til at modvirke specifikke fysiologisk unor-male tilstande hos mennesker og andre pattedyr.

Opfindelsen angâr sâledes en fremgangsmàde til fremstilling af methylen-cycloaminderivater med formlen I

10 1 /\ f n H <«>» r hvor R1 er C^_g-alkyl, phenyl-C1_8-alkyl eller Cg.g-cyclo-15 alkyl, R2 og R3 er valgt blandt phenyl og C1_8-alkylphenyl, og n er et helt tal mellem 1 og 4. Denne fremgangsmàde er ejendommelig ved 1) omsætning af et substitueret acetamid med formlen 20 /\ f R1—N V- Ç—CONHs >0.4 hvor R-1—R3 og n har de ovenstâende betydninger, med brom og 25 alkalimetal-C1_8-alkoxid til fremstilling af et carbamat--mellemprodukt med formlen f

R1—^>— c—NHC02X 30 (CIfe)n RS

hvor R1, R2, R3 og n har de tidligere anforte betydninger, og X er en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, og 2) opvarmning af carbamat-mellemproduktet i et surt 35 medium til dannelse af et methylen-cycloaminprodukt med ovenstâende formel I.

DK 156653 B

0 3 Sâledes omfatter fremgangsmâden ifelge opfindelsen omsætning af en substitueret acetamidforbindelse, der vil blive nærmere beskrevet nedenfor, under modificerede Hofmann--reaktionsbetingelser i nærværelse af alkanol til dannelse 5 af et carbamat-mellemprodukt, og derefter opvarmning af carbamat-mellemproduktet i et surt medium, hvilket giver methylen-cycloaminproduktet. I stedet for den normalt for-ventede hydrolyse af et carbamat til en amin sker der eli-minering af et ækvivalent alkylcarbamatmolekyle, idet der 10 dannes en dobbeltbinding.

Eksempler pâ de grupper, R1 i formlen I kan repræsen-tere, er methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hexyl, octyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cycloheptyl, phenylethyl, α-methylbenzyl og phenylpropyl.

15 Eksempler pâ R2- og R3-grupper er phenyl, 4-methyl- phenyl, 2-ethylphenyl og 4-isopropylphenyl.

Freinstilling af det substituerede cycloamino-acetamid-uganqs-materiale

De cycloamino-acetamidforbindelser, der anvendes 20 som udgangsmateriale ved fremgangsmâden if0lge den forelig-gende opfindelse kan fremstilles ved en syntesemetode, der kan illustreres ved f0lgende reaktionsskema 25 30 35 0 4

DK 156653 B

A- ' ' R1—N Y-Z + Na—C—CN _»

\ A I

(<%)n R3 5 y\ R2 R3 R-^ <pCN _» Rl-N ^-Ç-CONIfe (CHs)n R3 ^0¾)ft R3 10 12 3 hvor R , R , R og n har de tidligere anf0rte betydninger, og Z er -OSC^CHg(mesyloxy) eller halogenid.

Fremstillingen af l-substitueret-3-azetidinoler og andre 1,3-disubstituerede azetidinderivater er beskrevet i 15 Tetrahedron Letters, nr. 39, 4691 (1966), Tetrahedron Letters nr. 23, 2155 (1967), J. Org. Chem., 32, 2972 (1967), Chem.

Pharm. Bull. 22, 1490 (1974) og i tysk offentligg0relsesskrift nr. 1.932.219.

I det ovenstâende reaktionsskema indf0res métal i 20 det disubstituerede acetonitril, f.eks. a,α-diphenylacetoni-tril, i et t0rt aprot opl0sningsmiddel, idet der anvendes na-triumhydrid eller natriumamid til opnâelse af natrium-a,a-di-phenylacetonitril, der omsættes med et bestemt l-R-3-mesyl-oxyazetidin eller l-R-3-halogenazetidin, hvilket giver et 25 a-(l-R-3-azetidinyl)-a,a-diphenylacetonitril. Dette aceto- nitrilderivat syrehydrolyseres derefter til a-(l-R-3-aceti-dinyl)-α,α-diphenylacetamid, som er n0gleudgangsmaterialet i den nye fremgangsmâde til fremstilling af methylen-cyclo-aminforbindelser.

30 Det f0rste trin af fremgangsmâden if0lge opfindel- sen omfatter omsætning af det substituerede acetamidudgangs-materiale, f.eks. a-(l-R-3-azetidinyl)-α,α-diphenylacetami-det, der er beskrevet ovenfor, med brom og en alkoxidion i nærværelse af alkanol til dannelse af et carbamat-mellempro-35 dukt. Det f01gende reaktionsskema illustrerer f0rste trin )i fremgangsmâden/ idet der anvendes brom og natriummethoxid i methanolisk opl0sning.

5

DK 156653 B

Λ J? R—N V_C—CONHs NaOCH3 R—N y_Ç_NHC0aCH3 5 (CIfe)nJk (CHefn 1

U U

Dette reaktionsforl0b svarer i det væsentlige til en modi-ficeret Hofmann-omgrupperingssyntesemetode til omdannelse 10 af et amid til et carbamatderivat via et bromamid-mellempro-dukt: Q-CONHg + Br2 + 2NaOCH3_» [Q-CONHBr] -*

[Q-NCO]-» Q-NHC02CH3 + 2NaBr + CH30H

15

Det anvendte alkalimetalalkoxid er fortrinsvis et natrium- eller kaliumalkoholat af en alkanol med 1 til ca.

8 carbonatomer, f.eks. methanol, éthanol, butanol, hexanol og octanol.

2Q Af hensyn til effektiviteten foretrækkes det at anvende alkalimetalaUvoxidet· og brom i mindst st0kiometriske mængder i forhold til mængden af substitueret acetamidudgangs-materiale. Der kan sâledes til hvert mol substitueret acet-amid anvendes mellem ca. 1 og 1,5 mol brom og mellem ca. 2 25 og 2,5 mol alkalimetalalkoxid.

Reaktionsmediet til omdannelsen af substitueret a-cetamid til carbamatderivat kan være et hvilket som helst vandfrit opl0sningsmiddel, der har acceptable opl0seligheds-karakteristika, og som er stabilt under Hofmann-reaktionsbe-3Q tingelser. Som eksempel pâ egnede opl0sningsmidler kan næv-nes alkoholer, ketoner, ethere, carbonhydrider, carbonhalo-genider og lignende. Det er særlig fordelagtigt at anvende methanol som reaktionsmedium kombineret med brom og alkali-metalmethoxid.

35 Omdannelsen af substitueret acetamid i dette trin af fremgangsmâden if0lge opfindelsen sker ved en temperatur mellem ca. -10 og 75°C og fortrinsvis ved en temperatur mellem ca. 0 og 50°C.

6

DK 156653 B

o

En mere udf0rlig beskrivelse af variationerne og modificationerne af Hofmann-reaktionsbetingelserne findes i Organic Reactions, 3, 267 (John Wiley & Sons, New York, 1946), Survey of Organic Synthesis, Buehler and Pearson, (Wiley-In-5 terscience, New York, 1970) og Chem. Ber., 87, 1294 (1954).

Carbamat-mellemproduktet, der fremstilles i f0rste trin af fremgangsmâden if0lge opfindelsen, har formlen

1Q Ri_/ \~Ç-NHC02X

(Cïfe)n R

12 3 hvor R , R , R og n har de tidligere anf0rte betydninger, og X er en alkylgruppe med 1 til 8 carbonatomer.

15 I andet trin af fremgangsmâden if0lge opfindelsen opvarmes carbamat-mellemproduktet i surt medium fortrinsvis ved en temperatur mellem ca. 75 og 200°C, hvilket giver et methylen-cycloaminprodukt med formlen 20 X /\f R \ / u

(ctfe)n rS

12 3 hvor R , R , R og n har de ovenfor anf0rte betydninger.

25 Det sure medium er i reglen en vandig syreopl0s- ning eller en sur vandig blanding af med vand blandbart op-l0sningsmiddel sâsom tetrahydrofuran. Eventuelt kan andet trin foregâ i et reaktionsmedium af en organisk fase og en vandig fase med passende omr0ringsmidler, sa at faserne kan 30 bringes i god kontakt med hinanden.

Reaktionsmediets surhed indstilles med en uorga-nisk syre, sâ at der i det mindste opretholdes en normalitet pâ 1 under opvarmningsfasen. Surheden tilvejebringes fortrinsvis ved anvendelse af svovlsyre pâ fortrinsvis ca. 6-18N.

35 Som eksempler pâ andre egnede syrer kan nævnes saltsyre og phosphorsyre og lignende.

0 7

DK 156653 B

Opvarmningsfasen, der er det andet trin i fremgangs-mâden if0lge opfindelsen, sker i tilstrækkelig lang tid til, at der fâs en fuldstændig omdannelse af carbamat-mellempro-duktet til methylen-cycloaminproduktet. En typisk reaktions-5 tid varierer mellem ca. 1 og 20 timer afhængigt af syrens styr-ke og reaktionsmediets temperatur. Reaktionstemperaturen un-der opvarmningsfasen kan varieres mellem ca. 50 og 250°C og holdes fortrinsvis mellem ca. 75 og 200°C.

Nâr opvarmningsfasen er afsluttet, kan methylen-10 -cycloaminproduktet udvindes ved gængse ekstraherings- og destillationsmetoder. Ved en typisk produktudvindingsme-tode neutraliseres reaktionsproduktmediet med et basisk rea-gens, og methylen-cycloaminproduktet ekstraheres med et med vand ikke blandbart opl0sningsmiddel sâsom benzen eller e-15 thylacetat, og slutproduktet isoleres ved fraktioneret de-stillation.

Som tidligere beskrevet ovenfor kan fremgangsmâden if0lge opfindelsen anvendes til fremstilling af pharmakolo-gisk aktive methylen-cycloaminforbindelser sâsom forbindel-20 ser, der udviser imipramin-lignende antidepressiv virkning, og som har formlen R2 R1_N/^)=c 25 (0¾ )n R» 12 3 hvor R , R , R og n har de tidligere anf0rte betydninger.

En forbindelse svarende til ovenstâende formel kan inkorporeres som aktivt terapeutisk middel i pharmaceu-30 tiske præparater. De pharmaceutiske præparater fremstilles i en form, der er egnet til indgivelse til levende dyr.

Pharmaceutiske præparater til oral indgivelse er fortrinsvis faste og kan hâve form af kapsler, tabletter eller overtrukne tabletter, der indeholder bærestoffer, der almin-35 deligvis anvendes pâ omrâdet. Egnede tabletteringsexcipien-ser omfatter lactose, kartoffel- og majsstivelse, talkum, ge- 0 8

DK 156653 B

latine og stearin- og siliciumsyre, magnesiumstearat og poly-vinylpyrrolidon.

Til parentéral indgivelse kan bærestoffet eller ex-cipienset være en steril parenteralt acceptabel væske (f.eks.

5 vand) eller en parenteralt acceptabel olie(f.eks. arachisolie) og indeholdes i ampuller.

I præparater til rectal indgivelse kan bærestoffet omfatte et suppositoriegrundstof sâsom kakaosm0r eller et glycerid.

10 Det er fordelagtigt, at præparaterne sammensæt- tes soin doseringsenheder, hvor hver enhed tilpasses, sâ at den giver en bestemt dosis aktivt stof. Tabletter, over-trukne tabletter, kapsler, ampuller og suppositorier er ek-sempler pâ foretrukne dosisenhedsformer. Hver doseringsen- 2 15 hed til oral indgivelse kan passende indeholde 1-2 mg pr. cm af aktivt stof, hvorimod dosisenheden til intramuskulær ind- 3 givelse kan indeholde 5-10 mg/cm aktivt stof. Den daglige dosis ligger fortrinsvis mellem 10 og 100 mg. Den n0jagtige individuelle dosis samt de daglige doser bestemmes efter 20 gængse medicinske principper af læge eller dyrlæge.

Antidepressive midler blokerer mange af tetrabena-zins og reserpins fremtoningsvirkninger og fysiologiske virk-ning, sâsom motorisk dæmpning, hypotermi og ptosis. Tetra-benazin er kemisk beslægtet med reserpin, der fremkalder de-

Aff pression hos mennesker (E.D. Davies, Dépréssion, Cambridge University Press, New York, 1964). Fordi tetrabenazins virk-ning sætter hurtigere ind end reserpins, er den f0rstnævnte forbindelse mere udbredt som et middel til afpr0vning af potentielle antidepressive midler.

30

Med henblik pâ afpr0vning af methylen-cycloamin- forbindelsers antidepressive virkning indgives fem voksne hunmus (ICR-DUB-stamme) 20 mg/kg intraperitonealt af pr0ve- forbindelsen 30 minutter f0r indgivelsen af en ptotisk dosis (32 mg/kg intraperitonealt) tetrabenazin (som methansulfonat-35 saltet). 30 minutter senere bed0mmes tilstedeværelsen eller manglen pâ fuldstændig lukning af 0jelâget (ptosis) pâ hvert dyr.

0 9

DK 156653 B

For forbindelser, der glver blokering af ptosis hos aile dyr, fâs en ED^g-værdi ved anvendelse af den mindste af tre doser med geometriske intervaller med 5 mus/dosis. Be-skyttende DD^g-^færdier bestemmes ved probit-analyse med 5 95% sikkerhedsgrænser og différentielle funktioner beregnet efter den af J.T. Lichtfield, Jr., og F. Wilcoxon beskrevne metode i "A simplified method of evaluating dose-effect ex-periments." J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113, 1949.

Typiske EDç.g værdier for antidepressive sammenlig-10 ningsmidler er anf0rt i tabel I.

Tabel I

Blokering af tetrabenazin-fremkaldt ptosis hos mus 15 Forbindelse

Imipramin 0,3 (0,1-0,6) 2,6 0,4 (0,2-0,9) 2,5 0,5 (0,2-1,2) 2,3

Viloxazin 1,5 (0,7-3,2) 2,5 20 _ I overensstemmelse med den ovenfor beskrevne pr0ve og bedommelsesmetoderne har l-isopropyl-3-diphenylmethylen- azetidinoxalat en ED50 mg/kg (i.p.) pâ 2,8 (sikkerhedsgrænser 1,18-4,03), og l-methyl-3-diphenylmethylenazetidin har ED50 25 mg/kg pâ 1,48 (sikkerhedsgrænser 0,84-2,5). 3-Disubstitueret methylenpyrrolidinforbindelsers antidepressive egenskaber er omtalt i USA-patentskrift nr. 3.732.247.

Nedenstâende eksempler tjener til belysning af an- vendelsen af den foreliggende fremgangsmâde til fremstilling 30 af methylen-cycloaminforbindelser og syntesen af udgangsma-terialerne, der skal anvendes til deres fremstilling. Rea-genserne og andre stoffer er valgt som typiske, og der kan foretages forskellige ændringer under hensyn til ovenstâende.

35

DK 156653B

10 ο

Eksempel 1

Dette eksempel tjener til belysning af fremstillin-gen af 3-chlor-l-methylazetidin-hydrochlorid.

5 CHS-N^)_ cl ,HC1

En blanding af fortyndet natriumhydroxidoplosning og 700 ml toluen anvendes til fraskillelse af 46 g (0,134 mol) 10 3-diphenylmethoxy-l-methylazetidinoxalat. ToluenoplOsningen t0rres med vandfrit natriumsulfat og torres yderligere ved azeotrop destination af toluen til et slutvolumen pâ 300 ml.

Den t0rrede toluenopl0sning behandles med 10% palladium-pâ--trækul og hydrogeneres ved 3,16 kg/cm^ ved 80°C i 5 timer.

15 Blandingen filtreres, og der tilsættes 41 g (0,264 mol) car-bontetrachlorid til filtratet. Efter afk0ling sættes til den fremkomne opl0sning i is/methanol bad 53,5 g (0,145 mol) tri-octylphosphin i ën portion under omr0ring. Temperaturen sti-ger hurtigt til et maksimum pâ 50°C. Opl0sningen omr0res i 20 30 minutter og destilleres til en kedeltemperatur pâ 150°C.

Destillatet g0res surt med etherisk hydrogenchlorid. De fremkomne krystaller skilles fra ved filtrering og t0rres i - vakuum, udbytte 8,5 g produkt (45%).

En opl0sning af basen 3-chlor-l-methylazetidin frem-25 stilles ved fordeling af 3-chlor-l-methylazetidin-hydrochlorid mellem toluen og fortyndet natrumhydroxid, idet toluenopl0s-ningen t0rres med vandfrit natriumsulfat og opl0sningen le-des gennem en s0jle pâ 1,9 x 206 cm af nr. 4A molekylesigter.

30 Eksempel 2

Dette eksempel belyser fremstillingen af α,α-diphe-nyl-a-(l-isopropyl-3-azetidinyl)acetonitril.

. Λ Q

35 \ T

CH-N >— C—CN

0 0 11

DK 156653 B

Metode A. Til 250 ml triethylamin sættes 114 g (0,4 mol) l-isopropyl-3-azetidinylmesylatoxalat. Der tilsæt-tes ca. 250 ml t0r toluen efterfulgt af 77 g vandfrit magne-siumsulfat, og blandingen blandes i ca. 1 minut og filtreres 5 derefter. Filtratet sættes i 10bet af en time til en blan-ding ved tilbagesvaling fremstillet ved tilbagesvaling af 18,5 g (0,44 mol) 57% natriumhydrid (i mineralsk olie) og 77,2 g (0,4 mol) diphenylacetonitril i 1500 ml t0r toluen i 3 timer. Blandingen tilbagesvales i 2 timer, afk0les og 10 ekstraheres med fortyndet saltsyre. Det organiske lag eks-traheres fem gange med vand, og aile de vandige lag kombine-res. Den vandige opl0sning g0res basisk med natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform, der t0rres (natriumsulfat) og inddampes. Remanensen krystalliseres ud fra isooctan, hvil-15 ket giver 68 g (58%) produkt, smeltepunkt 92-95°C. Omkry- stallisation ud fra isooctan hæver smeltepunktet til 93-95°C. Analyse :

Beregnet for ^0022^^ C 82,72, H 7,64, N 9,65.

Fundet; C 82,72, H 7,73, N 9,55.

20 Metode B. En blanding af 40,42 g (0,96 mol) 57% na triumhydrid og 168 g (0,87 mol) diphenylacetonitril tilbagesvales i en liter t0r toluen i 3 timer. I en separat kolbe sættes 100 g (0,87 mol) methansulfonylchlorid drâbevis ved 20°C til en omr0rt opl0sning af 100 g (0,87 mol) 1-isopropyl-25 -3-azetidinol og 101 g (1 mol) triethylamin i 700 ml benzen. Blandingen omr0res ved 25°C i 2 timer og filtreres. Filter-kagen vaskes med benzen. De forenede filtrater sættes drâbevis i 10bet af ca. 30 minutter til en fremstillet suspension ved tilbagesvaling af natriumsaltet af diphenylacetonitril.

30 Efter tilbagesvaling i 1,5 timer vaskes den afk0lede opl0sning med vand og ekstraheres med fortyndet saltsyre efterfulgt af ekstraktion med vand. De vandige ekstrakter forenes, g0res basiske med natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. Chloroformopl0sningen t0rres (natriumsulfat) og inddampes.

35 Remanensen krystalliseres ud fra isooctan, hvilket giver 142 g (56%) produkt.

0 12

DK 156653 B

Eksempel 3

Dette eksempel belyser fremstillingen af α,α-diphe-nyl-a-(l-cyclohexyl-3-azetidinyl)acetonitril.

Ç ®-0"l 6 10

Methylenchlorid indeholdende 191 g (1,0 mol) 1-cy-clohexyl-3-azetidinol-hydrochlorid ekstraheres med fortyndet vandig natriumhydroxidopl0sning, og det organiske lag skil-les fra, t0rres over natriumsulfat, filtreres og inddampes i 15 vakuum. Remanensen opl0ses i t0r benzen og blandes ved omr0-ring med 116 g (1,05 mol) triethylamin og afk0les derefter i isbad. Til den kolûe omr0rte opl0sning sættes drâbevis 115 g methansulfonylchlorid og omr0ringen fortsættes ved stue-temperatur i tre timer, og derefter filtreres blandingen.

20 Til en liter t0r toluen indeholdende 50,0 g (1,0 mol) natri-umhydrid ved 45-50°C sættes 193 g (1 mol) diphenylacetonitril, og blandingen tilbagesvales under omr0ring i to timer. Til denne opl0sning sættes det foregâende filtrat hurtigt drâbevis. Efter at tilsætningen er tilendebragt, fortsættes til-25 bagesvalingen i to timer, og derefter omr0res opl0sningen nat-ten over. Der tilsættes en ækvivalent mængde isooctan, og opl0sningen ekstraheres fire gange med fortyndet saltsyreop-10sning. Syrelagene , der fâs ved hver ekstraktion, forenes, og der g0res basisk med en blanding af 50% natriumhydroxid og 30 is og ekstraheres med chloroform. Chloroformlaget t0rres, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen krystalliseres ved tilsætning af isopropylether, og derefter omkrystalliseres det faste stof ud fra isopropylether, hvilket giver 58,0 g (18%) produkt, der smelter ved 111-114°C.

35 Analyse: Beregnet for 0.2^26^2' C 83,59, H 7,93, N 8,48.

Fundet: C 83,24, H 7,94, N 8,27.

0 13

DK 156653 B

Ved at anvende samme metode men erstatte 1-cyclo-hexyl-3-azetidinol-hydrochlorid med l-ethyl-3-azetidinol-hy-drochlorid fis a,a-diphenyl-a- (l-ethyl-3-azetidinyl)acetoni-tril.

5

Eksempel 4

Dette eksempel belyser fremstillingen af α,α-diphe-nyl-a-(l-methyl-3-azetidinyl)acetamid-hydrochlorid-udgangs-materialet.

CH3-N y C—CONHs 15 6 4iICl

Til 60 ml koncentreret svovlsyre, der er forvarmet til 60°C, sættes 21,7 g (0,082 mol) a,a-diphenyl-a-(1-methyl-20 -3-azetidinyl)acetonitril med en hastighed, sa at der opret- holdes en temperatur pâ 60-70°C. Opl0sningen, der fâs, opvar-mes til 70°C i 18 timer og ekstraheres med chloroform. Chlo-roformekstrakten t0rres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen krystalliseres ud fra ethylacetat/isopropylalko-25 hol, hvilket giver 13,8 g af den frie base (60%), der smelter ved 171-174°C. Basen behandles med hydrogenchlorid i isobu-tylmethylketon, og saltet omkrystalliseres ud fra isopropyl-alkohol, hvilket giver et udbytte pâ 9 g produkt, der smelter ved 182-185°C.

30 Analyse: Beregnet for C^H^Cll^O: C 68,24, H 6,68, N 8,84.

Fundet: C 67,88, H 6,72, N 8,78.

Eksempel 5

Dette eksempel belyser fremstilingen af udgangsma-35 terialet a,a-diphenyl-a-(l-isopropyl-3-azetidinyl)acetamid.

0 14

DK 156653 B

», 0

\ /\ T

CH-N >—C—CONH2

Til 80 ml koncentreret svovlsyre forvarmet til 10 70°C sættes 25 g (0,86 mol) a,a-diphenyl-a-(l-isopropyl-3- -azetidinyl)aeetonitril med en hastighed, sâ at der opret-holdes en temperatur pâ 65-75°C. Opl0sningen opvarmes ved 70°C i 18 timer og hældes pâ is. Blandingen g0res basisk med 50% natriumhydroxid (under afk0ling med is) og ekstra-15 heres med chloroform. Chloroformen t0rres (natriumsulfat) og inddampes. Remanensen krystalliseres ud fra ethylacetat/ éthanol, hvilket giver et udbytte pâ 15,7 g (59%) produkt, der smelter ved 181-184°C.

Analyse: Beregnet for C2oII24N2^1î C ^/89, H 7,84, N 9,08.

20 Fundet: C 77,89, H 7,88, N 8,98.

Ved at benytte samme metode men anvende a,a-diphenyl-a- (l-ethyl-3-azetidin) aeetonitril i stedet for 1-isopro-pylderivatet fâs a,a-diphenyl-a-(l-ethyl-3-azetidinyl)acet-amid.

25

Eksempel 6

Dette eksempel belyser fremstillingen af udgangsma-terialet a,a-diphenyl-a-[1-(1-phenylethyl)-3-azetidinyl]-acetamid.

30 c Ο —ch—c—C0NH2 36 0 0 15

DK 156653 B

Til 100 ml koncentreret svovlsyre forvarmet til 70°C sættes under omr0ring 50 g (0,142 mol) a,a-diphenyl-a--[1-(1-phenylethyl)-3-azetldinyl]acetonitril med en hastig-hed, sâ at der opretholdes en temperatur pâ 65-70°C. Opl0s-5 ningen opvarmes ved 72-75°C i 18 timer. Den sure opl0sning hældes pâ is og g0res derefter basisk med 50% vandig natrl- -umhydroxïdopl0sning og ekstraheres med chloroform. Chloro-formekstrakten t0rres med vandfrit natriumsulfat og inddampes ved destination. Remanensen krystalliseres ud fra isopro- 10 pylether, hvilket giver 28,5 g (54%) materiale, der smelter ved 152-153,5°C. En pr0ve omkrystalliseres ud fra isopropyl-ether/isopropylalkohol, hvilket giver et produkt, der smelter ved 153-154°C.

Analyse: Beregnet for C25H26N20: c 81,05, H 7,07, N 7,56.

15 Fundet: C 80,83, H 7,07, N 7,40.

Ved at benytte samme fremgangsmâde, men anvende a,a,-diphenyl-a-(l-cyclohexyl-3-azetidinyl)acetonitril i ste-det for 1-phenylethylderivatet fâs a,a-diphenyl-a-(l-cyclo-hexyl-3-azetidinyl)acetamid.

20

Eksempel 7

Dette eksempel belyser fremstillingen af α,α-diphe-nyl-a-(l-ethyl-3-pyrrolidinyl)acetamid-udgangsmateriale.

25 Çi --J-C—CONHs

Lr 6 30 C2H5 ^

Til 240 ml koncentreret svovlsyre sættes 60 g (0,21 mol) a,a-diphenyl-a-(l-ethyl-3-pyrrolidinyl)acetonitril. Blan-dingen rystes, indtil opl0sning finder sted, og henstâr ved 35 70°C i 24 timer. Opl0sningen hældes pâ is, g0res basisk med ammoniumhydroxid og ekstraheres med ca. 1000 ml ethylacetat.

16

DK 156653 B

o

Ethylacetatopl0sningen t0rres med vandfrit natriumsulfat og inddampes til ca. 200 ml. De hvide krystaller, der fâs ved afk0ling, omkrystalliseres ud fra en ethylacetat/ligroin-blan-ding og giver 34 g (52,5%),smeltepunkt 141-142°C 5 Analyse: Beregnet for C 77,88, H 7,84, N 9,09.

Fundet: C 79,70, H 8,18, N 8,83.

Eksempel 8

Dette eksempel belyser fremstillingen af udgangs- 10 materialet a-(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-a,a-diphenylacet-amid.

9 15 I-" " C—CONHg è 0 20

Til 80 ml koncentreret svovlsyre sættes 20 g (0,057 mol) a-(cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-a,a-diphenylaceto-nitril. Blandingen rystes, indtil der sker opl0sning, idet den afk0les i isbad, indtil der ikke længere udvikles varme.

25 Opl0sningen opvarmes ved 70°C i 48 timer, hældes pâ is og g0res basisk med ammoniumhydroxid. Det fremkomne hvide faste bundfald tages op i ethylacetat, og opl0sningen t0rres over natriumsulfat. Opl0sningen inddampes, og den tiloversblevne olie tages op i varm ligroin, filtreres og henstâr natten o- 30 ver ved stuetemperatur. De fremkomne krystaller omkrystalliseres ud fra ligroin og giver 9,0 g (42,5%), smeltepunkt 119-121°C.

Analyse: Beregnet for C24H3QN2O: C 79,51, H 8,34, N 7,73.

Fundet: C 79,69, H 8,51, N 7,58.

35 Ο

Eksempel 9

Dette eksempel belyser fremstillingen af 1-methyl- -3-diphenylmethylenâzetidin.

17 5

CHS—N

b 10

Til 150 ml methanol sættes 4,6 g (0,20 mol) natri-umpellets, og efter opl0sning tilsattes 14,0 g (0,05 mol α,α--diphenyl-α-(l-methyl-3-azetidinyl)acetamid. Til denne om- r0rte suspension sættes drâbevis 16,0 g (0,10 mol) flydende 15 brom, idet stuetemperatur opretholdes ved afk0ling i isbad. Omr0ringen fortsættes i to timer. Opl0sningen inddampes i vakuum, og remanensen behandles med 100 ml 6N svovlsyre og tilbagesvales i 18 timer. Syreblandingen g0res basisk med natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. Chloroform-20 laget t0rres, filtreres og inddampes i vakuum.

Remanensen opl0ses i isopropanol og behandles med maleinsyre, og saltet omkrystalliseres i isopropanol. Sal-tet deles mellem isopropylether og fortyndet natriumhydroxid. Etheren t0rres, filtreres og inddampes i vakuum. Rema-25 nensen krystalliseres ud fra isooctan, hvilket giver 7,0 g, smeltepunkt 93-95°C.

Analyse: Beregnet for C^yH^N: C 86,76, H 7,28, N 5,95.

Fundet: C 86,74, H 7,34, N 5,81.

Idet der benyttes samme metode og anvendes 1-e-30 thylderivatet eller 1-cyclohexylderivatet i stedet for 1-methylderivatet fâs l-ethyl-3-diphenylmethylenazetidin og 1-cyclohexy1-3-diphenylmethylenazetidin.

Eksempel 10 35 Dette eksempel belyser fremstillingen af 1-isopro- pyl-3-diphenylmethylenazetidinoxalat.

0 18

DK 156653 B

C\ /\ P

cn-^-c ,C00H)s

5 U

Til 125 ml· methanol sættes 18,1 g (0,336 mol) na-triummethoxid og 26 g (0,084 mol) ct,a-diphenyl-a-(1-isopro-10 pyl-3-azetidinyl)acetamid. Til den omr0rte blanding sættes drâbevis 26,8 g (0,168 mol) brom i l0bet af 30 minutter, og den fremkomne opl0sning bringes til tilbagesvaling i 2 tinter og inddampes. Remanensen opl0ses i 6N svovlsyre og bringes til tilbagesvaling i 24 timer og ekstraheres med isopropyle-15 ther. Det sure lag g0res basisk med natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. Chloroformen t0rres (Na2SO^) og inddampes. Remanensen behandles med 0,08 mol oxalsyre i e-thanol. De fremkomne krystaller omkrystalliseres tre gange ud fra éthanol, udbytte 3 g (10%), smeltepunkt 204-205°C.

20 Analyse: Beregnet for C2iH23Nl°4: C 71,35, H 6,56, N 3,96.

Fundet: C 70,95, H 6,53, N 3,90.

Ved at benytte samme metode indtil tilsætningen af oxalsyre under anvendelse af 1-phenyl-ethylderivatet eller 1-(l-phenylethyl)derivatet i stedet for 1-isopropylderivatet 25 fâs l-phenylethyl-3-diphenyl-methylenazetidin og l-(l-phe-nylethyl)-3-diphenylmethylenazetidin.

Eksempel 11

Dette eksempel belyser fremstillingen af 1-methyl-30 -3-diphenylmethylenpyrrolidin.

p ch3 0 19

DK 156653 B

Til en opl0sning af 59,,5 g (1,1 mol) natriummeth-oxid i 850 ml methanol sættes 81 g (0,276 mol) α,α-diphenyl--a-(l-methyl-3-pyrrolidinyl)acetamid. Til denne omr0rte op-l0sning sættes drâbevis 90 g (0,56 mol) brom i 150 ml metha-5 nol, og opl0sningen bringes til tilbagesvaling i 1,5 timer. Opl0sningen inddampes i vakuum, og remanensen deles mellem chloroform og vand. Chloroformen inddampes, og remanensen opl0ses i 600 ml 6N svovlsyre, der opvarmes til 100°C i 2,5 timer. Opl0sningen g0res basisk med natriumhydroxid og eks- 10 traheres med ethylacetat. Ekstrakten inddampes og destille-res. üdbytte 42 g, kogepunkt 150—160°C/0,2 mm. En portion krystalliseres flere gange ud fra isooctan, smeltepunkt 73-74°C. Analyse: Beregnet for C^gH^gN: C 86,70, H 7,68, N 5,62.

Fundet: C 86,77, H 7,62, N 5,60.

15 Ved at benytte samme metode og anvende α,α-diphe- nyl-a-(l-ethyl-3-piperidinyl) acetamid eller α,α-diphenyl-ct--(l-ethyl-4-azepinyl)acetamid som -ndgangsmateriale fâs 1-e-thyl-3-diphenylmethylenpyrrolidin eller l-ethyl-4-diphenylme-thylenazepin.

20

Eksempel 12

Dette eksempel belyser fremstillingen af udgangsma-terialet a,a-diphenyl-a-(l-methyl-3—azetidinyl)acetonitril.

J?

CHs-N \— Ç—CN

0

Metode A. Til 4 g (0,11 mol) natriumamid i 300 ml toluen sættes 21 g (0,11 mol) diphenylacetonitril, og den om-r0rte blanding tilbagesvales i nitrogenatmosfære i 4 timer.

35 Derefter fjernes varmen, og der tilsættes en opl0sning af 3--chlor-l-methylazetidin med en sâdan hastighed, at tilbage-

DK 156653B

20 Ο svalingen opretholdes. Opl0sningen tilbagesvales i 4 timer, henstâr natten over, vaskes med vand og ekstraheres med for-tyndet saltsyre. Det vandige syrelag g0res basisk med for-tyndet natriumhydroxid og ekstraheres to gange med isopropyl-5 ether. Opl0sningen t0rres (natriumsulfat) og inddampes. Re-manensen omkrystalliseres ud fra ligroin, hvilket giver et udbytte pâ 6,7 g (27%) produkt, smeltepunkt 113-115°C.

Analyse: Beregnet for cigHiQN2: C ®^,41, H 6,92, N 10,68.

Fundet: C 82,31, H 6,98, N 10,51.

10 Metode B. Til 800 ml éthanol sættes 59 g (0,13 mol) a,a-dipheny1-a-[1(1-phenylethyl)-3-azetidinyl]acetoni-trilmethobromid, 7,12 g (0,013 mol) kaliumhydroxid og 0,25 g 10% palladium-pâ-trækul. Blandingen rystes i et Parr hydro-generingsapparat ved stuetemperatur under et begyndelsestryk 15 pâ 3,2 kg/cm hydrogen i 24 timer. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen krystalliseres ud .fra isooctan. udbyttet af produkt er 21,7 g (64%), smeltepunkt 112-115°C.

20 25 30 35

Claims (9)

1. Fremgangsmâde til fremstiTling af methylen-cyclo-aminderivater med formlen I 5. f r1-n (I) (CHg)n R3 hvor R1 er C^.g-alkyl, phenyl-C^g-alkyl eller Cg.g-cyclo-10 alkyl, R2 og R3 er valgt blandt phenyl og C^g-alkylphenyl, og n er et helt tal mellem log4,3cendetegnet ved 1. omsætning af et substitueret acetamid med formlen 15 a R1—N ) C-CONH2 \ I (CHs)n R3 hvor R^—R3 og n har de ovenstâende betydninger, med brom og 20 alkalimetal-C1_8-alkoxid til fremstilling af et carbamat--mellemprodukt med formlen x /\_f R—n y— c—nhco8x 25 %H2)n R3 hvor R1, R2, R3 og n har de tidligere anf0rte betydninger, og X er en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, og 2. opvarmning af carbamat-mellemproduktet i et surt 30 medium til dannelse af et methylen-cycloaminprodukt med ovenstâende formel I.

2. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendeteg-n e t ved, at alkalimetalalkoxidet i trin 1) er natrium-eller kaliummethoxid.

3. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendeteg- n e t ved, at reaktionstemperaturen i trin 1) holdes mellem ca. 0 og 50°C. DK 156653 B 0

4. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendeteg-n e t ved, at reaktionstemperaturen i trin 2) holdes mellem ca. 75 og 200°C.

5. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendeteg-5 net ved, at syrens styrke i det sure medium i trin 2) er mindst 1 normal, fortrinsvis tilvejebragt med mineraisyre.

6. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendeteg-n e t ved, at n er et helt tal 1 eller 2.

7. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendeteg-10 net ved, at methylencycloaminproduktet er l-isopropyl-3- -diphenylmethylenazetidin.

8. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendeteg-n e t ved, at methylencycloaminproduktet er l-methyl-3-di-phenylmethylenazetidin.

9. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendeteg- n e t ved, at methylencycloaminproduktet er l-ethyl-3-diphe-nylmethylenpyrrolidin. 20 25 30 35