DK155321B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK155321B
DK155321B DK375079AA DK375079A DK155321B DK 155321 B DK155321 B DK 155321B DK 375079A A DK375079A A DK 375079AA DK 375079 A DK375079 A DK 375079A DK 155321 B DK155321 B DK 155321B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
hydroxymethyl
compound
alkyl
Prior art date
Application number
DK375079AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK155321C (da
DK375079A (da
Inventor
Juergen Stoltefuss
Lutz Mueller
Walter Puls
Ruediger Sitt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK375079A publication Critical patent/DK375079A/da
Priority to DK365686A priority Critical patent/DK157012C/da
Publication of DK155321B publication Critical patent/DK155321B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155321C publication Critical patent/DK155321C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 155321 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af 3,4,5-trihydroxypiperidin, der er et nyttigt middel til behandling af prædiabetes, gastritis, obstipation, infektioner i mave-5 -tarmkanalen, meteroismus, tarmluft, caries, arteriosclerose, hypertension og især diabetes, hyperlipæmi og adipositas .
Forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har formlen
10 HO ?H OH
^l \:h2oh 15 hvor R1 er hydrogen eller methyl, R2 er -CH2NHCONHR3, -CH2NHCSNHR3 eller -CH2NHCOOR4, hvor R3 er en Cj-C^-alkyl-eller C^-C^-alkenylgruppe, en benzylgruppe eller en phenyl-gruppe, der eventuelt er substitueret med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, halogen, nitro, CF^, carboxy, C^-C^-carb-20 alkoxy, amino eller med en gruppe -CH=CH-COOC2H^, og R1 2 er en C^-C-^-alkylgruppe.
Foretrukne forbindelser har formlen HOsX?" æ Xj<r7
^6 CH2OH
7 2 hvor R er hydrogen eller methyl, og R er -CH^NHCONER'' eller -CH2-NH-CSNHR3, hvor R3 er hydrogen, C^-C^-alkyl, 30 allyl, phenyl eventuelt substitueret med methyl, methoxy, chlor eller nitro, eller benzyl.
3
Fra USA-patentskrift nr. 4.065.562 er det kendt, at 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin (desoxynoji-rimycin) kan anvendes som antidiabetisk middel og som inhi-35 bitor af forøget lipidbiosyntese.
O
2
DK 155321 B
Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen I er aktive inhibitorer af a-glucosi-daser, især af disaccharidaser. Derfor er de hidtil ukendte forbindelser værdifulde midler til påvirkning af mange 5 stofskifteprocesser og udgør en berigelse på lægemiddelom rådet. I forhold til den fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.656.602 og USA-patentskrift nr. 4.065.562 kendte 2--hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin er de hidtil ukendte forbindelser i besiddelse af fordelagtige terapeutiske 10 egenskaber.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 2,6-imino-2-hydroxymethyl-2,6-didesoxy-L-ido(L--gulo)hexonsyrenitril med formlen
HO 9® OH
u>
B CH20H
hydrogeneres katalytisk til en forbindelse med formlen 20
OH
HO 1 OH
ch2nh2 iv
Y^CH-OH
25 H .
i hvilken forbindelse den primære aminogruppe derefter omsættes med en forbindelse med formlen
Z
X=C—Y-R
30 hvor X er oxygen eller svovl, Y er oxygen eller nitrogen, og 4 Z er halogen, og R er R , når Y er oxygen, og Z er en direkte 3 binding mellem carbonatomet og Y og R er R , når Y er nitrogen, 35 og alle de under denne reaktionsrække opståede forbindelser om ønsket methyleres ved det sekundære nitrogenatom.
O
3
DK 155321 B
De anvendte udgangsforbindelser er for størstedelens vedkommende kendt eller kan fremstilles efter i og for sig kendte metoder (jfr. H. Paulsen, J. Sangster og K.
Heyns, Chem. Ber. 100, 802-815 (1967)).
5 Som reduktionsmiddel ved hydrogeneringen af nitril- gruppen til aminomethylgruppen anvendes katalytisk hydrogen, fortrinsvis hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel eller i nærværelse af ædelmetalkatalysatorer. Hydrogeneringen sker i reglen ved tryk på 1-150 bar hydrogen og temperaturer mel-10 lem 20 og 150°C, idet der som opløsningsmidler hertil foretrækkes prote, polære opløsningsmidler, især vand og alkoholer.
De ved fremgangsmåden anvendte chlormyresyreestere isocyanater og isothiocyanater er for størstedelens vedkom-15 mende kendt. Hidtil ukendte forbindelser inden for disse grupper kan fremstilles ved gængse metoder.
Methyleringen kan udføres på kendt måde, f.eks. reduktivt ved omsætning med formaldehyd og natriumcyano-borhydrid.
20 De omhandlede forbindelser egner sig som behand lingsmidler ved følgende indikationer:
Prædiabetes, gastritis, opstipation, infektioner i mave-tarmkanalen, meteorismus, tarmluft, caries, arterioscle-rose, hypertension og især adipositas, diabetes og hyperli- 25 pæmi.
For at udvide virkningsspektret anbefales det at kombinere inhibitorer af glycosidhydrolaser, der gensidigt supplerer hinandens virkning, hvadenten det drejer sig om kombinationer indbyrdes af inhibitorer fremstillet ved frem-30 gangsmåden ifølge opfindelsen eller om disses kombination med allerede kendte. Det kan således f.eks. være formålstjenligt at kombinere saccharase-inhibitorer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med allerede kendte amylase--inhibitorer.
35 I mange tilfælde er ligeledes kombinationer af inhi bitorer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med
DK 155321B
O
4 kendte orale antidiabetika (β-cytotrope sulfonylurinstof-derivater og/eller blodsukkeraktive biguanider) fordelagtige samt kombinationer med blodlipidnedsættende-aktive stoffer såsom clofibrat, nikotinsyre, cholestyramin og 5 andre.
De omhandlede forbindelser kan anvendes uden fortynding, f.eks. som pulver eller i et gelatinehylster eller kombineret med et bærestof i et farmaceutisk præparat.
Farmaceutiske præparater kan indeholde en større 10 eller mindre mængde af inhibitoren, f.eks. 0,1-99,5%, kombineret med et farmaceutisk acceptabelt ikke-toksisk, inaktivt bærestof, idet bærestoffet kan indeholde et eller flere faste, halvfaste eller giydende fortyndingsmidler, fyldstoffer og/eller ikke-toksiske inaktive farmaceutisk acceptable hjæl-15 pestoffer. Sådanne farmaceutiske præparater foreligger for trinsvis i form af doseringsenheder, dvs. fysisk-særskilte enheder, der indeholder en bestemt mængde inhibitor, og som svarer til en brøkdel eller et multiplum af den dosis, der er nødvendig til tilvejebringelse af den ønskede hæmmende 20 virkning. Doseringsenhederne kan indeholde 1, 2, 3, 4 eller flere enkeldoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 af en enkeltdosis.
En enkeltdosis indeholder fortrinsvis en tilstrækkelig mængde aktivt stof til opnåelse af en ved indgivelse af en eller flere doseringsenheder ifølge et i forvejen udregnet dose-25 ringsskema ønsket hæmmende virkning, hvor der indgives en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel af dagsdosis ved alle hoved- og mellemmåltider.
Andre terapeutiske midler kan også komme i anvendelse. Skønt doseringen og doseringsskemaet i hver tilfæl-30 de skal afvejes omhyggeligt i overensstemmelse med en grundig faglig bedømmelse og under iagttagelse af patientens alder, vægt og tilstand og sygdommens art og sværhedsgrad, vil dosis i reglen ligge i et interval mellem ca. 0,1 til ca.
100 mg/kg legemsvægt pr. dag. I mange tilfælde vil man her-35 ved opnå en tilstrækkelig terapeutisk virkning med en mindre dosis, medens i andre tilfælde en større dosis er påkrævet.
O
5
DK 155321 B
Oral indgivelse kan ske ved anvendelse af faste og flydende doseringsenheder, såsom f.eks. med pulvere, tabletter, dragéer, kapsler, granulater, suspensioner, opløsninger og lignende.
5 Pulver fremstilles ved findeling af stoffet til en egnet størrelse og blanding heraf med et ligeledes findelt farmaceutisk bærestof. Selvom om et spiseligt kulhydrat, såsom f.eks. stivelse lactose, saccharose eller glukose i reglen finder anvendelse til dette formål og også kan benyttes 10 her, er det dog ønskeligt at benytte et ikke-metaboliserbart kulhydrat såsom f.eks. et cellulosederivat.
Sødemidler, smagstilsætninger, konserveringsmidler, dispergeringsmidler og farvestoffer kan ligeledes anvendes.
Kapslerne kan fremstilles ved tilberedning af den 15 ovenfor beskrevne pulverblanding og påfyldning i allerede formede gelatinehylstre. Pulverblandingen kan under påfyldningen tilsættes glidemidler, såsom f.eks. kieselgel, talkum, magnesiumstearat, calciumstearat eller fast polyethylen-glykol. Blandingen kan ligeledes tilsættes et desintegre- 20 ringsmiddel eller et opløsningsfremmende middel såsom f.eks. agar-agar, calciumcarbonat eller natriumcarbonat for ved indtagelsen af kapslen at gøre inhibitoren bedre tilgængelig.
Fremstillingen af tabletter sker f.eks. ved fremstilling af en pulverblanding, grov- eller 'finkornet, og 25 tilsætning af et glidemiddel og en desintegrator. Af denne blanding slåes tabletter. En pulverblanding tilberedes ved blanding af stoffet, der findeles på egnet måde, hvorefter der tilsættes et fortyndingsmiddel eller et andet bærestof som beskrevet ovenfor. Eventuelt tilføjes et bindemiddel, 30 f.eks. carboxymethylcellulose, alginater, gelatine eller polyvinylpyrrolidoner, en opløsningsforhaler såsom f.eks. paraffin, en resorptionsaccelerator såsom f.eks. et kvater-nært salt og/eller et adsorptionsmiddel såsom bentonit, kaolin eller dicalciumphosphat. Pulverblandingen kan granulle-35 res sammen med et bindemiddel såsom f.eks. sirup, stivelsespasta, akacieslim eller opløsninger af cellulose- eller po-
O
6
DK 155321 B
lymermaterialer. Derefter presses produktet gennem en grov si. Som et alternativ hertil kan pulverblandingen køres gennem en tabletteringsmaskine og de herved dannede uregelmæssigt formede stykker findeles til kornstørrelse. For at de opståede korn ikke skal blive siddende i tabletdyserne, kan der tilsættes en glidemiddel såsom f.eks. stearinsyre, stea-ratsalt, talkum eller mineralolie. Denne blanding, der er gjort letglidende, presses derefter i tabletform. De aktive stoffer kan også forenes med fritflydende inaktive bære-stoffer og slåes direkte til tabletter uden granullerings-og findeleingstrinnet. Produktet kan forsynes med et klart eller uigennemsigtigt beskyttelseslag, f.eks. et overtræk af shellak, af sukker eller polymerstoffer og et poleret lag af voks. Disse overtræk kan tilsættes farvestoffer, for at der kan skelnes mellem de forskellige doseringsenheder.
15
De præparatformer, der skal indgives oralt, såsom f.eks. opløsninger sirup og eliksirer, kan fremstilles i doseringsenheder, således at en bestemt mængde præparat indeholder en bestemt mængde aktivt stof. Sirup kan fremstil-20 les således, at det aktive stof opløses i en vandig opløsning, som indeholder egnede smagsstoffer. Eliksirer kan fås under anvendelse af ikke-toksiske, alkoholiske bærestoffer. Suspension kan fremstilles ved dispergering af forbindelsen i et ik-ke-toksisk bærestof. Opløsningsfremmende midler og emulge-25 ringsmidler såsom f.eks. ethoxylerede isostearylalkoholer og polyoxyethylensorbitestere, konserveringsmidler, smagsforbedrende tilsætningsstoffer såsom f.eks. pebermynteolie eller saccharin kan også tilsættes.
Der kan angives doseringsforskrifter på kapslen.
30 Desuden kan doseringen sikres således, at det aktive stof afgives protraheret, f.eks. ved at det aktive stof indeholdes i polymerstoffer eller voks.
Saccharase-inhibitorprøve in vitro
Saccharase-inhibitorprøven in vitro muliggør en be-35 stemmelse af et stofs enzyminhiberende virkning ved sammenligning af det solubiliserede intestinale disaccharidase-kom-
O
7
DK 155321 B
pleks' aktivitet i inhibitorens nærværelse eller fravær (såkaldt 100%-værdi). Som substrat, der bestemmer inhiberings-prøvens specifitet, anvendes en praktisk talt glucosefri saccharose (glucose 100 ppm); enzymaktiviteten er baseret på den spektrofotometriske bestemmelse af frigjort glucose ved 5 hjælp af glucose-dehydrogenase og nicotinamid-adenin-dinu-cleotid som co-faktor.
En saccharase-inhibitor-enhed (SIE) er defineret som den inhiberende virkning, der i en defineret prøvetilbered-10 niiig reducererer en forud givet saccharolytisk aktivitet en enhed (saccharase-enhed = SE); saccharase-enheden er her defineret som den enzymaktivitet, som under forud givne betingelser spalter 1 pnol saccharose pr. minut og derved fører til frigørelse af 1 jimol glucose, der bestemmes ved prøven, 15 og fruktose, som ikke er medtaget i prøven.
Det intestinale disaccharidase-kompleks udvindes af tyndtarmsslimhinde fra svin ved tryptisk fordøjelse, fældning ud fra 66% ethanol ved -20°C, optagelse af bundfaldet i 100 mmol phosphatpuffer med pH 7,0 og afsluttende dialyse 20 mod samme puffer.
Til 10 ^il af en prøveopløsning, der er tilberedt, så prøvetilberedningens ekstinktion ligger mindst 10%, men ikke mere end 25% under 100%-værdiens, tilsættes 100 y.1 af en fortynding af det intestinale disaccharidase-kompleks i 25 0,1 molær maleinat-puffer, pH 6,25, og forinkuberes i 10 mi nutter ved 37°C. Fortyndingen af disaccharidase-komplekset justeres til en aktivitet på 0,1 SE/ml.
Herefter igangsættes den saccharolytiske reaktion ved tilsætning af 100 jil af en 0,4 molær opløsning af sac-3Q charose ("SERVA 35579") i 0,1 molær maleinat-puffer, pH 6,25 og standses efter en inkubationsvarighed på 20 minutter ved 37°C ved tilsætning af 1 ml glucose-dehydrogenase-reagens (1 lille flaske lyophiliseret glucose-dehydrogenase-mutaro-taseblanding ("MERCK 14053") og 331,7 mg β-nicotinamid-ade-35 nin-dinucleotid (fri syre, "BOEHRINGER", renhedsgrad I) opløst i 250 ml 0,5 molær tris-puffer, pH 7,6) . Til påvisning
DK 155321 B
8 o o af glucosen inkuberes i 30 minutter ved 37 C og fotometreres til sidst ved 340 niti mod blindreagens (med enzym, men uden saccharose).
Beregningen af inhibitorens hæmningsvirkning vanskeliggøres derved, at selv ganske små ændringer i prøvesy- 5 stemet, f.eks. en 100%-værdi, der varierer ganske lidt fra bestemmelse til bestemmelse , har en indflydelse på prøveresultatet, som man ikke kan se bort fra. Man undgår disse vanskeligheder, idet man ved hver bestemmelse lader en stan-dard følge med; som standard fungerer en saccharase-inhibitor med formlen C25H43°i8N' ^er ^ar en hæmningsvirk ning på 77 700 SIE/g og ved anvendte mængder på 20-30 ng i prøven fører til en hæmning af den ovenfor anførte størrelsesorden. Når man kender differencen mellem 100%-værdiens eks-tinktion og ekstinktionen for den af standard hæmmede til-
1 O
beredning, kan man ud fra ekstinktionsdifferencen mellem 100%-værdien og den af prøveopløsningen hæmmede tilberedning under hensyntagen til den anvendte mængde inhibitor på kendt måde udregne dennes specifike hæmningsvirkning, udtrykt i 2Q saccharase-inhibitor-enheder pr. gram (SIE/g).
In vitro-resultater ved saccharaseinhibitionstest Eks. nr. Aktivitet (SIE/g)
Desoxyno-j ir imycin 25 (USA-patentskrift nr. 4.065.562) 466200 4 2354310 5 139860 6 1631700 - 3108000 30 7 1235430 8 590520 9 489510 10 1313130 11 893550 35 12 481740 13 1149960
O
9
DK 155321 B
Eks. nr. Aktivitet (SIE/g) 14 1344210 15 1390830 16 310800 - 466200 5 17 916860 18 497280 19 714840 20 388500 21 1600620 10 23 1655010 24 1149960 25 1437450 26 1118880 27 1460760 15 28 777000
Eksempel 1
Fremstilling af udgangsmateriale 2,6-Imino-2-hydroxymethyl-2,6-didesoxy-L-ido (L-gulo)hexpnsy-20 renitril
En opløsning af 46,6 g 6-amino-6-desoxy-L-sorbofu-ranose-hydrochlorid-monohydrat sættes til 200 ml 0,5N saltsyre med 14,7 g natriumcyanid og omrøres i 3 timer. Herefter inddampes ved 25°C i vakuum til en tynd sirup, der tilsættes 25 200 ml methanol/ethanol (1:1) og filtreres fra det udskilte salt. Filtratet inddampes ved 25°C i vakuum, det opnåede krystallinske faste stof omrøres med ethanol, suges fra og vaskes med ethanol og diethylether. Herved fås 34,5 g (92% af det teoretiske) farveløse krystaller med smeltepunkt 156°C 30 (sønderdeling).
35 0 10
DK 155321 B
Rf-værdi = 0/194 (løbemiddel 1)
Rf-værdi = 0,119 (løbemiddel 2)
Rf-værdi = 0,6 (løbemiddel 3)
Flydemiddel 1 = chloroform/methanol/25% ammoniak i 5 volumenforhold 6:4:1
Flydemiddel 2 = chloroform/ethylacetat/methanol/ 25% ammoniakopløsning i volumenforhold 40:40:30:1
Flydemiddel 3 = ethylacetat/methanol/vand/25% 10 ammoniakopløsning i volumenforhold 120:70:10:2
Eksempel 2
Fremstilling af mellemprodukt 15 2-Åmino-methyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin
HO 0H
X0H
r t^ch2nh2
20 CH20H
H
15 g 2,6-imino-2-hydroxymethyl-2,6-didesoxy-L-ido-(L-gulo)hexonsyrenitril opløses i 200 ml vand og hydrogeneres katalytisk efter tilsætning af Raney-nikkel ved 3,5 bar.
25 O
Katalysatoren filtreres fra, og opløsningen inddampes ved 25 C
i vakuum. Remanensen røres med 300 ml methanol ved 40°C og efter tilsætning af et filtreringshjælpemiddel filtreres der. Efter inddampning af det lysegule filtrat fås 11,4 g (75% af 3Q det teoretiske) af den ønskede forbindelse i form af et gulligt skum.
Rf-værdi = 0,34 (DC-færdigplader Merck med kiesel- gel 60 F 254, løbemiddel: metha- nol/chloroform/25% ammoniak - oc 90:60:60) 35 11
DK 155321 B
o
Eksempel 3
Fremstilling af mellemprodukt 2-Aminomethyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin- -dihydrochlorid 5
OH
OH
Γ I^CH2-NH2 .2 H Cl
Sg^ScHaOH
10
15 g 2,6-imino-2-hydroxymethyl-2,6-didesoxy-L-ido-(L-gulo)-hexonsyrenitril (eksempel 1) hydrogeneres i 200 ml vand i nærværelse af Raney-nikkel katalytisk ved 3,5 bar. Katalysatoren filtreres fra, opløsningen tilsættes 80 ml IN
1 R
saltsyre og inddampes. Den fremkomne remanens krystalliserer ved inddampning med methanol. Der tilsættes methanol, suges fra og vaskes med methanol, hvorved fås 12,4 g 2-amino-methyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin-dihydrochlo-rid med smeltepunkt 245°C under sønderdeling.
20
Eksempel 4 2-(N^-Phenylureidomethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy- piperidin
25 OH
H0 OH
T Uch2 -NH-CO-NH-^3)
^N^CHgOH W
H
30 7,95 g (30 mmol) 2-aminomethyl-2-hydroxymethyl--3,4,5-trihydroxypiperidin-dihydrochlorid (eksempel 3) opløses i en blanding af 60 ml (60 mmol) IN kaliumhydroxid og 60 ml methanol, og hertil sættes dråbevis ved -10°C 4,9 ml (42 mmol) phenylisocyanat. Der omrøres i 5 timer ved 20°C, tilsættes yderligere 2 ml phenylisocyanat og omrøres i 20 timer. Der fortyndes med 50 ml vand og ekstraheres to gange 35
O
12
DK 155321 B
med ether. Den vandige fase inddampes, og remanensen optages i lidt methanol og påføres en 120 cm lang og 4 cm bred kolonne, der som stationær fase indeholder cellulose og som mobil fase acetone. Herefter elueres først med acetone, dernæst 95% og endelig 90% acetone. De enkelte fraktioner 5 undersøges ved hjælp af tyndtlagschromatografi for indhold af den søgte forbindelse. De fraktioner, der indeholder det ønskede produkt, kombineres og inddampes, hvorved der fås 5,8 g 2-(N^-phenylureidomethyl)-2-hydroxymethy1-3,4,5-tri-hydroxypiperidin som farveløst skum.
Rf-værdi = 0,294 (løbemiddel 1).
Massespektrum: de vigtigste spidser i det øverste masseområde er: m/e = 280, m/e = 186, m/e = 162.
15 Eksempel 5 2-(N *-Allyl-thioureidomethyl)-2-hydroxymethy1-3,4,5-trihy- droxypiperidin
OH
HO OH
20 T jLcH2 -NH-CS-NH-CH2 -CH=CHa
OH
2,65 g (10 mmol) 2-aminomethyl-2-hydroxymethy1--3,4,5-trihydroxypiperidin-dihydrochlorid (eksempel 3) op-løses i en blanding af 20 ml IN natriumhydroxid og 40 ml methanol og hertil sættes dråbevis under isafkøling 2,0 ml allylsennepsolie i 20 ml ethylacetat. Der omrøres i 18 timer ved stuetemperatur, hvorefter der inddampes. Remanensen omrøres med lidt methanol og det uopløselige salt filtreres w fra og påføres en 120 cm lang og 4 cm bred kolonne, der som stationær fase indeholder cellulose og som mobile fase acetone. Der elueres med acetone og derefter med vandig acetoneopløsning, hvis indhold af vand øges. De enkelte fraktioner un-dersøges ved hjælp af tyndtlagschromatografi. Fraktionerne med det ønskede produkt kombineres og inddampes, hvorved der 13
DK 15532 1 B
o fås 1,5 g 2-(N-allyl-thioureidomethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5--trihydroxypiperidin som et næsten farveløst amorft fast produkt.
Massespektrum: de vigtigste spidser i det øverste 5 masseområde er: m/e = 260, m/e = 234, m/e = 203, m/e = 162.
Rf-værdi = 0,343 (løbemiddel 1), 0,483 (løbemid- del 3) .
Eksempel 6 10 2-Hexyloxycarbonylaminomethyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihy- droxypiperidin ΌΗ
HOsA^OH
T jLcHe-NH-COOC6H13 15 ^^CH20H
Π 5,3 g 2-aminomethyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihy-droxypiperidin-dihydrochlorid (eksempel 3) opløses i 20 ml vand og der tilsættes 30 ml methanol og 8,4 ml triethylamin.
20 Til denne opløsning sættes dråbevis ved 0~5°C 7,8 ml chlor-myresyrehexylester i 30 ml ethylacetat. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur inddampes der. Remanensen disper-geres i vand/ethylacetat, faserne adskilles og ethylacetat-fasen vaskes en gang med vand. De kombinerede vandfaser 25 omrøres en time med 80 g "Amberlite" IR A 400 OH -form, der suges fra og inddampes. Remanensen opløses i lidt methanol og påføres en 120 cm lang og 4 cm bred kolonne, der som stationær fase indeholder cellulose og som mobil fase acetone.
Der vaskes med acetone. Stoffet fås ved eluering med 95% 30 acetone. Efter inddampning fås 2,4 g af et næsten farveløst gult skum.
Rf-værdi: 0,542 (løbemiddel 1), 0,143 (løbemiddel 2) .
35
DK 155321 B
14
O
Yderligere eksempler er anført i nedenstående tabeller.
-vV, 5 j>2 /* •1 *
R
Analogt med vigt. Rf-værdi 10 Eks* . n masse- (løbe- nr. r1 r2 eKS* spids, middel) _,_,_, nr. , m/e |_ 7 H -CH0-Mi-CO-NH-^_-Cl 12 235 0,302 (1) * 187 0,402 (3) 162 15------ 8 H -CH--NH-CO-NH-CH, 12 218 0,146 (1) * 187 0,119 (3) 162 9 H -CH0-NH-CO-NH-C0H[- 12 232 0,198 (1) 187 20 162 0,184 (3) 10 H -CH0-NH-CO-NH-(o\-OC„H,- 12 187 0,292 (1) * 163 163 0,352 (3) 11 H -CH9-NH-C0-NH-0 -ΟΚΉ-ΟΟΟΟ,Ης 12 217 0,368 (1) Å 191 25 187 0,419 (3) 162 12 H -CH2-NH-CO-NH-CH2-<^) 12 187 0,307 (1) 106 0,328 (3) 30 13 H -CH2-NH-CO-NH-^^)-CH3 12 187 0,311 (1) 133 0,377 (3) 14 H <H.-NH-CO-NH-/\\ 12 187 0,321 (1) N^cf 162 ^3 161 35
O
15
DK 155321 B
Analogt vigt.
med masse- Rf-værdi
Eks. eks. spidser (løbe- nr. R2__nr._m/e middel) 5 15 H -CH^-NH-CS-NH-^N 12 234 Λ \=/ 203 0,454 (1) 162 93 16 H -CH»-NH-CS-NH-CH- 12 234 0,222 (1) 203 10 162 0,308 (3) 17 H -CH^-NH-CO-NH-^N -NO- 13 2 W 2 206oc 18 H -CH,-NH-CO-NH-CH9-CH=CH0 13 244 0,241 (1) ^ * 187 162 0,217 (3) 15------ 19 CH, -CH2-NH-00-NH-^_/) 9 201 0,426 (1) ' 176 119 20 H -CH2-NH-00-MI-C4H9 13 0,275 (3) 20 /—λ 21 H -CH^-NH-OO-NH-C7^) 13 187 0,315 (1) V-<rH 162 ^3 133 22 CH3 -CH2-NH-CS-NH-<^) 9 0,692 (3) 25 23 Η <Ή0-ΜΚ»-ΝΗ-^\\ -F 13 311 ^ >=/ 280 0,287 (1) 187 162 0,392 (1) 24 H -CH2-NH-COOCH3 19 0,278 (1) 30 35
O
16
DK 155321 B
OH
ho^A^h R2
5 Rx CH20H
Analogt med Rf-værdi
Eks. eks. (løbe- 10 nr. R^ R2 nr. middel) 25 H -CH2-NH-COOC2H5 6 0,36(1) 26 H -CHo-NH-C00CQH.Q 6 0,56(1) 15 z y ry 27 H -CH2-NH-COOC4H9 6 0,47(1) 28 H -CH2-NH-COOC12H25 6 0,61(1) 20 25 30 35

Claims (1)

  1. o DK 155321 B PATENTKRAV. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,4,5-tri-hydroxypiperidinderivater med formlen OH .„i™ , 'ΌΗλΟΗ R1 * 1 2 3 10 hvor R er hydrogen eller methyl, R er -C^NHCONHR , -CH2NHCSNHR3 eller -CH2NHCOOR4, hvor R3 er en C^-C^-alkyl- eller C2“C^-alkenylgruppe, en benzylgruppe eller en phenyl- gruppe, der eventuelt er substitueret med C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, halogen, nitro, CF3, carboxy, C^-C^-carb- 15 alkoxy, amino eller med en gruppe -CH=CH-COOC2H3, og R4 er en C^-C^-alkylgruppe, kendetegnet ved, at 2,6-imino-2-hydroxymethyl-2,6-didesoxy-L-ido(L-gulo)-hexon- syrenitril med formlen HO 9H OH . . . B ^CH20H hydrogeneres katalytisk til en forbindelse med formlen 25 OH HO J OH X^E2m2 <IV> 30 i hvilken forbindelse den primære aminogruppe derefter omsættes med en forbindelse med formlen Z X=C—Y-R 35 hvor X er oxygen eller svovl, O DK 155321 B Y er oxygen eller nitrogen, og Z er halogen, og R er R4, når Y er oxygen, og Z er en direkte 3 o binding mellem carbonatomet og Y, og R er R , når Y er nitrogen, og alle de under denne reaktionsrække opståede forbindelser 5 om ønsket methyleres ved det sekundære nitrogenatom. 10 15 20 25 30 35
DK375079A 1978-09-09 1979-09-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater DK155321C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK365686A DK157012C (da) 1978-09-09 1986-07-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782839309 DE2839309A1 (de) 1978-09-09 1978-09-09 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate
DE2839309 1978-09-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK375079A DK375079A (da) 1980-03-10
DK155321B true DK155321B (da) 1989-03-28
DK155321C DK155321C (da) 1989-08-14

Family

ID=6049044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK375079A DK155321C (da) 1978-09-09 1979-09-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4278683A (da)
EP (1) EP0009633B1 (da)
JP (1) JPS5538388A (da)
AT (1) ATE1581T1 (da)
CA (1) CA1132571A (da)
DE (2) DE2839309A1 (da)
DK (1) DK155321C (da)
ES (1) ES483984A1 (da)
FI (1) FI72315C (da)
HU (1) HU180421B (da)
IL (1) IL58193A (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT7928324A0 (it) * 1979-12-21 1979-12-21 Chimosa Chimica Organica Spa Derivati piperidinici, stabilizzanti per polimeri sintetici.
DE3007078A1 (de) * 1980-02-26 1981-09-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel sowie in der tierernaehrung
DE3038901A1 (de) * 1980-10-15 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins
DE3620645A1 (de) * 1985-12-20 1987-07-02 Bayer Ag 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5043273A (en) * 1989-08-17 1991-08-27 Monsanto Company Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs
US5302321A (en) * 1990-03-30 1994-04-12 Aquas Corporation Anticorrosive method of stream and condenser systems
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
DE19729640A1 (de) * 1996-08-17 1998-02-19 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzamiden oder Aminobenzamiden
ES2579628T3 (es) 2009-02-23 2016-08-12 Emergent Virology Llc Iminoazúcares y métodos de tratamiento de enfermedades virales
JP5951996B2 (ja) * 2009-02-24 2016-07-13 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション イミノ糖及びアレナウイルス感染症を治療する方法
JP5634510B2 (ja) 2009-06-12 2014-12-03 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション イミノ糖ならびにブニヤウイルスおよびトガウイルス疾患を治療する方法
CN102625796B (zh) * 2009-09-04 2015-03-11 联合治疗公司 治疗正粘病毒感染的方法
WO2011028781A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 United Therapeutics Corporation Methods of treating poxviral infections
ES2527623T3 (es) * 2009-09-04 2015-01-27 United Therapeutics Corporation Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por filovirus
WO2017192599A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Florida State University Research Foundation, Inc. Treatment of zika virus infections using alpha-glucosidase inhibitors
EP4106752A4 (en) 2020-02-21 2024-03-20 Florida State University Research Foundation, Inc. TREATMENT OF HUMAN CORONAVIRUS INFECTIONS USING ALPHA-GLUCOSIDASE-GLYCOPROTEIN PROCESSING INHIBITORS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065562A (en) * 1975-12-29 1977-12-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method and composition for reducing blood glucose levels

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065562A (en) * 1975-12-29 1977-12-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method and composition for reducing blood glucose levels

Also Published As

Publication number Publication date
DE2839309A1 (de) 1980-03-27
US4278683A (en) 1981-07-14
DK155321C (da) 1989-08-14
ES483984A1 (es) 1980-05-16
JPS5538388A (en) 1980-03-17
FI72315C (fi) 1987-05-11
JPS6241503B2 (da) 1987-09-03
CA1132571A (en) 1982-09-28
FI792769A (fi) 1980-03-10
EP0009633A1 (de) 1980-04-16
DK375079A (da) 1980-03-10
IL58193A0 (en) 1979-12-30
EP0009633B1 (de) 1982-09-22
IL58193A (en) 1983-05-15
ATE1581T1 (de) 1982-10-15
HU180421B (en) 1983-03-28
FI72315B (fi) 1987-01-30
DE2963736D1 (en) 1982-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK155321B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater
HU182449B (en) Process for preparing new 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives
US4871747A (en) 3-Amino-4,5-dihydroxypiperidines, process for their preparation and their use
US4533668A (en) Antihyperglycemic moranoline derivatives
EP0749423B1 (en) Piperidines and pyrrolidines
CS199690B2 (cs) Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů
US4407809A (en) N-phenoxy(or thio)hydrocarbon 3,4,5-trihydroxypiperidine derivatives, their use in medicine and in animal nutrition
US4312872A (en) 1-Alka-2,4-dienyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidines as inhibitors of α-glucoside hydrolases
JPH01131156A (ja) ピペリジン誘導体
US4536493A (en) Saturated aminocyclitol derivatives, their preparation and medicaments containing these compounds
EP0074628B1 (en) Ascochlorin derivatives; process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
CA1146558A (en) 3,4,5-trihydroxypiperidine compounds, their production and their use as medicaments and in animal nutrition
EP0019440B1 (en) Benzimidazolone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4328233A (en) α-Glucosidase inhibiting 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-piperidines
US3829434A (en) Piperidinesulfonylurea derivatives
EP0079675A1 (en) Oxazolidinedione derivatives
KR102401818B1 (ko) 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 및 이의 용도
US4499303A (en) Antihyperlipidemic N-benzoylsulfamates, N-benzylsulfamates and benzylsulfonamides
US5962454A (en) Neovascularization inhibitor
EP0060176A1 (fr) Trifluorométhylphényltétrahydropyridines substituées à activité anorexigène, un procédé de préparation et compositions pharmaceutiques
US4293551A (en) N-Amino-3,4,5-trihydroxypiperidines, their production and their medicinal use
US3887561A (en) Piperidinesulfonylurea derivatives
US3944524A (en) 4-Substituted-1-piperidinesulfonamides
DK157922B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4,5-trihydroxypiperidinderivater
JPH05163292A (ja) ３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed