DK154650B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af sukkerderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af sukkerderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK154650B DK154650B DK262480AA DK262480A DK154650B DK 154650 B DK154650 B DK 154650B DK 262480A A DK262480A A DK 262480AA DK 262480 A DK262480 A DK 262480A DK 154650 B DK154650 B DK 154650B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- tetrahydro
- tetramethyl
- formula
- naphthyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/33—Polycyclic acids
- C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i
DK 154650 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte sukkerestere og glycosider med formlen I
{o/*3 V~R5 . I
OR4 hvor R^ betegner en gruppe -Ch^OH, -Ch^OR®, -COR^ eller 2 3 4
-CONH2, R betegner hydrogen eller lavere alkanoyl, R og R
6 5 5 betegner hydrogen, lavere alkanoyl eller en gruppe R , R betegner 6 8 6 lavere alkoxy, en gruppe OR eller OR , R betegner en gruppe med formlen >C^: R^ betegner hydroxy, lavere alkoxy eller OM, og M betegner en g kation, og R betegner en gruppe med formlen 1 6 2 10 hvorhos R betegner en gruppe Ch^OR , R betegner hydrogen, og et af symbolerne R3 og R4 betegner hydrogen og det andet en gruppe 2
DK 154650 B
6 o 5 i R , når R betegner lavere alkoxy, og hvorhos R betegner en 7 2 3 4 5 gruppe -COR , og R , R og R^ betegner lavere alkanoyl, når R° fi 1 betegner en gruppe OR , og hvorhos R betegner en gruppe -Ch^OH, -COR7 eller -CONh^, og R2, R3 og R4 betegner hydrogen o 5 8 5 eller lavere alkanoyl, når R betegner en gruppe OR .
En foretrukken klasse af de her omhandlede forbindelser er forbindelserne med formlen la ch2or6 -
Ia
Jr41 ' 51 31 41
hvor R betegner lavere alkoxy, og et af symbolerne R og R
6 6 betegner en gruppe R , og det andet betegner hydrogen, og R har 10 den ovenfor angivne betydning.
51
Af særlig interesse er forbindelserne med formlen la, hvor R betegner methoxy, især a-methoxy.
En anden, foretrukken klasse af forbindelser er sådanne med formlen Ib COR7 Æy»». ,o /r-oN—h or42 15 hvor R22, R32 og R42 betegner lavere alkanoyl, og R6 og R7 har den ovenfor angivne betydning.
Blandt disse forbindelser foretrækkes især forbindelser, hvor R7 betegner methoxy.
3
DK 154650 B
Et andet aspekt af den foreliggende opfindelse angår forbindelserne med formlen I c s„cV-s ·· ' OR43 hvor betegner en gruppe Ch^OH, COR^ eller CONl·^, og R^, 33 43 8 R og k* betegner hydrogen eller lavere alkanoyl, og R har den 5 ovenfor angivne betydning.
Blandt forbindelserne med formlen le foretrækkes især sådanne, hvor R betegner -CONH2 eller -COONa og R , RJ og RH betegner hydrogen.
Udtrykket "lavere" skal her fortrinsvis betegne grupper med op til 7 10 carbonatomer. Eksempler på lavere alkanoylgrupper er acetyl, pro-pionyl og butyryl. Eksempler på lavere alkoxygrupper er methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy. En i gruppen R7 indeholdt kation er fortrinsvis en al kalimetal kation, især Na .
Forbindelserne med formlen I kan i henhold til den foreliggende 15 opfindelse fremstilles ved, at a) en forbindelse med formlen II eller ΙΙ-Ί
CH2OH
/oh V^r51 H
ho\L-/ ΌΗ COR7 ..-1 4
DK 154650 B
51 6 hvor R betegner lavere alkoxy, omsættes med en syre R OH eller et reaktionsdygtigt derivat deraf i nærværelse af et vand- eller syrebindende middel, eller
b) en forbindelse med formlen III
CH2OAc
/oAc Vs^OR8 IH
AcoM-/ OAc
O
5 hvor Ac betegner acetyl, og R har den ovenfor angivne betydning, deacetyleres, eller
c) en forbindelse med formlen IV
A,kyl0\c^° ,,νΞ)-0"· iv OR4 behandles med methanolisk ammoniak, og en vunden forbindelse med i den almene formel I, hvor R betegner laver alkoxycarbonyl, omdan- 10 nes, om ønsket, til en forbindelse, hvor R betegner carboxyl, eller et salt af en sådan forbindelse.
ø
Som reaktionsdygtigt derivat af syren R OH kan især anvendes halo-geniderne, f.eks. chloridet. Omsætningen ifølge fremgangsmådevariant a) sker hensigtsmæssigt i et inert opløsningsmiddel. Eksempler på 15 opløsningsmidler er ethere, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller vand eller blandinger deraf. Eksempler på til denne omsætning egnede baser er organiske baser såsom pyridin, homologe deraf og uorganiske baser såsom alkalimetalcarbonater. Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt ved temperaturer fra 0°C til stuetempe-20 ratur.
DK 154650 B
5
Deacetyleringen ifølge fremgangsmådevariant b) kan gennemføres ved behandling med baser såsom alkalimetalalkoxider f.eks. natriummeth-oxid i methanol. Denne omsætning kan gennemføres ved stuetemperatur.
5 Omsætningen ifølge fremgangsmådevariant c) kan gennemføres ved at behandle en forbindelse med formlen IV med methanolisk ammoniak ved stuetemperatur.
Omdannelsen af en alkoxycarbonylgruppe R i en forbindelse med formlen I til carboxylgruppen eller en carboxylatgruppe kan gen-10 nemføres ved hydrolyse, f.eks. med alkali såsom alkoholiske alkalimetal hydroxider. De således vundne salte kan ved neutralisering, + f.eks. med kationbyttere i H -form, omdannes til de fri syrer.
Udgangsforbindelserne kan fremstilles som beskrevet i eksemplerne eller i analogi dermed.
15 Forbindelserne med formlen I har værdi som aktivstoffer til farma-ceutika, f.eks. til behandling af neoplasmer, især til topisk administration. De kan endvidere anvendes til behandling af acne og psoriasis og til behandling af betændelsesagtige og allergiske dermatoser. Forbindelserne udmærker sig især ved god tolerabilitet, f.eks. mang-20 len på hudirritation ved topisk administration.
Den tumorhæmmende virkning hos forbindelserne testes hos mus, hos hvilke der ved behandling med dimethylbenzanthracen og crotonolie er frembragt hudpapiliomer. Ved administration af forbindelserne med formlen I iagttages en degeneration af papillomerne. Fo rsøg s resulta-25 terne fremgår af tabel I.
6
DK 154650 B
Tabel I
Reduktion af papillomernes Forbindelse Dosis diameter i % 5 A 0,1 22 B 6 33 C 1,5 38 D 0,75 57 E 0,4 69 10 F 0,1 25 G 0,1 57 A: p-((E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyl)benzyl-&-glucopyranosid.
B: p-((E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-15 propenyl) benzyl-Ø-D-glucopyranosiduronamid.
C: Natrium-p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thyl) propenyl) benzyl-$-D-glucopyranosiduronat.
D: Methyl-2,6-bis-0-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl) benzoyl)-α-D-glucopy ranosid.
20 E: Methyl-3,6-bis-0-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetram-ethyl-2-naphthyl)propenyl)benzoyl)-<x-D-glucopy ranosid.
F: Methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-l-0-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl) propenyl) benzoy l)-a-D-gluco-pyranuronat. 1 2 3 ’ G: Methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-1-0-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 2 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl) propenyl) benzoy l)-|3-D-glucopy- 3 ranuronat.
7
DK 154650 B
Forbindelserne med formlen I kan anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater. De til systemisk anvendelse beregnede præparater kan f.eks. fremstilles ved, at en forbindelse med formlen I som virksom bestanddel sættes til ikke-toxiske, inerte, i 5 sådanne præparater sædvanlige faste eller flydende bærere. Midlerne kan administreres enteralt eller parenteralt. Til enteral administration er; f.eks. midler i form af tabletter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensioner, opløsninger eller suppositorier egnede. Til parenteral administration er midler i form af infusions- eller injektionsopløsninger 10 egnede.
Den dosering, i hvilken de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelse administreres, kan variere alt efter anvendelsen og anvendelsesvejen samt patientens behov.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede 15 forbindelser kan administreres i mængder på fra ca. 0,01 til 5 mg daglig i én eller flere doseringer. En foretrukken administrationsform er kapsler med et indhold på fra ca. 0,1 mg til ca. 1,0 mg aktiv bestanddel.
Præparaterne kan indeholder inerte eller også farma kodynamiske 20 aktive tilsætningsstoffer. Tabletter eller granuler kan f.eks. indeholde en række bindemidler, fyldstoffer, bærestoffer eller fortyndingsmidler. Flydende præparater kan f.eks. foreligge i form af en steril, med vand blandbar opløsning. Kapsler kan ved siden af den aktive bestanddel yderligere indeholde et fyldstof eller fortykkel-25 sesmiddel. Endvidere kan smagskorrigerende midler samt de sædvanligvis som konserverings-, stabiliserings-, fugtighedsbevarelses- og emulgeringsmidler anvendte stoffer og endvidere også salte til ændring af det osmotiske tryk, puffere og andre tilsætninger være til stede. 1
De ovenfor nævnte bærestoffer og fortyndigsmidler kan bestå af organiske eller uorganiske stoffer, f.eks. vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum, poiyalkylengly-coler eller lignende. Det er en forudsætning, at alle de fremstillingen af præparaterne anvendte hjælpestoffer er ikke-toxiske.
8
DK 154650 B
Til topisk anvendelse anvendes de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser hensigtsmæssigt i form af salver, tinkturer, cremer, opløsninger, lotioner, sprays eller suspensioner. Der foretrækkes salver, cremer samt opløsninger. Disse 5 til topisk anvendelse bestemte præparater kan fremstilles ved, at de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser som aktiv bestanddel blandes med ikke-toxiske, inerte, til topisk behandling egnede, i sådanne præparater sædvanlige faste eller flydende bærere.
10 Til topisk anvendelse er hensigtsmæssigt fra ca. 0,01 til ca. 0,3 %’s, fortrinsvis fra 0,02 til 0,1%'s, opløsninger samt fra 0,05 til ca. 5%'s, fortrinsvis ca. 0,05 til ca. 1%'s, salver eller cremer egnede.
Præparaterne kan eventuelt blandes med en antioxidant, f.eks. tocopherol, N-methyl-ϊ-tocopheramin samt butyleret hydroxyanisol eller 15 butyleret hydroxytoluen.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
En opløsning af 3,4 g methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-a-D-glycopyranuronat 20 i 40 ml pyridin omsættes ved 0°C med en opløsning af p-((E)-2-(5,6,- 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzoylchlorid i 70 ml ether. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over og inddampes til tørhed, og remanensen chromatograferes på silicagel med hexan-ethylacetat. Herved fås methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-1-0-(p-25 ((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)-b$nzoyl)-D-glucopyranuronat i form af en blanding af β- og o-ano-merer (ca. 4:1). Smeltepunkt 149 - 150°C (omkrystalliseret af ethanol), Mq'* = 3° (c = 1 i chloroform).
Det som udgangsmateriale anvendte syrechlorid kan fremstilles som 30 følger: 9
DK 154650 B
p-((E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)prope-nyl)benzoesyreethylester hydrolyseres med vandig-ethanolisk kaliumhydroxid ved 55°C i 18 timer til den tilsvarende carboxylsyre, og syren omdannes med thionylchlorid i pyridin og N,N-dimethylformamid 5 til syrechloridet.
Eksempel 2.
En blanding af 3,5 g p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naphthyl)propenyl)benzoesyre, 1,05 g Ν,Ν'-dicyclohexyl-carbodiimid og 0,65 g 4-dimethylaminopyridin i 450 ml dichlormethan 10 holdes i 5 timer ved stuetemperatur. Dicyclohexylurinstoffet frafil-treres, og filtratet tilsættes 1,7 g methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-a-D-glu-copyranuronat, 1,05 g Ν,Ν’-dicyclohexylcarbodiimid og 0,65 g 4-dimethylaminopyridin og lades henstå natten over ved stuetemperatur. Blandingen filtreres derefter, filtratet inddampes, og remanensen 15 chromatograferes. Herved fås en blanding af a- og β-anomerer (ca.
3:2), som ved chromatografi på en silicagelsøjle (Merck, hexan-ethyl-acetat) opspaltes. Herved fås methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-1-0-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl) benzoyl)-o-D-glucopyranu ronat, smeltepunkt 172°C (omkrystalliseret af 20 ethanol), [α]ρ = +104,1° (c = 1 i chloroform), og den tilsvarende o 2 5 (5-anomer, smeltepunkt 161 C (omkrystalliseret af ethanol), [α]β = -24,6° (c = 1 i chloroform).
Eksempel 3.
En opløsning af 100 millimol p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te-25 tramethyl-2-naphthyl)propenyi)benzoylchlorid i 450 ml ether sættes under omrøring ved 0°C i løbet af 1 time til en opløsning af 19,5 g methyl-a-D-glucopyranosid i 500 ml pyridin. Blandingen omrøres i yderligere 4 timer ved 0°C og 16 timer ved stuetemperatur og inddampes derefter til tørhed. Remanensen opløses i ethylacetat, og 30 ekstrakten vaskes med 3N saltsyre, vand, mættet vandig natriumbi-carbonatopløsning og vand. Efter tørring over natriumsulfat inddam-
DK 154650 B
10 pes den organiske fase, og remanensen chromatograferes på silicagel (hexan-ethylacetat), hvorved fås methyl-2,6-bis-0-(p-((E)-2-(5,6,- 7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyi)propenyl) benzoyl )-cc- D-glucopyranosid, smeltepunkt 203 - 204°C (omkrystalliseret af ethyl-2 5 o 5 acetat), [o]^ = +27,4 (c = 1 i chloroform) og methyI-3,6-bis-0-(p- ((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyI-2-naphthyl)propenyI)-benzoyl)-a-D-glucopyranosid, smeltepunkt 128 - 129°C (under sønder-deling, omkrystalliseret af methanol), [ajp = +135° (c = 1 i chloroform) .
10 Eksempel 4.
En opløsning af 3,9 g p-((E)-2-(5,6,7,8~tetrahydro-5,5,8,8-tetrame- thyl-2-naphthyl)propenyl)benzyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-{J-D-glucopyr- anosid i 150 ml 0,1 N natriummethoxid i methanol holdes i 30 minutter ved stuetemperatur, neutraliseres med "Amberlite" IR-120 kation- 15 bytter (H-form) og inddampes. Ved omkrystallisation af 2-propanol fås p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propen- o 2 5 yl)benzyl-fS-D-gIucopyranosid, smeltepunkt 156 - 157 C, [o]^ = -23,8° (c = 1 i pyridin).
Fremstilling af udgangsstoffet: 20 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalen omsættes med ace- tylchlorid og AICI^ i nitrobenzen til (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te-tramethyl-2-naphthyl)methylketon. Ved reduktion af ketonen med lithiumaluminiumhydrid i ether fås 5,6,7,8-tetrahydro-a,5,5,8,8-pen-tamethyl-2-naphthalen-methanol, som med phosphortribromid i ether/-25 hexan i nærværelse af lidt pyridin omdannes til 2-bromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalen. Ud fra bromethylforbindel-sen fås med triphenylphosphin i xylen under opvarmning i 12 timer (1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthy l)ethyl)triphen-ylphosphoniumbromid, hvoraf ved en Wittig-reaktion med 4-ethoxy-30 carbonylbenzaldehyd fås p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te- tramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzoesyreethylester, smeltepunkt 90 -91°C. Esteren reduceres med lithiumaluminiumhydrid i ether/tetrahy-
„ DK 154650 B
d rof uran til p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thyl)propenyl)benzylalkohol, smeltepunkt 123 - 124°C (omkrystalliseret af methanol).
En blanding af 5 g af denne alkohol, 6,3 g 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-5 D-glucopyranosylbromid og 1,5 g kviksølv(ll)cyanid opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer i 250 ml toluen. Saltene frafiltreres, og opløsningen vaskes med mættet natriumhydrogencarbonatopløsnmg og vand, tørres og inddampes. Ved omkrystallisation af methanol fås p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)prø-10 penyl)benzyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glucopyranosid, smeltepunkt 134 - 135°C (omkrystalliseret af methanol).
Eksempel 5.
En opløsning af 2,8 g methyI-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzyl-2,3,4-tri-0-acetyl-p-D-gIuco- 15 pyranosid) uronat i 100 ml methanolisk ammoniak (næsten mættet ved 0°C) lades henstå i 3 dage ved stuetemperatur og inddampes derefter.
Ved omkrystallisation af ethanol fås p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzyl-fS-D-glucopyranosid- o 2 5 o uronamid, smeltepunkt 194 C [aj^ = -38 (c = 1 i pyridin).
20 Eksempel 6.
Ud fra p- ((E)-2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-propenyObenzylalkohol og methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-a-D-glucopyrano-sylbromid-u ronat fås methyl-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzyl-2,3,4-tri-0-acetyl-fi-D-gluco-25 pyranosid)uronat, smeltepunkt 162 - 163°C (omkrystalliseret af ethanol)/ = “59,7° (c = 1 i chloroform).
Eksempel 7.
12
DK 154650 B
I analogi med eksempel 4 fis ud fra methyl-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetra- hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzyl-2,3,4-tri-0- acetyl-Ø-D-glucopy ranosid) uronat methyl-(p-((E) -2-(5,6,7,8-tetra- 5 hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzyl-3-D-glucopy- ranosid)uronat, smeltepunkt 103 - 104°C (sønderdeling, omkrystalli- 2 5 o seret af isopropylether), [a]p = -65,6 (c = 1 i chloroform).
Eksempel 8.
1,9 g methyl-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-10 naphthyl)propenyl)benzyl-&-D-glucopyranosid)uronat opvarmes under tilbagesvaling i 1 time i 190 ml methanol med 10,8 ml IN methanolisk natriumhydroxid. Efter tilsætning af 2-propanol til uklarhed og afkøling krystalliserer natrium-p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-te-tramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzyI-3-D-glucopyranosid-u ronat, 15 smeltepunkt 240 - 242°C (sønderdeling) [a]p^ = -44,1° (c = 1 i vand).
Eksempel 9.
En opløsning af 4,3 g methyl-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzyl-p-D-glucopy ranosid) uronat 20 opvarmes under tilbagesvaling i 1 time i 430 ml methanol med 24,5 ml 1N methanolisk natriumhydroxid og inddampes derefter. Remanensen opløses i 100 ml vand, opløsningen neutraliseres med "Amberlite" IR-120 (H )-harpiks og frysetørres. Herved fås p-((E)-2-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzyl-fl-D-gluco- 25 pyranosid-uronsyre, smeltepunkt 174 - 175°C (sønderdeling, omkry- 2 5 o stalliseret af methanol-benzen), [o]p = -28° (c = 1 i pyridin).
E ksempel A. ' 13
DK 154650 B
Kapsler til oral administration kan have følgende sammensætning: per kapsel 5 Methyl-2,6-bix-0-(p-((E)-2-I5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyI)benzoyl)-a-D-glucopyranosid 0,1 mg
Voksblanding 50,5 mg 10 Vegetabilsk olie 98,9 mg
Trinatriumsalt af ethylendiamin-tetraeddikesyre 0,5 mg
Eksempel B.
Methyl-2,6-bis-0-(p-((E)-2-(5,6,7,8-15 tetrahyd ro-5,5,8,8-tetramethyl -2- naphthyl)propenyI)benzoyl)~a-D-glucopyranosid 0,1 g
Vaseline, hvid 35,0 g
Voks, hvid 10,0 g 20 Paraffinolie, tyktflydende 18,0 g DEHYMULS E* 7,0 g
Benzoesyre, ren 0,2 g
Vand, afsaltet ad 100,0 g
Claims (9)
10 Benzoesyre, ren 0,2 g Vand, afsaltet ad 100,0 g * højeremolekylær aliphatisk blandingsester, forhandler: Deutsche Hydrierwerke. Patentkrav.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af sukkerderivater med den almene formel I R1 (or2 )-~r5 . I OR4 i 6 7 hvor R betegner en gruppe -CF^OFI, -CF^OR , -COR eller 2 3 4 -CONF^, R betegner hydrogen eller lavere alkanoyl, R og R 6 5 betegner hydrogen, lavere alkanoyl eller en gruppe R , R betegner 6 8 6 20 lavere alkoxy, en gruppe OR eller OR , R betegner en gruppe med formlen DK 154650B R7 betegner hydroxy, lavere alkoxy eller OM, hvor M betegner en 8 kation, og R betegner en gruppe med formlen 1 6 2 hvorhos R betegner en gruppe Cf^OR , R betegner hydrogen, og 3 4 et af symbolerne R og R betegner hydrogen, og det andet en 6 o 5 1 5 gruppe R , når R betegner lavere alkoxy, og hvorhos R betegner en gruppe -COR7, og R^, R^ og R^ betegner lavere alkanoyl, når R^ g i betegner en gruppe OR , og hvorhos R betegner en gruppe -Ch^OH, -COR7 eller -COfiJl·^ og R^, og R^ betegner hydrogen 5 8 eller lavere alkanoyl, når R betegner en gruppe OR , 10 kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II eller 11-1 CH2OH /oh \-R51 11 h<N—-/ OH . COR7 / ?Ac W.OH 11-1 AcøN-/ O Ac r *J g hvor R° betegner lavere alkoxy, omsættes med en syre R°OH eller et reaktionsdygtigt derivat deraf i nærværelse af et vand- eller syrebindende middel, eller DK 154650 B b) en forbindelse med formlen III CH2OAc ^OAc V^OR8 II! AcoM--/ OAc o hvor Ac betegner acetyl, og R har den ovenfor angivne betydning, deacetyleres eller c) en forbindelse med formlen IV A,kyl0\c^° OR4 5 behandles med methanolisk ammoniak, og· en vundet forbindelse med formlen I, hvor R betegner lavere alkoxycarbonyl, omdannes, om i ønsket, til en forbindelse, hvor R betegner carboxyl, eller et salt af en sidan forbindelse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med form- ,en ,a CHoOR6 J-x /øa31 Vn-/R.5.1 la H J\L_ OR41 51 31 41 hvor R betegner lavere alkoxy, og et af symbolerne R og R 6. betegner en gruppe R og og det andet betegner hydrogen, og R har den i krav 1 angivne betydning. DK 154650 B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, ken detegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formlen Ib COR1 ”λ?β31 /^0R6 le _/ OR42 hvor R , R og R betegner lavere alkanoyl, og R° og R* har den 5 i krav 1 angivne betydning..
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved* at der fremstilles forbindelser med form-len le R11 V0Re le R*3 O'!-/ * OR43 11. oq hvor R betegner en gruppe -Cf^OH, -COR1 eller -CONH^ R , 33 43 8 10. og R betegner hydrogen eller lavere alkanoyl, og R har den i krav 1 angivne betydning.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved,, at der fremstilles forbindelser med form-len la, hvor R betegner methoxy.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formlen Ib, hvor R^ betegner methoxy. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved,, at der fremstilles forbindelser med form-11 20 len le, hvor R betegner en gruppe -CONh^ eller -COONa. DK 154650 B
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles methyl-2,6-bis-0-(p- ((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)- benzoyl)-a-D-glucopyranosid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegn et ved, at der fremstilles methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-1-0-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahyd ro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thyDpropenyl) benzoyl)-α-D-glucopyranu ronat, methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-1-0-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-10 thyl)propenyl)benzoyl-p-D-glucopyran uronat, methyl-3,6-bis-0-(p- ((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)-benzoyl)-a-D-glucopy ranosid, p-((E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzyl-p-D-glucopyranosid, p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benz-15 yl-p-D-glucopyranosid-uronamid, methyl-(p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahy- dro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzyl-2,3,4-tri-0-acetyl-p-D-glucopy ranosid) u roant, methyl- (p- ((E) -2- (5,6,7,8-tetrahy-dro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl)benzyl^-D-glucopyrano-sid) uronat, natrium-p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrameth-20 yl-2-naphthyl)propenyl)benzyl^-D-gIucopyranosid-u ronat eller p-((E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propen-yl)benzyl-β-D-glucopyranosid-uronsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH580879 | 1979-06-21 | ||
| CH580879 | 1979-06-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK262480A DK262480A (da) | 1980-12-22 |
| DK154650B true DK154650B (da) | 1988-12-05 |
| DK154650C DK154650C (da) | 1989-05-01 |
Family
ID=4299652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK262480A DK154650C (da) | 1979-06-21 | 1980-06-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sukkerderivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4316983A (da) |
| EP (1) | EP0021339B1 (da) |
| JP (1) | JPS567798A (da) |
| KR (2) | KR840000678B1 (da) |
| AR (2) | AR225312A1 (da) |
| AT (1) | ATE2434T1 (da) |
| AU (1) | AU530478B2 (da) |
| CA (1) | CA1134819A (da) |
| DE (1) | DE3061891D1 (da) |
| DK (1) | DK154650C (da) |
| ES (2) | ES492616A0 (da) |
| FI (1) | FI67386C (da) |
| GR (1) | GR69283B (da) |
| HU (1) | HU184915B (da) |
| IE (1) | IE50463B1 (da) |
| IL (1) | IL60324A (da) |
| MC (1) | MC1338A1 (da) |
| NO (1) | NO148644C (da) |
| NZ (1) | NZ194061A (da) |
| PH (1) | PH16243A (da) |
| PT (1) | PT71435B (da) |
| ZA (1) | ZA803538B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4987223A (en) * | 1981-12-23 | 1991-01-22 | Choay S.A. | Derivatives of the uronic acid |
| US4388457A (en) * | 1982-02-11 | 1983-06-14 | University Patents, Inc. | Phyllanthostatin compounds |
| CH661516A5 (de) * | 1983-12-08 | 1987-07-31 | Hoffmann La Roche | Phenylnonatetraenoylzuckerderivate. |
| AU582758B2 (en) * | 1984-06-28 | 1989-04-13 | Mect Corporation | Sialic acid derivatives, galactose derivatives and method for producing the same |
| FR2569689B1 (fr) * | 1984-09-05 | 1990-11-16 | Oreal | Nouveaux derives du benzonorbornene, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| LU85726A1 (fr) * | 1985-01-10 | 1986-08-04 | Cird | Nouveaux derives naphtaleniques du benzonorbornene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| ATE94395T1 (de) * | 1986-05-09 | 1993-10-15 | Pulverer Gerhard | Verwendung von spezifischen monosacchariden zur herstellung eines arzneimittels zur verhinderung von metastasen maligner tumore. |
| SE462229B (sv) * | 1988-01-19 | 1990-05-21 | Exma Extern Marknadsfoering Ab | Laasanordning foer ett roerligt organ som aer svaengbart i foerhaallande till ett annat organ |
| WO1989006654A1 (en) * | 1988-01-19 | 1989-07-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Glycosides, liposomal compositions thereof, and methods for their use |
| US4943563A (en) * | 1988-10-03 | 1990-07-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | 2,3,4-triacylhexose insect repellants |
| DE3929355A1 (de) * | 1989-09-04 | 1991-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur spezifischen bestimmung von pankreas-(alpha)-amylase |
| JP2674843B2 (ja) * | 1989-10-31 | 1997-11-12 | 新日本製鐵株式会社 | 鋳鉄用被覆アーク溶接棒 |
| US5523398A (en) * | 1994-08-31 | 1996-06-04 | The Center For Innovative Technology | Cellulose derivatives with a low degree of substitution |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3629238A (en) * | 1968-09-20 | 1971-12-21 | Sumitomo Chemical Co | Novel glucuronides of 3-indolylaliphatic acid derivatives |
| FR2141532B1 (da) * | 1971-06-14 | 1974-08-23 | Anvar | |
| JPS51125362A (en) * | 1975-04-17 | 1976-11-01 | Hayashibara Biochem Lab Inc | Process for synthesizing echinatin glycosides |
| FR2307820A1 (fr) * | 1975-04-17 | 1976-11-12 | Hayashibara Seibutsu Chem Inst | Glycosides d'echinatine et leur preparation |
| LU77254A1 (da) * | 1977-05-04 | 1979-01-18 | ||
| DK159967C (da) * | 1977-12-22 | 1991-06-03 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater |
-
1980
- 1980-05-07 FI FI801472A patent/FI67386C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-02 CA CA000353189A patent/CA1134819A/en not_active Expired
- 1980-06-04 AU AU59029/80A patent/AU530478B2/en not_active Ceased
- 1980-06-06 NZ NZ194061A patent/NZ194061A/xx unknown
- 1980-06-12 US US06/158,678 patent/US4316983A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-13 ZA ZA00803538A patent/ZA803538B/xx unknown
- 1980-06-16 IL IL60324A patent/IL60324A/xx unknown
- 1980-06-18 EP EP80103397A patent/EP0021339B1/de not_active Expired
- 1980-06-18 AT AT80103397T patent/ATE2434T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-18 DE DE8080103397T patent/DE3061891D1/de not_active Expired
- 1980-06-18 HU HU801510A patent/HU184915B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-06-19 AR AR281472A patent/AR225312A1/es active
- 1980-06-19 GR GR62258A patent/GR69283B/el unknown
- 1980-06-19 DK DK262480A patent/DK154650C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-19 JP JP8221680A patent/JPS567798A/ja active Granted
- 1980-06-19 MC MC801455A patent/MC1338A1/xx unknown
- 1980-06-20 KR KR1019800002441A patent/KR840000678B1/ko active
- 1980-06-20 IE IE1280/80A patent/IE50463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-20 PH PH24170A patent/PH16243A/en unknown
- 1980-06-20 PT PT71435A patent/PT71435B/pt unknown
- 1980-06-20 NO NO801862A patent/NO148644C/no unknown
- 1980-06-20 ES ES492616A patent/ES492616A0/es active Granted
-
1981
- 1981-01-19 ES ES498607A patent/ES498607A0/es active Granted
- 1981-07-22 AR AR286172A patent/AR229247A1/es active
-
1984
- 1984-04-09 KR KR1019840001868A patent/KR840000850B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4388312A (en) | Quinone derivatives, their production and use | |
| DK154650B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sukkerderivater | |
| KR0185717B1 (ko) | 글리시레틴산 유도체 | |
| US4454123A (en) | O-xylopyranoside series compounds and methods of use | |
| JPH0559096A (ja) | 新規アミノステロイド化合物 | |
| SE468987B (sv) | Nya retinoider deras framstaellning och farmaceutiska preparat daerav | |
| US4579961A (en) | Organogermanium compounds having both hydrophilicity and lipophilicity and process for producing the same | |
| CA2214744C (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| CA2178479C (en) | Chroman derivatives | |
| EP0035868A1 (en) | Bicyclic compounds, their production and use | |
| US3876683A (en) | (n-carboxymethyl)biphenyl acetamides | |
| US3538077A (en) | D-glucofuranoside ether-esters | |
| PT97649A (pt) | Processo para a preparacao de acidos dihidrobenzopiran-2-carboxilico substituidos com alcoxi e seus derivados | |
| Johnson et al. | Gliotoxin. VIII. Derivatives of 3-Hydroxyindoline-2-carboxylic Acid1 | |
| US3816480A (en) | -oxygenated 21-dialkylamino-20-methyl-5alpha-pregn-17(20)-dien-3-ones and congeners | |
| JPH08217672A (ja) | キサントン誘導体を含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬 | |
| EP0008658B1 (en) | Alpha-ethinyl-alpha-aminoacids and their esters, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH01193287A (ja) | マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の多芳香族エステル、その製法および医薬・化粧品 | |
| JP3153822B2 (ja) | 血行促進のために使用する医薬 | |
| CA2275603A1 (en) | Substituted propionyl derivatives | |
| Haskins et al. | Crystalline 4-Methyl-D-mannose and Some of its Derivatives | |
| FI69471B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat | |
| EP0739882B1 (en) | Novel aconitine compounds and analgesic/anti-inflammatory agent containing the same | |
| Matsui et al. | The Synthesis of 4-Chloro-3-benzoyl-2-azetinone Derivatives and Their Conversion into N-Benzoyl-2, 4-azetidinedione Derivatives | |
| CA1096860A (en) | Imidazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |