DK155940B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155940B DK155940B DK548281A DK548281A DK155940B DK 155940 B DK155940 B DK 155940B DK 548281 A DK548281 A DK 548281A DK 548281 A DK548281 A DK 548281A DK 155940 B DK155940 B DK 155940B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- triazole
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 155940 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzodiazepinderivater, samt hidtil ukendte benzodiazepinderivater til anvendelse som udgangsmaterialer ved en variant af fremgangsmåden.
5 Forskellige tricykliske forbindelser med farmaceutiske egenskaber er allerede blevet undersøgt, og disse har hovedsagelig været af den type, som omfatter to benzenkerner. Der er nu fundet en ny gruppe af forbindelser med følgende basisstruktur.
10 § 1
,/\A=< A
15
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer benzodiazepinderivater med den almene formel (I) 20 ?1 rs \A/Ka O % (1> ιΎΥ^ 25 12 3 4 eller syreadditionssalte deraf, hvori R , R , R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, halogen, eller C(l-4) halogen- 5 al kyl, R betegner en gruppe med formlen 30 / ^ n7
-N N-R
v_y 35 hvori R^ betegner hydrogen eller C(l-6)alkyl, og hvori R® er bundet til triazolringen 1-, 2- eller 3-stilling og betegner hydrogen, C(l-6)alkyl, C(3-7)cycloal kyl eller C(3-7) cycloalkyl C(l-4)alkyl.
Forbindelser med formlen (I) har vist sig at besidde værdifulde 2
DK 155940 B
biologiske egenskaber, der gør dem egnede til anvendelse som lægemidler, især til behandling af uregelmæssigheder i centralnervesystemet.
En særlig foretrukket gruppe af forbindelser, som fremstilles ifølge opfindelsen, er sådanne med formlen r hvori R*, R2, R3, R4 og R7 har de ovenfor anførte betydninger, og R6 betegner hydrogen eller C(l-4) al kyl. Blandt disse foretrækkes især 15 sådanne, hvori R1 og R4 betegner hydrogen, R2 og R3 uafhængigt betegner 6 7 hydrogen eller halogen, R betegner C(l-4)alkyl, og R betegner C(l- 4)al kyl, idet R® gruppen er bundet til triazolringen i 2-stillingen.
Som anført ovenfor er de omhandlede forbindelser værdifulde både i deres frie baseform og som syreadditionssalte. Syreadditionssaltene er 20 fortrinvis de farmaceutisk acceptable non-toxiske additionssalte med egnede syrer, såsom med uorganiske syrer, f.eks. hydrogenchlorid-, hydrogenbromid-, salpeter-, svovlsyre eller phosphorsyrer eller med organiske syrer, såsom organiske carboxylsyrer, f.eks. glycol-, malein-, hydroxymalein-, fumar-, æble-, vin-, citron- eller mælkesyrer eller or-25 ganiske sul fonsyrer, f.eks. methansulfon-, ethan-, sul fon-, 2-hydroxy-ethansulfon-, toluen-p-sulfon- eller naphthalen-2-sulfonsyre. Ud over farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er også andre salte omfattet af syreadditionssalte, f.eks. sådanne med picrin- eller oxalsyre, så de kan tjene som mellemprodukter ved rensningen af forbindelserne eller til 30 fremstilling af andre, f.eks. farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, eller de er værdifulde til identifikation, karakterisering eller rensning af baserne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at man 5 (a) omsætter en amin med formel R H med en forbindelse med formel (II) 35 Ri /\ A.
O ^ A7V'^ 3
DK 155940 B
g hvori R er bundet til det passende ringnitrogen, og hvor Q betegner et radikal, der er i stand til at kunne fraspaltes med hydrogenatomet i 5 aminen R H, eller (b) ringslutter en forbindelse med formel (III) 5 V- /\
Oi K|> «».
K*7 \ / w v^· io li* Y
g hvori R er bundet til det passende ringnitrogen.
De ovennævnte fremgangsmåder er af en almen type, som tidligere har været beskrevet i litteraturen (se stndardværker for referencer til 15 alkylering og ringslutning), og passende Q-radikaler og passende reaktionsbetingelser kan let vælges.
Det kan f.eks. nævnes, at ved reaktion (a) kan radikal Q være en aminogruppe eller en mono- eller di al kyl-substitueret aminogruppe, hvor hver al kyl substituent indeholder 1 til 4 carbonatomer, hydroxyl, thiol, 20 en alkoxy- eller al kyl thi ogruppe indeholdende 1 til 4 carbonatomer, f.eks. en methoxy- eller methyl thiogruppe, eller et halogenatom, især et chloratom. Fortrinsvis er Q amino (NH2), hydroxyl eller thiol, og amino er mest foretrukken.
Når Q betyder amino, kan mellemprodukterne med formel (II) også 25 eksistere på iminoformen: 30 og når Q er hydroxyl eller thiol, kan mellemprodukterne med formel (II) eksistere på deres amid- og thioamid-former: 35 eller 4
DK 155940 B
Amidinerne med formlen (II) (Q er NHJ kan være på en saltform, * c f.eks. som hydrochloridet, og de kan omsættes med aminer med formel R H, eventuelt fortyndet med et opløsningsmiddel såsom anisol, toluen, dimethyl formamid eller dimethyl sulphoxid og ved et temperaturinterval fra 5 100 til 150°C. Alternativt kan amidinen omdannes til det tilsvarende amid med formel (II) (Q er OH) ved basisk hydrolyse.
Når Q er hydroxyl, kan omsætning (a) udføres i nærværelse af titan- c iumtetrachlorid, som har evnen til at reagere med aminen med formel R H til dannelse af et metalaminkompleks. Andre metalchlorider, såsom med 10 zirconium, hafnium eller vanadium, kan også anvendes. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, såsom en tertiær amin, f.eks. triethyl amiη.
Alternativt kan reaktionen udføres ved anvendelse af overskud af c aminen med formel R H for at virke som et syrebindende middel. Et egnet 15 organisk opløsningsmiddel såsom toluen eller chlorbenzen kan anvendes som et reaktionsmedium, selv om det har vist sig, at anvendelsen af anisol er særlig ønskelig, i det mindste som et sam-opløsningsmiddel på grund af dens evne til at danne et opløseligt kompleks med TiCl^.
Om ønsket kan forhøjede temperaturer, f.eks. indtil 200eC anvendes 20 for at fremskynde reaktionen, og et foretrukket temperaturinterval til udførelse af reaktionen er fra 80° til 120°C.
Thioamider med formel (II) (Q er SH), iminothioethere, iminoethere eller iminohalogenider eller andre derivater indeholdende aktive Q-radi- kaler som anført ovenfor tenderer til at være mere reaktive i forhold c 25 til aminen R H og kan sædvanligvis omsættes uden nødvendigheden af tilstedeværelse af TiCl4, men iøvrigt under anvendelse af samme betingelser for temperaturer og opløsningsmiddel.
I reaktion (b) kan forbindelser med formel (III) ringsluttes ved anvendelse af f.eks. de samme betingelser med hensyn til katalysator og 30 opløsningsmiddel som beskrevet ovenfor for reaktion (a) og fortrinsvis ved en temperatur på 150°C til 200°C. Forbindelser med formel (III) kan også fremstilles in situ uden isolering.
g Når forbindelsen med formel (I) er en sådan, hvori enten R eller R^ er forskellige fra hydrogen, foretrækkes det, at sådanne grupper er 5 35 til stede allerede i reaktanterne, d.v.s. aminen med formel R H eller forbindelser med formel (II) eller (III). Imidlertid kan en forbindelse, hvori R eller R er hydrogen, omsættes yderligere til tilvejebringelse af andre blandt de omhandlede forbindelser.
5
DK 155940 B
S fi Når R er hydrogen, kan forbindelsen f.eks. omsættes med R X ved konventionelle alkyleringsmetoder, idet X er en fraspaltelig gruppe, under anvendelse af et passende opløsningsmiddel og base. X kan være et egnet reaktivt atom såsom chlor, brom eller iod eller en reaktiv gruppe, 5 såsom tosyl eller mesyl. Tilsvarende kan forbindelsen, når R^ er hydrogen, omsættes med et reagens med formel R^X i et inert opløsningsmiddel og i nærværelse af en base.
De ved de ovennævnte fremgangsmåder fremstillede forbindelser med formel (I) kan isoleres per se eller kan omdannes til deres tilsvarende 10 syreadditionssalte under anvendelse af konventionelle metoder.
Ami di nerne med formel (II) (Q er NH2J kan fremstilles ved, at man kondenserer en triazol med formlen hvori R® er bundet til det passende ringnitrogen, med en ortho-halogen-20 nitrobenzen med formel yy* 25 J4 hvori Z betegner halogen, fortrinsvis fluor, brom eller chlor, i nærværelse af en base, f.eks. natriumhydrid i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller dimethylformamid, n-butyllithium i tetrahydro-30 furan, kaliumcarbont i dimethylsulphoxid eller med et tetraalkyl-ammoniumsalt i et tofaset system til dannelse af en nitronitril med formel (IV)’ r «!\/\λ Bf/\ 35 O !Q<? ,/γ Y V*‘ (IV)
DK 155940B
6 som samtidig kan reduceres og ringsluttes til amidin med formel (II) under anvendelse f.eks. af stannochlorid og hydrogenchlorid i vandig ethanol eller alternativt ved reduktion med hydrogen og palladium/carbon eller ammoniumpolysulfid efterfulgt af syrekatalyseret ringslutning.
5 Tilsvarende kan amiderne med formel (II) (Q er =H) fremstilles ved, at man kondenserer en triazol med formel
Vo*\ A
I \ · .A*·
C
hvori R er bundet til det passende ringnitrogen, med en ortho-halogen-nitrobenzen, som anført ovenfor, til dannelse af en nitroester, som kan 15 reduceres til aminoestere med formel (V) ?' s*o,c 8 \ /\ ,A.
25 katalytisk under anvendelse af f.eks. hydrogen og palladium/carbon eller kemisk under anvendelse f.eks. af stannochlorid og hydrogenchlorid i vandig ethanol eller ammoniumpolysulfid. Ringslutning af en aminoester g med formel (V), hvori R er en C(l-4)alkylgruppe, under anvendelse af f.eks. natriummethylsulphinylmethanid i et passende opløsningsmiddel så-30 som dimethyl sulphoxid kan give et amid med formel (II) (Q er OH). Alternativt kan disse amider fremstilles ved ringslutning af en aminosyre under anvendelse f.eks. af dicyclohexylcarbodiimid (DCC) i et passende opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran. Disse aminosyrer kan opnås f.eks. ud fra estrene med formel (V) ved basisk hydrolyse under anven-35 delse af f.eks. natriumhydroxid i ethanol.
De til de ovenfor beskrevne fremgangsmåder anvendte triazol-udgangsmaterialer er enten kendte forbindelser, se f.eks. Chem. & Ind.
(1970) 92, J.Am.Chem.Soc. (1956) 78 5832; J.Chem.Soc.(C)(1968) 2076;
DK 155940B
7 J.Chem.Soc. Perkin 1 (1973) 461; J.Chem.Soc.Perkin 1 (1973) 1634; J.Chem. Soc.(C) (1968) 344; J.Am.Chem.Soc. (1957) 79 490; 0. Appl. Chem.(1957) 7 109; J.Chem.Soc.(C) (1969) 152; J.Chem.Soc. (C) 1969 2379; eller de kan fremstilles ved konventionelle teknikker ud fra kendte 5 forbindelser. Ortho-haloqenn i trobenzen-mel1emprodu kterne er enten kommercielt tilgængelige eller kan let fremstilles ud fra kommercielt tilgængelige stoffer.
Thioamiderne med formel (II) (Q er SH) kan fremstilles ved, at man behandler en opløsning af det tilsvarende amid i et vandfrit basisk op-10 løsningsmiddel som f.eks. pyridin, med phosphorpentasulfid. Tilsvarende kan amiderne omdannes til iminothioethere, iminoethere eller iminohalo-genider eller andre derivater indeholdende aktive Q-radikaler ved behandling med konventionelle reagenser som f.eks. i tilfælde af et iminochlorid, phosphorpentachlorid.
15 Forbindelser med formel (II) er hidtil ukendte, og sådanne, hvori Q betegner hydroxyl, thiol eller amino, er omfattet som et aspekt af opfindelsen. Saltene af forbindelser, hvori Q er amino, såsom de der er afledt af uorganiske syrer, f.eks. hydrogenchlorid, er specielt omfat tet.
20 Ved reaktion (b) kan forbindelserne med formel (III) fremstilles in si tu uden isolering ved, at man omsætter en forbindelse med formel (V) med en amin med formel R H såsom ved opvarmning til en temperatur mellem 30°C og 120°C, f.eks. 100°C, i et passende opløsningsmiddel f.eks. ani-sol og under anvendelse af TiCl^ som katalysator, eller ved konventio-25 nel le metoder ud fra forbindelser med formel (V), efterfulgt af ringslutning, til dannelse af de omhandlede forbindelser.
Til belysning af fremstillingen af repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen gives det følgende reaktionsskema, hvor der er vist en vej til fremstilling af en 10-(4-alkyl-l-piperazinyl)-2,4-dihydro-30 1,2,3-triazol[4,5-b][l,5]benzodiazepin.
35
DK 155940 B
8 s! "VV RaH/THF K?/\ ja -*Τ~ ΙΟΙ ίφ
By V „2 . *✓ \y N/'v^K« o ^ v 5 ysy\ i4 SnCl2/HCl
EtOH
io /r** r f\/ r iiHjHci * n.^/^nA . *!\'^N/b===\A.
Ol Q> IQI IQ> 15 Y Xg/’^86 "v R3^ γχ/'ν^«6
toluen /DMSO
Som tidligere anført har de omhandlede forbindelser værdifuld aktivitet på centralnervesystemet. Denne aktivitet er blevet påvist i dyre-20 modeller under anvendelse af veletablerede procedurer. Ved opførselsstudier i mus for eksempel blev forbindelserne iagttaget at frembringe aktivitetformindskelse ved et dosisområde på 12,5 til 200 mg/kg p.o. Endvidere har forbindelserne vist sig at være aktive ved den af P. Seeman et al, in Nature 261, 717-719 (1976) beskrevne spiroperidol-25 bindingstest, hvor følgende repræsentative forbindelser udviste en IC^0 værdi (den koncentration af forbindelsen, som kræves for at reducere binding af spiroperidol med 50%) som anført: TABEL I 30 R1 „iYyN-R7 L4 9
DK 155940 B
R1, R2, R3 R4, R6 R7 IC50 (μΜ) Η Η H tt CH3 CH3 2,08 5 H Br Η H CH3 CH3 0,32 H F Η H CH3 CH3 0,i690 10 H Cl Η H CH3 CH3 0,076 H CL Cl H CH3 CH3 2,26 H F Η H C2H5 CH3 0,28 15 H Cl Η H C2H5 CH3 0,10 H CF3 η H CH3 CH3 2,09 20 Forbindelserne er derfor kraftige centraltvirkende forbindelser med neuroleptiske, sedative eller relakserende, anxiolytiske eller anti-emetiske egenskaber. Disse egenskaber koblet med forbindelsernes høje terapeutiske indeks gør dem værdifulde til behandlingen af milde neurotiske tilstande og visse typer psykotiske tilstande, såsom schizofreni og akut 25 mani.
De omhandlede forbindelser er effektive over et vidt dosisinterval, idet den faktiske administrerede dosis afhænger af faktorer, såsom den særlige forbindelse der anvendes, tilstanden som behandles, og typen og størrelsen af individet der behandles. Den krævede dosis vil dog normalt 30 ligge i området fra 0,5 til 50 mg/kg pr. dag, f.eks .kan til behandling af voksne mennesker anvendes doser på fra 5 til 500 mg pr. dag..
De omhandlede forbindelser vil normalt blive administreret oralt eller ved injektion, og til dette formål vil forbindelserne sædvanligvis blive anvendt i form af et farmaceutisk præparat. Sådanne .præparater 35 fremstilles på velkendt måde fra farmacien og omfatter mindst en aktiv forbindelse.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
i 10
DK 155940 B
Eksempel 1 7-fluor-2-methvl-10-r4-methvl-l-piDerazinvll-2.4-dihvdrQ-l«2.3-triazol- r4.5-birL51benzodiazepin 10-amino-7-fl uor-2-methyl-2,4-dihydro-l,2,3-triazol[4,5-b][l,5]-5 benzodiazepin, hydrochlorid (2,68 g) blev sat til en blanding af tør dimethylsulphoxid (10 ml), toluen (10 ml) og tør N-methylpiperazin (3,3 ml), som var blevet afgasset med nitrogen i 20 minutter. Den omrørte opløsning blev derefter opvarmet til 125°C (oliebad) under nitrogen i fem timer, afkølet til stuetemperatur, og destilleret vand (33,3 ml) blev 10 tilsat under opretholdelse af temperaturen på under 25eC. Efter omrøring ved 5eC i en halv time blev den opnåede suspension filtreret og tørret ved 70°C under formindsket tryk til dannelse af et gult, krystallinsk fast stof, som omkrystalliseredes fra ethylacetat/n hexan, smp. 195-197°C.
15 10-amino-7-fluor-2-methvl-2.4-di hvdro-1.2.3-tri azol-Γ4.5-blΓ1.51-benzodiazepin. hvdrochlorid
Til en opslæmming af 5-cyano-2-methyl-4[4-fluor-2-nitro-anilino]- 1,2,3-triazol (2,62 g) i ethanol (25 ml) sattes vandfrit stannochlorid (5,7 g) i koncentreret saltsyre (25 ml), og opløsningen opvarmedes ved 20 tilbagesvalingstemperatur i en time, afkøledes, og det resulterende faste stof filtreredes til dannelse af et bleggult, krystallinsk fast stof: smp. 275°C.
2-methvl-4-r4-fluor-2-nitroanilini-1.2.3-triazol-5-carbonitril
Til en opløsning af 4-amino-2-methyl-l,2,3-triazol-5-carbonitril 25 (1,7 g) i tetrahydrofuran (35 ml) under nitrogen sattes natriumhydrid (1,0 g, 50% oliedispersion) ved stuetemperatur. Efter 15 minutter blev 2,5-difluornitrobenzen (2,22 g) sat til blandingen, som omrørtes natten over under nitrogen. Den dybtrøde opløsning blev så kølnet i is/vand/HCl og filtreret til dannelse af et orange fast stof. Dette faste stof blev 30 chromatograferet på en magnesiumsi likatkolonne under anvendelse af di-chlormethan, det rensede produkt omkrystalliseredes fra ethyl acetat-ethanol til dannelse af et orange krystallinsk fast stof, smp. 159-160°C.
35 Eksempel 2 6.7-dichlor-2-methv1-10-r4-methvl-l-piperazinvl1-2,4-dihvdro-l,2,3-triazol Γ4.5-bl n.51benzodiazepin 10-amino-6,7-dichlor-2-methyl-2,4-dihydro-l,2,3-triazol[4,5-b]
DK 155940 B
π [1,5] hydrochloric! (0,84 g) sattes til en blanding af tør dimethyl-sulphoxid (5 ml), toluen (5 ml) og N-methylpiperazin (1 ml), som var blevet renset med nitrogen i 20 minutter. Den omrørte opløsning blev så opvarmet ved 125eC (oliebad) under nitrogen i 16 timer, afkølet til 5 stuetemperatur, og destilleret vand (10 ml) tilsattes under opretholdelse af en temperatur på under 25eC. Efter omrøring ved 5*C i en halv time blev den opnåede suspension frafiltreret og tørret ved 70eC under formindsket tryk til dannelse af et gul brunt fast stof, som omkrystalliseredes fra ethylacetat/n-hexan til dannelse af et gulligt 10 krystallinsk fast stof, smp. 217,5-218,5°C.
10-amino-6.7-dichlor-2-methvl-2.4-dihvdro-1.2.3-triazol r4.5-bin.51 benzodiazepin. hvdrochlorid
Til en opslæmming af 2-methyl-4[4,5-dichlor-2-nitroaniHn]-l,2,3-triazol-5-carbonitril (1,1 g) i ethanol (10 ml) sattes vandfrit stan-15 nochlorid (2,0 g) i koncentreret saltsyre (10 ml), og opløsningen opvarmedes ved tilbagesvaling i en time, afkøledes, og det resulterende faste stof filtreredes og tørredes ved 70°C under formindsket tryk til dannelse af et orange krystallinsk fast stof, omkrystalli seredes fra ethanol, smp. > 255eC.
20 2-methv1-4r4.5-dich1or^2-nitroanilinl-1.2.3-triazol-5-carbonitril
Til en opløsning af 4-amino-2-methyl-l,2,3-triazoT-5-oarbonitril (1,7 g) i tetrahydrofuran (40 ml) under nitrogen sattes natriumhydrid (1,0 g, 50% oliedispersion) ved stuetemperatur. Efter 15 minutter blev 2,4,5-trichlornitrobenzen (3,13 g) sat til blandingen, som omrørtes i 6 25 timer under nitrogen. Den dybtrøde opløsning blev afkølet i is/vand/HCl og filtreret til dannelse af et gult orange fast stof. Det faste stof chromatograferedes på magnesiumsilikatkolonne under anvendelse af di-chlormethan. Det rensede produkt omkrystalliseredes fra ethanol til dannelse af et orange krystallinsk stof, smp.. 148-150°C.
30 De følgende forbindelser med formel (I) blev fremstillet på lignende måde.
7-chlor-2-methyl-10-[4-methyl-l-piperazinyl]-2,4-dihydro-l,2,3-triazol [4,5-b][l,5]benzodiazepin, smp. 200-203°C (acetonitril).
7-brom-2-methyl-10-[4-methyl-l-piperazinyl]-2,4-dihydro-l,2,3-triazol 35 [4,5-b][l,5]benzodiazepin, smp. 183-184eC (ethylacetat/n-hexan), 7-trifluormethyl-2-methyl-10-[4-methyl-l-piperazinyl]-2,4-dihydro- 1,2,3-triazol[4,5-b][l,5]benzodiazepin, smp. 109-111°C (ethylacetat/n-hexan), 12
DK 155940 B
2-methyl-10 [4-methyl-l-piperazinyl]-2,4-dihydro-l,2,3-triazol[4,5-b] [l,5]benzodiazepin, smp. 182-184®C (ethylacetat/n-hexan) 7-fl uor-2-ethyl-10-[4-methyl-l-piperazinyl]-2,4-dihydro-l,2,3-triazol [4,5-b][l,5]benzodiazepin, smp. 178-180eC (ethylacetat/n-hexan), 5 7-chlor-2-ethyl-10-[4-methyl-l-piperazinyl]-2,4-dihydro-l,2,3-triazol [4,5-b][l,5]benzodiazepin, smp. 180-182°C (ethylacetat/n-hexan).
De følgende mellemprodukter med formel (II) blev fremstillet på den ovenfor beskrevne måde.
10 10-amino-7-chlor-2-methyl-2,4-dihydro-l,2,3-triazol-[4,5-b][l,5] benzodiazepin, hydrochlorid, smp. > 300°C (med dek.) (ethanol), 10-amino-7-brom-2-methyl-2,4-dihydro-l,2,3-triazol-[4,5-b][l,5] benzodiazepin, hydrochlorid, smp. 287-291°C (ethanol) 10-amino-7-trifluormethyl-2-methyl-2,4-dihydro-l,2,3-triazol-[4,5-b] 15 [1,5]benzodiazepin, hydrochlorid, smp. > 275 C (ethanol), 10-amino-2-methyl-2,4-dihydro-l,2,3-triazol-[4,5-b][l,5]benzodiazepin, hydrochlorid > 270eC (ethanol) 10-amino-2-ethyl-7-fluor-2,4-dihydro-l,2,3-triazol-[4,5][l,5] 20 benzodiazepin, hydrochlorid, smp. 270eC (ethanol) 10-amino-7-chlor-2-ethyl-2,4-dihydro-l,2,3-triazol-[4,5-b][l,5] benzodiazepin, hydrochlorid, smp. 270Ό (ethanol)
De følgende nitroanil innitril-mellemproduktforbindelser blev isoleret i fremstilling af de ovennævnte forbindelser.
25 2-methyl-4-[4-chlor-2-nitroani1 in]-1,2,3-tri azol-5-carbonitri1, smp. 166- 168° (ethanol) 2-methyl-4-[4-brom-2-nitroanilin]-l,2,3-triazol-5-carbonitril, smp. 162-164® (ethanol) 2-methyl-4-[4-trifluormethyl-2-nitroanilin]-1,2,3-triazol-5-carbonitril, 30 smp. 116-117°C (ethanol) 2-methyl-4-[4-2-nitroanilin]-1,2,3-triazol-5-carbonitri 1, smp. 144-145eC (ethanol) 2-ethyl-4-[4-fluor-2-nitroanilin]-l,2,3-triazol-5-carbonitril, smp. 115-116"C (ethanol) 35 2-ethyl-4-[4-chlor-2-nitroanilin]-l,2,3-triazol-5-carbonitril, smp. 130- 132eC (ethanol)
Claims (4)
1. Anal ogifremgangsmåde til fremstilling af benzodiazepinderiva ter med den almene formel (I) , r # *\ / \ /’•“‘s /\ „O! KP, i» „YV^· 10 eller syreadditionssalte deraf, hvori R1, R2, R3 og R4, som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, halogen, eller C(l-4j) halogen- 5 al kyl, R betegner en gruppe med formlen 15 / \ Ί -N N—R w 7 6 hvori R betegner hydrogen eller C(l-6)alkyl, og hvori R er [bundet til 20 triazolringen 1-, 2- eller 3-stilling og betegner hydrogen, 0-(.1-6) al kyl, C(3-7)cycloalkyl eller C(3-7) cycloalkyl C(l-4)alkyl, KENDETEGNET ved, AT man 5 (a) omsætter en amin med formel R H med en forbindelse med farmel (II) 2S , ΐ ? . O m 30 hvori R6 er bundet til det passende ringnitrogen, og hvor Q tætegner et radikal, der er i stand til at kunne fraspaltes med hydrogenatomet i 5 aminen R H, eller (b) ringslutter en forbindelse med formel (III) 35 DK 155940B Ϋ fOR5 s\ /X/^z 'A. 5 !C_yi atTv (nu hvori R® er bundet til det passende ringnitrogen, hvorefter om ønsket en 10 fremstillet fri base omdannes til et syreadditionssalt, eller et fremstillet syreadditionssalt om ønsket omdannes til den frie baseform. g
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R betegner hydrogen eller C(l-4)alkyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at R* og 4 2 3 15. betegner hydrogen, R og R uafhængigt betegner hydrogen eller 6 7 halogen, R betegner C(l-4)alkyl, og R betegner C(l-4)alkyl, idet gruppen R6 er bundet til triazol-ringen i 2-stilling.
4. Benzodiazepinderivater til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmåde a) ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at de har den 20 almene formel V 9 A 30 hvori R*, R^, R^ og R® har de i krav 1 anførte betydninger, og Q betegner amino eller et salt deraf, hydroxyl eller thiol. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8039659 | 1980-12-11 | ||
| GB8039659 | 1980-12-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK548281A DK548281A (da) | 1982-06-12 |
| DK155940B true DK155940B (da) | 1989-06-05 |
| DK155940C DK155940C (da) | 1989-10-23 |
Family
ID=10517899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK548281A DK155940C (da) | 1980-12-11 | 1981-12-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinderivater |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4431589A (da) |
| EP (1) | EP0054416B1 (da) |
| JP (1) | JPS57122087A (da) |
| KR (1) | KR880000045B1 (da) |
| AR (1) | AR229600A1 (da) |
| AT (1) | ATE9093T1 (da) |
| AU (1) | AU550943B2 (da) |
| BG (1) | BG36935A3 (da) |
| CA (1) | CA1167839A (da) |
| CS (1) | CS227025B2 (da) |
| DD (1) | DD208153A5 (da) |
| DE (1) | DE3165712D1 (da) |
| DK (1) | DK155940C (da) |
| EG (1) | EG15462A (da) |
| ES (2) | ES507863A0 (da) |
| FI (1) | FI71150C (da) |
| GB (1) | GB2091246B (da) |
| GR (1) | GR74710B (da) |
| HU (1) | HU183733B (da) |
| IE (1) | IE51770B1 (da) |
| IL (1) | IL64489A0 (da) |
| MX (1) | MX6710E (da) |
| NZ (1) | NZ199186A (da) |
| PH (1) | PH17295A (da) |
| PL (2) | PL136930B1 (da) |
| PT (1) | PT74104B (da) |
| RO (1) | RO84100B (da) |
| SU (2) | SU1170971A3 (da) |
| ZA (1) | ZA818586B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134842A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-17 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US4595535A (en) * | 1983-06-06 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents |
| DE3331858A1 (de) * | 1983-09-03 | 1985-03-21 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 11-piperazinyl-5h-imidazo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte und erstere enthaltende arzneimittel |
| US4596799A (en) * | 1985-01-29 | 1986-06-24 | Ciba-Geigy Corporation | 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| GB8819059D0 (en) * | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Lilly Industries Ltd | Benzodiazepine compounds & their use as pharmaceuticals |
| US7214673B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-05-08 | Eli Lilly And Company | Piperazine substituted aryl benzodiazepines and their use as dopamine receptor antagonists for the treatment of psychotic disorders |
| US8146310B2 (en) * | 2009-03-11 | 2012-04-03 | Keene Building Products Co., Inc. | Noise control flooring system |
| US8528286B2 (en) * | 2009-11-10 | 2013-09-10 | Keene Building Products Co., Inc. | Sound control mat |
| EP4219477A1 (en) | 2013-07-17 | 2023-08-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanotriazole compounds |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH468400A (de) * | 1965-12-23 | 1969-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Thieno(2,3-b)(1,5)benzothiazepin-4-on-Verbindungen |
| US3450694A (en) * | 1966-02-23 | 1969-06-17 | Abbott Lab | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines |
| US3758479A (en) * | 1967-03-22 | 1973-09-11 | Sandoz Ag | Nitro and sulphamoyl substituted dibenzodiazepines |
| US3793325A (en) * | 1967-03-22 | 1974-02-19 | Sandoz Ag | 11-basically substituted dibenz(b,f)(1,4)thiazepine and dibenz(b,e)(1,4)diazepines |
| CH491956A (de) * | 1967-11-30 | 1970-06-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazepinderivaten |
| US3987052A (en) * | 1969-03-17 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| CA918659A (en) * | 1969-07-31 | 1973-01-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines |
| GB1292410A (en) * | 1970-05-13 | 1972-10-11 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thienobenzothiazepine derivatives |
| BE791902A (fr) * | 1971-11-26 | 1973-05-24 | Wander Ag Dr A | Nouveaux derives de la thieno (3,2-c) (1)benzazepine, leur preparation et leur application comme medicaments |
| US3962248A (en) * | 1972-04-04 | 1976-06-08 | Sandoz, Inc. | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines |
| NL7403657A (da) * | 1973-03-23 | 1974-09-25 | ||
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| US3951981A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepines and method of use |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| DE2707270A1 (de) * | 1977-02-19 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT7851496A0 (it) * | 1977-10-31 | 1978-10-13 | Sandoz Ag | Menti pirazinobenzossazepine loro preparazione e loro impiego quali medica |
| CH643263A5 (de) * | 1979-05-11 | 1984-05-30 | Sandoz Ag | Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. |
| EP0064775A1 (de) * | 1979-08-03 | 1982-11-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Substituierte Tetraazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US4404137A (en) * | 1979-10-16 | 1983-09-13 | Lilly Industries Limited | Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds |
-
1981
- 1981-12-03 US US06/327,143 patent/US4431589A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-04 FI FI813892A patent/FI71150C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-07 GR GR66709A patent/GR74710B/el unknown
- 1981-12-07 PH PH26582A patent/PH17295A/en unknown
- 1981-12-07 NZ NZ199186A patent/NZ199186A/en unknown
- 1981-12-08 MX MX819811U patent/MX6710E/es unknown
- 1981-12-08 IL IL64489A patent/IL64489A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 EG EG719/81A patent/EG15462A/xx active
- 1981-12-09 PT PT74104A patent/PT74104B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 IE IE2890/81A patent/IE51770B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 DD DD81235588A patent/DD208153A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 AR AR287727A patent/AR229600A1/es active
- 1981-12-10 SU SU813366203A patent/SU1170971A3/ru active
- 1981-12-10 HU HU813723A patent/HU183733B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 CA CA000392008A patent/CA1167839A/en not_active Expired
- 1981-12-10 PL PL1981238268A patent/PL136930B1/pl unknown
- 1981-12-10 JP JP56199451A patent/JPS57122087A/ja active Granted
- 1981-12-10 CS CS819186A patent/CS227025B2/cs unknown
- 1981-12-10 RO RO105960A patent/RO84100B/ro unknown
- 1981-12-10 BG BG8154488A patent/BG36935A3/xx unknown
- 1981-12-10 EP EP81305834A patent/EP0054416B1/en not_active Expired
- 1981-12-10 PL PL1981234173A patent/PL131762B1/pl unknown
- 1981-12-10 AU AU78440/81A patent/AU550943B2/en not_active Ceased
- 1981-12-10 AT AT81305834T patent/ATE9093T1/de active
- 1981-12-10 ZA ZA818586A patent/ZA818586B/xx unknown
- 1981-12-10 DK DK548281A patent/DK155940C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 ES ES507863A patent/ES507863A0/es active Granted
- 1981-12-10 DE DE8181305834T patent/DE3165712D1/de not_active Expired
- 1981-12-10 GB GB8137331A patent/GB2091246B/en not_active Expired
- 1981-12-11 KR KR1019810004861A patent/KR880000045B1/ko active
-
1982
- 1982-10-15 ES ES516582A patent/ES516582A0/es active Granted
- 1982-12-06 SU SU823519543A patent/SU1169538A3/ru active
-
1983
- 1983-10-13 US US06/541,605 patent/US4492699A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4690930A (en) | Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents | |
| US3709898A (en) | Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates | |
| CA1272482A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
| EP3380464A1 (en) | Iminotetrahydropyrimidinone derivatives as plasmepsin v inhibitors | |
| Heber et al. | The vilsmeier reaction in the synthesis of 3‐substituted [1] benzopyrano [4, 3‐b] pyridin‐5‐ones. An unusual pyridine ring closure | |
| NZ272516A (en) | Pyrrolopyridine and oxazolopyridine derivatives and medicaments thereof | |
| DK155940B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinderivater | |
| HU186107B (en) | Process for preparing imidazo-tetrazine derivatives | |
| JPS6236382A (ja) | チエノピリドン治療薬及びその製法 | |
| DK141876B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno(2,3-e)-1,4-diazepiner eller syreadditionssalte deraf | |
| Shatsauskas et al. | Synthesis of benzo [c][1, 7] naphthyridine derivatives | |
| EP0160284B1 (en) | Quino-benoxazine antibacterial compounds | |
| CS236753B2 (en) | Processing of thieno (1,5) benzodiazepine derivatives | |
| KR20230023566A (ko) | 1,3-치환된 인돌리진의 원팟 합성 방법 | |
| FI82456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. | |
| CA2508341C (en) | Processes for preparing quinolonecarboxylate derivatives | |
| Gouda et al. | Chemistry of Thieno [2, 3-h]-/[3, 2-h] Quinoline and Thieno [2, 3-f]-/[3, 2-f] Quinoline Derivatives Part (x), Reactivities, and Biological Activities | |
| EP0162333A1 (en) | Quino-benzothiazine antibacterial compounds | |
| DK150850B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af tricykliske forbindelser | |
| Mohan | Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom: Synthesis and biological activity evaluation of s-triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazoles, s-triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazines and s-triazolo [3', 4': 2, 3][1, 3, 4] thiadiazino [5, 6-b] quinoxaline | |
| KR0166964B1 (ko) | 피리도[2,3-b][1,5]벤즈옥사제핀(및 티아제핀)-5(6H)-온 및 -티온 | |
| NZ244645A (en) | Benzonaphthyridine derivatives and their preparation | |
| US5550122A (en) | Pyrido[2,3-b][1,5]benzoxazepin (and thiazepin)-5(6H)-ones and thiones and their use on the treatment of HIV infection | |
| HU201756B (en) | Process for producing new dihydro-pyrrolo(1,2-b)isoquinoline-dion-oxime derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |